JP7334897B2 - 認知機能改善用組成物 - Google Patents
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Description
[1]下記式(I)の化合物:
もしくはその薬学上許容される塩またはその溶媒和物(以下、「本発明の有効成分」という)を含んでなる、認知機能の維持、向上および/または改善用組成物(以下「本発明の組成物」ということがある)並びに認知機能の維持剤、向上剤および改善剤(以下「本発明の用剤」ということがある)であって、前記認知機能が、空間記憶機能、作業記憶機能およびエピソード記憶機能からなる群から選択される1または2以上の機能である、前記組成物および用剤。
[2]R1がメチルを表す、上記[1]に記載の組成物および用剤。
[3]R2、R3、R4およびR5が水素原子を表す、上記[1]または[2]に記載の組成物および用剤。
カラム:Symmetry C18 粒子径5μm 4.6mm×50mm(Waters社製)
移動相(A):0.05%ギ酸水溶液
移動相(B):0.05%ギ酸アセトニトリル溶液
カラム温度:30℃
流速:1.7mL/分
検出波長:254nm
グラジエント条件:
時間(分) A(%) B(%)
0 95 5
4.5 40 60
5.5 40 60
5.6 95 5
以下の例において、βカルボニル化合物非摂取群(対照群)に対するβカルボニル化合物摂取群の値は、ダネット(Dunnett)により検定した。
(1)認知機能の評価方法(Y字迷路試験)
マウスをある空間に投入すると、直前に選択したルートを覚えている場合には、マウスの有する新奇探索欲求のために、本来、その直前のルートとは異なるルートを選択する性質がある。そのため、幅、長さ等が等価の3本のアームを持つY字迷路にマウスを入れた場合、通常は直前に進入したアームとは異なるアームに進入する。Y字迷路試験は、マウスのこの性質を利用し、認知機能の指標となる短期記憶および空間記憶・作業記憶を評価する試験である。
βカルボニル化合物は、Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.28 (1988); Vol. 52, p.1 (1972) に記載の方法により合成した。合成したβカルボニル化合物を後述する投与量に基づいて10mL/kg(マウス体重)となるように蒸留水で溶解した。
1週間馴化し、体重差の無いように4群(各群10匹)に群分けした6週齢雄のCD-1マウス(日本チャールズリバー社より入手、以下同じ)に、上記(2)で調製したβカルボニル化合物を0mg/kg体重、0.3mg/kg体重、1.0mg/kg体重、3.0mg/kg体重の量で胃内へ強制経口投与した。次いで、投与から40分後に、記憶障害を誘発するために0.85mg/kg体重のスコポラミン塩酸塩(SCP)(SIGMA-ALDRICH社製)を腹腔内投与し、物忘れモデルマウス(Behavioral and Neural Biology, 45(2), 1986,169-184)を作成した。次いで、SCPの腹腔内投与から20分後に、Y字迷路試験を実施した。各群10匹で試験を実施し、各群の平均値および標準誤差を算出した。
結果は、図1および図2に示す通りであった。図1の結果から、総進入数について、βカルボニル化合物投与による変動は認められなかったことから、βカルボニル化合物投与は行動量には影響を与えないことが確認された。図2の結果から、自発的交替行動変動率について、βカルボニル化合物摂取群は、0mg/kg摂取群(非摂取群)と比較して、自発的交替行動変動率が有意に高くなること(p<0.01~0.05)、また、自発的交替行動変動率の増加がβカルボニル化合物の用量に依存する傾向が確認された。これらの結果から、βカルボニル化合物の投与により、短期記憶および空間記憶・作業記憶が保持されたことが示され、βカルボニル化合物は認知機能を改善できることが示された。
(1)認知機能の評価方法(新奇物体認識試験)
マウスは本来新奇物体と認識すると接近し、形状の確認、匂いを嗅ぐなどの探索行動を行う。このとき、記憶している物体に対しては探索行動をとらないか、新奇物体に比べて短い時間しか探索しない。新奇物体認識試験は、マウスの該性質を利用する試験である。
1週間馴化し、体重差の無いように4群(各群10匹)に群分けした6週齢雄のCD-1マウスに、例1(2)で調製したβカルボニル化合物を0mg/kg体重、0.3mg/kg体重、1.0mg/kg体重、3.0mg/kg体重の量で胃内へ強制経口投与し、これを初回投与とした。次いで、初回投与から60分後に獲得試行を行った。次いで、初回投与から24時間後に各個体に、初回投与時と同用量のβカルボニル化合物を強制胃内投与した。次いで、投与から60分後に、テスト試行を行った。
結果は、図3および図4に示す通りであった。図3の結果から、βカルボニル化合物摂取群は、0mg/kg摂取群(非摂取群)と比較して、新奇物体の探索時間割合が増加し、1.0mg/kg摂取群と3.0mg/kg摂取群での増加に有意差が認められた。また、図4の結果から、βカルボニル化合物摂取群は、0mg/kg摂取群(非摂取群)と比較して、DIが有意に高くなること、また、DIの増加がβカルボニル化合物の用量に依存する傾向が確認された。これらの結果から、βカルボニル化合物の投与により、記憶の獲得、定着および想起が増強したことが示され、βカルボニル化合物はエピソード記憶の増強を通じて認知機能を改善できることが示された。
(1)認知機能の評価方法(Y字迷路試験)およびβカルボニル化合物の摂取
1週間馴化し、体重差の無いように4群(各群10匹)に群分けした6週齢雄のCD-1(ICR)マウスに、例1(2)で調製したβカルボニル化合物を0mg/kg体重、0.3mg/kg体重、1.0mg/kg体重、3.0mg/kg体重の量で1日1回、3日間連続胃内へ強制経口投与した。次いで、脳内炎症を惹起する目的で、βカルボニル化合物投与3日目におけるβカルボニル化合物投与から1時間後に、1.5mg/mLとなるように生理食塩水に溶解させたリポ多糖(LPS)(SIGMA-ALDRICH社製)を1匹当たりの投与量が15μgとなるように脳室内投与した。次いで、LPS投与から23時間後に、群設定に従ってβカルボニル化合物を胃内へ強制経口投与し、投与から1時間後に例1(1)に記載の方法に従って、Y字迷路試験によってマウスの認知機能を評価した。
結果は、図5および図6に示す通りであった。図5の結果から、総進入数について、βカルボニル化合物投与による変動は認められなかったことから、βカルボニル化合物投与は行動量には影響を与えないことが確認された。図6の結果から、自発的交替行動変動率について、0mg/kg摂取群(非摂取群)では50%より低いものの、βカルボニル化合物摂取群では、非摂取群と比較して、自発的交替行動変動率が有意に高くなり(p<0.01~0.05)、60%程度へ増加することが確認された。また、自発的交替行動変動率の増加がβカルボニル化合物の用量に依存する傾向が確認された。LPSを投与しない正常な状態のICRマウスでは自発的交替行動変動率が70%程度である(Ano Y et al., Neurobiology of Aging, 72:23-31(2018)、Fig.1)ことから、本結果と併せて、非摂取群ではLPS投与により自発的交替行動変動率が低下するものの、βカルボニル化合物の摂取により自発的交替行動変動率が改善することが確認された。これらの結果から、βカルボニル化合物の摂取により、短期記憶および空間記憶・作業記憶が保持されることが示され、βカルボニル化合物は炎症により惹起される認知機能低下を改善できることが示された。
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Neurobiology of Aging,2018年,Vol.61,pp.225-237 |
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