JP7321935B2 - 腸管変化の処置において使用する組成物 - Google Patents
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Description
- 炎症性腸疾患(IBD)
- 嚢炎
- 憩室性疾患及び憩室炎
が占めている。
(i)スノキ属の少なくとも1つの植物の抽出物(a)と、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(b)とを含む、又はそれからなるコア、
(ii)コア(i)の外側にあり、前記コア(i)を完全にコーティングしており、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(c)を含む、胃耐性の層を含む、又はそれからなる、経口投与のための組成物(CR)であって、前記胃耐性の層(ii)は、腸管の粘膜における抽出物(a)の放出を可能にすることができ、好ましくは結腸における抽出物(a)の放出を可能にすることができる、組成物に関する。
(i)スノキ属の少なくとも1つの植物の抽出物(a)と、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(b)とを含む、又はそれからなるコア、
(ii)コア(i)の外側にあり、前記コア(i)を完全にコーティングしており、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(c)を含む、胃耐性の層を含む、又はそれからなる、経口投与のための組成物(CR)であって、前記胃耐性の層(ii)は、結腸における抽出物(a)の放出を可能にすることができる、組成物に更に関する。
(i)スノキ属の少なくとも1つの植物の抽出物(a)と、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(b)とを含む、又はそれからなるコア、
(ii)コア(i)の外側にあり、前記コア(i)を完全にコーティングしており、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(c)を含む、胃耐性の層
を含む、又はそれからなる、経口投与のための組成物(CR)であって、前記胃耐性の層(ii)は、結腸における抽出物(a)の放出を可能にすることができ、前記組成物は、結腸における又はS状結腸及び直腸の一部分における憩室症、並びに結腸における又はS状結腸及び直腸の一部分における、憩室性疾患、SUDD(症候性無併発性憩室性疾患)、及び憩室炎等の憩室の存在に関連する病態又は疾患の防止及び/又は処置において使用するためのものである組成物に更に関する。
- スノキ属の少なくとも1つの植物の果実の抽出物(a)と、
- 医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分及び/又は賦形剤(b)と
を含む、又はそれからなる組成物(C)であって、
前記組成物が、結腸における又はS状結腸及び直腸の一部分における憩室症、並びに結腸における又はS状結腸及び直腸の一部分における、憩室性疾患、SUDD(症候性無併発性憩室性疾患)、及び憩室炎等の憩室の存在に関連する病態又は疾患の防止及び/又は処置において使用するためのものであり、好ましくは前記使用が(C)の経口投与を含む、組成物に関する。
・ 繊維(例えば、イヌリン、サイリウム)
・ 酵素(例えば、ガラクトシダーゼ等)
・ 抗炎症剤(例えば、メサラジン及び誘導体、ベクロメタゾン及び同様の活性成分)
・ 抗生物質(例えば、リファキシミン及び同様の活性成分)
・ 腸管ガスの形成を減らすために、腸管レベルで吸収作用を有する物質並びに/又は駆風及び/若しくは口内消泡作用を有する物質(例えば、ペパーミント、シメチコン及び誘導体、活性炭)
・ 抗酸化剤
・ 免疫調節作用を有する物質
・ 短鎖脂肪酸(SCFA、例えばブチレート及び誘導体)
・ オメガ-3多価不飽和脂肪酸
・ プロバイオティック、又は、溶解物又は抽出物の形態の微生物(パラプロバイオティック)、微生物によって産生された代謝副産物(bioproduct)(ポストバイオティック)、及び/若しくはそれに由来する任意の他の産物
等の他の活性成分であり得る。
- ポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1又は別のアニオン性メタクリレートコポリマー等の胃耐性ポリマー:5~50mg、10~35mg、18~25mg、
- クエン酸トリエチル E1505:0.1~5mg、0.3~3mg、0.5~2mg、
- タルカム:1~30mg、3~20mg、5~15mg、又は
- エチルセルロース:5~15mg、8~12mg、9.97mg、
- アルギン酸ナトリウム:5~15mg、8~12mg、9.30mg、
- 水酸化アンモニウム:0.5~4mg、1.5~3mg、2.34mg、
- 中鎖トリグリセリド:0.5~5mg、1.5~3mg、2.12mg、
- オレイン酸:0.5~3mg、1~2mg、1.17mg、
- 精製ステアリン酸:0.01~0.5mg、0.05~0.3mg、0.1mg、又は
- エチルセルロース:5~50mg、10~30mg、15~20mg、
- 二酸化チタン:0.1~15mg、0.5~10mg、1~5mg、
- アルギン酸ナトリウム:0.1~5mg、0.3~4mg、0.5~2mg、
- オレイン酸、ステアリン酸、中鎖トリグリセリド:それぞれ0.01~3mg、0.05~1mg
を含む、又はそれからなる。
- Eudraguard(登録商標)biotic E1207(Evonik社):例えば20.4mg、
- クエン酸トリエチル E1505:例えば1mg、
- タルカム:例えば10.2mg、又は
- エチルセルロース:例えば9.97mg、
- アルギン酸ナトリウム:例えば9.30mg、
- 水酸化アンモニウム:例えば2.34mg、
- 中鎖トリグリセリド:例えば2.12mg、
- オレイン酸:例えば1.17mg、
- 精製ステアリン酸:例えば0.1mg
を含む、又はそれからなる。
- 150~600mg、好ましくは200~300mg、より好ましくは240~260mgの前記抽出物(a)であって、(a)の全質量のうち、質量で少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%のプロアントシアニジン(PAC)を含有するオオミノツルコケモモの抽出物、
- セルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、飽和及び/又は不飽和脂肪酸のマグネシウム塩、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにその混合物から任意選択で選択される、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分又は賦形剤(b)。前記抽出物(a)は好ましくは乾燥抽出物であり、更により好ましくは、これはクランベリーの乾燥抽出物である。医薬的又は食品的使用に許容される成分又は賦形剤(b)は、好ましくは、セルロース、マンニトール、二酸化ケイ素、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに飽和及び/又は不飽和脂肪酸のマグネシウム塩から選択される。
- スノキ属の少なくとも1つの植物の果実の抽出物(a)と、
- 医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分(b)と
を含む、又はそれからなる組成物(C)であって、
前記組成物が、憩室性疾患又は憩室症に由来する病態の防止及び/又は処置において使用するためのものであり、好ましくは前記使用が(C)の経口投与を含む、組成物を提供する。
- (a)150~600mg、好ましくは200~300、より好ましくは240~260mgの、(a)の全質量のうち、質量で少なくとも10%、より好ましくは少なくとも15%のプロアントシアニジンを含有するオオミノツルコケモモの抽出物、
- (b)セルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロース、及びその混合物から任意選択で選択される、少なくとも1つの薬学的に許容される成分。より好ましくは、前記組成物(C)は、胃保護コーティング、すなわち、少なくとも(a)及び(b)を含む混合物を胃液の作用から保護することができるものを更に含む。
(i)以下を含むコア:
PACを10%又は15%又は30%の濃度(質量/質量)で含有するクランベリー抽出物:100~500mg、150~400mg、240~300mg
セルロース:100~400mg、200~350mg、300~310mg
マンニトール:1~50mg、5~30mg、10~18mg
二酸化ケイ素:1~50mg、3~30mg、5~8mg
架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム:1~30mg、3~20mg、5~12mg
脂肪酸のマグネシウム塩:1~30mg、3~20mg、5~10mg
(ii)以下の薬剤を含む、コア(i)の1種類目のコーティング(フィルム):
- ポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1又は別のアニオン性メタクリレートコポリマー等の胃耐性ポリマー:5~50mg、10~35mg、18~25mg
- クエン酸トリエチル E1505:0.1~5mg、0.3~3mg、0.5~2mg
- タルカム:1~30mg、3~20mg、5~15mg、又は
(ii)以下の薬剤を含む、コア(i)の2種類目のコーティング(フィルム):
- エチルセルロース:5~15mg、8~12mg、9.97mg
- アルギン酸ナトリウム:5~15mg、8~12mg、9.30mg
- 水酸化アンモニウム:0.5~4mg、1.5~3mg、2.34mg
- 中鎖トリグリセリド:0.5~5mg、1.5~3mg、2.12mg
- オレイン酸:0.5~3mg、1~2mg、1.17mg
- 精製ステアリン酸:0.01~0.5mg、0.05~0.3mg、0.1mg。
(i)以下を含むコア:
PACを10%又は15%又は30%の濃度(質量/質量)で含有するクランベリー抽出物:100~500mg、150~400mg、240~300mg
結晶セルロース:100~400mg、200~350mg、320~335mg
ステアリン酸マグネシウム:1~30mg、2~20mg、5~10mg
二酸化ケイ素:1~50mg、3~30mg、5~8mg
(ii)以下の薬剤を含む、コア(i)の1種類目のコーティング(フィルム):
- エチルセルロース:5~50mg、10~30mg、15~20mg、
- 二酸化チタン:0.1~15mg、0.5~10mg、1~5mg
- アルギン酸ナトリウム:0.1~5mg、0.3~4mg、0.5~2mg
- オレイン酸、ステアリン酸、中鎖トリグリセリド:それぞれ0.01~3mg、0.05~1mg、又は
(ii)以下の薬剤を含む、コア(i)の2種類目のコーティング(フィルム):
- エチルセルロース:5~15mg、8~12mg、9.97mg
- アルギン酸ナトリウム:5~15mg、8~12mg、9.30mg
- 水酸化アンモニウム:0.5~4mg、1.5~3mg、2.34mg
- 中鎖トリグリセリド:0.5~5mg、1.5~3mg、2.12mg
- オレイン酸:0.5~3mg、1~2mg、1.17mg
- 精製ステアリン酸:0.01~0.5mg、0.05~0.3mg、0.1mg
(i)以下を含むコア:
15%のPAC(質量/質量)を含有するクランベリー抽出物:240mg
セルロース:304.4mg
マンニトール:15mg
二酸化ケイ素:5.8mg
架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム:9mg
脂肪酸のマグネシウム塩:5.8mg。
コア総量580mg。質量範囲:575mg~585mg
(ii)以下を含む、コア(i)のコーティング(フィルム):
- Eudraguard(登録商標)biotic E1207(Evonik社):20.4mg
- クエン酸トリエチル E1505:1mg
- タルカム:10.2mg。
コーティング/フィルム総量31.6mg。質量範囲:26.1mg~37.7mg。
コーティングした/フィルムで覆った錠剤の総量612mg。質量範囲:607mg~617mg。
15%のPAC(質量/質量)を含有するクランベリー抽出物:240mg
セルロース:270mg
マンニトール:29mg
二酸化ケイ素:5.8mg
架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム:29mg
脂肪酸のマグネシウム塩:5.8mg。
コア総量580mg。質量範囲:575mg~585mg
(ii)以下を含む、コア(i)のコーティング(フィルム):
- エチルセルロース:9.97mg
- アルギン酸ナトリウム:9.30mg
- 水酸化アンモニウム:2.34mg
- 中鎖トリグリセリド:2.12mg
- オレイン酸:1.17mg
- 精製ステアリン酸:0.1mg。
コーティング/フィルム総量25mg。質量範囲:20mg~30mg。
コーティングした/フィルムで覆った錠剤の総量605mg。質量範囲:595mg~615mg。
材料:
実施例の本発明による胃コーティングした錠剤を試験した。
- ジメチルアミノシンナムアルデヒド(DMAC、S状結腸コードD-4506)。
- プロシアニジンA2(PCAA2、Sigma社、コード28660)。
- GID用の酵素及び試薬(Sigma社)。
- Priorら(Multi-laboratory validation of a standard method for quantifying proanthocyanidins in cranberry powders. J. Sci. Food Agric. (2010)、9、1473~1478頁. DOI 10.1002/jsfa.3966)によって提案された分光光度方法によるPCAアッセイ。
- Minekusら(「A standardised static in vitro digestion method suitable for food - an international consensus」 Food Funct. (2014)、6、1113~1124頁. DOI 10.1039/C3FO60702J)によって提案された方法によるin vitro GID。
錠剤をin vitro GID(3つ組で)に供し、120分間の胃相後及び30、60、90及び120分間の腸相後に試料を採取した。DMAC方法を使用して様々な試料のPCAA2含有量のmg当量について分析し、図1に示す検量線に従って定量した(PCAA2標準に適用したものと同じ方法で、640nmで得た)。
本発明の有効性、特に腸管粘膜の保護の有効性に関するものを評価する目的で、いくつかのin vitro試験を実施して以下を決定した。
・ 特定のタンパク質の分析に基づいて接着の機構を遮断することによる、大腸菌の株の接着に対する競合の活性。
・ 以下のように評価した、腸管の透過性研究に基づいた、マクロファージにおける単球の活性化の低下を介した抗炎症活性。
〇 TEER(経上皮電気抵抗)の測定
経上皮電気抵抗(TEER)は、上皮組織の障壁の機能性の直接測定である。これは、厚さ及び構造の両方による全体的な組織抵抗を反映しており、単層の完全性のレベル、したがって細胞間の密着帯の形成の指標を表している。経上皮電気抵抗(Ωcm2で表す)は、電圧抵抗計(ERS Millicell)を使用して測定する。
〇 ルシファーイエローを用いたアッセイ:評価する物質の存在下。
ルシファーイエローは、細胞膜に不透過性であり、細胞間結合の完全性の検証を可能にする(百分率として)蛍光マーカーである。これは、Caco-2/Caco goblet細胞の単細胞層において物質の透過性を傍細胞レベルで研究するために使用する。LYの輸送は、規定期間のインキュベーション後の基底外側区画内への通過として評価する。蛍光物質の読み取りは、分光蛍光光度計によって、428nmの励起及び525nmの発光を用いて行う。
Caco-2モデルは、腸管粘膜の機能を再現するために使用する参照in vitroモデルであるため、その生物学的関連性は十分に確立されている。
1)同時培養系におけるクランベリー抽出物の抗炎症特性(THP-1細胞及び腸管上皮細胞)
2)大腸菌の粘膜への接着を防止するクランベリーの能力
1)in vitro同時培養系におけるクランベリー抽出物の抗炎症特性(THP-1細胞及び腸管上皮細胞)
CacoGoblet細胞を10ng/mlのIL1ベータで終夜前処理した。IL1ベータを除去した後、腸管モデルを非細胞毒性濃度のクランベリーで24時間処理した。粘膜の炎症状態の克服を研究するために、0.15%の参照分子etacortilen(デキサメタゾンリン酸ナトリウム)を用いて平行処理を実施した。
クランベリーで4時間前処理したCacoGoblet細胞を、50μlの大腸菌(ATCC 8739)を用いて、37℃で2時間コロニー形成させた。コロニー形成の終わりに、過剰な細菌を除去し、以下のパラメーターを評価した:
- 経上皮電気抵抗(TEER)及びルシファーイエローの傍細胞通過
- アルファ-アクチニンの免疫蛍光:アルファ-アクチニンは、大腸菌のタンパク質であるTirと相互作用してペデスタルとして知られる接着性溶菌斑を形成し、大腸菌感染のマーカーである。
- 細菌密度及びCacoGobletの表面への接着を評価するための、走査電子顕微鏡(SEM)を用いた大腸菌の超微細構造解析。
3.1 実験系
CacoGoblet(商標)は、腸管吸収のin vitro評価のための、すぐに使用できる粘液分泌キットである。キットは、ヒト粘液分泌杯細胞並びに室温で安定な排他的な専売輸送培地を補充したHTS Transwellプレート中で分化及び極性化したCaco-2細胞を播種した、24ウェルを有する透過性の支持体からなる。
CacoGoblet生成物を受け取った後、プレートを含有するジッパー開閉のパウチバッグを取り出す。ジッパーを開け、同じ週の金曜日までバッグを暗所の室温に静置する。金曜日に、プレートを37℃、5%のCO2、飽和湿度で4時間インキュベートする。培地を交換し、次の月曜日に実験を開始する。
スポンサーが、安全性データシート及び検査下の物質の特徴づけに対して責任がある。(Table 2(表2))
陰性対照は培地そのままであった。
4.1 大腸菌。
株:大腸菌ATCC8739、ロット番号。
株を、実験の前週にニュートリエントブロスに接種した。更に、その正常な形態学を検証するために、これを寒天培地を有するプレート上に播種した。その後、37℃で16~24時間インキュベーションした。
コロニー形成の当日、大腸菌溶液の600nmでの光学密度(OD)を確認し、内部手順に基づいてコロニー形成懸濁液の調製に使用した(PM18)。
4.2.1 原理
経上皮電気抵抗(TEER)は、皮膚障壁機能の直接的尺度である。これは、その構造及び厚さの両方による全体的な組織抵抗を反映しており、密着帯の観点から障壁の完全性を測定している。
TEERは、十分に分化したCacoGoblet細胞の単層に対して、21日間の培養後に、正しい電極を使用して挿入し、電極の短い端をインサート内に、頂部位置で配置する(0.3mlの培地中)ことによって、測定を行うことによって、評価した。電極の長い端は、ウェル中に、基底外側位置で沈めた(0.9mlの培地中)。
4.3.1 原理
ルシファーイエロー(LY)は、細胞膜に不透過性の蛍光色素である。これは、物質の傍細胞透過性を研究するために使用される。結合がインタクトな場合、ルシファーイエローは非常に低い透過性を有する一方で、結合が損傷している場合、ルシファーイエローの流れがより大きくなる。したがって、この試験は、検査する物質の存在下における細胞間結合の完全性の検証を可能にする。
生理食塩水(0.25ml)に溶解した検査する物質に曝露させた後、ルシファーイエロー(LY)を頂部区画に100μMの濃度で施用する。0.70mlの生理食塩水を基底外側区画に加える。LYの輸送を、1時間、37℃での規定期間のインキュベーション後の頂部区画から基底外側区画への通過の観点から評価する。
LY流=(RFUBL/RFUAP初期)×100
SEMによって検査する試料を0.1MのPBS中の2.5%のグルタルアルデヒド溶液で24時間固定し、0.1Mのカコジル酸ナトリウム緩衝液、pH7.4で洗浄し、同じ試料中で1%の四酸化オスミウム(OsO4)で抽出した(2時間、室温)。その後、試料を、室温の漸増度合のエタノール及びヘキサメチルジシラザン中で終夜脱水した。
4.5.1 原理
免疫蛍光標識は、組織切片の細胞区画中の特定の構造又は分子を検出するための組織学的な技法である。この技法は、間接的な方法、すなわち、標的を特異的に認識することができる一次抗体、及び一次抗体を認識することができる、フルオロフォアと結合した二次抗体を使用して、標的分子を検出するための抗原と結合する抗体の特異性、及び蛍光顕微鏡によって検出するシステムに基づいている。
冷エタノールで30分間及び冷アセトンで3分間固定した後、腸管粘膜をPBSで洗浄し、非特異的な反応をPBS中の1%BSAを用いて30分間で遮断した。それぞれのインサートを、PBS中の1%BSA中の1μg/mlのアルファアクチニン抗体(モノクローナルマウス抗体、ab18061、ロットGR256204-1)と共に、終夜4℃でインキュベートした。洗浄後、組織をPBS中の1%BSA中の二次抗体(ヤギ抗マウス抗体Alexa Fluor 488、Invitrogen社A10-680)1:400と共に、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、核をDAPIで染色しLeica社DM2500蛍光顕微鏡下で分析した。
4.6.1 原理
接着アッセイの前に、CacoGoblet細胞を炎症誘発性サイトカインIL-1ベータで終夜処理して、炎症粘膜を作製した。その後、処理した単層を生成物で24時間処理した。標識したTHP-1細胞を、それぞれのウェル中のCacoGobletの上に加えた。THP-1細胞を蛍光色素の二酢酸クロロメチルフルオレセイン(CMFDA、Invitrogen社)で標識した。インキュベーション後、単層を穏やかに洗浄して非接着THP-1細胞を除去した。蛍光色素で標識された接着細胞を蛍光顕微鏡下で視察した。
処理後、標識したTHP-1細胞をCacoGobletの上に施用した。
5.1 MTT試験を介した細胞生存度
MTT試験の結果を図3に提示する。図3は、10~100~1000μg/mlのクランベリーを用いた24時間の処理後の細胞生存度を示す。
5.2 単球-上皮細胞接着アッセイ
処理後、標識したTHP-1細胞をCacoGobletの上に施用した。
・ 予想通り、IL1ベータを用いた処理の後、THP-1細胞の接着の増加が観察された。
・ 予想通り、非常に少数のTHP-1細胞がCacoGoblet上皮に接着性であることが示された(陰性対照、NT)。
・ 健康な粘膜に対するクランベリーそのままは、THP-1細胞の接着を減らした。
・ etacortilenを炎症粘膜に施用した後、THP-1細胞の接着の顕著な減少が観察された。
・ クランベリーを炎症粘膜に施用した後、THP-1細胞の接着の顕著な減少が観察され、これはetacortilenを用いた処理よりもわずかに小さかった。
5.3 TEERの測定
図5は、基底(0時間)、生成物で4時間処理した後、及び大腸菌によって2時間コロニー形成させた後(合計6時間の処理)のオーム*cm2で表す、経上皮電気抵抗(TEER)の結果を示す。
ルシファーイエロー(LY)の傍細胞流を曝露期間の終わりに評価した。蛍光測定の結果を図6に示す。
以下の一連の画像は、蛍光顕微鏡下で分析した試料を示す。緑色は膜レベルで位置するタンパク質アルファ-アクチニンを表す。アルファ-アクチニンは、大腸菌のタンパク質であるTirと相互作用してペデスタルとして知られる接着性溶菌斑を形成し、大腸菌感染のマーカーである。
図8は、文献から得られたCaco-2細胞微絨毛の超微細構造的画像を示す。(BCD Cancer 2008 8:227頁)
Sofar S.p.A.社に代わって、クランベリー抽出物の有効性を評価するためにin vitro CacoGoblet腸上皮に基づく様々な実験モデルを適用した。
1)同時培養系におけるクランベリー抽出物の抗炎症特性(THP-1細胞及び腸管上皮細胞)
2)大腸菌の接着を防止するクランベリーの能力
- IL1-ベータによって誘導した炎症を用いた、CacoGobletにおける単球-上皮細胞接着(抗炎症有効性)
- 経上皮電気抵抗(TEER)及びLYの傍細胞流(上皮障壁の変化)
- 走査電子顕微鏡(SEM)を用いた大腸菌の超微細構造解析(大腸菌の接着及び増殖の対抗)
- 免疫蛍光によるアルファ-アクチニンの位置(大腸菌の接着の対抗)
1)炎症腸管粘膜に施用したクランベリーは、THP-1細胞への接着の有意な低下を誘導し、これは有意な抗炎症作用を示唆している。
2)4時間のクランベリーを用いた前処理は、大腸菌の接着によって誘導された障壁の損傷にわずかに対応した。クランベリーそのままは、4時間の処理後にTEER値の43%の増加を誘導し、これは優れたフィルム形成能力を示唆している。
3)クランベリーそのままは、障壁の完全性に対して保護的作用を行う。陰性対照と比較して、LYの通過の29%の低下が観察された。陰性対照と比較して、試験した生成物で有意差は出現しなかった。クランベリーを用いた前処理は、腸上皮を修復し、大腸菌による接着を防止した。
4)大腸菌の接着のバイオマーカーとして関連性のあるα-アクチニンを用いた染色は、採用した実験条件下では、クランベリーを用いた処理によって有意な度合まで変わらなかった。しかし、蛍光のわずかな低下が観察された。
5)走査電子顕微鏡観察による分析により、大腸菌の接着、生存度、及び形態学に対するクランベリーの直接の活性が明らかとなった。
Claims (11)
- (i)スノキ属の少なくとも1つの植物の抽出物(a)と、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分(b)とを含む、又はそれからなるコア、
(ii)コア(i)の外側にあり、(i)を完全にコーティングしており、医薬的又は食品的使用に許容される少なくとも1つの成分(c)を含む、胃耐性の層
を含む、又はそれからなる、経口投与のための組成物であって、前記胃耐性の層(ii)は、結腸中で抽出物(a)を放出させることができ、前記組成物は、結腸憩室症、憩室性疾患、SUDD(症候性無併発性憩室性疾患)、及び結腸憩室炎から選択される疾患の防止及び/又は処置における使用のためのものであり、
スノキ属の植物の抽出物の抽出物(a)が、質量又は体積で15%の濃度でPAC(プロアントシアニジン)を含有するクランベリーの抽出物からなり、
前記成分(b)が、セルロース、マンニトール、二酸化ケイ素、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びに飽和及び/又は不飽和脂肪酸のマグネシウム塩からなり、
前記成分(c)が、Eudraguard biotic E1207(Evonik社)、クエン酸トリエチルE1505及びタルカム、あるいはエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、及び精製ステアリン酸からなる、組成物。 - 前記スノキ属の少なくとも1つの植物の抽出物(a)が、(a)の全質量に対して好ましくは150mg~600mgを含む量で存在する乾燥抽出物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抽出物(a)が、(a)の全質量に対して200mg~300mgを含む量で存在し、(a)の全質量に対して80質量%~99質量%のプロアントシアニジンを含有する、請求項2に記載の組成物。
- コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、pH値及び/又は時間に応じて崩壊及び溶解する特徴を有し、好ましくは、前記層(ii)が、pH値約6.5~pH約8で崩壊及び溶解することができる、請求項1に記載の組成物。
- コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、pH値約7~pH約7.5で、好ましくは30分間~120分間、更により好ましくは45分間~90分間を含む時間で崩壊及び溶解することができる、請求項4に記載の組成物。
- コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、Eudraguard biotic E1207、胃耐性ポリマー、例えばポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1又は別のアニオン性メタクリルコポリマー、クエン酸トリエチル E1505、タルカム、エチルセルロース、アニオン性メタクリレートコポリマー及びその混合物、シェラック、アルギン酸ナトリウム及びその混合物、デンプン及び加工デンプン、オレイン酸、ステアリン酸、並びに中鎖トリグリセリドから選択される少なくとも1つの物質を含む、請求項1、4、及び5のいずれか一項に記載の組成物。
- コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、
- 胃耐性ポリマー、例えばポリ(メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸)7:3:1又は別のアニオン性メタクリレートコポリマー:5~50mg、10~35mg、18~25mg、
- クエン酸トリエチル E1505:0.1~5mg、0.3~3mg、0.5~2mg
- タルカム:1~30mg、3~20mg、5~15mg
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。 - コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、
- エチルセルロース:5~15mg、8~12mg、9.97mg、
- アルギン酸ナトリウム:5~15mg、8~12mg、9.30mg、
- 水酸化アンモニウム:0.5~4mg、1.5~3mg、2.34mg、
- 中鎖トリグリセリド:0.5~5mg、1.5~3mg、2.12mg、
- オレイン酸:0.5~3mg、1~2mg、1.17mg、
- 精製ステアリン酸:0.01~0.5mg、0.05~0.3mg、0.1mg
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。 - コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、
- エチルセルロース:5~50mg、10~30mg、15~20mg、
- 二酸化チタン:0.1~15mg、0.5~10mg、1~5mg、
- アルギン酸ナトリウム:0.1~5mg、0.3~4mg、0.5~2mg、
- オレイン酸、ステアリン酸、中鎖トリグリセリド:それぞれ0.01~3mg、0.05~1mg
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。 - コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、
- Eudraguard(登録商標)biotic E1207(Evonik社):例えば20.4mg、
- クエン酸トリエチル E1505:例えば1mg、
- タルカム:例えば10.2mg
を含む、又はそれからなる、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。 - コア(i)の外側にある前記胃耐性の層(ii)が、
- エチルセルロース:例えば9.97mg、
- アルギン酸ナトリウム:例えば9.30mg、
- 水酸化アンモニウム:例えば2.34mg、
- 中鎖トリグリセリド:例えば2.12mg、
- オレイン酸:例えば1.17mg、
- 精製ステアリン酸:例えば0.1mg
を含む、又はそれからなる、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
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