JP2023502441A

JP2023502441A - 置換大環状化合物および関連する治療方法

Info

Publication number: JP2023502441A
Application number: JP2022529454A
Authority: JP
Inventors: ディー．ペニントン、ルイス; チェ、ヨンギ; フイン、ホアン; エム．アクィラ、ブライアン; ミッゲ、インゴ; フー、ユアン; アール．ウッズ、ジェームズ; エイ．ヴァリウリン、ロマン; ケネスレイマー、ブライアン; マーティンベンズィエン、ヨルグ; アール．ハレ、マイケル; ワードレーマン、ジョナサン; マサル、ダルジット; カルラ、シュリニヴァーサ
Original assignee: アルカームスインコーポレーテッド
Priority date: 2019-11-25
Filing date: 2020-11-25
Publication date: 2023-01-24
Also published as: EP4065585A1; CA3155885A1; WO2021108628A1; US20230339969A1; MX2022006206A; BR112022009938A2; US20210155636A1; KR20220106793A; IL293240A; CN114761412A; AU2020394444A1; US11542276B2

Abstract

本発明は、ナルコレプシーまたはカタプレキシーの治療を必要とする対象において、ナルコレプシーまたはカタプレキシーの治療に有用な化合物（Ｉ）および（ＩＩ）を提供する。関連する医薬組成物および方法も本明細書で提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月２５日に出願された米国仮出願第６２／９３９，８２５号および２０２０年５月２８日に出願された米国仮出願第６３／０３０，９７９号の利益を主張するものである。上記出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、置換大環状化合物、特にアゴニスト活性を有する置換大環状化合物に関する。

オレキシンは、視床下部外側野およびその周囲領域内のニューロンの亜集団によって合成および放出される神経ペプチドである。オレキシンは２つのサブタイプからなり、オレキシンＡおよびオレキシンＢである。オレキシンＡおよびオレキシンＢは、オレキシン受容体に結合する。オレキシン受容体は、脳で優先的に発現するＧタンパク質共役受容体である。オレキシン受容体には２つのサブタイプ（１型および２型）がある（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９２，５７３－５８５，１９９８）。オレキシン受容体の活性化は、覚醒状態の維持、エネルギー恒常性、報酬処理および動機づけなどの様々な中枢神経系機能にとって重要であることが知られている（Ｓａｐｅｒｅｔａｌ．，ＴＲＥＮＤＳｉｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００１；Ｙａｍａｎａｋａｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ２００３；Ｓａｋｕｒａｉ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０１４）。

ナルコレプシーは、日中の過剰な眠気、突然の筋麻痺発作（カタプレキシー）、および睡眠パターンの乱れをもたらす神経疾患である（Ｍａｈｏｎｅｙｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１９）。ナルコレプシーは、オレキシンニューロンの変性によって引き起こされることが知られている。ナルコレプシー症状は、オレキシンニューロンを変性させるように操作されたトランスジェニックマウスでモデル化することができ、それらの症状は、オレキシンペプチドの脳室内投与によって改善することができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．１０１，４６４９－４６５４，２００４）。オレキシン－２受容体ノックアウトマウスの研究は、オレキシン－２受容体が覚醒状態を維持するのに優先的な役割を果たすことを示唆している（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９８，４３７－４５１，１９９９，Ｎｅｕｒｏｎ，Ｖｏｌ．３８，７１５－７３０，２００３）。したがって、オレキシン－２受容体アゴニストは、ナルコレプシーまたは日中の過剰な眠気を示す他の障害、例えばパーキンソン病の治療剤であり得る（ＣＮＳＤｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．２７，８３～９０，２０１３；Ｂｒａｉｎ，Ｖｏｌ．１３０，２００７，１５８６～１５９５）。

オレキシン－２受容体にアゴニスト活性を有する化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー症候群、過眠症を特徴とする過眠症候群（例えば、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群またはクライネ・レヴィン症候群において）、アルツハイマー病、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関連する疾患、敗血症などの新規な治療剤として有用であると仮定されている。（ＣｅｌｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．９，６４－７６，２００９；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１２１，８５５－８６３，２００３；Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．７１，５７５－５７９，２００４；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．２３，１６８３－１６８８，２００２；ＷＯ２０１５／０７３７０７；ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６６，２０１５，ｐａｇｅｓ２５２２－２５３３；国際公開第２０１５／０４８０９１号；国際公開第２０１５／１４７２４０号）。

オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有するいくつかの化合物が報告されている（米国特許第８，２５８，１６３号；国際公開第２０１５／０８８０００号；国際公開第２０１４／１９８８８０号；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５８，ｐａｇｅｓ７９３１－７９３７；米国特許第２０１９００４００１０号；米国特許第２０１９００３１６１１号；米国特許第２０１７０２２６１３７号）。しかしながら、これらの化合物は、例えば、活性、薬物動態、脳／中枢神経系への透過性、または安全性の点で満足できるものではないと考えられ、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有する改良化合物の開発が望まれている。

本発明は、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有する置換大環状化合物を提供することを目的とする。

したがって、最初の態様では、本発明は、式Ｉ－Ａによって表される化合物

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
ＹはＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、式Ｉの構造を有する式Ｉ－Ａの化合物

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
Ｙは、ＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。

式ＩＩ－Ａの構造を有する化合物

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
Ｙは、ＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
Ｙが存在しない場合、ｍは２、３、４、もしくは５であり、または
Ｙが、ＮＲ_１０またはＯである場合、ｍは１、２、３もしくは４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩も本明細書で提供される。

一実施形態では、式ＩＩの構造を有する式ＩＩ－Ａの化合物

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
Ｙは、ＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
Ｙが存在しない場合、ｍは２、３、４、もしくは５であり、または
Ｙが、ＮＲ_１０またはＯである場合、ｍは１、２、３もしくは４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。

式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も本明細書で提供される。

別の態様では、ナルコレプシーの治療を必要とする対象において、ナルコレプシーを治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。

別の態様では、カタプレキシーの治療を必要とする対象において、カタプレキシーを治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。

対象のナルコレプシーまたはカタプレキシーの治療に有用な化合物、例えば式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、本明細書で提供される。

非限定的な態様では、これらの化合物はオレキシン－２受容体を調節し得る。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、オレキシン－２アゴニストと考えられる。したがって、一態様では、本明細書で提供される化合物は、オレキシン－２受容体のアゴニストとして作用することによって、対象のナルコレプシーの治療に有用である。

定義
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義を列挙する。これらの定義は、個々に、またはより大きな群の一部として、特定の場合に別段の制限がない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。

別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般に、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学およびペプチド化学の実験手順は、当技術分野で周知であり、通常使用されるものである。

本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形の使用は限定的ではない。

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈である程度変化する。量、持続時間などの測定可能な値に言及するときに本明細書で使用される場合、「約」という用語は、規定値から±５％、±１％、および±０．１％を含む±２０％または±１０％の変動を包含することを意味し、そのような変動は開示方法を実施するのに適している。

本明細書で使用される場合、「ＥＣ_５０」という用語は、化合物の最大観察効果の５０％の効果を達成するために必要な化合物の濃度を指す。

本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、目的の標的（例えば、オレキシン－２受容体）と接触した場合、アゴニストの不在下で観察される活性または機能の大きさと比較して、標的の特定の活性または機能の大きさの増加を引き起こす化合物を指す。

「治療する」、「治療された」、「治療すること」または「治療」という用語は、治療されている状態、障害または疾患に関連するかまたはそれらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の減少または緩和を含む。特定の実施形態では、治療は、ナルコレプシーまたはカタプレキシーに関連する状態について有効量の本発明化合物をオレキシン－２受容体と接触させることを含む。

本明細書で使用される場合、「予防する」または「予防」という用語は、障害もしくは疾患を発症していない場合、障害もしくは疾患の発症がないこと、または障害もしくは疾患を既に発症している場合、さらなる障害もしくは疾患の発症がないことを意味する。障害または疾患に関連する症状の一部または全部を予防する能力も考慮される。

本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、家畜およびペット、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびマウスの哺乳動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象または個体は、ヒトである。

本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的有効量」、および「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を提供する薬剤の非毒性であるが十分な量を指す。その結果とは、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望する変化であり得る。任意の個々の場合における適切な治療量は、日常実験を用いて当業者によって決定され得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、比較的非毒性である担体または希釈剤などの材料を指し、すなわち、該材料は、望ましくない生物学的効果を生じることなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾される、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、または２つの混合物中で反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。「薬学的に許容される塩」という語句は、単塩または１：１の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」には、ビス－塩酸塩などのビス－塩も含まれる。適切な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される場合、「組成物」または「医薬組成物」という用語は、本発明内で有用な少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者または対象への化合物の投与を容易にする。化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、限定されるものではないが、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺および局所投与を含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、液体または固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物または担体を意味し、意図された機能を果たすことができるように患者内または患者に本発明内で有用な化合物を運搬または輸送することに関与する。典型的には、そのような構築物は、１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運ばれ、または輸送される。各担体は、本発明内で有用な化合物を含む製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で、「許容される」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、トラガント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類、寒天、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、界面活性剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、ホスファート緩衝液、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、本発明内で有用な化合物の活性と適合性があり、患者にとって生理学的に許容される、あらゆるコーティング、抗菌剤および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含む。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。「薬学的に許容される担体」は、本発明内で有用な化合物の薬学的に許容される塩をさらに含み得る。本発明の実施に使用される医薬組成物に含まれ得る他の追加成分は、当技術分野で知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、指定された数の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、直鎖および分岐鎖を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが挙げられる。Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルの他の例としては、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または別の置換基の一部として、別段の明記がない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。

本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、ある原子または原子の基が、別の基に結合した置換基として水素を置き換えたことを意味する。

本発明の化合物
したがって、最初の態様では、本発明は、式Ｉ－Ａによって表される化合物

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
Ｙは、ＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、式Ｉの構造を有する式Ｉ－Ａの化合物

式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｎは３である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＷはＣＲ_４Ｒ_５である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＷはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＯである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＶはＮである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＶはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＶはＮである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＷはＯであり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＷはＯであり、ＶはＮである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＯであり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＯであり、ＶはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは１、２または３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは２、３、または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは１、２、または３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは２、３、または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは１、２、または３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは２、３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１、２、または３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは２、３、または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは３である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯである。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは１または２である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは３または４である。式（Ｉ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは３または４である。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５は、それぞれＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれＨである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５は、それぞれＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれＨである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５は、それぞれＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれＨである。

式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは１、２、３、または４であり、Ｒはフッ素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｐは１、２、３、または４であり、Ｒは重水素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５の１つ以上はフッ素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５の１つ以上は重水素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１の１つ以上はフッ素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１の１つ以上は重水素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、各Ｒ_１２およびＲ_１３の１つ以上はフッ素である。式（Ｉ）の別の実施形態では、各Ｒ_１２およびＲ_１３の１つ以上は重水素である。

式Ｉの化合物に関して本明細書に記載される実施形態の各々は、式Ｉ－Ａの化合物にも適用される。

式ＩＩ－Ａの構造を有する化合物

式（ＩＩ）の一実施形態では、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｎは３である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＷはＣＲ_４Ｒ_５である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＷはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＯである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＶはＮである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＶはＮである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＶはＮである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＷはＯであり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＮである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＷはＯであり、ＶはＮである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＯであり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＮである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＯであり、ＶはＮである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＴはＯであり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは５である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１、２または３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは２、３、または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは１、２、または３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは２、３、または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＯであり、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは１、２、または３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは２、３、または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１、２、または３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは２、３、または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリダジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピリミジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはピラジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在しない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在しない。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＮＲ_１０であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは１であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは２であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはトリアジニルであり、ｎは３であり、Ｙは存在せず、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ｎは３である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは１または２である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは１であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは２であり、ｍは３または４である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｐは０であり、ＴはＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷはＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶはＣＲ_３であり、ＹはＯであり、ｎは３であり、ｍは３または４である。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５は、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは０であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれＨである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５は、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは１であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれＨである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５は、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは２であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれＨであり、Ｒ_３はＨであり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１は、それぞれＨであり、Ｒ_１２およびＲ_１３は、それぞれＨである。

式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは１、２、３、または４であり、Ｒはフッ素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｐは１、２、３、または４であり、Ｒは重水素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５の１つ以上はフッ素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、およびＲ_５の１つ以上は重水素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、およびＲ_１１の１つ以上はフッ素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１の１つ以上は重水素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、各Ｒ_１２およびＲ_１３の１つ以上はフッ素である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、各Ｒ_１２およびＲ_１３の１つ以上は重水素である。

式ＩＩの化合物に関して本明細書に記載される実施形態の各々は、式ＩＩ－Ａの化合物にも適用される。

本明細書の式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡまたはＩＩに従って、環Ａがピリジニルである場合、ピリジニルＮ原子の位置は、以下に示すように特定される。

さらに、本明細書の式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡまたはＩＩに従って、環Ａがピリダジニルである場合、ピリダジニルＮ原子の位置は、以下に示すように特定される。

さらに、本明細書の式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡまたはＩＩに従って、環Ａがピリミジニルである場合、ピリミジニルＮ原子の位置は、以下に示すように特定される。

さらに、本明細書の式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡまたはＩＩに従って、環Ａがピラジニルである場合、ピラジニルＮ原子の位置は、以下に示すように特定される。

さらに、本明細書の式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡまたはＩＩに従って、環Ａがトリアジニルである場合、トリアジニルＮ原子の位置は、以下に示すように特定される。

式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡまたはＩＩに記載される他の全ての変数は、上で定義されたとおりである。

式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩の特定の実施形態を以下の表１に示す。式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、および表１の化合物またはその薬学的に許容される塩は、まとめてまたは個別に、本明細書では「本発明の化合物」または「本明細書に提供される化合物」と呼ばれることがある。

開示化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、ＲまたはＳのいずれかの立体配置で独立して存在し得る。一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載される治療的に有用な特性を有するラセミ、光学活性、位置異性体および立体異性体、またはそれらの組み合わせを包含することを理解されたい。

光学活性形態の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離を含む任意の適切な方法で達成される。一実施形態では、２つ以上の異性体の混合物が、本明細書に記載される開示化合物として利用される。別の実施形態では、純粋な異性体を本明細書に記載の開示化合物として利用する。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成またはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶、蒸留およびクロマトグラフィーを含む任意の手段によって達成される。

一実施形態では、開示化合物は互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。

本明細書に記載される化合物はまた、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有する原子だが、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識化合物も含む。本明細書に記載される化合物に含めるのに適した同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、および^３５Ｓが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布研究に有用である。別の実施形態では、重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性を与える（例えば、インビボ半減期の増加または必要投与量の減少）。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、^２Ｈ（すなわち、重水素）同位体を含む。

さらに別の実施形態では、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物は、他の方法で使用される非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用する任意の適切な方法またはプロセスによって調製される。

本明細書に記載される特定の化合物、および異なる置換基を有し本明細書に記載される式の１つ以上によって包含される他の化合物は、本明細書に記載され、例えば、ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－１７（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＣａｒｂｏｎＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－５ａｎｄＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｃｅＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１－４０（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓＩｎｃ．，１９８９）、Ｍａｒｃｈ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ４^ｔｈＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ１９９２）、ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡａｎｄＢ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００，２００１）、ならびにＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ３ｒｄＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ１９９９）（これらは全て、そのような開示のために参照により組み込まれる）に記載される技術および材料を使用して合成される。本明細書に記載されるような化合物を調製するための一般的方法は、本明細書に提供されるような式に見出される種々の部分を導入するための適切な試薬および条件の使用によって変更される。

本明細書に記載される化合物は、商業的供給源から入手可能な化合物から出発して任意の適切な手順を使用して合成され、または本明細書に記載される手順を使用して調製される。

治療方法
本発明の化合物は、対象の疾患または状態を治療する方法で使用することができ、該方法は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。本明細書に記載される方法の一実施形態では、対象はヒトである。一態様では、本明細書で提供される化合物は、オレキシン－２受容体のアゴニストとして作用することによって、疾患または状態の治療に有用である。

本発明の化合物は、治療を必要とする対象において、ナルコレプシー、カタプレキシーまたは過眠症からなる群から選択される疾患または状態を治療するために使用することができる。

一実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象のナルコレプシーを治療することができる。一実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象のカタプレキシーを治療することができる。一実施形態では、本発明の化合物を使用して、対象の過眠症を治療することができる。

オレキシン－２受容体は、広範囲の生体機能において重要である。これは、オレキシン－２受容体がヒトまたは他の種の多様な疾患過程において役割を果たすことを示唆している。本発明の化合物は、睡眠／覚醒機能の変化に関連する様々な神経疾患および精神疾患の以下の症状または疾患の１つ以上のリスクを治療、予防または改善するのに有用である。すなわち、ナルコレプシー、カタプレキシーを伴うナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー症候群、過眠を特徴とする過眠症候群（例えば、クライネ・レヴィン症候群、過眠を伴う大鬱病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダー・ウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマン・ピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、多系統萎縮症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、または橋本脳症を有する対象において）、昏睡、意識喪失、肥満（例えば、悪性肥満細胞症、外因性肥満、高インスリン性肥満、過血漿性肥満、下垂体脂肪症、減血漿性肥満、甲状腺機能低下症肥満症、視床下部肥満症、症候性肥満症、乳児性肥満症、上体肥満症、食事性肥満症、性腺機能低下肥満症、全身性肥満細胞症、単純性肥満症、または中心性肥満症）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー病、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠障害、日中の過剰な眠気、睡眠障害、不眠症、間欠性睡眠、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代制勤務者の睡眠障害、睡眠障害、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー夕暮れ、日暮れ時兆候、概日リズムに関連する疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下に起因する状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧症、糖尿病、血漿中インスリン濃度およびインスリン抵抗性の上昇、高脂血症、高脂血症、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、がん、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石症、心疾患、異常な心拍、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、心不全、冠動脈心疾患、心血管障害、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フロエリッチ症候群、成長ホルモン欠損症、正常な変異性低身長症、ターナー症候群、急性リンパ芽球性白血病を患う子供、症候群Ｘ、生殖ホルモン異常、妊孕性の低下、不妊、男性性腺機能低下、性および生殖機能障害、例えば女性男性型多毛症、妊婦肥満に関連する胎児欠損、消化管運動障害、例えば肥満に関連する胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸器疾患、例えば呼吸困難症、炎症、例えば血管系の全身性炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓がん、肥満の二次転帰のリスク、例えば左室肥大のリスクの低下、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、自己免疫性脳炎、がんに伴う倦怠感（例えば、がんおよび／または化学療法に関連する日中の過度の眠気または倦怠感）、がん関連悪心および嘔吐、皮質基底核変性症、ハンチントン病、視神経脊髄炎、侵害受容、進行性核上性麻痺、統合失調症、全身性エリテマトーデス、外傷性脳損傷、顔面潮紅、寝汗、生殖器／泌尿器系の疾患、性機能または生殖能力に関連する疾患、気分変調性障害、双極性障害、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害、気分循環性障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、分離不安障害、社会恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術および移植後脳欠損などの急性神経障害および精神障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋痙攣、振戦、てんかん、筋痙縮に関連する障害、せん妄、健忘性障害、加齢性認知低下、統合失調感情障害、妄想性障害、薬物嗜癖、ジスキネジア、慢性疲労症候群、疲労、薬物誘発性パーキンソニズム症候群、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢静止不能症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、行動障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、神経損傷、網膜症、黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、および外傷性脳損傷（ＴＢＩ）。

特に、本発明の化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー症候群、過眠を特徴とする過眠症候群（例えば、パーキンソン病、ギラン・バレー症候群またはクライネ・レヴィン症候群において）、アルツハイマー病、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関連する疾患、敗血症、昏睡などの意識障害、麻酔など、または麻酔アンタゴニストによる副作用および合併症の治療薬または予防薬として有用である。

一実施形態では、本発明化合物は、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有し、ナルコレプシーの予防剤または治療剤として有用である。

別の態様において、本発明化合物は、１型ナルコレプシーの予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、２型ナルコレプシーの予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、ナルコレプシーおよび日中の過剰な眠気の予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、ナルコレプシー、カタプレキシー、および日中の過剰な眠気の予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、ナルコレプシーおよびカタプレキシーの予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、日中の過剰な眠気の予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、特発性過眠症の予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、閉塞性睡眠時無呼吸の予防剤または治療剤として有用である。

別の態様において、本発明化合物は、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有し、パーキンソン病における過眠症の予防剤または治療剤として有用である。

別の態様において、本発明化合物は、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有し、過眠症の予防剤または治療剤として有用である。別の態様において、本発明化合物は、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有し、パーキンソン病に伴う日中の過剰な眠気の予防剤または治療剤として有用である。

別の態様において、本発明化合物は、オレキシン－２受容体アゴニスト活性を有し、がんおよび／または化学療法に伴う日中の過剰な眠気または疲労の予防剤または治療剤として有用である。

別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーの治療を必要とする対象において、ナルコレプシーを治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、１型ナルコレプシーの治療を必要とする対象において、１型ナルコレプシーを治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、２型ナルコレプシーの治療を必要とする対象において、２型ナルコレプシーを治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーおよび日中の過剰な眠気の治療を必要とする対象において、ナルコレプシーおよび日中の過剰な眠気を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシー、カタプレキシーおよび日中の過剰な眠気の治療を必要とする対象において、ナルコレプシー、カタプレキシーおよび日中の過剰な眠気を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーおよびカタプレキシーの治療を必要とする対象において、ナルコレプシーおよびカタプレキシーを治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、日中の過剰な眠気の治療を必要とする対象において、日中の過剰な眠気を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、特発性過眠症の治療を必要とする対象において、特発性過眠症を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、日中の過剰な眠気および特発性過眠症の治療を必要とする対象において、日中の過剰な眠気および特発性過眠症を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、閉塞性睡眠時無呼吸の治療を必要とする対象において、閉塞性睡眠時無呼吸を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

別の実施形態では、本発明は、日中の過剰な眠気および閉塞性睡眠時無呼吸の治療を必要とする対象において、日中の過剰な眠気および閉塞性睡眠時無呼吸を治療する方法であって、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－ＡもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法を提供する。

本明細書に記載される方法のいずれにおいても、対象には式Ｉの化合物が投与される。本明細書に記載される方法のいずれにおいても、対象には式ＩＩの化合物が投与される。

式Ｉの化合物の使用に関して本明細書に記載される実施形態の各々は、式Ｉ－Ａの化合物にも適用される。式ＩＩの化合物の使用に関して本明細書に記載される実施形態の各々は、式ＩＩ－Ａの化合物にも適用される。

本明細書に記載される組成物または方法のいずれにおいても、式Ｉ－Ａ、Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩は、治療有効量で存在し、および／または投与される。

投与／投薬量／製剤
別の態様では、薬学的に許容される担体と共に、少なくとも１つの本発明化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に有毒であることなく、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変更され得る。

特に、選択される投与量レベルは、使用される特定化合物の活性、投与時間、化合物の排出速度、治療の期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態および過去の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。

当業者である医師、例えば内科医または獣医は、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、内科医または獣医は、医薬組成物の投与を開始して、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開示化合物を投与し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させる。

特定の実施形態では、投与の容易性および投薬量の均一性のために、化合物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、治療される患者用の単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬ビヒクルに関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の開示化合物を含有する。本発明の単位剤形は、（ａ）開示化合物の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者のナルコレプシーまたはカタプレキシーを治療するための該開示化合物の配合／製剤化の技術分野に固有の制限によって決定され、それらに直接依存する。

一実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を使用して製剤化される。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の開示化合物および薬学的に許容される担体を含む。

いくつかの実施形態では、開示化合物の用量は、約１ｍｇ～約１，０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物で使用される開示化合物の用量は、約１，０００ｍｇ未満、または約８００ｍｇ未満、または約６００ｍｇ未満、または約５００ｍｇ未満、または約３００ｍｇ未満、または約２００ｍｇ未満、または約１００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満、または約２０ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満である。例えば、用量は、約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、または約６００ｍｇである。

本発明の組成物のいずれかの投与経路には、経口、経鼻、直腸、膣内、非経口、頬側、舌下または局所が含まれる。本発明で使用するための化合物は、経口または非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣および膣周囲）、鼻腔（内）および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与などの任意の適切な経路による投与用に製剤化され得る。一実施形態では、好ましい投与経路は経口である。

適切な組成物および剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、ゲルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、濃懸濁液、ロゼンジ、クリーム、ペースト、プラスター、ローション、ディスク、坐剤、経鼻または経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤などが挙げられる。本発明において有用であり得る製剤および組成物は、本明細書に記載される特定の製剤および組成物に限定されないことを理解されたい。

経口適用には、錠剤、糖衣錠、液体、ドロップ、坐剤、またはカプセル、カプレットおよびゲルキャップが特に適している。経口使用を意図した組成物は、当技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、錠剤の製造に適した不活性で非毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤、コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤、デンプンなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされなくてもよく、または見栄えのため、もしくは有効成分の放出を遅延させるための公知技術によってコーティングされてもよい。経口使用の製剤はまた、活性成分が不活性希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。

非経口投与については、開示化合物は、注射もしくは注入、例えば静脈内、筋肉内もしくは皮下の注射もしくは注入用に、またはボーラス投与もしくは持続注入での投与用に製剤化され得る。懸濁剤、安定化剤または分散剤などの他の配合剤を任意に含む、油性または水性のビヒクルにおける懸濁液、溶液または乳濁液を使用してもよい。

当業者は、本明細書に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および例に対する多数の等価物を、単なる日常的な実験を用いて認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であり、添付の特許請求の範囲によって網羅されると考えられる。例えば、反応時間、反応サイズ／体積、および実験試薬、例えば溶媒、触媒、圧力、大気圧条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤／酸化剤を含むがこれらに限定されない反応条件の変更は、当技術分野で認識された代替物を用い、単なる日常的な実験を使用して、本出願の範囲内であることを理解されたい。

値および範囲が本明細書に提供される場合はいつでも、これらの値および範囲によって包含される全ての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されることを意味すると理解されたい。さらに、これらの範囲内に入る全ての値、ならびに値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって企図される。

以下の例は、本発明の態様をさらに説明する。しかしながら、それらは、本明細書に記載される本発明の教示または開示を決して限定するものではない。

例
本発明は、以下の例によってさらに説明されるが、これはさらなる限定として解釈されるべきではない。本発明の実施は、別段の指示がない限り、当分野の技術範囲内である、有機合成、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学および免疫学の従来の技術を使用する。

一般的な手順
例１：合成手順
本発明の化合物を調製するための合成手順は、当業者に容易に利用可能である。別段の指示がない限り、出発材料は一般に商業的供給源から得た。

以下の合成例では、下記の略語を使用する。
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＡＢＣＯ＝１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＰｔＯ_２＝二酸化白金
ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド
ヘキサフルオロホスファート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＮＥｔ_３またはＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＰＥ＝石油エーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＥＡ＝酢酸エチル
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ＝水酸化リチウム一水和物
ＮＭＯ＝Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド
ｍｉｎ＝分
ｈｒ＝時間
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）－_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＭｅＩ＝ヨウ化メチル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＭＳＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＸａｎｔＰｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｍｓ＝メタンスルホニル
Ｂｎ＝ベンジル
Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホナート
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液
ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ＝ボランジメチルスルフィド錯体
ＴＭＳＣｌ＝クロロトリメチルシラン
ＤＭＰＵ＝１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＰＭＢ＝パラ－メトキシベンジル
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
ＣＭＰＩ＝２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド
ＩｒＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ_３）_２＝ビス（トリフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）カルボニルクロリド

スキーム１

例１．１

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５Ｌの４ッ口丸底フラスコに、４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサン－１－オン（２１０ｇ、７４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むテトラヒドロフラン（２．１Ｌ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら、Ｌ－セレクトリド（ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ）（１１２３ｍＬ、５２５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次いで、水／氷の添加によって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：５）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３７ｇ（６４％）の（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサン－１－オールを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 - 7.26 (6H, m), 7.16 (1H, dd), 6.98 - 6.90 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.13 (1H, s), 3.12 - 3.02 (1H, m), 1.93 - 1.82 (4H, m), 1.73 - 1.41 (4H, m).

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２Ｌの４ッ口丸底フラスコに、ＮａＨ（６０重量％、２６．９ｇ、２．００当量）を含むテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。これに続いて、５０～５５℃で撹拌しながら、（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサン－１－オール（９５ｇ、３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴加した。２時間撹拌した後、５０～５５℃で撹拌しながら、これに３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（１４３．５ｇ、５７１ｍｍｏｌ、１．７０当量）を含むＴＨＦ（５５０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた溶液を５０～５５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を冷却した。次いで、水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、９４ｇ（６２％）の３－ブロモ－２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジンを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.57 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.48 - 7.26 (6H, m), 7.18 - 7.14 (2H, m), 6.98 - 6.91 (2H, m), 5.12 (2H, s), 4.77 (2H, s), 3.86 (1H, s), 3.17 - 3.10 (1H, m), 2.20 - 2.15 (2H, m), 1.98 - 1.88 (2H, m), 1.69 - 1.57 (4H, m).

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２Ｌの４ッ口丸底フラスコに、キサントホス（１０．７ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４ｇ、２５８ｍｍｏｌ、１．３９当量）、３－ブロモ－２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン（８４ｇ、１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（２６ｇ、２２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含むジオキサン（８４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１００℃で５時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００～１：４）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７４ｇ（８２％）のＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを固体として得た。

２Ｌの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（７４ｇ、１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（７．４ｇ、１０％重量）を含むエチルアルコール（７４０ｍＬ）を入れ、次いで、水素ガスを流した。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００－１：２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５１．３６ｇ（８５％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマートを固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 399.1; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.65(1H, s), 8.47 (1H, d), 8.19 (1H, q), 7.26 - 7.21 (1H, m), 7.09 - 7.03 (1H, m), 6.92 - 6.86(1H, m), 6.75 (1H, q), 5.77 (1H, s), 4.84 (1H, s), 3.80 (1H, s), 2.94 - 2.93 (1H, m), 2.15 - 2.06 (2H, m), 1.88 - 1.47 (7H, m), 1.45 (9H, s), 1.26 (1H, d).

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（８ｇ、２０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．９７ｇ、１００．３５ｍｍｏｌ、５当量）、アセトン（１２０ｍＬ）およびブロモ酢酸エチル（５．０３ｇ、３０．１１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］アセタート（８．７ｇ、８９．４３％）を黄色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 485.

エチル２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］アセタート（７．８９ｇ、１６．２６８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（１４２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５．８ｍＬ）の撹拌混合物に、水素雰囲気下にて室温でＰｔＯ_２（１．８５ｇ、８．１４２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを減圧下で濃縮した。反応物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーのシスおよびトランス混合物（７ｇ、８８．７％）を固体として得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、エチル２－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アセタート（４．１ｇ）とトランス－ラセミ混合物（１．７ｇ）とのシス－ラセミ混合物を得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 491.

窒素をパージし、窒素の雰囲気を維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、エチル２－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アセタート（４．１ｇ、８．３５６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）および水酸化リチウム（８３ｍｇ、３．４６５ｍｍｏｌ、５当量）のシス－ラセミ混合物を入れた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を、以下の条件を用いた逆相フラッシュによって精製し、次いで、凍結乾燥することにより、２－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）酢酸（２．３５ｇ、６０．８％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 463.

２０００ｍＬ丸底フラスコに、２－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）酢酸（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）、ＤＭＦ（９ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．５１当量）およびＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、２．０２当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物のｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマートを精製することなく次のステップに直接使用した。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 445.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、粗混合物のｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２ｇ、４．４９９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、ＴＦＡ（４０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、３２．１ｇの（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（８００ｍｇ、５１．６％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 345.

３２．１ｇの（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（９００ｍｇ、２．６１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６９ｇ、１３．０６４ｍｍｏｌ、５当量）を含むＤＣＭ（１４８ｍＬ）に、窒素雰囲気下にて室温でＭｓＣｌ（９００ｍｇ、７．８５８ｍｍｏｌ、３当量）を滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を３×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ粗生成物（８００ｍｇ、７２．４６％）を固体として得た。粗生成物を分取ＳＦＣによって精製すると、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（２７０．６ｍｇ、２７．１％）が固体として得られ、そのエナンチオマーであるＮ－（（２^１Ｒ，２^４Ｒ，５^２Ｓ，５^３Ｒ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（３６１．４ｍｇ、３６．１％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₁H₃₀N₂O₅S [M+H]⁺ = 423.19, found [M+H]⁺ = 423.15; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ7.19 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.77 - 2.49 (m, 2H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.10 - 1.45 (m, 4H).

例１．２

Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１８５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（３．５６ｍＬ）撹拌溶液に、ボラン－メチルスルフィド錯体（１．０９５ｍＬ、２．１８９ｍｍｏｌ、５当量）を室温で滴加した。得られた溶液を９０分間撹拌した。９０分後、ＭｅＯＨ（３．６０ｍＬ）を滴加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。３０分後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（０：１～１：０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３ｍｇ（６９％）のＮ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミドを固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 409;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.11 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz 1H), 6.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.80 (td, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.93 (m, 3H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (qd, J= 12.7, 4.2 Hz, 1H) 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.20 (m, 8H), 1.10 (m, 1H).

例１．３

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、プロピオル酸エチル（２９５．４１ｍｇ、３．０１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＡＢＣＯ（２８．１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を含むＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を０℃で入れた。これに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（１．００ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を３×１５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．１ｇ（８０．２５％）のエチル（Ｅ）－３－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アクリラートを淡黄色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 497.

Ｈ_２雰囲気下にて１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル（Ｅ）－３－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アクリラート（１．０５ｇ、２．１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥｔＯＨ（９．００ｍＬ、１９５．３５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１．００ｍＬ、１７．４５２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｔＯ_２（２４０．０７ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ、０．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を回収し、濃縮した。得られた残渣のｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００％）で８に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２８０ｍｇ（１８．１０％）のエチル３－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）プロパノアートを淡黄色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 505.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１０ｍＬ丸底フラスコに、エチル３－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）プロパノアート（２００．００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１．００ｍＬ）および水酸化リチウム（４７．４６ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し、８０ｍｇ（４２．３５％）の３－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）プロパン酸を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 477.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、３－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）プロパン酸（２５．００ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２９．９２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１３．５６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＡＣＮ（７．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を濃縮した。得られた残渣をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製し、１００ｍｇ（８０．３１％）のｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，９－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロノナファン－５^３－イル）カルバマートを固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 459.

２５ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，９－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロノナファン－５^３－イル）カルバマート（１００．００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（７．５０ｍＬ）およびＣＦ_３ＣＯＯＨ（２．５０ｍＬ、３３．６５８ｍｍｏｌ、１５４．３５当量）を入れた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し、２０ｍｇ（２５．５９％）の（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，９－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロノナファン－６－オンのラセミ体を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 359.

１０ｍＬ丸底フラスコに、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，９－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロノナファン－６－オン（２０．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２．００ｍＬ）、ＮＥｔ_３（１１．２９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＭｓＣｌ（７．６７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製し、５ｍｇ（１９．６７％）のＮ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，９－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロノナファン－５^３－イル）メタンスルホンアミドを得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 437;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 4.57 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 28.1, 9.6 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 3H), 1.92 - 1.64 (m, 4H), 1.58 - 0.94 (m, 6H).

例１．４

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（２．００ｇ、５．０１９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３．４７ｇ、２５．０９４ｍｍｏｌ、５．００当量）を含むアセトン（４０．００ｍＬ）撹拌溶液に、メチル－４－ブロモブタノアート（１．８２ｇ、１０．０３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］ブタノアート（１．６５ｇ、６５．９３％）が黄色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 499.

メチル４－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］ブタノアート（１．６５ｇ、３．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ／１８０．００ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＰｔＯ_２（３７５．７２ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ、０．５０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 505.3.

メチル４－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（シス－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）ブタノアート（１．６５ｇ、３．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３０．００ｍＬ／３０．００ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム（３９１．５２ｍｇ、１６．３４７ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（シス－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）ブタン酸（８００ｍｇ、４９．８７％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 491.3.

４－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（シス－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）ブタン酸（８００．００ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＡＴＵ（１２３９．９４ｍｇ、３．２６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を含むアセトニトリル／ＤＭＦ（８０．００ｍＬ／１０．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３２．２０ｍｇ、４．８９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，１０ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロデカファン－５^３－イル）カルバマート（６００ｍｇ、７７．８６％）のラセミ体を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 473.4.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，１０－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロデカファン－５^３－イル）カルバマート（２００．００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（６．００ｍＬ）撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（２．００ｍＬ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 373.2.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，１０－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロデカファン－６－オン（１５０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（８１．４９ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を含むＤＣＭ（６．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（５０．７４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を少しずつ０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物のラセミ体（６０ｍｇ、３３．０７％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 451.2.ラセミ体（６０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣによって精製して、１０．８ｍｇのＮ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，１０ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）シクロヘキサナシクロデカファン－５^３－イル）メタンスルホンアミドを得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 451.15; ¹H NMR (300 MHz, methanol-d₄): δ 7.20 - 6.99 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 4.68 - 4.47 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.62 (m, 4H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 4H), 2.21 - 1.97 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 3H), 1.69 - 1.29 (m, 6H).

例１．５

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した４０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（２００．００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル５－ブロモペンタノアート（５８７．３７ｍｇ、３．０１１ｍｍｏｌ、６当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（４１６．１７ｍｇ、３．０１１ｍｍｏｌ、６当量）、アセトン（５０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝４：１）を用いてシリカゲルカラムに適用して、２４０ｍｇ（９３．２８％）のメチル５－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］ペンタノアートを無色油として得た。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₉H₄₀N₂O₆[M+H]⁺ = 513.3, found [M+H]⁺ = 513.4.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル５－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］ペンタノアート（１．１０ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５．００ｍＬ）、ＰｔＯ_２（８１８．５９ｍｇ、３．６０５ｍｍｏｌ、１．６８当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ_３水溶液で８に調整した。得られた溶液を４×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去すると、４００ｍｇのメチル５－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［シス－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシ］ペンタノアートが得られた。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₉H₄₆N₂O₆[M+H]⁺ = 519.3, found [M+H]⁺ = 519.4.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル５－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［シス－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシ］ペンタノアート（２６５．００ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１０７．２０ｍｇ、２．５５４ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｈ_２Ｏ（１０．００ｍＬ）、ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２６０ｍｇ（９９．６７％）のリチオ５－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［シス－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシ］ペンタノアートを固体として得た。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₈H₄₄N₂O₆, [M+H]⁺ = 505.3, found [M+H]⁺ = 505.4.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、リチオ５－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－［シス－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシ］ペンタノアート（２５０．００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２７９．２５ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（１４８．６３ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２１０ｍｇ（８８．１３％）のｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，１１－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロウンデカファン－５^３－イル）カルバマートを固体として得た。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₈H₄₂N₂O₅[M+H]⁺ = 487.3, found [M+H]⁺ = 487.3.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，１１ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロウンデカファン－５^３－イル）カルバマート（ラセミ体、２１０．００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ_３（１ｍｏｌ／Ｌ）で８に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。これにより、１６５ｍｇ（９８．９２％）の（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，１１－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロウンデカファン－６－オンを固体として得た。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₃H₃₄N₂O₃[M+H]⁺ = 387.3, found [M+H]⁺ = 387.4.

窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，１１－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロウンデカファン－６－オン（ラセミ体、１００．００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（７８．５４ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、３当量）、ＭｓＣｌ（５９．２７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチした。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、次いで、真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相カラム（ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝１：１、０．０５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）によって精製した。次いで、ラセミ生成物をキラルＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇ（４１．６０％）のＮ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，１１－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロウンデカファン－５^３－イル）メタンスルホンアミドを固体として得た。LCMS (ESI): m/z calculated for C₂₄H₃₆N₂O₅S [M+H]⁺ = 465.2, found [M+H]⁺ = 465.2; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 4.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.74 - 3.57 (m, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.20 (m, 6H), 2.13 - 1.91 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 5H).

例１．６

ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－３－イル）カルバマート（８．０３ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．２３ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を含む０℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）撹拌懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（３．４０ｍＬ、２３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、１６時間撹拌した。さらなる１当量のクロロギ酸ベンジルを添加し、反応物を５０℃で４時間加熱し、その時点で、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９．００ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、収率８４％）を固体として得た。(ESI): m/z [M-H]^-for C₃₁H₄₂N₂O₆ = 537.4.

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８．９６ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９５ｍＬ）に溶解し、次いで、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（８．０２ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．１０ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。水（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ）_４、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８．４０ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、収率７５％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M-H]^-for C₃₂H₄₁F₃N₂O₈S = 669.4.

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．９０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．４６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．８５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ｎ－プロパノール（３５ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、系を排気し、窒素で３回パージした。反応混合物を撹拌し、９０℃で２時間加熱し、その後、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ビニルフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１カルボキシラート（１．０８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率７０％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M-H]^-for C₃₃H₄₄N₂O₅ = 547.4.

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ビニルフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．８２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）、アセトン（８ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液に、ＮＭＯ（０．２１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１２ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、ＬＣ－ＭＳはジオールへの完全な変換を示した。反応物を固体ＮａＨＳＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたジオールをＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（０．３７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で直接処理し、反応物を１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳにより、所望のアルデヒドへの完全な変換が確認された。反応物をＨ_２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ホルミルフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．６９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M-H]^-for C₃₂H₄₂N₂O₆ = 549.4.

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－ホルミルフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２．５０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（０．９６ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌したままにした。ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３５ｍＬ）でクエンチし、相を分離した。水層をＤＣＭ（３×４５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率７３％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳは、Ｅ対Ｚの異性体比が９８：２であることを示した。LCMS (ESI): m/z [M-Boc+2H]⁺ for C₄₁H₅₀N₂O₇= 583.4.

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－（（Ｅ）－３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をエタノール（２２ｍＬ）に溶解した。次いで、炭素担持水酸化パラジウム（２０重量％、０．１９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてギ酸アンモニウム（０．５８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で３０分間加熱し、その時点で、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～４０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、３－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェニル）プロパン酸（０．５８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率６８％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺for C₂₆H₄₀N₂O₅= 461.4.

３－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェニル）プロパン酸（０．０３７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌したままにし、その時点で、ＬＣ－ＭＳは所望するモノマーの約４０％の形成を示し、残りは二量体生成物および少しの微量不純物であった。過剰のＤＩＰＥＡを数滴の１ＭＨＣｌでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０～９５％アセトニトリル含有（０．２％ＮＨ_４ＯＨ含有Ｈ_２Ｏ））で精製して、凍結乾燥後にｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３－オキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（０．００６８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１９％）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.31 (br d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 4.16 (apparent dd, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 3H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 3H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 4H), 1.43 - 1.24 (m, 12H); LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ for C₂₆H₃₈N₂O₄= 443.4.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３－オキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（０．０２８ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１．６０ｍＬ）撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．３２ｍＬ）を加えた。反応物を４５分間撹拌したままにし、その時点で、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。中性ｐＨに達するまで、反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３－オキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（０．０１９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率８８％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺for C₂₁H₃₀N₂O₂ = 343.3.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３－オキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（０．０１６ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２．６ｍｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１０．９２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、その時点で、ＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（１０～９５％アセトニトリル含有（０．２％ＮＨ_４ＯＨ含有Ｈ_２Ｏ））で精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３－オキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（０．０１２３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率６３％）を凍結乾燥後に固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.45 (br d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.87 - 2.65 (m, 4H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.30 (m, 4H); LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺for C₂₂H₃₂N₂O₄S = 421.3.ラセミ体の両エナンチオマーをキラルＳＦＣ分離によって＞９９％ｅｅで得た。

スキーム２

例１．７

１００ｍＬの三口丸底フラスコに、６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－オン（１．４７８ｇ、５．２３５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＬ－セレクトリド（１５．７ｍＬ、１５．７００ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（９．４３ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔＯＨ（４．８２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で３０分間撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ_２（３０％）（２ｍＬ、８５．８４５ｍｍｏｌ、１６．４当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を２×１００ｍＬの水で洗浄した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－オール（９６０ｍｇ、６４．５％）を淡黄色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 285.25; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.49 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 1.1, 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 - 4.53 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 1.80 - 1.59 (m, 4H).

６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－オール（０．９６ｇ、３．３７６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨ（０．６８ｇ、１７．００２ｍｍｏｌ、５．０４当量、６０％）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。上記混合物に、３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（１．０３ｇ、４．０８５ｍｍｏｌ、１．２１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温でさらに５時間撹拌した。０℃で水（１０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物を分取キラルＨＰＬＣによって精製すると、２－（［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－イル］オキシ］メチル）－３－ブロモピリジン（４６０ｍｇ、３０％）が淡黄色油として得られ、２－（［［（３Ｒ，６Ｒ）－６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－イル］オキシ］メチル）－３－ブロモピリジン（４６４ｍｇ、３０．３％）が淡黄色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 475.3.

２－（［［（３Ｒ，６Ｒ）－６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－イル］オキシ］メチル）－３－ブロモピリジン（５２０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルカルバマート（２６８ｍｇ、２．２８９ｍｍｏｌ、２当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、３．４３３ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３（１１８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびキサントホス（１３２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。窒素雰囲気下にて１００℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出する分取ＴＬＣによって残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（３Ｒ，６Ｒ）－６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－イル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（５００ｍｇ、８９．１％）が淡黄色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 491.3.対応するエナンチオマーを同じ方法を用いて調製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－イル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（５００ｍｇ、８４．２％）を固体として得た。

水素雰囲気下にて室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（３Ｒ，６Ｒ）－６－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］オキサン－３－イル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（７０６ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１５３ｍｇ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（３Ｒ，６Ｒ）－６－（２－ヒドロキシフェニル）オキサン－３－イル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（４６７ｍｇ、６６．２％）を固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.36 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.7, 8.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.75 (t, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 2.8, 10.2 Hz, 1H), 4.12- 4.05 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.02 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.81 (t, J = 14.3, 14.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (d, J = 1.0 Hz, 9H).対応するエナンチオマーを同じ方法を用いて調製すると、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（３Ｓ，６Ｓ）－６－（２－ヒドロキシフェニル）オキサン－３－イル］オキシメチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（４４６ｍｇ、６４．１％）が淡黄色油として得られた。

ブロモ酢酸エチル（２７９ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（３Ｒ，６Ｒ）－６－（２－ヒドロキシフェニル）オキサン－３－イル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（４４６ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ_２ＣＯ_３（７７０ｍｇ、５．５６８ｍｍｏｌ、５当量）を含むアセトン（８ｍＬ）の混合物に０度で滴加した。得られた溶液を５０度で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、エチル２－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）オキサン－２－イル］フェノキシ］アセタート（４６１ｍｇ、８５．１％）を淡黄色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 3.2, 7.9, 12.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 4H), 4.69 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.03 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 487.3.対応するエナンチオマーを同じ方法を用いて調製すると、エチル２－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）オキサン－２－イル］フェノキシ］アセタート（４９０ｍｇ、８６．４％）が淡黄色油として得られた。

５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル２－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）オキサン－２－イル］フェノキシ］アセタート（４６１ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）およびＰｔＯ_２（１０８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、０．５当量）をＨ_２雰囲気下で入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。得られた溶液を３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を３０ｍＬのブラインで洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。これにより、エチル２－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）オキサン－２－イル］フェノキシ］アセタート（３９０ｍｇ、８３．６％）を黄緑色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 493.4,対応するエナンチオマーを同じ方法を使用して調製すると、エチル２－［２－［（２Ｓ，５Ｓ）－５－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）オキサン－２－イル］フェノキシ］アセタート（４０７ｍｇ、８１．９％）が黄緑色油として得られた。

エチル２－［２－［（２Ｒ，５Ｒ）－５－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）オキサン－２－イル］フェノキシ］アセタート（３９０ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９５ｍｇ、３．９５９ｍｍｏｌ、５当量）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、リチウム２－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェノキシ）アセタート（１６７ｍｇ、４５．４％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 465.1.対応するエナンチオマーを同じ方法を用いて調製して、リチウム２－（２－（（２Ｓ，５Ｓ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェノキシ）アセタート（１６０ｍｇ、４２．４％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 465.2.

室温でリチウム２－（２－（（２Ｒ，５Ｒ）－５－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェノキシ）アセタート（３１ｍｇ、０．０６６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温でＤＩＥＡ（１７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。

対応するエナンチオマーを同じ方法を用いて調製して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，１９Ｒ）－１０－オキソ－８，１８，２１－トリオキサ－１１－アザテトラシクロ［１７．２．２．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］トリコサ－２，４，６－トリエン－１５－イル］カルバマートを含むＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（１Ｒ，１９Ｒ）－１５－アミノ－８，１８，２１－トリオキサ－１１－アザテトラシクロ［１７．２．２．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］トリコサ－２，４，６－トリエン－１０－オン（６０ｍｇ、４４．２％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 347.1対応するエナンチオマーを同じ方法を使用して調製すると、（１Ｓ，１９Ｓ）－１５－アミノ－８，１８，２１－トリオキサ－１１－アザテトラシクロ［１７．２．２．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］トリコサ－２，４，６－トリエン－１０－オン（５４．５ｍｇ、４３．９％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 347.1.

（化合物９）（化合物８）
（１Ｒ，１９Ｒ）－１５－アミノ－８，１８，２１－トリオキサ－１１－アザテトラシクロ［１７．２．２．０＾［２，７］．０＾［１１，１６］］トリコサ－２，４，６－トリエン－１０－オン（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、５当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（６０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を残渣に濃縮して、６５ｍｇの粗生成物を得て、これをキラル分取ＨＰＬＣによって精製して、１０．２ｍｇのＮ－（（２^２Ｒ，２^５Ｒ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－２^３，２^４，２^５，２^６－テトラヒドロ－２^２Ｈ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－２（２，５）－ピラナ－１（１，２）－ベンゼナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミドを固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 425.1対応するエナンチオマーを、同じ方法を使用して調製して、６．８ｍｇのＮ－（（２^２Ｓ，２^５Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－２^３，２^４，２^５，２^６－テトラヒドロ－２^２Ｈ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－２（２，５）－ピラナ－１（１，２）ベンゼナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミドを固体として得た。

例１．８

（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸（２０．０ｇ、８６．４８７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１９．１２ｇ、１３８．３８０ｍｍｏｌ、１．６当量）を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（１４．８５ｇ、１０４．６５ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２１ｇ、９９．００％）を無色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 246; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 4.45 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 2.14 (ddd, J = 13.7, 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 22.4 Hz, 9H).

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（２１ｇ、８５．６１８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（ガス）（４Ｎ）を含む１，４－ジオキサン（３００．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄した。これにより、メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシラートヒドロクロリド（１４．４ｇ、９２．６０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 146.

メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシラートヒドロクロリド（１４．４０ｇ、７９．２８６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（２５．６２ｇ、１９８．２１６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を含むＤＣＭ（３００．００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でベンジル２，５－ジオキソピロリジン－１－イルカルボナート（１９．７６ｇ、７９．２８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を２ＮＨＣｌ（水性）で洗浄した（５００ｍＬ×３回）。得られた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：３）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１８ｇ、８１．２９％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 280; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 - 7.21 (m, 5H), 5.31 - 4.96 (m, 2H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 3.88 - 3.53 (m, 5H), 2.66 (s, 1H), 2.11 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 1.95 (dtt, J = 13.7, 6.7, 3.6 Hz, 1H).

１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１８．００ｇ、６４．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）および臭化ベンジル（１６．５３ｇ、９６．６７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＣＭ（３６０．００ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でＡｇ_２Ｏ（４４．８１ｇ、１９３．３４６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をスズ箔と共に室温で２日間撹拌して光を遮った。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１７．２ｇ、７２．２４％）を無色油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 370; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36 (dq, J = 16.0, 8.4, 7.1 Hz, 10H), 5.36 - 4.95 (m, 2H), 4.83 - 4.42 (m, 3H), 4.18 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.56 (m, 5H), 2.10 (dq, J = 8.1, 4.1 Hz, 2H).

１－ベンジル２－メチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（１７．２０ｇ、４６．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ（４００．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１７．６１ｇ、４６５．５９８ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＬｉＣｌ（１９．７４ｇ、４６５．５９８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下にて０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２日間撹拌した。混合物を０℃まで冷却させた。０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水性）を添加して反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５ｇ、９４．３６％）が無色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 342; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.36 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 10H), 5.28 - 5.04 (m, 2H), 4.71 - 4.41 (m, 2H), 4.13 (q, J = 6.4, 5.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.43 (m, 5H), 2.04 (ddd, J = 11.3, 7.1, 3.5 Hz, 2H).

（ＣＯＣｌ）_２（６．６９ｇ、５２．７２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含むＤＣＭ（３００．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（８．２４ｇ、１０５．４４６ｍｍｏｌ、２．４０当量）を含むＤＣＭ（５０．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下にて－７８℃で滴加した。混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５．００ｇ、４３．９３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（５０．００ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（２２．２３ｇ、２１９．６７９ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、反応混合物を室温まで温めた。水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１３．８ｇ、８０．７１％）が無色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 340; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 9.60 (d, J = 41.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 10H), 5.26 - 5.06 (m, 2H), 4.71 - 4.33 (m, 3H), 4.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.71 (ddt, J = 14.9, 10.1, 5.4 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H), 1.91 (dqd, J = 13.6, 8.8, 4.7 Hz, 1H).

（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサン－１－オール（８．００ｇ、２８．３３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４．７０ｇ、３１．１６３ｍｍｏｌ、１．１当量）およびイミダゾール（３．８６ｇ、５６．６６１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣで監視した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。ＰＥで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１０ｇ、８８．９９％）が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.51 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (tq, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dq, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.1 Hz, 2H),4.10 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 3.11 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 1.95 (qd, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.00 - 0.93 (m, 9H), 0.11 - 0.08 (m, 6H).

次いで、高真空下で１時間乾燥したベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシラート（１４．００ｇ、４１．２３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）に、（（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１３．６３ｇ、３４．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む乾燥ＤＣＭ（２００．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で添加した。次いで、混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら－７８℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（７．６４ｇ、３４．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む乾燥ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）溶液を－７８℃で滴加し、続いてＥｔ_３ＳｉＨ（７．１９ｇ、６１．８５４ｍｍｏｌ、１．８０当量）を含むＤＣＭ（１．００ｍＬ）溶液を滴加した。次いで、反応物を－７８℃で０．５時間および室温でさらに０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）でクエンチし、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（２－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５ｇ、７２．０６％）が無色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 606; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.53 - 7.27 (m, 15H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.35 - 5.06 (m, 4H), 4.74 - 4.50 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.81 - 3.23 (m, 5H), 3.12 (tdt, J = 11.3, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.14 (m, 1H), 2.08 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.35 (m, 7H).

ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（２－（ベンジルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１５．００ｇ、２４．７６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むｉ－ＰｒＯＨ（４００．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ（１２．３８ｍＬ、４９．５２４ｍｍｏｌ、２．００当量、ｉ－ＰｒＯＨ中４Ｎ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３．４８ｇ、４．９５２ｍｍｏｌ、０．２０当量、２０％）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加し、生成物を凍結乾燥させると、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－オール（８ｇ、９８．５５％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z calculated for C₁₇H₂₅NO₃ [M+H]⁺ = 292.19, found 292.2.

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．８０ｇ、２２．６５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－オール（２．２０ｇ、７．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンズアルデヒド（１．６０ｇ、１５．１００ｍｍｏｌ、２．００当量）を含むＤＣＭ（３０．００ｍＬ）の混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を室温のＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンジル－２－（（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－オール（２．４ｇ、８３．３２％）が黄色油として得られた。LCMS (ESI): m/z calculated [M+H]⁺ = 382.24, found = 382.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.16 (s, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 6.9, 4.0, 2.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 9.0, 7.6, 1.8 Hz, 1H), 2.59 (td, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J = 10.5, 8.7, 6.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.72 - 1.37 (m, 7H).

（２Ｓ、３Ｒ）－１－ベンジル－２－（（（（１ｓ，４Ｒ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）ピロリジン－３－オール（８ｇ、２０．９６９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ_３ＰＯ_４（８．９０ｇ、４１．９３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を含むＡＣＮ（２００．００ｍＬ）の撹拌混合物に、２－ブロモ酢酸ベンジル（７．２１ｇ、３１．４５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは９０％超の変換を示した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１～３：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル２－（２－（（１Ｒ，４ｓ）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アセタート（７．８ｇ、７０．２３％）が黄色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 530.

ベンジル２－（２－（（１Ｒ，４ｓ）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アセタート（７．８０ｇ、１４．７２６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－メタンスルホニルカルバマート（５．７５ｇ、２９．４５２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰＰｈ_３（７．７２ｇ、２９．４５２ｍｍｏｌ、２．００当量）を含むＴＨＦ（４０．００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＤＩＡＤ（５．９６ｇ、２９．４５２ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル２－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アセタート（４．８ｇ、４６．１１％）が黄色油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 707.4; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.43 - 7.21 (m, 10H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.87 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.06 - 4.88 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.59 - 3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.13 - 2.97 (m, 4H), 2.55 (dt, J = 18.1, 9.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.45 - 1.49 (m, 2H).

室温のベンジル２－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）アセタート（１．１３ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むｉ－ＰｒＯＨ（１５０．００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５９４．８８ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、０．５３当量、２０％）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で凍結乾燥によって濃縮して、２－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）酢酸（６０７ｍｇ、７２．１０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 527.

２－（２－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド）ピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）フェノキシ）酢酸（１００．００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（７３．６２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、３当量）を含むＭｅＣＮ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０８．３０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（メチルスルホニル）（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジン－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２９．９ｍｇ、３１．００％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 509; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.19 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.91 (dt, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.58 (dt, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.42 - 3.28 (m, 4H), 3.21 (dd, 1H), 2.69 - 2.49 (m, 2H), 2.32 (dt, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.89 (d, 1H), 1.50 (s, 9H) 1.25 - 1.49 (m, 2H).

ｔｅｒｔ－ブチル（メチルスルホニル）（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジン－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２１７．００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、６３．１１当量）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジン－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（９０ｍｇ、５１．６４％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 409; ¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄): δ 7.18 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 5.16 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.29 (dt, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.74 - 2.51 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.58 - 1.42(m, 2H), 1.42 - 1.24 (m, 2H).

例１．９

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（４－オキソシクロヘキシル）オキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（３０．０ｇ、１．０当量、６５．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（７８．２ｍＬ、１．２当量、７８．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。続いて、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（２７．９ｇ、１．２当量、７８．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を０℃で２００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水性）に滴加した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４１．０ｇ、粗製）を油として得た。

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｇ、１．０当量、０．５９ｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１８０ｇ、１．２当量、０．７１ｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（３．５Ｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４．１ｇ、０．０５当量、２９．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１６ｇ、２．０当量、１．１８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得た。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９０．８ｇ、２６．２％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 571; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ7.41-7.24 (m, 5H), 6.91 (brs, 1H), 6.30 (brs, 1H), 5.08 (brs, 2H), 4.54 (brs, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.40 (m, 4H), 2.91 - 2.70 (s, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.18 (s, 12H).

４－ブロモピリジン－３－オール（５００ｍｇ、１．０当量、２．８７ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸ベンジル（６５８ｍｇ、１．０当量、２．８７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０．０ｍＬ）撹拌溶液／混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（９１５ｍｇ、１．５当量、４．３１ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下にて室温で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ベンジル２－［（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］アセタート（６０．０ｍｇ、１６．２％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 322.0; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.36 (s,1H), 8.09 (d,1H), 7.71 (d,1H), 7.32-7.43 (m,5H), 7.32 (d,1H), 5.22 (s,2H), 5.16 (s,2H), 4.50 (s,1H).

ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００．０ｍｇ、１．０当量、０．７０１ｍｍｏｌ）およびベンジル２－［（４－ブロモピリジン－３－イル）オキシ］アセタート（２７１．０ｍｇ、１．０当量、０．８４１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１４．５ｍｇ、０．２０当量、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１４８．６ｍｇ、２．０当量、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて８５℃で５時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（［４－［４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］ピリジン－３－イル］オキシ）酢酸（３００．０ｍｇ、６４．７％）を油として得た。 LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 596.3.

ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（［４－［３－（２－オキソ－２－フェノキシエトキシ）ピリジン－４－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２００．０ｍｇ、１．０当量、０．２９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１２５．４ｍｇ、３．０当量、０．８９３ｍｍｏｌ）を含むイソブタノール（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、空気雰囲気下にて室温でＨＣＯＯＮＨ_４（３７５．５ｍｇ、２０．０当量、５．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（［４－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］ピリジン－３－イル］オキシ）酢酸（８０ｍｇ、５２．２％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 464.3.

（［４－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］ピリジン－３－イル］オキシ）酢酸（８０．０ｍｇ、１．０当量、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９８．４ｍｇ、１．５当量、０．２５９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（８００．０ｍＬ）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６６．９ｍｇ、３．０当量、０．５１８ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下にて室温で滴加した。得られた混合物を空気雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２５．０ｍｇ、２３．４％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 445.3.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリジン－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（１５．０ｍｇ、１．０当量、０．０３４ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、空気雰囲気下にて室温で。
得られた混合物を空気雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 303.2.

粗アミン（１５．０ｍｇ、１．０当量、０．０４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．０ｍｇ、５．０当量、０．２１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、空気雰囲気下にて室温でＭｓＣｌ（２４．９ｍｇ、５．０当量、０．２１７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１．０ｍｇ、５．０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 423.2; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.17 - 8.07 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.27 - 5.20 (m, 1H), 4.24 (d, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58 - 3.56 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.28 (s, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.90 (s, 4H), 1.74 (d, 2H), 1.50 (s, 2H), 1.31 (s, 1H).

例１．１０

２－ブロモ－３－フルオロピラジン（２．００ｇ、１．０当量、１１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１２ｇ、２．０当量、２２．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、エチル２－ヒドロキシアセタート（０．９４ｇ、０．８当量、９．０４ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル２－［（３－ブロモピラジン－２－イル）オキシ］アセタート（１．７０ｇ、５７．６％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 262; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).

エチル２－［（３－ブロモピラジン－２－イル）オキシ］アセタート（１．６０ｇ、１．２当量、６．３１ｍｍｏｌ）およびベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３．００ｇ、１．０当量、５．２６ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（４８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．６７ｇ、３．０当量、１５．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３８４ｍｇ、０．１当量、０．５２６ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（［４－［３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピラジン－２－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．７０ｇ、８２．２％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 626; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.26 - 5.05 (m, 2H), 4.94 (t, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.96 - 2.71 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.31 (d, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.72 (d, 1H), 1.63 (d, 2H), 1.42 (d, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 4H).

ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（［４－［３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピラジン－２－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（４．００ｇ、１．０当量、６．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．３６ｇ、２．０当量、１２．８ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下にて室温で６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨで洗浄し、濃縮して、残渣を得て、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２－（（３－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピラジン－２－イル）オキシ）アセタート（１．２０ｇ、３８．１％）が固体として得られた。
LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 494; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 3.81 (q, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.70 (td, 1H), 2.08 (dd, 2H), 1.97 (td, 2H), 1.85 (dd, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 3H).

エチル２－（［３－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］ピラジン－２－イル］オキシ）アセタート（９００ｍｇ、１．０当量、１．８３ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）およびｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に水酸化リチウム（８７．５ｍｇ、２．０当量、３．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（３．７ｍＬ、１Ｍ）を加えた後、濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２－（（３－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピラジン－２－イル）オキシ）酢酸（６００ｍｇ、７０．７％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 466.

２－（（３－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピラジン－２－イル）オキシ）酢酸（５００ｍｇ、１．０当量、１．０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１４ｍｇ、１．５当量、１．６１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１７ｍｇ、３．０当量、３．２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２００ｍｇ、４２．１％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 448; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 7.93 (m, 2H), 5.56 - 5.18 (m, 2H), 5.03 - 4.59 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.50 (td, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 3H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 5H), 1.40 (s, 13H).

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（３００ｍｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して残渣が得られ、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２２０ｍｇ、９４．５％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 347.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２６０ｍｇ、１．０当量、０．７５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８４ｍｇ、５．０当量、３．７５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃でＭｓＣｌ（２５７．９ｍｇ、３．０当量、２．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、これを逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（２６０ｍｇ、８１．６％）を油として得た。ラセミ生成物をキラル－分取ＨＰＬＣによって分離して、純粋なエナンチオマー（９７．６ｍｇ、３７．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 426; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.08 - 7.96 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.25 (dt, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.12 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.04 (s, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.66 (d, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 2H).

例１．１１

Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１０．００ｍｇ、１．０当量、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ（８．９５ｍｇ、５．０当量、０．１１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－１（２，３）－ピラジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（７．４ｍｇ、７６．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 411.5; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.27 (t, 1H), 3.87 (d, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.28 (d, 1H), 3.00 (s, 7H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 2.04 (d, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.74 (d, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.50 (dd, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 1H).

例１．１２

４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５．００ｇ、１．０当量、３８．３ｍｍｏｌ）およびジアセトキシロジウム（１．６９ｇ、０．１当量、３．８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に、エチル２－ジアゾアセタート（４．３７ｇ、１．０当量、３８．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を４５℃で５時間かけて滴加した。得られた混合物を４５℃でさらに６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、エチル２－（（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）アセタート（１ｇ）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 217; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 4H).

エチル２－（（４－クロロピリダジン－３－イル）オキシ）アセタート（１．００ｇ、１．０当量、４．６２ｍｍｏｌ）およびベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．６４ｇ、１．０当量、４．６２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（３．１０ｇ、１．０当量、９．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．１０ｇ、０．２当量、９２３．３μｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した後、得られた混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（４－（３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピリダジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２１ｇ、３８．０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 625; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.8 Hz, 5H), 7.23 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.29 - 4.97 (m, 4H), 4.61 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.67 - 2.05 (m, 6H), 1.40-1.42 (m, 10H), 1.29-1.31 (m, 4H).

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（４－（３－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピリダジン－４－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２１ｇ、１．０当量、１．９４ｍｍｏｌ）を含むｉ－プロパノール（１００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．１０ｇ、１０％重量、０．５当量、９６８．４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を水素バルーンを用いて水素雰囲気下にて室温で４時間水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、エチル２－（（４－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－イル）オキシ）アセタート（２７０．０ｍｇ）が固体として得られ、エチル２－（（４－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－イル）オキシ）アセタート（４１０．０ｍｇ）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 493; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.53 (d, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.13 -2.01 (m, 2H), 1.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 5H), 1.59-1.61 (m, 10H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.31 (m, 4H).

エチル２－（（４－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－イル）オキシ）アセタート（４００．０ｍｇ、１．０当量、８１２．０μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（５９．０ｍｇ、３．０当量、２．４４ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２－（（４－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－イル）オキシ）酢酸（３５５．０ｍｇ、８５％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 465; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.15-3.17 (m, 6H), 2.88 (s, 2H), 2.65 (s, 1H), 1.97-1.99 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 1H), 1.61-1,63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).

２－（（４－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリダジン－３－イル）オキシ）酢酸（３５０．０ｍｇ、１．０当量、０．７５３ｍｍｏｌ）
およびＨＡＴＵ（３４４．０ｍｇ、１．２当量、０．９０４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（８００ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．５当量、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリダジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２８３．０ｍｇ、７６％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 447.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリダジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２７０．０ｍｇ、１．０当量、０．６０５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水性１０ｍＬ）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリダジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（１４０．０ｍｇ、６０％）が固体として得られたLCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 347.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリダジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（５０．０ｍｇ、１．０当量、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２５．０ｍｇ、１．５当量、０．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（４，３）－ピリダジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（４４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７２％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 425;ラセミ混合物（４４．０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣによって分離して、純粋なエナンチオマーを固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 425: ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.70 (td, 1H), 7.44 (td, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 12.2, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (dt, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.67 - 4.39 (m, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.66 (dt, J = 6.6, 3.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 9.3, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 - 3.02 (m, 3H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (d, 1H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.80 - 1.54 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 3H), 1.34 - 1.25 (m, 1H).

例１．１３

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（３３８ｍｇ、１．０当量、０．９８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２９７ｍｇ、１．０当量、２．９４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５６１ｍｇ、５．０当量、４．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。

得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、７２．３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 424: ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.97 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 12.6, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 13.8, 7.1, 5.1 Hz, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 5.24 (dt, J= 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.91 (m, 2H), 3.65 (dt, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 - 2.42 (m, 2H), 1.80 - 1.99 (m, 3H), 1.62 - 1.80 (m, 2H), 1.36 - 1.60 (m, 3H), 1.22 - 1.36 (m, 1H).

例１．１４

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．０当量、０．５６１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温でＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ（２１３ｍｇ、５．０当量、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（１６０ｍｇ、６６．１％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 432.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（１６０ｍｇ、１．０当量、０．３７１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５３－アミン（１２０ｍｇ、７２．７％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 332.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５３－アミン（６０ｍｇ、１．０当量、０．１８ｍｍｏｌ）を含む１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（６２ｍｇ、１．０当量、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９２ｍｇ、５．０当量、０．９１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピペリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、６７％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 410. ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.94 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.37 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.94 (s, 1H), 2.84 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.98 - 2.12 (m, 2H),1.89 (s, 1H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.73 (m, 2H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

例１．１５

２－ブロモ－３－フルオロフェノール（３．００ｇ、１．０当量、１５．７ｍｍｏｌ）、ベンジル２－ブロモアセタート（４．３２ｇ、１．２当量、１８．９ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（６．６７ｇ、２．０当量、３１．４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４５．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応物を室温の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ベンジル２－（２－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）アセタート（５．３ｇ、９９．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 340; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.35 -7.40 (5H, m), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.00 (1H, td), 6.91 (1H, dt), 5.21 (2H, s), 5.06 (2H, s).

ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００．０ｍｇ、１．０当量、０．８７６ｍｍｏｌ）、ベンジル２－（２－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）アセタート（３８６．４ｍｇ、１．３当量、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４２．８ｍｇ、０．２当量、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３０２．８ｍｇ、２．５当量、２．１９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の混合物は、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ベンジル２－［［（４－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエトキシ］－６－フルオロフェニル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ］メチル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（４７０ｍｇ、７６．３％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 704.

ベンジル２－［［（４－［２－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエトキシ］－６－フルオロフェニル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ］メチル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシラート（１００．０ｍｇ、１．０当量、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０．３ｍｇ、２．０当量、０．２８５ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（６．０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－３－フルオロフェノキシ酢酸（５８．０ｍｇ、８５．２％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 480.

２－（（４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－２－イル）メトキシ）－６－フルオロ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）オキシ）酢酸（５３．０ｍｇ、１．０当量、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ、３．０当量、０．３３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６３．０ｍｇ、１．５当量、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（（５^２Ｒ，５^３Ｓ，Ｅ）－１^６－フルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－２^１－エン－５^３－イル）カルバマート（３６．０ｍｇ、７１％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 462.

ｔｅｒｔ－ブチル（（５^２Ｒ，５^３Ｓ，Ｅ）－１^６－フルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－２^１－エン－５^３－イル）カルバマート（３０．０ｍｇ、１．０当量、６５μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（６．９ｍｇ、１当量、６５μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に。水素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^６－フルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２８．０ｍｇ、９３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 463.6.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^６－フルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２８．０ｍｇ、１．０当量、６１μｍｏｌ）を含むＴＦＡ（１．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－１^６－フルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２０．０ｍｇ、９１％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 363.5.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－１^６－フルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（１５．０ｍｇ、１．０当量、４１μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍｇ、２．０当量、８３μｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（５．７ｍｇ、１．２当量、５０μｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^６－フルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１８．０ｍｇ、９９％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 441.4; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (td, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23 (dt, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.89 (m, 1H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.84 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.43 - 3.59 (m, 2H), 3.16 (tt, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 3.00-3.03 (m, 3H), 2.61 - 2.77 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.21 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 3H), 1.71 (q, J = 9.7, 8.1 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 14.7, 12.9, 5.2 Hz, 1H), 1.41 (dq, J = 11.4, 6.4, 4.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H).

例１．１６

ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１１．２ｇ、１．０当量、２０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４．３４ｇ、２．０当量、０．０４１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．９９ｇ、０．２当量、０．００４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温の水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－［（［４－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート（８．３ｇ、６７．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 601.5; H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 10H), 6.88 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 5.06 - 5.35 (m, 2H), 4.93 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.66 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 2H), 3.61 - 3.83 (m, 2H), 3.28 - 3.60 (m, 3H), 2.43 - 2.48 (m, 3H), 1.86 - 2.25 (m, 4H), 1.62 - 1.83 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ベンジル（２Ｓ、３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－［（［４－［２－（２－エトキシ－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート（８．３０ｇ、１．０当量、１３．８ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮＨ_４（８．７１ｇ、１０．０当量、１３８ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．９４ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を８０℃でさらに５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル２－［［３－（４－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）ピリジン－２－イル］オキシ］アセタート（４．２ｇ、８０．３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ =379.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 8.00 (m, 1H), 7.58 (ddd, J =9.7, 7.4, 1.9 Hz,1H), 6.97 (dt, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.92 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.74 - 3.00 (m, 4H), 2.04 -2.18 (m, 1H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.44 - 1.63 (m, 4H), 1.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

エチル２－［［３－（４－［［（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）ピリジン－２－イル］オキシ］アセタート（７．５０ｇ、１．０当量、１９．８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（２．３９ｇ、１．０当量、０．０２０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（３．１５ｇ、１．５当量、０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４０ｇ、２．０当量、０．０４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに８時間撹拌した。粗生成物を分取キラルＨＰＬＣによって精製して、エチル２－（（３－（（１Ｒ，４ｓ）－４－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリジン－２－イル）オキシ）アセタート（３．０ｇ、３２．３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 469.5; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 4H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.84 (m, 2H), 3.65 (dt, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J =8.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.84 - 1.94 (m, 2H), 1.74 (ddd, J = 10.4, 9.9, 3.1 Hz, 4H), 1.53 - 1.66 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

エチル２－［［３－（４－［［（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－ヒドロキシピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル）ピリジン－２－イル］オキシ］アセタート（６２０．０ｍｇ、１．０当量、１．３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－メタンスルホニルカルバマート（５１６．６ｍｇ、２．０当量、２．６５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（６９４．１ｍｇ、２．０当量、２．６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（５３５．１ｍｇ、２．０当量、２．６５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で１時間少しずつ添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、エチル２－（［３－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］ピリジン－２－イル］オキシ）アセタート（４２０．０ｍｇ、４９．２％）を固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺= 646.25; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (dd, J = 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 3H), 4.09 - 4.30 (m, 3H), 3.71 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.3 Hz,2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.52 - 2.66 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

エチル２－（［３－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］ピリジン－２－イル］オキシ）アセタート）（３６０．８ｍｇ、１．０当量、０．６５０ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（２０．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１８．３ｍｇ、０．２当量、０．１３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素バルーンを用いて水素雰囲気下にて室温で２４時間水素化し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをｉ－ＰｒＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル２－（［３－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］ピリジン－２－イル］オキシ）アセタート（２００．０ｍｇ、５５．３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 556.5.

エチル２－（［３－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］ピリジン－２－イル］オキシ）アセタート（２００．０ｍｇ、１．０当量、０．３６０ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＬｉＯＨ（１０．３ｍｇ、１．２当量、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（［３－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸（１００．０ｍｇ、５２．７％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 528.5; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 1H), 3.67 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (d, J = 9.7Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.77 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.80 - 2.20 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (q, J = 11.1, 10.5 Hz, 2H).

（［３－［（１ｓ，４ｓ）－４－［［（２Ｒ，３Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）メタンスルホンアミド］ピロリジン－２－イル］メトキシ］シクロヘキシル］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸（５０．０ｍｇ、１．０当量、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、２．０当量、０．１９０ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でジイソプロピルエチルアミン（２４．５ｍｇ、２．０当量、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（メチルスルホニル）（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピロリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（２０．０ｍｇ、４１．４％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 510.5.

ｔｅｒｔ－ブチル（メチルスルホニル）（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピロリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（３．４０ｍｇ、１．０当量、０．００７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物をＭｅＯＨ中７ＮＮＨ_３でｐＨ７に中和した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－１（３，２）－ピリジナ－５（２，１）－ピロリジナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（２．１ｍｇ、７６．１％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]⁺ = 410.3; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 8.00 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 4.06 - 4.27 (m, 3H), 3.82 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 2.31 (ddt, J = 11.6, 7.8, 2.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.44 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (td, J = 14.5, 3.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.29 (m, 1H).

例１．１７

１００ｍＬ丸底フラスコに、室温で４－［２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキサン－１－オール（５．０ｇ、１．０当量、１５．７ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．７１ｇ、０．５当量、７．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＭＳＣｌ（１５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２－（ベンジルオキシ）－１－［４－（クロロメトキシ）シクロヘキシル］－３，５－ジフルオロベンゼン（５．５ｇ、９５．５％）を油として得た。

１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（６．９０ｇ、１．０当量、７．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（１１．８ｇ、３．３当量、１８．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（３２．０ｍＬ、２．２当量、４７．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で５分間にわたって滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに１．５時間撹拌した。２－（ベンジルオキシ）－１－［４－（クロロメトキシ）シクロヘキシル］－３，５－ジフルオロベンゼン（９．８４ｇ、１．０当量、３．７６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を濾過した。上記混合物に、濾液を－７８℃で８分間にわたって滴加した。最終混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル５－［（［４－［２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキシル］オキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（１０．２ｇ、６３．５％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M-100]⁺ = 488.40; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 - 7.48 (m, 5H), 6.65 - 6.75 (m, J = 2H), 5.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (dtd, J = 9.6, 7.1, 6.3, 3.7 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.76 (m, 1H), 3.60 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.89 - 1.91 (m, 2H), 1.57 - 1.78 (m, 2H), 1.49 (d, J = 8.2 Hz, 9H), 1.40 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 10.2, 7.1 Hz, 6H).

１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル５－［（［４－［２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキシル］オキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシラート（２．００ｇ、１．０当量、３．４０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下にて１２５℃で３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、濾液を減圧下で濃縮した。

残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－［２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．４０ｇ、８０．０％）を油として得た。
LCMS (ESI): m/z [M-100]⁺ = 416.3; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (q, J = 7.7, 7.0 Hz, 5H), 6.72 (ddd, J = 11.1, 8.2, 2.9 Hz, 1H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.84 - 4.15 (m, 3H), 3.71 - 3.76 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.79 - 2.94 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 1.90 - 1.96 (m, 2H), 1.11 - 1.41 (m, 6H).

次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）－３－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（２．５０ｇ、１．０当量、４．８ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ_４（１．８ｇ、３．０当量、１５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．６ｇ、２．５当量、１２ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２．６０ｇ、２．５当量、１２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。

濾液を水およびブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）－３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシラート（３．０ｇ、１．０当量、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９１ｇ、２．０当量、９．００ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．３１ｇ、１．０当量、６．００ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（（１ｓ，４Ｓ）－４－（２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）オキシ）メチル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．９２ｇ、５５．３％）が油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 637.60.

ｔｅｒｔ－ブチル２－［（［４－［２－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキシル］オキシ）メチル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシラート（１．４０ｇ、１．０当量、１．９０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０１．１ｍｇ、０．５当量、０．９５０ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。

得られた混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。

濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－（［［４－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１．３７ｇ、８４．１％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 647.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.37 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 2H), 6.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.93(s, 1H), 3.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.82 - 2.05 (m, 2H), 1.26 - 1.78 (m, 25H).

ｔｅｒｔ－ブチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－（［［４－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（９００．０ｍｇ、１．０当量、１．３９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５２９．６ｍｇ、２．５当量、３．４８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃で１５分間撹拌した。上記混合物に、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセタート（７０６．１ｍｇ、２．５当量、３．４８ｍｍｏｌ）を７０℃で１分間にわたって滴加した。得られた混合物を７０℃でさらに６時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－［（［４－［２－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキシル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート（９００．０ｍｇ、８４．１％）を半固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 769.7; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 2H), 6.75 - 6.99 (m, 3H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.95 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 1H),3.21 - 3.28 (m, 2H), 2.95 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.25 - 1.77 (m, 28H).

ｔｅｒｔ－ブチル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－２－［（［４－［２－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキシル］オキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート（９００．０ｍｇ、１．０当量、１．１７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、３４．５当量、４０．４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。次いで、エチル２－（２，４－ジフルオロ－６－［４－［（３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン－２－イル）メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシ）－２，２－ジフルオロアセタート（６５０．０ｍｇ、１．０当量、１．１４ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３９．９ｍｇ、５．０当量、５．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌ（５．７ｍＬ、１Ｍ）でｐＨ７に中和し、乾燥させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジフルオロ－６－［４－［（３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン－２－イル）メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシジフルオロ酢酸（３００．０ｍｇ、４８．６％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 541.4; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 11.2, 8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 3H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.43 (dd, J =9.5, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (h, J = 6.1 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 10.2, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (dt, J = 10.1, 7.8 Hz, 1H), 1.80 - 2.00 (m, 3H), 1.52 - 1.71 (m, 3H), 1.42 (d, J = 11.2 Hz, 4H).

２，４－ジフルオロ－６－［４－［（３－［［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］ピロリジン－２－イル）メトキシ］シクロヘキシル］フェノキシジフルオロ酢酸（１００．０ｍｇ、１．０当量、０．１８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４７．８ｍｇ、２．０当量、０．３７０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）の混合溶液を室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、ＨＡＴＵ（１０５．５ｍｇ、１．５当量、０．２７７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を室温で滴加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－５^３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（３８．０ｍｇ、３９．３％）が油として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 523.4; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.82 (ddd, J=10.7, 8.0, 3.1Hz, 1H), 6.70 (dt, J=9.2, 2.3Hz, 1H), 4.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 4.26 (t, J=9.5Hz, 1H), 4.19 (dd, J=9.5, 3.8Hz, 1H), 3.84 (d, J=1.9Hz, 4H), 3.78 (d, J=4.4Hz, 2H), 3.60 - 3.65 (m, 1H), 3.45 - 3.50 (m, 2H), 2.49 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.15 - 2.20 (m, 3H), 1.72 - 1.77 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 7H), 0.90 (t, J=6.4Hz, 1H).

室温の（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－５^３－（（４－メトキシベンジル）アミノ）－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（１０．０ｍｇ、１．０当量、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、２５当量、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＨＣＯＯＮＨ_４（７５．０ｍｇ、６２当量、１．１９ｍｍｏｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（３．０ｍＬ）の混合溶液。

得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。

得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－１３，１５，７，７－テトラフルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（６．５ｍｇ、８４．４％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 403.2.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－１３，１５，７，７－テトラフルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２０．０ｍｇ、１．０当量、０．０５０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１１３．９ｍｇ、２０当量、０．９９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１６０．６ｍｇ、２５当量、１．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下にて室温で滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピロリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１６．０ｍｇ、６７．０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481.2; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.02 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 2.15 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.78 (m, 1H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 3H).

例１．１８

２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェノール（５．７０ｇ、１．０当量、２７．３ｍｍｏｌ）およびエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセタート（１１．１ｇ、２．０当量、５４．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１２０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＫ_２ＣＯ_３（７．５４ｇ、２．０当量、５４．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェノキシ）－２，２－ジフルオロアセタート（４．５６ｇ、５０．５％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 331.0; ¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 - 7.24 (m, 1H), 6.93 - 6.96 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ］メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．００ｇ、１．０当量、３．５０１ｍｍｏｌ）、エチル２－（２－ブロモ－４，６－ジフルオロフェノキシ）－２，２－ジフルオロアセタート（１．５０ｇ、１．３当量、４．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２６ｇ、０．１当量、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（０．７４ｇ、１．３当量、７．０１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。

得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（［４－［２－（２－エトキシ－１，１－ジフルオロ－２－オキソエトキシ）－３，５－ジフルオロフェニル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］オキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２．２５ｇ、９２．４％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 667.3.

２－［４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－４，６－ジフルオロフェノキシジフルオロ酢酸（１．６０ｇ、１．０当量、２．４０ｍｍｏｌ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（３００．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５４ｇ、２．１当量、５．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ｉ－ＰｒＯＨ（３×６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。

残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－４，６－ジフルオロフェノキシジフルオロ酢酸（７５０．０ｍｇ、５８．７％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 533.2;¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 6.96 - 6.99 (m, 1H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.81 -3.88 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.71 (m, 1H), 3.03 - 3.07 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.36 - 2.42 (m, 2H), 2.18 - 2.34 (m, 1H), 1.94 - 2.10 (m, 2H), 1.77 - 1.93 (m, 4H), 1.48 (d,J= 2.4 Hz, 9H).

２－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキサ－１－エン－１－イル］－４，６－ジフルオロフェノキシジフルオロ酢酸（６８０．０ｍｇ、１．０当量、１．２８ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（４８９．３ｍｇ、１．５当量、１．９２ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリルの撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３３０．１ｍｇ、２．０当量、２．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^４Ｒ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，Ｅ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－２^１－エン－５^３－イル）カルバマート（２０８．０ｍｇ、３１．７％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z, [M-tBu+H]+ = 459.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^４Ｒ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，Ｅ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－２^１－エン－５^３－イル）カルバマート（２０８．０ｍｇ、１．０当量、０．４０４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４３０．２ｍｇ、１０当量、４．０４３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（１０５．０ｍｇ、５０．３％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M-tBu+H]+ = 461;¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.88 (dt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 3.87 - 3.93 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.38 - 3.52 (m, 2H), 2.65 - 2.80 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 3H), 1.60 - 1.74 (m, 3H), 1.45 - 1.50 (m, 11H), 1.29 - 1.44 (m, 4H).

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（１０５．０ｍｇ、１．０当量、０．２０３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（７．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。

得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（８２．０ｍｇ、９６．９％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 417.2.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（８５．０ｍｇ、１．０当量、０．２０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０３．３ｍｇ、５．０当量、１．０２１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でＭｓＣｌ（７０．２ｍｇ、３．０当量、０．６１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（５２．０ｍｇ、５１．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 495.2; ¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 7.00 - 7.05 (m, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 1H), 5.20 - 5.35 (m, 1H), 4.07 - 4.12 (m, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.67 - 3.73 (m, 1H), 3.60 - 3.62 (m, 1H), 3.41 - 3.44 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.70 - 2.73 (m, 1H), 2.46 - 2.52 (m, 1H), 2.20- 2.25 (m, 1H), 1.90 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1. (m, 2H),
1.63 - 1.78 (m, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2H).

例１．１９

Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１２．０ｍｇ、１．０当量、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＨ_３Ｍｅ_２Ｓ（１８．４ｍｇ、１０．０当量、０．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。０℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^３，１^５，７，７－テトラフルオロ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（２．８ｍｇ、２４．０％）を固体として得た。
LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 481.2;¹H NMR (400 MHz, Methanol-d₄) δ 6.79 - 6.97 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.69 - 3.85 (m, 4H), 3.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.19 (m, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.68 - 2.79 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.96 (m, 1H), 1.61 - 1.83 (m, 4H), 1.35 - 1.40 (m, 4H).

例１．２０

Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（３００．０ｍｇ、１．０当量、０．７１０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１０４．３ｍｇ、１．１当量、０．７８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件を用いた逆相フラッシュによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－１^５－クロロ－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１００．０ｍｇ、３０．８％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 457.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 - 7.45 (6H, m), 7.16 (1H, dd), 6.90 - 6.98 (2H, m), 5.09 (2H, s), 4.13 (1H, s), 3.02 - 3.12 (1H, m), 1.82 - 1.93 (4H, m), 1.41 - 1.73 (4H, m).

例１．２１

Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１００．０ｍｇ、１．０当量、０．２３７ｍｍｏｌ）およびテトラメチルジシラン（６３．０ｍｇ、２．０当量、０．４７４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）の撹拌混合物に、ＩｒＣｌ（ＣＯ）（ＰＰｈ_３）_２（２．０ｍｇ、０．０１当量、０．００２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。２０分間撹拌した後、ＭｅＭｇＢｒ（８５．０ｍｇ、３．０当量、０．７１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて－７８℃で混合物に添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用いた逆相フラッシュによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｒ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，６Ｓ）－６－メチル－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ、２８％）およびＮ－（（２^１Ｓ，２^４Ｒ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，６Ｒ）－６－メチル－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（８．０ｍｇ、８．０％）を固体として得た。主要ジアステレオマーの場合：LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423.3;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 4.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.60 - 2.87 (m, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.79 (m, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.35 - 1.51 (m, 3H), 1.26 - 1.35 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 1H).微量ジアステレオマーの場合：LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 423.3;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.99 - 7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.81 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.73 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 11.5, 5.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.00 - 3.13 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.66 - 2.91 (m, 3H), 2.55- 2.67 (m, 1H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.07 - 2.11 (m, 1H), 1.66 -1.79 (m, 2H), 1.17 - 1.59 (m, 7H), 1.05 - 1.09 (m, 4H).

例１．２２

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（２．５０ｇ、１．０当量、６．２７ｍｍｏｌ）、乳酸エチル（１．４８ｇ、２．０当量、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（４．１１ｇ、２．５当量、１５．７ｍｍｏｌ）を含む室温のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌混合物に、窒素下にて０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシラート（３．１７ｇ、２．５当量、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３５℃で２日間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣおよび分取ＴＬＣによって精製し、エチル（２Ｒ）－２－［２－［４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（１．２０ｇ、３８．４％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 499.4.

１００ｍＬの三口丸底フラスコに、エチル（２Ｒ）－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（２．９０ｇ、１．０当量、５．８２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（１．２４ｇ、０．８当量、８５％、４．６５ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を室温で添加した。反応物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水性）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、シス混合物（１．８０ｇ）およびトランス混合物（０．９０ｇ）を得た。シス：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.09 - 3.30 (m, 3H), 2.71 - 3.02 (m, 3H), 1.92 (s, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 4H), 1.41 - 1.56 (m, 8H), 1.37 (s, 10H), 1.24 (s, 1H), 1.16 (t, J =7.1 Hz, 3H). trans:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 4.91 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.04 - 3.26 (m, 3H), 2.85 - 3.00 (m, 2H), 2.31 - 2.50 (m, 2H), 1.85 - 2.04 (m, 2H), 1.62 - 1.85 (m, 3H), 1.44 - 1.58 (m, 7H), 1.37 (s, 10H), 1.24 (s, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

エチル（２Ｒ）－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（２．００ｇ、１．０当量、３．９６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８３１．０ｍｇ、５．０当量、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパン酸（１．５０ｇ、７９．４％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 477.5.

（２Ｒ）－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパン酸（２００．０ｍｇ、１．０当量、０．４２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）の溶液に、室温でＨＡＴＵ（２４１．０ｍｇ、１．５当量、０．６３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０．０ｍｇ、１．０当量、０．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 459.3.

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，７Ｒ）－７－メチル－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（１．００ｇ、１．０当量、２．１８ｍｍｏｌ）を含む室温のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（２０．０ｍＬ、１２３．０当量、２６９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（水性）で塩基性化した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，７Ｒ）－５^３－アミノ－７－メチル－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（１５０．０ｍｇ、１９．２％）が固体として得られた。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 359.2.

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，７Ｒ）－５^３－アミノ－７－メチル－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２００．０ｍｇ、１．０当量、０．５５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３６１．０ｍｇ、５．０当量、２．７９ｍｍｏｌ）を含む室温のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、でメタンスルホニルクロリド（１９２ｍｇ、３．０当量、１．６７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、５０ｍＬの水を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ，７Ｒ）－７－メチル－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（１４０．０ｍｇ、５７．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 437.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶) δ 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.19 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.47 (m, 1H), 5.0 - 5.18 (m, 1H), 3.70 - 3.83 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 2H), 3.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.19 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 2.35 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.05 -2.09 (m, 1H), 1.11 - 1.86 (m, 13H).

例１．２３

ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（［［（１ｓ，４ｓ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ］メチル）ピリジン－３－イル］カルバマート（２．００ｇ、１．０当量、５．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．５０ｇ、５．０当量、２５．１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５ｍＬ）の撹拌混合物に、エチル－ブロモイソブチラート（１．４７ｇ、１．５当量、７．５３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、エチル２－メチル－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（１．２０ｇ、４６．６％）を油として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 513.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 8.10 - 8.28 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.18 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.90 - 2.96 (m, 1H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.63 - 1.79 (m, 2H), 1.46 - 1.63 (m, 10H), 1.41 (s, 9H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

エチル２－メチル－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（１．２３ｇ、１．０当量、２．４０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．４６ｍＬ）を含むｉ－ＰｒＯＨ（２２．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＰｔＯ_２（０．４４ｇ、１．０当量、１．９１９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、エチル２－メチル－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（５５０．０ｍｇ、４４．２％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 519.4; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.21 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J =1.7 Hz, 1H), 6.91 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.23 - 3.43 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 2.84 - 2.90 (m, 2H), 2.67 - 2.83 (m, 1H), 1.93 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.57 - 1.77 (m, 3H), 1.39 - 1.57 (m, 12H), 1.32 - 1.37 (m, 10H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H).

エチル２－メチル－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（６６０．０ｍｇ、１．０当量、１．２７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２６７．０ｍｇ、５．０当量、６．３６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去した。残渣／粗生成物を逆相フラッシュによって精製して、リチオ２－メチル－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（３００．０ｍｇ、４７．５％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 491.4.

リチオ２－メチル－２－［２－［（１ｓ，４ｓ）－４－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン－２－イル］メトキシ）シクロヘキシル］フェノキシ］プロパノアート（５０．０ｍｇ、１．０当量、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（３９．０ｍｇ、１．５当量、０．１５１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（７５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍｇ、２．０当量、０．２０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－７，７－ジメチル－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（４４０．０ｍｇ、６８．０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 473.4; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.04 - 7.14 (m, 3H), 6.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H), 5.03 -5.23 (m, 1H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.57 - 3.63 (m, 2H), 3.11 - 3.31 (m, 2H), 2.53 - 2.69 (m, 1H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.36 - 1.44 (m, 10H), 1.33 (s, 3H), 1.11 - 1.29 (m, 3H).

ｔｅｒｔ－ブチル（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－７，７－ジメチル－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）カルバマート（４３０．０ｍｇ、１．０当量、０．９１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８．４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－７，７－ジメチル－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２３０．０ｍｇ、６７．９％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 373.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.02 - 7.18 (m, 3H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 8.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.05 - 2.20 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.57 - 1.74 (m, 2H), 1.35 (d, J = 10.5 Hz, 7H), 1.11 - 1.30 (m, 4H).

（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－５^３－アミノ－７，７－ジメチル－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）－シクロヘキサナシクロオクタファン－６－オン（２２０．０ｍｇ、１．０当量、０．５９１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３８２．０ｍｇ、５．０当量、２．９５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３５ｍＬ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下にて０℃でＭｓＣｌ（２０３．０ｍｇ、３．０当量、１．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。反応物を室温の水でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をキラルＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（（２^１Ｓ，２^４Ｓ，５^２Ｒ，５^３Ｓ）－７，７－ジメチル－６－オキソ－３，８－ジオキサ－５（２，１）－ピペリジナ－１（１，２）－ベンゼナ－２（１，４）シクロヘキサナシクロオクタファン－５^３－イル）メタンスルホンアミド（７２．０ｍｇ、２７．０％）を固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M+H]+ = 451.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 6.88 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.35 - 3.53 (m, 2H), 3.15 - 3.33 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.52 - 2.65 (m, 1H), 2.37 - 2.50 (m, 1H), 1.97 - 2.22 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.68 - 1.82 (m, 2H), 1.41 - 1.69 (m, 3H), 1.34 (s, 4H), 1.19 - 1.30 (m, 2H), 1.12 - 1.20 (m, 1H).

例２：ヒトＯＸ_２ＲＩＰ１アッセイ
Ｔ２２５フラスコ内で、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンを用いて、ヒトオレキシン－２受容体（ＯＸ_２Ｒ）を安定に過剰発現するＴ－ＲｅｘＣＨＯ細胞を一晩誘導した。誘導の２４時間後、Ａｃｃｕｔａｓｅを用いて細胞を剥離し、３８４ウェルプロキシプレートに３０，０００細胞／ウェルで播種した。次いで、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１ｍＭＣａＣｌ_２、０．５ｍＭＭｇＣｌ_２、４．２ｍＭＫＣｌ、１４６ｍＭＮａＣｌ、５．５ｍＭグルコース、および５０ｍＭＬｉＣｌ、ｐＨ７．４を含有する１×刺激緩衝液において、３７℃で１時間、異なる試験化合物で細胞を処理した。インキュベーション後、溶解緩衝液ならびに１×刺激緩衝液で希釈されたＩＰ１－ｄ２および抗ＩＰ１－クリプテートからなる検出混合物を添加することによって反応を停止させた。プレートを室温で１時間インキュベーションし、次いでＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチモードプレートリーダーで読み取り、イノシトールホスファートのレベルを測定した。

シスバイオＩＰ１は、ホスホリパーゼＣ－Ｇｑシグナル伝達経路を介したオレキシン２受容体活性化の結果として放出される代謝産物であるイノシトールモノホスファート（ＩＰ）の蓄積を定量する細胞ベースの機能アッセイである。これは、受容体活性化時に細胞によって産生されるＩＰ１が、Ｅｕクリプテート（ドナー）で標識された抗ＩＰ１モノクローナル抗体への結合について、ｄ２フルオロフォア（アクセプター）に結合したＩＰ１類似体と競合する競合免疫アッセイである。測定されたＨＴＲＦ－ＦＲＥＴに基づくシグナルは、産生されたＩＰ１濃度に反比例する。

上記のヒトＯＸ_２ＲＩＰ１アッセイに従って、表２で報告されるＥＣ_５０値を得た。データは平均ＥＣ_５０値±Ｓ．Ｅ．Ｍである。化合物のメチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）アミノ）－２－（（（シス－４－フェニルシクロヘキシル）オキシ）メチル）－ピペリジン－１－カルボキシラートは、ＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１７／１３５３０６号の例５に開示されている参照化合物である。

例３：ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイ
ＳｏｌｖｏＰｒｅａｄｙＰｏｒｔ（商標）ＭＤＣＫ９６ウェルプレートに播種したＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞を使用して、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞における試験化合物の双方向透過性（頂端から基底および基底から頂端の方向）を評価した。ＲｅａｄｙＣｅｌｌ（スペイン、バルセロナ）からプレートを受け取ると、それをＰｒｅａｄｙＰｏｒｔ（商標）のユーザマニュアルに従って処理した。

頂端から側底への（Ａ→Ｂ）透過性については、ＬＹ（ルシファーイエロー）（１００μＭ）と同時投与される試験化合物（３μＭ）を含むＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）アッセイ緩衝液８０μＬをドナー側（Ａ）に添加した一方、２５０μＬのＨＢＳＳ緩衝液をレシーバ側（Ｂ）に添加した。側底から頂端への（Ｂ→Ａ）透過性については、試験化合物（３μＭ）を含むＨＢＳＳアッセイ緩衝液２５５μＬをドナー側（Ｂ）に添加した一方、ＬＹ（１００μＭ）を含有するＨＢＳＳ緩衝液７５μＬをレシーバ側（Ａ）に添加した。

プレートを３７℃に設定したインキュベータに入れた。１０分間の予熱後、５μＬのアリコートをドナー区画から取り出し、投与溶液として確保した。３７℃で２時間インキュベーションするため、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１インキュベーションプレートをインキュベータに戻した。２時間のインキュベーション後、２５μＬおよび５μＬのアリコートをレシーバ側およびドナー側からそれぞれ取り出した。ドナー側から採取した５μＬのアリコート（２時間のインキュベーションの前後）を２０μＬのＨＢＳＳ緩衝液で希釈した。全ての試料を、内部標準（ＩＳ）を含むアセトニトリル１５０μＬおよび水２００μＬと混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。

見かけの透過性（Ｐ_ａｐｐ）は、以下の式を使用して算出した。
Ｐ_ａｐｐ＝ｄＱ／ｄｔ×１／Ａ×Ｃ_０
式中、
ｄＱ／ｄｔ：インキュベーション時間にわたって移動した物質の量（ｎｍｏｌ／ｓ）
Ａ：インサート面積（ＰｒｅａｄｙＰｏｒｔ（商標）ＭＤＲ１－９６では０．１４ｃｍ^２）
Ｃ_０：頂端（Ａ→Ｂ）または基底（Ｂ→Ａ）区画に適用された生成物の初期濃度（ｎｍｏｌ／ｍＬ）

排出比（ＥＲ）は、Ｐ_ａｐｐ（側底から頂端への方向）をＰ_ａｐｐ（頂端から側底への方向）で除することによって測定した。これは、能動過程の関与の一般的尺度である。ＥＲ＞２は、能動輸送に陽性であると考えられる。

回収率は、以下の式を使用して測定した。

式中、
Ｖ_Ｒ：レシーバ区画の体積（ｍＬ）
Ｖ_Ｄ：ドナー区画の体積（ｍＬ）
Ｃ_Ｎ：１０分間のインキュベーション後に回収された投与溶液の濃度（μＭ）
Ｃ_Ｒ ^最終：インキュベーション終了時のレシーバ濃度（μＭ）
Ｃ_Ｄ ^最終：インキュベーション終了時のドナー濃度（μＭ）

表３に報告されたデータは、上記のＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイに従って得られた。

例４：肝細胞安定性アッセイ
雄のスプラーグドーリーラットおよび５０名の両性ヒトのプールに由来する凍結保存された肝細胞（ＢｉｏＩＶＴ、ボルチモア、メリーランド州）を使用して、インビトロ代謝安定性を評価した。インキュベーション混合物は、４８ウェルプレートで、２×１０^６細胞／ｍＬの肝細胞を含有する２５０μＬの予熱ＫＨＢ（クレブス－ヘンゼライト緩衝液）を、２μＭの試験化合物を含有する２５０μＬの予熱ＫＨＢ緩衝液と混合することによって調製され、最終濃度１μＭの試験化合物（０．１％ＤＭＳＯ）および１×１０^６細胞／ｍＬの肝細胞を得た。反応混合物を３７℃でインキュベーションした。時点（０、１５、３０、６０、１２０および２４０分）でインキュベーション混合物のアリコート５０μＬを採取し、３００μＬの氷冷アセトニトリル（内部標準として３０ｎｇ／ｍＬのラベタロールおよび１０ｎｇ／ｍＬのナルトレキソン－ｄ３を含有する）を含有する９６ウェルプレートに移し、直ちに氷に置いて反応を停止させた。試料を遠心分離し、タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）分析を備えた液体クロマトグラフィー用の９６ウェルプレートに上清を移して試験化合物の減少を監視した。

データは、０分時点のピーク面積比（分析物／ＩＳ）を１００％と仮定し、残りの時点のピーク面積比を０分時点のピーク面積比で除することにより残存率として算出した。データを一次崩壊モデルに当てはめて半減期を決定した。時間に対するｌｏｇ（ｌｎ）ピーク面積のプロットから、線の傾きを決定した。続いて、以下の式を使用して、半減期（Ｔ_１／２）および固有クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）を算出した。
排出速度定数（ｋ）＝（－傾き）
半減期（Ｔ_１／２）分＝０．６９３／ｋ
固有クリアランス（ＣＬ_ｉｎｔ）（ｍＬ／分／１００万個の細胞）＝（Ｖ×０．６９３）／Ｔ_１／２
Ｖ＝インキュベーション体積ｍＬ／細胞数

以下に示す式を使用して、インビトロＴ_１／２をｍＬ／分／ｋｇの単位でインビトロ固有クリアランス（ＣＬ_{ｉｎｔ，ｈｅｐ}）に変換した。

十分に撹拌したモデルから適合させた以下の式を使用して、インビトロ固有クリアランス（ＣＬ_{ｉｎｔ，ｈｅｐ}）をインビボ肝クリアランス（ＣＬ，_ｈｅｐ）にスケーリングした。

式中、Ｑは肝血流量であり、ｆｕは結合していない画分である（この場合は１であると仮定される）。計算に使用した全てのパラメータを以下に示す（表４）。

抽出比（ＥＲ）は、化合物の肝クリアランスを肝血流量で割ることによって算出した。表５に報告されるデータは、上記のヒト肝細胞安定性アッセイに従って得られた。

例５：スプラーグドーリーラットにおける覚醒促進の評価
成体雄スプラーグドーリーラット（３５０～６００ｇ）において、脳波記録（ＥＥＧ）および筋電図検査（ＥＭＧ）を用いて覚醒促進を評価した。遠隔測定装置（Ｆ５０－ＥＥＥ，ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｎｃ．、米国ミネソタ州）を用いて、イソフルラン麻酔下で、全てのラット（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国ノースカロライナ州ローリー）に腹腔内移植した。ＥＥＧ用に、ステンレス鋼スクリューを前頭皮質および頭頂皮質上に植え込み、参照スクリューを小脳上に置いた。さらに、ＥＭＧ用に電極を頸筋に配置した。術後にラットにカルプロフェンを投与し、７～１０日間の回復期間を設けた。ラットを７日間実験室に慣れさせ、１２時間の明暗サイクルで維持した。

ＤＳＩ遠隔測定システムおよびＰｏｎｅｍａｈソフトウェア（ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩｎｃ．米国ミネソタ州）を使用して、ＥＥＧおよびＥＭＧのデータを記録した。睡眠覚醒段階は、１０秒のエポックにおいて、手動と教師付き機械学習ソフトウェアプラットフォームであるＳｏｍｎｉｖｏｒｅとの両方で採点された。記録を必要に応じて後処理で目視検証した。

全ての試験化合物を５％ＤＭＳＯに溶解し、０．５％メチルセルロースおよび０．５％Ｔｗｅｅｎを含む９５％生理食塩水に懸濁した。クロスオーバーデザインでは、不活性な明期の間、ツァイトゲーバー時間５（ＺＴ５）、３．３３ｍｌ／ｋｇ体重の用量体積で、ラットに投薬した。別段の指示がない限り、全ての化合物を経口投与した。各ラットの記録を投与直後に開始し、投与後６時間継続した。

２つの重要なエンドポイントは、覚醒時間および皮質活性時間を含む。覚醒時間は、睡眠覚醒段階分析から導出される。皮質活性時間は、覚醒状態の重要な特徴である前頭ガンマ振動活動（３０～１００Ｈｚ）が治療前のベースラインと比較して上昇した持続時間に基づく。平均皮質活性時間を、投与後６時間のビヒクル処置と比較して計算した。結果を以下の表６に示す。

本発明は、その好ましい実施形態を参照して具体的に示され説明されてきたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更がなされ得ることは、当業者によって理解されるであろう。

Claims

式Ｉの化合物

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
Ｙは、ＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
ｍは、１、２、３または４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩。
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
ｎが２である、請求項１に記載の化合物。
環Ａがフェニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが存在しない、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがフェニルであり、ＹがＯである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルであり、ＹがＯである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがフェニルであり、Ｙが存在しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルであり、Ｙが存在しない、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
ＴがＣＲ_１Ｒ_２である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
ＴがＯである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
ＷがＣＲ_４Ｒ_５である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
ＷがＯである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
ＶがＣＲ_３である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
ＴがＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷがＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶがＣＲ_３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが１または２である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが３または４である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがフェニルであり、ＴがＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷがＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶがＣＲ_３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが存在しない、請求項２０に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項２０に記載の化合物。
ｍが１または２である、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが３または４である、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルであり、ＴがＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷがＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶがＣＲ_３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが存在しない、請求項２５に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項２５に記載の化合物。
ｍが１または２である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが３または４である、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
化合物またはその薬学的に許容される塩が、

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
式ＩＩの化合物：

（環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択され、
ｎは、１、２または３であり、
ＴはＣＲ_１Ｒ_２またはＯであり、
ＷはＣＲ_４Ｒ_５またはＯであり、
ＵはＣＲ_６Ｒ_７であり、
ＸはＣＲ_８Ｒ_９であり、
ＶはＣＲ_３またはＮであり、
Ｙは、ＮＲ_１０である、Ｏである、または存在せず、
Ｚは（ＣＲ_１２Ｒ_１３）_ｍであり、
Ｒはハロゲンまたは重水素であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
さらに、
Ｙが存在しない場合、ｍは２、３、４、もしくは５であり、または
ＹがＮＲ_１０またはＯである場合、ｍは１、２、３もしくは４であり、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４およびＲ_５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_２およびＲ_５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ヒドロキシルおよびシアノからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
あるいは、Ｒ_３およびＲ_４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１１は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲンおよび重水素からなる群から選択され、
Ｒ_１０は、Ｈ、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、重水素、非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、および１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルからなる群から選択される）
またはその薬学的に許容される塩。
ｎが１である、請求項３１に記載の化合物。
ｎが２である、請求項３１に記載の化合物。
環Ａがフェニルである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが存在しない、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがフェニルであり、ＹがＯである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルであり、ＹがＯである、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがフェニルであり、Ｙが存在しない、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルであり、Ｙが存在しない、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
ＴがＣＲ_１Ｒ_２である、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
ＴがＯである、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
ＷがＣＲ_４Ｒ_５である、請求項３１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
ＷがＯである、請求項３１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
ＶがＣＲ_３である、請求項３１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
ＴがＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷがＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶがＣＲ_３である、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが１または２である、請求項３１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが３または４である、請求項３１～４７のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがフェニルであり、ＴがＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷがＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶがＣＲ_３である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが存在しない、請求項５０に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項５０に記載の化合物。
ｍが１または２である、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが３または４である、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の化合物。
環Ａがピリジニルであり、ＴがＣＲ_１Ｒ_２であり、ＷがＣＲ_４Ｒ_５であり、ＶがＣＲ_３である、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
Ｙが存在しない、請求項５５に記載の化合物。
ＹがＯである、請求項５５に記載の化合物。
ｍが１または２である、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが３または４である、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の化合物。
化合物またはその薬学的に許容される塩が、

からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
ナルコレプシーの治療を必要とする対象においてナルコレプシーを治療する方法であって、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６１に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
カタプレキシーの治療を必要とする対象においてカタプレキシーを治療する方法であって、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６１に記載の組成物を前記対象に投与することを含む方法。
ナルコレプシー用の医薬を製造するための、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６１に記載の組成物の使用。
カタプレキシー用の医薬を製造するための、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６１に記載の組成物の使用。
ナルコレプシーの治療を必要とする対象においてナルコレプシーを治療する方法で使用するための、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６１に記載の組成物。
カタプレキシーの治療を必要とする対象においてカタプレキシーを治療する方法で使用するための、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項６１に記載の組成物。