JP7339159B2 - 心疾患の予防および治療方法 - Google Patents
心疾患の予防および治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7339159B2 JP7339159B2 JP2019551969A JP2019551969A JP7339159B2 JP 7339159 B2 JP7339159 B2 JP 7339159B2 JP 2019551969 A JP2019551969 A JP 2019551969A JP 2019551969 A JP2019551969 A JP 2019551969A JP 7339159 B2 JP7339159 B2 JP 7339159B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- variable region
- heavy chain
- chain variable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(a)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188);
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)
を含むまたはからなるActRIIBのエピトープに結合する、本明細書に記載の使用のためのまたは方法におけるActRII受容体アンタゴニストである。
a)抗ActRIIB抗体であって、
(a)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188);
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)
を含むActRIIBのエピトープに結合する抗ActRIIB抗体;および
b)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188)を含むActRIIBのエピトープに結合するActRIIBに対するアンタゴニスト抗体;
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)、ここで抗体は約2pMのKDを有する、
を含む。
(a)配列番号1の重鎖可変領域CDR1;配列番号15の重鎖可変領域CDR2;配列番号29の重鎖可変領域CDR3;配列番号43の軽鎖可変領域CDR1;配列番号57の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号71の軽鎖可変領域CDR3、
(b)配列番号2の重鎖可変領域CDR1;配列番号16の重鎖可変領域CDR2;配列番号30の重鎖可変領域CDR3;配列番号44の軽鎖可変領域CDR1;配列番号58の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号72の軽鎖可変領域CDR3、
(c)配列番号3の重鎖可変領域CDR1;配列番号17の重鎖可変領域CDR2;配列番号31の重鎖可変領域CDR3;配列番号45の軽鎖可変領域CDR1;配列番号59の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号73の軽鎖可変領域CDR3、
(d)配列番号4の重鎖可変領域CDR1;配列番号18の重鎖可変領域CDR2;配列番号32の重鎖可変領域CDR3;配列番号46の軽鎖可変領域CDR1;配列番号60の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号74の軽鎖可変領域CDR3、
(e)配列番号5の重鎖可変領域CDR1;配列番号19の重鎖可変領域CDR2;配列番号33の重鎖可変領域CDR3;配列番号47の軽鎖可変領域CDR1;配列番号61の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号75の軽鎖可変領域CDR3、
(f)配列番号6の重鎖可変領域CDR1;配列番号20の重鎖可変領域CDR2;配列番号34の重鎖可変領域CDR3;配列番号48の軽鎖可変領域CDR1;配列番号62の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号76の軽鎖可変領域CDR3、
(g)配列番号7の重鎖可変領域CDR1;配列番号21の重鎖可変領域CDR2;配列番号35の重鎖可変領域CDR3;配列番号49の軽鎖可変領域CDR1;配列番号63の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号77の軽鎖可変領域CDR3、
(h)配列番号8の重鎖可変領域CDR1;配列番号22の重鎖可変領域CDR2;配列番号36の重鎖可変領域CDR3;配列番号50の軽鎖可変領域CDR1;配列番号64の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号78の軽鎖可変領域CDR3、
(i)配列番号9の重鎖可変領域CDR1;配列番号23の重鎖可変領域CDR2;配列番号37の重鎖可変領域CDR3;配列番号51の軽鎖可変領域CDR1;配列番号65の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号79の軽鎖可変領域CDR3、
(j)配列番号10の重鎖可変領域CDR1;配列番号24の重鎖可変領域CDR2;配列番号38の重鎖可変領域CDR3;配列番号52の軽鎖可変領域CDR1;配列番号66の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号80の軽鎖可変領域CDR3、
(k)配列番号11の重鎖可変領域CDR1;配列番号25の重鎖可変領域CDR2;配列番号39の重鎖可変領域CDR3;配列番号53の軽鎖可変領域CDR1;配列番号67の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号81の軽鎖可変領域CDR3、
(l)配列番号12の重鎖可変領域CDR1;配列番号26の重鎖可変領域CDR2;配列番号40の重鎖可変領域CDR3;配列番号54の軽鎖可変領域CDR1;配列番号68の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号82の軽鎖可変領域CDR3、
(m)配列番号13の重鎖可変領域CDR1;配列番号27の重鎖可変領域CDR2;配列番号41の重鎖可変領域CDR3;配列番号55の軽鎖可変領域CDR1;配列番号69の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号83の軽鎖可変領域CDR3、または
(n)配列番号14の重鎖可変領域CDR1;配列番号28の重鎖可変領域CDR2;配列番号42の重鎖可変領域CDR3;配列番号56の軽鎖可変領域CDR1;配列番号70の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号84の軽鎖可変領域CDR3
を含む抗体であり得る。
(a)配列番号99の可変重鎖配列および配列番号85の可変軽鎖配列;
(b)配列番号100の可変重鎖配列および配列番号86の可変軽鎖配列;
(c)配列番号101の可変重鎖配列および配列番号87の可変軽鎖配列;
(d)配列番号102の可変重鎖配列および配列番号88の可変軽鎖配列;
(e)配列番号103の可変重鎖配列および配列番号89の可変軽鎖配列;
(f)配列番号104の可変重鎖配列および配列番号90の可変軽鎖配列;
(g)配列番号105の可変重鎖配列および配列番号91の可変軽鎖配列;
(h)配列番号106の可変重鎖配列および配列番号92の可変軽鎖配列;
(i)配列番号107の可変重鎖配列および配列番号93の可変軽鎖配列;
(j)配列番号108の可変重鎖配列および配列番号94の可変軽鎖配列;
(k)配列番号109の可変重鎖配列および配列番号95の可変軽鎖配列;
(l)配列番号110の可変重鎖配列および配列番号96の可変軽鎖配列;
(m)配列番号111の可変重鎖配列および配列番号97の可変軽鎖配列;または
(n)配列番号112の可変重鎖配列および配列番号98の可変軽鎖配列
を含む抗体であり得る。
(a)配列番号146の重鎖配列および配列番号141の軽鎖配列;
(b)配列番号147の重鎖配列および配列番号142の軽鎖配列;
(c)配列番号148の重鎖配列および配列番号143の軽鎖配列;
(d)配列番号149の重鎖配列および配列番号144の軽鎖配列;
(e)配列番号150の重鎖配列および配列番号145の軽鎖配列;
(f)配列番号156の重鎖配列および配列番号151の軽鎖配列;
(g)配列番号157の重鎖配列および配列番号152の軽鎖配列;
(h)配列番号158の重鎖配列および配列番号153の軽鎖配列;
(i)配列番号159の重鎖配列および配列番号154の軽鎖配列;または
(j)配列番号160の重鎖配列および配列番号155の軽鎖配列
を含む抗体であり得る。
本開示がより容易に理解され得るために、特定の用語を最初に定義する。追加の定義は、詳細な説明全体で説明されている。
1.
(a)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188);
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)
を含むまたはからなるActRIIBのエピトープに結合する、態様16~18のいずれか1つによる使用または方法のためのActRII受容体アンタゴニスト。
(a)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188);
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)
を含むActRIIBのエピトープに結合する抗ActRIIB抗体;
および
b)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188)を含むActRIIBのエピトープに結合するActRIIBに対するアンタゴニスト抗体;
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)、ここで抗体は約2pMのKDを有する、
からなる群から選択される、態様16~19のいずれかによる使用のためのActRII受容体アンタゴニスト。
(a)配列番号1の重鎖可変領域CDR1;配列番号15の重鎖可変領域CDR2;配列番号29の重鎖可変領域CDR3;配列番号43の軽鎖可変領域CDR1;配列番号57の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号71の軽鎖可変領域CDR3、
(b)配列番号2の重鎖可変領域CDR1;配列番号16の重鎖可変領域CDR2;配列番号30の重鎖可変領域CDR3;配列番号44の軽鎖可変領域CDR1;配列番号58の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号72の軽鎖可変領域CDR3、
(c)配列番号3の重鎖可変領域CDR1;配列番号17の重鎖可変領域CDR2;配列番号31の重鎖可変領域CDR3;配列番号45の軽鎖可変領域CDR1;配列番号59の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号73の軽鎖可変領域CDR3、
(d)配列番号4の重鎖可変領域CDR1;配列番号18の重鎖可変領域CDR2;配列番号32の重鎖可変領域CDR3;配列番号46の軽鎖可変領域CDR1;配列番号60の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号74の軽鎖可変領域CDR3、
(e)配列番号5の重鎖可変領域CDR1;配列番号19の重鎖可変領域CDR2;配列番号33の重鎖可変領域CDR3;配列番号47の軽鎖可変領域CDR1;配列番号61の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号75の軽鎖可変領域CDR3、
(f)配列番号6の重鎖可変領域CDR1;配列番号20の重鎖可変領域CDR2;配列番号34の重鎖可変領域CDR3;配列番号48の軽鎖可変領域CDR1;配列番号62の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号76の軽鎖可変領域CDR3、
(g)配列番号7の重鎖可変領域CDR1;配列番号21の重鎖可変領域CDR2;配列番号35の重鎖可変領域CDR3;配列番号49の軽鎖可変領域CDR1;配列番号63の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号77の軽鎖可変領域CDR3、
(h)配列番号8の重鎖可変領域CDR1;配列番号22の重鎖可変領域CDR2;配列番号36の重鎖可変領域CDR3;配列番号50の軽鎖可変領域CDR1;配列番号64の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号78の軽鎖可変領域CDR3、
(i)配列番号9の重鎖可変領域CDR1;配列番号23の重鎖可変領域CDR2;配列番号37の重鎖可変領域CDR3;配列番号51の軽鎖可変領域CDR1;配列番号65の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号79の軽鎖可変領域CDR3、
(j)配列番号10の重鎖可変領域CDR1;配列番号24の重鎖可変領域CDR2;配列番号38の重鎖可変領域CDR3;配列番号52の軽鎖可変領域CDR1;配列番号66の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号80の軽鎖可変領域CDR3、
(k)配列番号11の重鎖可変領域CDR1;配列番号25の重鎖可変領域CDR2;配列番号39の重鎖可変領域CDR3;配列番号53の軽鎖可変領域CDR1;配列番号67の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号81の軽鎖可変領域CDR3、
(l)配列番号12の重鎖可変領域CDR1;配列番号26の重鎖可変領域CDR2;配列番号40の重鎖可変領域CDR3;配列番号54の軽鎖可変領域CDR1;配列番号68の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号82の軽鎖可変領域CDR3、
(m)配列番号13の重鎖可変領域CDR1;配列番号27の重鎖可変領域CDR2;配列番号41の重鎖可変領域CDR3;配列番号55の軽鎖可変領域CDR1;配列番号69の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号83の軽鎖可変領域CDR3、または
(n)配列番号14の重鎖可変領域CDR1;配列番号28の重鎖可変領域CDR2;配列番号42の重鎖可変領域CDR3;配列番号56の軽鎖可変領域CDR1;配列番号70の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号84の軽鎖可変領域CDR3
を含む、態様16~22のいずれかによる使用または方法のためのActRII受容体アンタゴニスト。
(a)配列番号99の可変重鎖配列および配列番号85の可変軽鎖配列;
(b)配列番号100の可変重鎖配列および配列番号86の可変軽鎖配列;
(c)配列番号101の可変重鎖配列および配列番号87の可変軽鎖配列;
(d)配列番号102の可変重鎖配列および配列番号88の可変軽鎖配列;
(e)配列番号103の可変重鎖配列および配列番号89の可変軽鎖配列;
(f)配列番号104の可変重鎖配列および配列番号90の可変軽鎖配列;
(g)配列番号105の可変重鎖配列および配列番号91の可変軽鎖配列;
(h)配列番号106の可変重鎖配列および配列番号92の可変軽鎖配列;
(i)配列番号107の可変重鎖配列および配列番号93の可変軽鎖配列;
(j)配列番号108の可変重鎖配列および配列番号94の可変軽鎖配列;
(k)配列番号109の可変重鎖配列および配列番号95の可変軽鎖配列;
(l)配列番号110の可変重鎖配列および配列番号96の可変軽鎖配列;
(m)配列番号111の可変重鎖配列および配列番号97の可変軽鎖配列;または
(n)配列番号112の可変重鎖配列および配列番号98の可変軽鎖配列
を含む、態様16~25のいずれかによる使用または方法のためのActRII受容体アンタゴニスト。
(a)配列番号146の重鎖配列および配列番号141の軽鎖配列;
(b)配列番号147の重鎖配列および配列番号142の軽鎖配列;
(c)配列番号148の重鎖配列および配列番号143の軽鎖配列;
(d)配列番号149の重鎖配列および配列番号144の軽鎖配列;
(e)配列番号150の重鎖配列および配列番号145の軽鎖配列;
(f)配列番号156の重鎖配列および配列番号151の軽鎖配列;
(g)配列番号157の重鎖配列および配列番号152の軽鎖配列;
(h)配列番号158の重鎖配列および配列番号153の軽鎖配列;
(i)配列番号159の重鎖配列および配列番号154の軽鎖配列;または
(j)配列番号160の重鎖配列および配列番号155の軽鎖配列
を含む、態様16~26のいずれかによる使用または方法のためのActRII受容体アンタゴニスト。
本開示内で使用される組成物に含まれる抗体、例えば、ビマグルマブなどのActRIIに対するアンタゴニスト抗体には、本明細書に記載のような、単離され構造的に特徴付けられたヒト組換え抗体が含まれる。本発明の組成物に含まれる抗体のVHアミノ酸配列は、配列番号99~112に示されている。本発明の組成物に含まれる抗体のVLアミノ酸配列は、それぞれ配列番号85~98に示されている。本発明の組成物に含まれる抗体の好ましい完全長重鎖アミノ酸配列の例は、配列番号146~150および156~160に示されている。本発明の組成物に含まれる抗体の好ましい完全長軽鎖アミノ酸配列の例は、それぞれ配列番号141~145および151~155に示されている。本発明の組成物に含まれる他の抗体には、アミノ酸の欠失、挿入または置換により変異したが、上記の配列に示されているCDR領域とCDR領域で、依然少なくとも60、70、80、90、95、97または99パーセントの同一性を有するアミノ酸が含まれる。いくつかの実施形態では、上記の配列に示されるCDR領域と比較した場合、CDR領域のアミノ酸の欠失、挿入または置換により1、2、3、4または5個以下のアミノ酸が変異している変異アミノ酸配列が含まれる。
(i)配列番号99~112からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む完全長重鎖;および配列番号85~98からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む完全長軽鎖を有する単離された組換え抗ActRII抗体、または
(ii)その抗原結合部分を含む機能性タンパク質
を含む組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、
(i)配列番号127~140からなる群から選択される哺乳動物の細胞での発現に最適化されたヌクレオチド配列によりコードされる完全長重鎖を有する単離された組換え抗ActRII抗体、および配列番号113~126からなる群から選択される哺乳動物の細胞での発現のために最適化されたヌクレオチド配列によりコードされる完全長軽鎖、または
(ii)その抗原結合部分を含む機能性タンパク質
を含む組成物を提供する。
一実施形態では、本発明の組成物に含まれる抗体は、配列番号5の重鎖可変領域CDR1;配列番号19の重鎖可変領域CDR2;配列番号33の重鎖可変領域CDR3;配列番号47の軽鎖可変領域CDR1;配列番号61の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号75の軽鎖可変領域CDR3を含む。
さらに別の実施形態では、本発明の組成物に含まれる抗体は、本明細書に記載の抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列と相同である完全長の重鎖および軽鎖アミノ酸配列、完全長重鎖および軽鎖ヌクレオチド配列、可変領域重鎖および軽鎖ヌクレオチド配列、または可変領域重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有し、抗体は本開示の抗ActRIIB抗体の所望の機能特性を保持する。
特定の実施形態では、本発明の組成物に含まれる抗体は、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域を有し、これらのCDR配列の1つ以上が、本明細書に記載の抗体に基づく特定されているアミノ酸配列、またはその1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化またはその保存的修飾を含むその変異体の配列を有し、抗体は本開示の抗ActRIIB抗体の所望の機能特性を保持している。したがって、本開示は、単離された組換え抗ActRIIB抗体、またはその抗原結合部分を含む機能性タンパク質を含む組成物を提供し、それは、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、およびCDR3配列を含む軽鎖可変領域からなり、重鎖可変領域CDR1アミノ酸配列は配列番号1~14、または1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化を含むその変異体の配列、およびその保存的修飾からなる群から選択され;重鎖可変領域CDR2アミノ酸配列は配列番号15~28、または1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化を含むその変異体の配列、およびその保存的修飾からなる群から選択され;重鎖可変領域CDR3アミノ酸配列は配列番号29~42、または1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化を含むその変異体の配列、およびその保存的修飾からなる群から選択され;軽鎖可変領域CDR1アミノ酸配列は配列番号43~56、または1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化を含むその変異体の配列、およびその保存的修飾からなる群から選択され;軽鎖可変領域CDR2アミノ酸配列は配列番号57~70、または1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化を含むその変異体の配列、およびその保存的修飾からなる群から選択され;軽鎖可変領域CDR3アミノ酸配列は配列番号71~84、または1、2、3、4、もしくは5個のアミノ酸の変化を含むその変異体の配列、およびその保存的修飾からなる群から選択される。好ましくは、抗体は以下の機能特性、(i)インビトロまたはインビボでミオスタチン結合を阻害する、(ii)Smad依存性経路を介して筋肉分化の阻害を減少させる、および/または(iii)血液学的変化、特にRBCの変化を誘発しないということの少なくとも1つを示す。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の様々な特異的抗ActRII抗体と同じエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する。実施例に記載されている、ActRIIAおよびActRIIBへのミオスタチンの結合をブロックできる抗体はすべて、ActRIIAおよびActRIIBのエピトープの1つに高親和性で結合し、前記エピトープは配列番号181のアミノ酸19~134の間に含まれる。
したがって、本開示は、配列番号85に記載の可変重鎖配列、および配列番号99に記載の可変軽鎖配列を有する抗体との結合のためにそれに認識されるおよび/または競合するエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する。
したがって、本開示は、配列番号87に記載の可変重鎖配列、および配列番号101に記載の可変軽鎖配列を有する抗体によって認識されるエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する。
したがって、本開示は、配列番号88に記載の可変重鎖配列、および配列番号102に記載の可変軽鎖配列を有する抗体によって認識されるエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する。
したがって、本開示は、配列番号89に記載の可変重鎖配列、および配列番号103に記載の可変軽鎖配列を有する抗体によって認識されるエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する。
本開示はまた、配列番号181のアミノ酸76~84を含むエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する(GCWLDDFNC-配列番号186)。
本開示はまた、配列番号181のアミノ酸49~63を含むエピトープに結合する抗体を含む組成物を提供する(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187)。
本発明の組成物に含まれる抗体はさらに、本明細書に示されるVHおよび/またはVL配列の1つ以上を有する抗体を、出発抗体から改変された特性を有し得る修飾抗体を遺伝子操作するための出発材料として用いて、調製することができる。抗体は、一方または両方の可変領域(すなわち、VHおよび/またはVL)内、例えば1つまたは複数のCDR領域および/または1つまたは複数のフレームワーク領域内の1つまたは複数の残基を修飾することによって遺伝子操作できる。追加的または代替的に、例えば抗体のエフェクター機能を変更するために、定常領域内の残基を修飾することにより、抗体を遺伝子操作することができる。
本開示の抗体で使用するためのフレームワーク配列の例は、本開示の選択された抗体によって使用されるフレームワーク配列と構造的に類似するものである。例えば、本開示のモノクローナル抗体によって使用されるコンセンサス配列および/またはフレームワーク配列が挙げられる。VH CDR1、2、および3の配列、およびVL CDR1、2および3の配列は、フレームワーク配列が由来する生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子に見られるものと同じ配列を持つフレームワーク領域に移植でき、またはCDR配列は、生殖系列配列と比較して、1つ以上の突然変異を含むフレームワーク領域に移植され得る。例えば、特定の例では、フレームワーク領域内の残基を変異させて抗体の抗原結合能を維持または強化することが有益であることがわかっている(例えば、Queenらへの米国特許第5,530,101号明細書;第5,585,089号明細書;第5,693,762号明細書、および第6,180,370号明細書を参照)。
ラマ種(Lama paccos、Lama glama、およびLama vicugna)などの新しい世界のメンバーを含むラクダおよびヒトコブラクダ(Camelus bactrianusおよびCamelus dromaderius)のメンバーから得られた抗体タンパク質は、サイズ、構造の複雑さ、およびヒト対象の抗原性に関して特徴付けられている。自然界に見られるこの哺乳類ファミリーの特定のIgG抗体は軽鎖を欠いているため、他の動物の抗体については、2つの重鎖と2つの軽鎖を持つ典型的な4鎖四次構造とは構造的に異なる(国際公開第94/04678号パンフレットを参照)。
既知の非免疫グロブリンフレームワークまたは足場には、アドネクチン(フィブロネクチン)(Compound Therapeutics、Inc.、ウォルサム、マサチューセッツ州)、アンキリン(Molecular Partners AG、チューリッヒ、スイス)、ドメイン抗体(Domantis、Ltd(ケンブリッジ、マサチューセッツ州)およびAblynx nv(Zwijnaarde、ベルギー))、リポカリン(アンチカリン)(Pieris Proteolab AG、Freising、ドイツ)、小型モジュール式免疫医薬品(Trubion Pharmaceuticals Inc.、シアトル、ワシントン州)、マキシボディ(Avidia、Inc.(Mountain View、カリフォルニア州))、プロテインA(アフィボディ AG、スウェーデン)およびアフィリン(γ-クリスタリンまたはユビキチン)(Scil Proteins GmbH、ハレ、ドイツ)、タンパク質エピトープ模倣薬(Polyphor Ltd、Allschwil、スイス)が挙げられるが、それらに限定されない。
フィブロネクチン足場は、好ましくはフィブロネクチンIII型ドメイン(例えば、フィブロネクチンIII型の10番目のモジュール(10 Fn3ドメイン))に基づいている。フィブロネクチンIII型ドメインは、2つのベータシートの間に分布する7または8個のベータ鎖を備え、それらは互いにパックしてタンパク質のコアを形成し、さらにベータ鎖を互いに接続し溶剤にさらされるループ(CDRに類似)を含む。ベータシートサンドイッチの各エッジには少なくとも3つのそのようなループがあり、エッジはベータストランドの方向に垂直なタンパク質の境界である(米国特許第6,818,418号明細書)。
このテクノロジーは、アンキリン由来のリピートモジュールを含むタンパク質を、様々なターゲットへの結合に使用できる可変領域を担持するための足場として使用することに基づいている。アンキリンリピートモジュールは、2つの反平行αヘリックスと1つのβターンからなる33アミノ酸のポリペプチドである。可変領域の結合は、リボソームディスプレイを使用することにより、ほとんどが最適化される。
アビマーは、LRP-1などの天然のAドメイン含有タンパク質に由来する。これらのドメインは、本来タンパク質間の相互作用のために使用されており、ヒトでは250を超えるタンパク質が構造的にAドメインに基づいている。アビマーは、アミノ酸リンカーを介してリンクされた複数の様々な「Aドメイン」モノマー(2~10)で構成されている。例えば、米国特許出願公開第2004/0175756号明細書、米国特許出願公開第2005/0053973号明細書、米国特許出願公開第2005/0048512号明細書、および米国特許出願公開第2006/0008844号明細書に記載されている方法論を使用して、標的抗原に結合できるアビマーを作成することができる。
アフィボディ(登録商標)アフィニティーリガンドは、プロテインAのIgG結合ドメインの1つの足場に基づく3ヘリックスバンドルで構成される小さな単純なタンパク質である。プロテインAは、黄色ブドウ球菌の表面タンパク質である。この足場ドメインは58個のアミノ酸で構成され、そのうち13個がランダム化されて、多数のリガンド変異体を含むアフィボディ(登録商標)ライブラリが生成される(例えば米国特許第5,831,012号明細書を参照)。アフィボディ(登録商標)分子は抗体を模倣しており、抗体の分子量150kDaと比較して、分子量は6kDaである。サイズが小さいにもかかわらず、アフィボディ(登録商標)分子の結合部位は抗体の結合部位に似ている。
アンチカリン(登録商標)は、Pieris ProteoLab AG社によって開発された製品である。それらはリポカリンに由来する。リポカリンは、化学的に感受性が高い、または不溶性の化合物の生理的輸送または貯蔵に通常関与する小さく強健なタンパク質の広範な群である。いくつかの天然リポカリンは、ヒトの組織または体液に存在する。
タンパク質の構造は免疫グロブリンを連想させ、剛体のフレームワークの上部に超可変ループがある。しかし、抗体またはその組換え断片とは対照的に、リポカリンは160~180アミノ酸残基の単一のポリペプチド鎖で構成されており、単一の免疫グロブリンドメインよりわずかに大きいだけである。
結合ポケットを構成する4つのループのセットは、顕著な構造的可塑性を示し、様々な側鎖に耐える。したがって、結合部位は、高い親和性と特異性で異なる形状の処方された標的分子を認識するために、独自のプロセスで再形成することができる。
アフィリン(商標)分子は、タンパク質と小分子に対する特定の親和性のために設計された小さな非免疫グロブリンタンパク質である。新しいアフィリン(商標)分子は、2つのライブラリから非常に迅速に選択できる。各ライブラリは、異なるヒト由来の足場タンパク質に基づいている。
PEMは、タンパク質の相互作用に関与する主要な二次構造であるタンパク質のベータヘアピン二次構造を模倣する、中型の環状ペプチド様分子(MW1~2kDa)である。
得られるポリペプチドがActRIIBに特異的に結合する少なくとも1つの結合領域を含む限り、多種多様な抗体/免疫グロブリンフレームワークまたは足場を使用することができる。そのようなフレームワークまたは足場は、ヒト免疫グロブリンの5つの主要なイディオタイプまたはその断片(本明細書の他の箇所で開示されるものなど)を含み、好ましくはヒト化した側面を有する他の動物種の免疫グロブリンを含む。この点で、ラクダ科動物で同定されたものなどの単一の重鎖抗体が特に興味深い。新規のフレームワーク、足場および断片は、当業者により発見および開発され続けている。
本開示の組成物に含まれる遺伝子操作された抗体には、例えば抗体の特性を改善するため、VHおよび/またはVL内のフレームワーク残基に修飾がなされたものが含まれる。通常、このようなフレームワークの修飾は、抗体の免疫原性を低下させるために行われる。例えば、1つのアプローチは、1つまたは複数のフレームワーク残基を対応する生殖系列配列に「突然変異(backmutate)」させることである。より具体的には、体細胞変異を受けた抗体は、抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含む場合がある。そのような残基は、抗体のフレームワーク配列を、抗体が由来する生殖系列配列と比較することにより同定できる。フレームワーク領域配列を生殖系列構成に戻すために、体細胞突然変異は、例えば、部位特異的突然変異誘発またはPCR媒介突然変異誘発により、生殖系列配列に「突然変異(backmutate)」することができる。そのような「突然変異(backmutate)」抗体も本開示の組成物に含まれ得る。
上記のように、本明細書に示されるCDR配列、VHおよびVL配列または完全長の重鎖および軽鎖の配列を有する抗ActRIIB抗体を使用して、CDR配列の完全長重鎖および/または軽鎖配列、VHおよび/またはVL配列、またはそれに付着した定常領域を改変することにより、新しい抗ActRIIB抗体を作成することができる。したがって、本開示の別の態様では、本開示の組成物に含まれる抗ActRIIB抗体の構造的特徴を使用して、本開示の組成物に含まれる抗体の少なくとも1つの機能特性を保持する構造的に関連する抗ActRIIB抗体が作成される。例えばヒトActRIIBへ結合するが、またActRIIBの1つまたは複数の機能特性(例えば、Smad活性化の阻害)も阻害する。
突然変異は、抗ActRIIB抗体コード配列の全部または一部に沿ってランダムにまたは選択的に導入でき、得られた修飾された抗ActRIIB抗体は、本明細書に記載の結合活性および/または他の機能特性についてスクリーニングできる。突然変異法は当技術分野で記載されている。例えば、国際公開第02/092780号パンフレットは、飽和突然変異誘発、合成ライゲーションアセンブリ、またはそれらの組み合わせを使用して抗体変異を作成およびスクリーニングする方法を記載している。あるいは、国際公開第03/074679号パンフレットは、抗体の物理化学的特性を最適化するためのコンピューターによるスクリーニング方法を使用する方法を記載している。
哺乳動物細胞での発現に最適化された完全長軽鎖ヌクレオチド配列の例は、配列番号161~165および171~175に示されている。哺乳動物細胞での発現に最適化された完全長重鎖ヌクレオチド配列の例は、配列番号166~170および176~180に示されている。
モノクローナル抗体(mAbs)は、様々な技術で産生でき、例えば従来のモノクローナル抗体方法論、例えばKohlerとMilsteinの標準体細胞ハイブリダイゼーション技術(1975 Nature 256:495)がある。モノクローナル抗体を産生するための多くの技術は、例えば、Bリンパ球のウイルスまたは発癌性形質転換に使用できる。
ハイブリドーマを調製するための動物系はマウス系である。マウスでのハイブリドーマ産生は、十分に確立された手順である。免疫プロトコルおよび融合のための免疫脾細胞の単離のための技術は、当技術分野で公知である。融合パートナー(マウス骨髄腫細胞など)および融合手順も知られている。
本開示の組成物に含まれるヒトモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを生成するために、免疫マウスから脾細胞および/またはリンパ節細胞を単離し、マウス骨髄腫細胞株などの適切な不死化細胞株に融合することができる。得られたハイブリドーマは、抗原特異的抗体の産生についてスクリーニングすることができる。例えば、免疫マウスの脾臓リンパ球の単一細胞懸濁液を、50%PEGで6分の1の数のP3X63-Ag8.653非分泌マウス骨髄腫細胞(ATCC、CRL 1580)に融合させることができる。細胞を平底マイクロタイタープレートに約2×145で播種し、その後、20%胎児クローン血清、18%「653」馴化培地、5%オリゲン(IGEN)、4mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、5mM HEPES、0:055mM 2-メルカプトエタノール、50ユニット/mlペニシリン、50mg/mlストレプトマイシン、50mg/mlゲンタマイシン、および1X HAT(Sigma;HATは融合の24時間後に追加)を含む選択培地で2週間インキュベートする。約2週間後、HATをHTに置き換えた培地で細胞を培養できる。次いで個々のウェルは、ヒトモノクローナルIgMおよびIgG抗体についてELISAによってスクリーニングできる。広範なハイブリドーマの増殖が発生すると、通常10~14日後に培地を観察できる。抗体を分泌するハイブリドーマを再播種し、再度スクリーニングすることができる。ヒトIgGが依然陽性の場合、モノクローナル抗体は限界希釈により少なくとも2回サブクローニングできる。その後、安定したサブクローンをインビトロで培養して、特性評価のために組織培養培地で少量の抗体を生成できる。
ヒトモノクローナル抗体を精製するには、選択したハイブリドーマをモノクローナル抗体精製用の2リットルのスピナーフラスコで成長させてもよい。プロテインAセファロース(Pharmacia)を用いたアフィニティークロマトグラフィーの前に、上清をろ過して濃縮することができる。溶出したIgGは、ゲル電気泳動と高速液体クロマトグラフィーでチェックして純度を確認できる。緩衝液はPBSに交換でき、濃度は1.43の吸光係数を使用してOD280で判定できる。モノクローナル抗体を分注し、-80℃で保存できる。
本開示の組成物に含まれる抗体は、例えば、当技術分野で周知の組換えDNA技術と遺伝子トランスフェクション法の組み合わせを使用して、宿主細胞トランスフェクトーマで産生することもできる(例えば、Morrison,S.(1985)Science 229:1202)。
別の態様では、本開示は、細胞毒素、薬物(例えば、免疫抑制剤)または放射性毒素などの治療部分にコンジュゲートした抗ActRIIB抗体またはその断片を含む組成物を特徴とする。そのようなコンジュゲートは、本明細書では「イムノコンジュゲート」と呼ばれる。1つ以上の細胞毒素を含むイムノコンジュゲートは、「免疫毒素」と呼ばれる。細胞毒素または細胞毒性剤には、細胞に有害な(例えば、殺す)任意の薬剤が含まれる。
別の態様では、本開示は、本開示の抗ActRIIB抗体またはその断片を含む二重特異性または多重特異性分子を含む組成物を特徴とする。本開示の組成物に含まれる抗体、またはその抗原結合領域は、別の機能性分子、例えば少なくとも2つの異なる結合部位または標的分子に結合する二重特異性分子を生成するための別のペプチドまたはタンパク質(例えば、受容体に対する別の抗体またはリガンド)に誘導体化されるか、リンクされ得る。本開示の抗体は、実際には、2つ以上の異なる結合部位および/または標的分子に結合する多重特異性分子を生成する2つ以上の他の機能分子に誘導体化またはリンクされ得る。そのような多重特異性分子も、本明細書で使用される場合、「二重特異性分子」という用語に含まれることが意図されている。本開示の二重特異性分子を作製するために、本開示の抗体は、二重特異性分子が生じるようにする、別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合する模倣薬などの1つまたは複数の他の結合分子に機能的にリンクすることができる(例えば、化学結合、遺伝子融合、非共有結合性会合など)。
別の態様では、本開示は、ActRIIBに結合する開示された抗体の少なくとも2つの同一または異なる抗原結合部分を含む多価抗体を含む組成物に関する。一実施形態では、多価抗体は、抗体の少なくとも2つ、3つまたは4つの抗原結合部分を提供する。抗原結合部分は、タンパク質融合または共有結合または非共有結合を介して互いに結合することができる。あるいは、二重特異性分子について結合方法が記載されている。様々な実施形態では、組成物は、一価、二価、または多価(例えば、1つ、2つ、またはいくつかの抗原に結合することができる)、および/または単一特異性、二重特異性または多重特異性(例えば、1つ、2つ、またはいくつかの異なる抗原に結合できる結合領域を有する)であり得る。組成物は、これらの任意の組み合わせ、例えば、一価および単一特異性(1つの抗原またはエピトープに結合する1つの結合領域を有する);または、二価および二重特異性(それぞれ異なるエピトープまたは抗原に結合する2つの結合領域を有する);または、二価および単一特異性(それぞれが同じエピトープまたは抗原に結合する2つの結合領域を有する);または多価および単一特異性(すべてが同じ抗原またはエピトープに結合するいくつかの結合領域を有する);または多価および多重特異性(いくつかの異なる抗原またはエピトープに結合するいくつかの結合領域を有する)であり得る。
別の態様では、本開示は、組成物、例えば、上記の抗体/モノクローナル抗体の1つまたは組み合わせ、またはその抗原結合部分を含む、薬学的に許容される担体と共に製剤化された医薬組成物を提供する。そのような組成物は、記載された抗体、またはイムノコンジュゲートまたは二重特異性分子の1つまたは組み合わせ(例えば、2つ以上の異なるもの)を含み得る。例えば、本開示の医薬組成物は、標的抗原の異なるエピトープに結合する抗体または相補的活性を有する抗体の組み合わせを含むことができる。
薬学的に許容される担体には、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で知られている。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本開示の薬学的組成物におけるそれらの使用が企図される。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。
本開示の組成物および開示された抗体は、心疾患の治療または心疾患に罹患した患者の状態の改善または心疾患に関連する症状の軽減に影響を及ぼすため、治療上の有用性を有する。
本発明はまた、ActRII受容体アンタゴニスト、例えば、ActRII受容体結合分子(例えば、ActRII受容体抗体またはその抗原結合断片、例えば、ビマグルマブまたはBYM338)またはActRII受容体(すなわち、ActRIIB受容体)結合分子(例えば、抗ActRIIB抗体またはその抗原結合断片)(例えば、液体または凍結乾燥形態)またはActRII受容体アンタゴニストを含む医薬組成物(上記)を含み得るキットを包含する。さらに、そのようなキットは、ActRIIアンタゴニストを投与するための手段(例えば、注射器およびバイアル、事前充填済み注射器、事前充填済みペン)および使用説明書を含み得る。これらのキットは、例えば、同封のActRIIアンタゴニスト、例えばBYM338と組み合わせて送達するための追加の治療薬(上記)を含んでもよい。
キットの各構成要素は通常、個々の容器に入れられ、様々な容器はすべて、使用説明書とともに単一のパッケージに収められている。
表1:配列のリスト
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR);および
b)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN-配列番号188)を含むActRIIBのエピトープに結合するActRIIBに対するアンタゴニスト抗体;
(b)配列番号181のアミノ酸76~84(GCWLDDFNC-配列番号186);
(c)配列番号181のアミノ酸75~85(KGCWLDDFNCY-配列番号190);
(d)配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR-配列番号189);
(e)配列番号181のアミノ酸49~63(CEGEQDKRLHCYASW-配列番号187);
(f)配列番号181のアミノ酸29~41(CIYYNANWELERT-配列番号191);
(g)配列番号181のアミノ酸100~110(YFCCCEGNFCN-配列番号192);または
(h)配列番号181のアミノ酸78~83(WLDDFN)、および配列番号181のアミノ酸52~56(EQDKR)、ここで抗体は約2pMのKDを有する、
からなる群から選択される。
ActRIIB抗体、それらの特性評価およびそれに関連する方法は、国際公開第2010/125003号パンフレットに開示されている。その方法は、(i)機能アッセイ、(ii)レポーター遺伝子アッセイ(RGA)、(iii)HEK293T/17細胞株の培養、(iv)ミオスタチン誘導ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ、(v)特異性ELISA、(vi)ActRIIB/Fc-ミオスタチン結合相互作用ELISA、(vii)hActRIIBおよびhActRIIA発現細胞でのFACS滴定、(viii)初代ヒト骨格筋細胞への結合、(ix)表面プラズモン共鳴(Biacore)を使用した、選択された抗ヒトActRIIB Fabの親和性測定、(x)CK ASSAY、(xi)動物モデル、(xii)治療プロトコル、(xiii)統計分析、(xiiii)パニング、(xv)抗体の同定と特性評価、(xvi)最初の親和性成熟に由来する抗体の最適化、(xvii)親和性成熟FabのIgG2変換(1番目の成熟)、(xviiii)2番目の親和性成熟、(xx)IgG2の変換とIgG2の特性評価(2番目の成熟)、(xxi)インビボでのマウス研究における抗ActRIIB抗体の特性評価、(xxii)SETによる親和性の確認、(xxiii)交差遮断研究、および(xxiv)エピトープマッピングの詳細と技術のようなものである。
材料および方法:
この研究は、CDD866が確立された心不全の横行大動脈狭窄症(TAC)マウスモデルで心機能障害の発症を防ぐかどうかを検証する。
16週齢の雄のC57BL/6マウスの次の4つの群(n=7-10/群)は研究の一部である。
1.SHAM+アイソタイプAb
2.SHAM+CDD866 Ab
3.TAC+アイソタイプAb
4.TAC+CDD866 Ab
主要エンドポイント:TAC後の11週間の事前に指定されたエンドポイントまたは%短縮率(fractional shortening)(FS)<20%
図1A~1Eに示すように、CDD866 Abの治療は、野生型C57BL/6マウスで最小限の心臓への影響しかない。具体的には、図1Aに示すように、CDD866の血漿レベルの測定値から、薬物が適切に投与されたことが確認される。CDD866は、心臓の質量を有意に増加させていない(図1B)。健康な野生型コントロールでは、ベースラインでの%線維化率が顕著に低かったものの、CDD866は心筋線維症を減少させる(図1C)。PAS染色された心筋の代表的な顕微鏡写真(図1D)は、心筋細胞のサイズを強調している。図1Eは、CDD866が野生型動物の心筋細胞の大きさを有意に増加させないという所見をグラフで示している。データは、平均±標準偏差として表示される。灰色=対照群、アイソタイプAb(n=3)。黒=実験群、CDD866 Ab(n=3)。*p<0.05
材料および方法:
この研究では、CDD866がTACを受けた動物の確立された心機能不全を逆転させることにより、動物を心不全から救えるかどうかを検証する。
16週齢の雄のC57BL/6マウスの次の2つの群(n=10/群)を検証する。
TAC+アイソタイプAb
TAC+CDD866 Ab
図4A~4Dが示すように、CDD866の治療は心機能を回復させ、動物をTAC誘発性心不全から救う。測定されたCDD866血漿レベルは、収縮機能において適切に投与された薬物を示す(図4A)。図4Bは、CDD866の治療により心臓FSTL3発現が減少するという発見をグラフで示しており、心臓におけるTAC誘導性ActRII-A/Bシグナル伝達を効果的にブロックしていることを示している。CDD866は、TAC誘発性心不全の収縮機能障害を回復させ、治療後1週間という早い段階で飛躍的な改善が見られる(図4C)。CDD866は、マウスモデルの心不全の代理マーカーである肺重量も減少させる(図4D)。データは、平均±標準偏差として表示される。灰色=TAC+アイソタイプAb。黒=TAC+CDD866 Ab。*p<0.05。#p<0.01
CDD866は、心不全のTACモデルで骨格筋の成長を促進し、進行性心不全の心悪液質の改善への用途を示している。
材料および方法:
この研究では、CDD866が拡張型心筋症の遺伝子モデル(MHCF764L)の心機能を改善できるかどうかを検証する。
14~24週齢のオスMHC F764L+/-変異マウスの2つの群が研究されている:
アイソタイプAb(n=3)
CDD866 Ab(n=3)
CDD866の遺伝性拡張型心筋症モデルでは、心臓への影響は最小限に抑えられている(ただし、ベースラインではわずかな心臓表現型のみ)。図8Aにグラフで示すように、CDD866はMHCF74Lマウスで収縮機能がわずかに増加する傾向を誘発する。図8Bは、CDD866の治療により心臓FSTL3発現が減少する傾向を示しており、心臓におけるActRII-A/Bシグナル伝達を効果的に遮断していることを示している。図8Cに示すように、病理学的肥大遺伝子発現プロファイルに有意な差は観察されていない。データは、平均±標準偏差として表示される。灰色=アイソタイプAb。黒=CDD866 Ab。*p<0.05。#p<0.01。
心不全の遺伝子発現プロファイルに有意差は検出されていない。
Akpan I, Goncalves MD, Dihr R, Yin X, Pistilli E, Bogdanovich S, Khurana, T, Ucran, J, Lachey, J, Ahima, RS. The effects of a soluble activin type MB receptor on obesity and insulin sensitivity. Int J Obes (Lond) 2009 Nov; 33(1 1): 1265-1273.
deAlmeida AC, van Oort RJ, Wehrens XH. Transverse aortic constriction in mice. J Vis Exp 2010 Apr 21 ; (38). http://w w.jove.com/detaiis.php?id=1729, doi: 10.3791/1729.
Lee SJ, McPherron AC. Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 31 ; 98(16):9306-11.
Lee SJ, Reed LA, Davies MV, Girgenrath S, Goad ME, Tomkinson KN, Wright JF, Barker C, Ehrmantraut G, Holmstrom J, Trowell B, Gertz B, Jiang MS, Sebald SM, Matzuk M, Li E, Liang LF, Quattlebaum E, Stotish RL, Wolfman NM. Regulation of muscle growth by multiple ligands signaling through activin type II receptors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Dec 13; 102(50): 181 17-22.
Rebbapragada A, Benchabane H, Wrana JL, Celeste AJ, Attisano L. Myostatin signals through a transforming growth factor beta-like signaling pathway to block adipogenesis. Mol Cell Biol. 2003; 23:7230-7242.
Rockman HA, Ross RS, Harris AN, Knowlton KU, Steinhelper ME, Field LJ, Ross Jr. J, Chien KR. Segregation of atrial-specific and inducible expression of an atrial natriuretic factor transgene in an in vivo murine model of cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA. 1991 September; 88:8277-8281.
Whittemore LA, Song K, Li X, Aghajanian J, Davies M, Girgenrath S, Hill JJ, Jalenak M, Kelley P, Knight A, Maylor R, O'Hara D, Pearson A, Quazi A, Ryerson S, Tan XY, Tomkinson KN, Veldman GM, Widom A, Wright JF, Wudyka S, Zhao L, Wolfman NM. Inhibition of myostatin in adult mice increases skeletal muscle mass and strength. Biochem Biophys Res Commun. 2003 Jan 24; 300(4):965-71.
Claims (9)
- 抗ActRII抗体を含む、心不全の治療および/または予防に使用するための医薬組成物であって、
該心不全が、心臓弁膜症、冠動脈疾患、高血圧、糖尿病、老化、不整脈、周産期心筋症、ストレス心筋症、毒性または感染性因子、遺伝性心筋症、または特発性拡張型心筋症の少なくとも1つによって引き起こされるまたは関連付けられ、
前記抗ActRII抗体が、配列番号9の重鎖可変領域CDR1;配列番号23の重鎖可変領域CDR2;配列番号37の重鎖可変領域CDR3;配列番号51の軽鎖可変領域CDR1;配列番号65の軽鎖可変領域CDR2;および配列番号79の軽鎖可変領域CDR3を含む、医薬組成物。 - 前記心臓弁膜症が大動脈狭窄症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記大動脈狭窄症が、構造的および/または機能的な心臓の異常と関連している、請求項2に記載の医薬組成物。
- 該抗ActRII抗体が、配列番号181のアミノ酸19~134(配列番号182)からなるActRIIBのエピトープに結合する、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該抗ActRII抗体が、配列番号146に対して少なくとも95%の配列同一性を有する完全長重鎖アミノ酸配列を含む、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該抗ActRII抗体が、配列番号141に対して少なくとも95%の配列同一性を有する完全長軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該抗ActRII抗体が、配列番号107の可変重鎖配列および配列番号93の可変軽鎖配列を含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該抗ActRII抗体が、配列番号146の重鎖配列および配列番号141の軽鎖配列を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該抗ActRII抗体がビマグルマブである、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023077985A JP2023100919A (ja) | 2017-03-24 | 2023-05-10 | 心疾患の予防および治療方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762476054P | 2017-03-24 | 2017-03-24 | |
US62/476,054 | 2017-03-24 | ||
PCT/US2018/023390 WO2018175460A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-03-20 | Methods for preventing and treating heart disease |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023077985A Division JP2023100919A (ja) | 2017-03-24 | 2023-05-10 | 心疾患の予防および治療方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020511502A JP2020511502A (ja) | 2020-04-16 |
JP2020511502A5 JP2020511502A5 (ja) | 2021-04-30 |
JP7339159B2 true JP7339159B2 (ja) | 2023-09-05 |
Family
ID=62028095
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019551969A Active JP7339159B2 (ja) | 2017-03-24 | 2018-03-20 | 心疾患の予防および治療方法 |
JP2023077985A Pending JP2023100919A (ja) | 2017-03-24 | 2023-05-10 | 心疾患の予防および治療方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023077985A Pending JP2023100919A (ja) | 2017-03-24 | 2023-05-10 | 心疾患の予防および治療方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10982000B2 (ja) |
EP (1) | EP3600415A1 (ja) |
JP (2) | JP7339159B2 (ja) |
KR (2) | KR20240014600A (ja) |
CN (1) | CN110461359A (ja) |
AU (1) | AU2018240117A1 (ja) |
CA (1) | CA3054837A1 (ja) |
IL (1) | IL269083A (ja) |
RU (1) | RU2019129858A (ja) |
WO (1) | WO2018175460A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20240014600A (ko) | 2017-03-24 | 2024-02-01 | 노바르티스 아게 | 심장질환 예방 및 치료 방법 |
WO2020243448A1 (en) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii-binding proteins and uses thereof |
PE20231442A1 (es) * | 2020-04-28 | 2023-09-14 | Acceleron Pharma Inc | Proteinas actrii y sus usos |
CN111870685B (zh) * | 2020-07-16 | 2022-11-29 | 上海市同仁医院 | 运动相关多肽在制备防治缺血性心脏病药物中的应用 |
AU2021327238A1 (en) * | 2020-08-20 | 2023-04-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing and treating cardiac dysfunction and covid-19 with activin a antagonists |
WO2024044782A1 (en) * | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Versanis Bio, Inc. | Actrii antibody fixed unit dose treatments |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012525128A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | ノバルティス アーゲー | 筋肉増殖を増加させるための組成物および方法 |
WO2016069234A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-05-06 | Celgene Corporation | Treatment of cardiovascular disease using actrii ligand traps |
WO2016171948A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Alivegen Usa Inc. | Novel hybrid actriib ligand trap proteins for treating muscle wasting diseases |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
DE3572982D1 (en) | 1984-03-06 | 1989-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chemically modified lymphokine and production thereof |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4881175A (en) | 1986-09-02 | 1989-11-14 | Genex Corporation | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US5013653A (en) | 1987-03-20 | 1991-05-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage |
ATE243754T1 (de) | 1987-05-21 | 2003-07-15 | Micromet Ag | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung |
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5677425A (en) | 1987-09-04 | 1997-10-14 | Celltech Therapeutics Limited | Recombinant antibody |
GB8725529D0 (en) | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Delta Biotechnology Ltd | Polypeptides |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
US5476996A (en) | 1988-06-14 | 1995-12-19 | Lidak Pharmaceuticals | Human immune system in non-human animal |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
SE509359C2 (sv) | 1989-08-01 | 1999-01-18 | Cemu Bioteknik Ab | Användning av stabiliserade protein- eller peptidkonjugat för framställning av ett läkemedel |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DK0463151T3 (da) | 1990-01-12 | 1996-07-01 | Cell Genesys Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
JP2938569B2 (ja) | 1990-08-29 | 1999-08-23 | ジェンファーム インターナショナル,インコーポレイティド | 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5885793A (en) | 1991-12-02 | 1999-03-23 | Medical Research Council | Production of anti-self antibodies from antibody segment repertoires and displayed on phage |
JPH07503132A (ja) | 1991-12-17 | 1995-04-06 | ジェンファーム インターナショナル,インコーポレイティド | 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物 |
US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
WO1993022332A2 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells |
WO1994004678A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Casterman Cecile | Immunoglobulins devoid of light chains |
AU6819494A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
CA2163345A1 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Susan Adrienne Morgan | Antibodies |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
WO1998018943A1 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novartis Ag | Method for the oligomerisation of peptides |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
JP2002512624A (ja) | 1997-05-21 | 2002-04-23 | バイオベーション リミテッド | 非免疫原性タンパク質の製造方法 |
DE19742706B4 (de) | 1997-09-26 | 2013-07-25 | Pieris Proteolab Ag | Lipocalinmuteine |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
DK1071700T3 (da) | 1998-04-20 | 2010-06-07 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylerings-modifikation af antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellulær cytotoksicitet |
US6818418B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-11-16 | Compound Therapeutics, Inc. | Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
ES2568898T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
DE19932688B4 (de) | 1999-07-13 | 2009-10-08 | Scil Proteins Gmbh | Design von Beta-Faltblatt-Proteinen des gamma-II-kristallins antikörperähnlichen |
DK1212422T3 (da) | 1999-08-24 | 2007-07-02 | Medarex Inc | Humane CTLA-4-antistoffer og anvendelserne deraf |
CA2441903C (en) | 2000-05-26 | 2012-07-31 | National Research Council Of Canada | Single-domain brain-targeting antibody fragments derived from llama antibodies |
WO2002000879A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Glycofi, Inc. | Methods for producing modified glycoproteins |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
DK1354034T3 (da) | 2000-11-30 | 2008-03-25 | Medarex Inc | Transgene transchromosomale gnavere til fremstilling af humane antistoffer |
US20040175756A1 (en) | 2001-04-26 | 2004-09-09 | Avidia Research Institute | Methods for using combinatorial libraries of monomer domains |
US20050048512A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
US20050053973A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-10 | Avidia Research Institute | Novel proteins with targeted binding |
JP2004532038A (ja) | 2001-05-17 | 2004-10-21 | ディヴァーサ コーポレイション | 新規抗原結合分子の治療、診断、予防、酵素、産業ならびに農業各分野への応用とそのための新規抗原結合分子の作製とスクリーニングの方法 |
MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
US20040110226A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-06-10 | Xencor | Antibody optimization |
US20070010658A1 (en) | 2002-10-29 | 2007-01-11 | Holtet Thor L | Trimeric binding proteins for trimeric cytokines |
DE10324447A1 (de) | 2003-05-28 | 2004-12-30 | Scil Proteins Gmbh | Generierung künstlicher Bindungsproteine auf der Grundlage von Ubiquitin |
CA2553692C (en) | 2004-01-20 | 2014-10-07 | Kalobios, Inc. | Antibody specificity transfer using minimal essential binding determinants |
US20060008844A1 (en) | 2004-06-17 | 2006-01-12 | Avidia Research Institute | c-Met kinase binding proteins |
CA2891010C (en) | 2004-07-23 | 2022-09-20 | Acceleron Pharma Inc. | Actrii receptor polypeptides, methods and compositions |
CN104844713B (zh) | 2005-11-23 | 2021-05-14 | 阿塞勒隆制药公司 | Activin-ActRIIa拮抗剂及其促进骨骼生长的应用 |
NZ572548A (en) | 2006-06-09 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Stabilized insulin-like growth factor polypeptides |
KR101831534B1 (ko) | 2006-12-18 | 2018-02-22 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 액티빈-actrii 길항물질과 적혈구 수준을 증가시키기 위한 이의 용도 |
CN101687016B (zh) | 2007-02-09 | 2014-12-31 | 阿塞勒隆制药公司 | 活化素-actriia拮抗剂和促进癌症患者骨骼生长的用途 |
WO2009137075A1 (en) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Acceleron Pharma Inc. | Anti-activin antibodies and uses for promoting bone growth |
NZ590327A (en) * | 2008-06-26 | 2013-12-20 | Acceleron Pharma Inc | Methods for dosing an activin-actriia antagonist and monitoring of treated patients |
CA2749544A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for increasing adiponectin |
KR20120049214A (ko) | 2009-06-08 | 2012-05-16 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 발열성 지방세포를 증가시키는 방법 |
CA2779472C (en) | 2009-11-03 | 2021-03-16 | Acceleron Pharma Inc. | The use of a composition comprising an activin type iib receptor polypeptide in the treatment of fatty liver disease |
CA2781152A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Acceleron Pharma Inc. | Actriib proteins and variants and uses therefore relating to utrophin induction for muscular dystrophy therapy |
WO2012064771A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Acceleron Pharma, Inc. | Actriia binding agents and uses thereof |
WO2013063536A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Acceleron Pharma, Inc. | Actriib binding agents and uses thereof |
KR20210091358A (ko) | 2012-11-02 | 2021-07-21 | 셀진 코포레이션 | 골 및 다른 장애를 치료하기 위한 액티빈-actrii 길항제 및 용도 |
SG10201801063TA (en) * | 2013-08-14 | 2018-04-27 | Novartis Ag | Methods of treating sporadic inclusion body myositis |
KR20240014600A (ko) | 2017-03-24 | 2024-02-01 | 노바르티스 아게 | 심장질환 예방 및 치료 방법 |
-
2018
- 2018-03-20 KR KR1020247002064A patent/KR20240014600A/ko active Application Filing
- 2018-03-20 WO PCT/US2018/023390 patent/WO2018175460A1/en active Application Filing
- 2018-03-20 RU RU2019129858A patent/RU2019129858A/ru unknown
- 2018-03-20 US US16/496,450 patent/US10982000B2/en active Active
- 2018-03-20 CN CN201880020467.9A patent/CN110461359A/zh active Pending
- 2018-03-20 AU AU2018240117A patent/AU2018240117A1/en active Pending
- 2018-03-20 KR KR1020197031562A patent/KR102628323B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-20 JP JP2019551969A patent/JP7339159B2/ja active Active
- 2018-03-20 EP EP18719334.7A patent/EP3600415A1/en active Pending
- 2018-03-20 CA CA3054837A patent/CA3054837A1/en active Pending
-
2019
- 2019-09-02 IL IL26908319A patent/IL269083A/en unknown
-
2021
- 2021-03-16 US US17/203,664 patent/US11834508B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-10 JP JP2023077985A patent/JP2023100919A/ja active Pending
- 2023-10-18 US US18/489,525 patent/US20240158514A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012525128A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | ノバルティス アーゲー | 筋肉増殖を増加させるための組成物および方法 |
WO2016069234A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-05-06 | Celgene Corporation | Treatment of cardiovascular disease using actrii ligand traps |
WO2016171948A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Alivegen Usa Inc. | Novel hybrid actriib ligand trap proteins for treating muscle wasting diseases |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110461359A (zh) | 2019-11-15 |
AU2018240117A1 (en) | 2019-09-19 |
CA3054837A1 (en) | 2018-09-27 |
WO2018175460A1 (en) | 2018-09-27 |
RU2019129858A3 (ja) | 2022-03-24 |
US20200031940A1 (en) | 2020-01-30 |
KR20240014600A (ko) | 2024-02-01 |
US20210309749A1 (en) | 2021-10-07 |
JP2020511502A (ja) | 2020-04-16 |
KR20190131096A (ko) | 2019-11-25 |
EP3600415A1 (en) | 2020-02-05 |
JP2023100919A (ja) | 2023-07-19 |
US10982000B2 (en) | 2021-04-20 |
KR102628323B1 (ko) | 2024-01-22 |
US20240158514A1 (en) | 2024-05-16 |
RU2019129858A (ru) | 2021-03-23 |
IL269083A (en) | 2019-11-28 |
US11834508B2 (en) | 2023-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7339159B2 (ja) | 心疾患の予防および治療方法 | |
US9365651B2 (en) | Method for treating metabolic disorders by administration of an anti-ActRIIB antibody | |
US9969806B2 (en) | Administration of bimagrumab for improving muscle mass and function after hip fracture surgery | |
CA2730063C (en) | Anti-baffr antibodies, compositions and processes for production thereof | |
EP2567709B1 (en) | Molecules and methods for modulating low-density-lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) | |
JP5766179B2 (ja) | 筋肉増殖を増加させるための組成物および方法 | |
KR20190080949A (ko) | 응고 인자 ix 및 응고 인자 x에 결합하는 이중특이적 항체 | |
AU2014307589A1 (en) | Methods of treating sporadic inclusion body myositis | |
JP7514363B2 (ja) | Il-7rアルファサブユニットに対する抗体及びその使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210319 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220315 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220606 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220915 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230510 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20230510 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230710 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230808 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230824 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7339159 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |