JP7318054B2 - Dnaライブラリーの高効率構築 - Google Patents
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本出願は、2015年11月11日に出願された米国仮出願第62/254,110号の優先権を主張し、その全体が参照により本書に組み込まれる。
本明細書と共に電子提出するテキストファイル、すなわち配列表のコンピューター可読フォーマットコピー(ファイル名:CLFK_003_01WO_ST25、記録日:2016年11月10日、ファイルサイズ:23kB)の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は概して、DNAライブラリーを構築するための改良された組成物及び方法に関する。詳細には、本発明は、定量的遺伝子解析のためのDNAクローンライブラリーの効率的な構築に関するものである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
1つ以上のDNA断片に対するアダプターライゲーションの効率を高める方法であって、
(a)1つ以上のDNA断片の末端リン酸残基を除去すること;
(b)前記脱リン酸化DNA断片を1種以上の末端修復酵素で処理して、末端修復DNAを生成すること;
(c)1つ以上の二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを前記末端修復DNAの各鎖の3’末端に対しライゲーションして、プレアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各dsDNAプレアダプターが、前記末端修復DNAの各鎖の3’末端にライゲーションされたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと、非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドとを含む、前記ライゲーションすること;
(d)前記プレアダプター/末端修復DNA複合体から前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各アダプターが前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び前記修復オリゴヌクレオチドを含む、前記置き換えること;ならびに
(e)前記アダプター/末端修復DNA複合体を1種以上の酵素で処理して、連続した二重鎖のDNAライブラリーを形成すること;
を含み、
アダプターライゲーションの効率が、脱リン酸化アダプター分子がリン酸化DNA断片に対しライゲーションされる方法よりも高められる、前記方法。
(項目2)
DNAライブラリーを構築する方法であって、
(a)1つ以上のDNA断片の末端リン酸残基を除去すること;
(b)前記脱リン酸化DNA断片を1種以上の末端修復酵素で処理して、末端修復DNAを生成すること;
(c)1つ以上の二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを前記末端修復DNAの各鎖の3’末端に対しライゲーションして、プレアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各dsDNAプレアダプターが、前記末端修復DNAの各鎖の3’末端にライゲーションされたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと、非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドとを含む、前記ライゲーションすること;
(d)前記プレアダプター/末端修復DNA複合体から前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各アダプターが前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び前記修復オリゴヌクレオチドを含む、前記置き換えること;ならびに
(e)前記アダプター/末端修復DNA複合体を1種以上の酵素で処理して、連続した二重鎖のDNAライブラリーを形成すること;
を含む、前記方法。
(項目3)
前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドが、3’末端において、前記末端修復DNAの5’末端に対するライゲーション及び/またはアダプターダイマー形成を防止する修飾を含む、項目1または項目2に記載の方法。
(項目4)
前記1つ以上のDNA断片の供与源が、ゲノムDNA(gDNA)、相補DNA(cDNA)、及びセルフリーDNA(cfDNA)からなる群から選択されるDNAである、項目1~3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記DNAの供与源が、血液、皮膚、毛髪、毛包、唾液、口腔粘液、腟粘液、汗、涙、上皮組織、尿、***、精漿、前立腺液、***前液(カウパー腺液)、***物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ液、及び組織抽出物試料または生検試料からなる群から選択される生体試料である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記DNAの供与源が、羊水、血液、血漿、血清、***、リンパ液、脳脊髄液、眼球液、尿、唾液、便、粘液、及び汗からなる群から選択される生体試料である、項目4に記載の方法。
(項目7)
対象の生体試料から前記DNAを単離することをさらに含む、項目5または項目6に記載の方法。
(項目8)
対象の生体試料から前記DNAを断片化することをさらに含む、項目5または項目6に記載の方法。
(項目9)
ステップ(c)の前に前記1つ以上のDNA断片の損傷を修復することをさらに含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
前記損傷が、脱アミノ化シトシン(ウラシル)、脱塩基部位、グアニンのO6MeGへのメチル化、DNAニック、ギャップ、またはチミンダイマーである、項目9に記載の方法。
(項目11)
cfDNAライブラリーを構築する方法であって、
(a)対象の生体試料からcfDNAを単離または取得すること;
(a)前記cfDNAの末端リン酸残基を除去すること;
(b)前記脱リン酸化cfDNAを1種以上の末端修復酵素で処理して、末端修復cfDNAを生成し、任意選択によりDNA損傷を修復すること;
(c)1つ以上の二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを前記末端修復cfDNAの各鎖の3’末端に対しライゲーションして、プレアダプター/末端修復cfDNA複合体を形成することであって、各dsDNAプレアダプターが、前記末端修復cfDNAの各鎖の3’末端にライゲーションされたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドとを含む、前記ライゲーションすること;
(d)前記プレアダプター/末端修復cfDNA複合体から前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復cfDNA複合体を形成することであって、各アダプターが前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び前記修復オリゴヌクレオチドを含む、前記置き換えること;
(e)前記アダプター/末端修復cfDNA複合体を1種以上の酵素で処理して、連続した二重鎖のcfDNAライブラリーを形成すること;ならびに
(f)前記cfDNAライブラリーを増幅して、セルフリーDNAクローンライブラリーを生成すること;
を含む、前記方法。
(項目12)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドがアダプターダイマー形成を防止する1つ以上の修飾を含み、任意選択により、前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドの3’末端の修飾がアダプターダイマー形成を防止する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目13)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、アンカー配列、リードコード、またはPCRプライマー結合部位を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、アンカー配列、リードコード、及びPCRプライマー結合部位を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、1つ以上の連続した二重鎖のDNAライブラリー分子をPCR増幅するための1つ以上のPCRプライマー結合部位を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、1つ以上のユニークリードコードを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、試料多重化のための1つ以上の試料コードを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、DNAシークエンシングのための1つ以上の配列を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、アンカー配列を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記修復オリゴヌクレオチドが、アンカー配列、リードコード、またはPCRプライマー結合部位を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記修復オリゴヌクレオチドが、アンカー配列、リードコード、及びPCRプライマー結合部位を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記修復オリゴヌクレオチドが、1つ以上の連続した二重鎖のDNAライブラリー分子をPCR増幅するための1つ以上のプライマー結合部位を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
前記修復オリゴヌクレオチドが、1つ以上のユニークリードコードを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
前記修復オリゴヌクレオチドが、試料多重化のための1つ以上の試料コードを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
前記修復オリゴヌクレオチドが、DNAシークエンシングのための1つ以上の配列を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、前記修復オリゴヌクレオチドに対し相補的である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目27)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記アンカー配列が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記アンカー配列に対し相補的である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位に対し相補的である、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
前記1つ以上のアダプターが、複数のライゲーション鎖オリゴヌクレオチド種を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
前記1つ以上のアダプターが、複数の修復オリゴヌクレオチド種を含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記プライマー結合部位が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記プライマー結合部位に対し相補的ではない、項目1~26のいずれか1項に記載の方法。
(項目32)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記プライマー結合部位が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記プライマー結合部位とは実質的に異なる、項目31に記載の方法。(項目33)
前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記プライマー結合部位に結合するプライマーが、前記修復オリゴヌクレオチドの前記プライマー結合部位に実質的に結合しない、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記DNAライブラリーを増幅してDNAクローンライブラリーを生成する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目35)
qPCRを前記DNAクローンライブラリー上で実施し、qPCR測定値を既知のゲノム当量の標準物質と比較して、前記DNAクローンライブラリーのゲノム当量を決定する、項目1~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記qPCRを、Alu配列に結合するプライマー及びアダプター内の配列に結合するプライマーを用いて実施する、項目34に記載の方法。
(項目37)
定量的遺伝子解析を、前記DNAクローンライブラリーにおける複数の遺伝子座上で実施する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目38)
定量的遺伝子解析を、複数のDNAクローンライブラリーにおける複数の遺伝子座上で実施する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目39)
定量的遺伝子解析が、1つ以上のキャプチャープローブをターゲット遺伝子座とハイブリダイズして、キャプチャープローブモジュール-DNAクローン複合体を形成することを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目40)
定量的遺伝子解析が、前記キャプチャープローブ-DNAクローン複合体を単離することを含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記定量的遺伝子解析が、前記単離したキャプチャープローブ-DNAクローン複合体内のDNAクローン配列を増幅することを含む、項目49に記載の方法。
(項目42)
定量的遺伝子解析が、複数のシークエンシングリードを生成するためのDNAシークエンシングを含む、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目43)
前記複数のシークエンシングリードのバイオインフォマティクス解析をさらに含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
定量的遺伝子解析を、前記DNAクローンライブラリーにおける複数の遺伝子座上で実施し、バイオインフォマティクス解析を、以下の目的:
(a)前記DNAクローンライブラリー内で解析されるゲノム当量数の定量化;
(b)ターゲット遺伝子座における遺伝子バリアントの検出;
(c)ターゲット遺伝子座の中の突然変異の検出;
(d)ターゲット遺伝子座の中の遺伝子融合の検出;及び/または
(e)ターゲット遺伝子座の中のコピー数変動の測定;
で使用する、先行項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目45)
前記定量的遺伝子解析を、遺伝子疾患の原因となるまたは遺伝子疾患に関連する、1つ以上の遺伝子病変を識別または検出するために使用する、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記遺伝子病変が、ヌクレオチドのトランジションもしくはトランスバージョン、ヌクレオチドの挿入もしくは欠失、ゲノム再編成、コピー数の変化、または遺伝子融合を含む、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記遺伝子疾患ががんである、項目45に記載の方法。
(項目48)
前記定量的遺伝子解析を、胎児cfDNA内の1つ以上のターゲット遺伝子座における1つ以上の遺伝子バリアントまたは遺伝子病変を識別または検出するために使用する、項目44に記載の方法。
(項目49)
前記キャプチャープローブが、任意選択によりハプテン標識パートナーオリゴヌクレオチドと共に二重鎖形成されたキャプチャープローブモジュールの構成成分であり、前記ハプテン標識パートナーオリゴヌクレオチドが前記キャプチャープローブモジュール内のテール配列とハイブリダイズする、項目38~48のいずれか1項に記載の方法。
(項目50)
対象における遺伝子疾患の予測、診断、またはモニターの方法であって、
(a)対象の生体試料からDNAを単離または取得すること;
(b)前記DNAの末端リン酸残基を除去すること;
(c)前記脱リン酸化DNAを1種以上の末端修復酵素で処理して、末端修復DNAを生成すること;
(d)1つ以上の二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを前記末端修復DNAの各鎖の3’末端に対しライゲーションして、プレアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各dsDNAプレアダプターが、前記末端修復DNAの各鎖の3’末端にライゲーションされたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと、非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドとを含む、前記ライゲーションすること;
(e)前記プレアダプター/末端修復DNA複合体から前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各アダプターが前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び前記修復オリゴヌクレオチドを含む、前記置き換えること;
(f)前記アダプター/末端修復DNA複合体を1種以上の酵素で処理して、連続した二重鎖のDNAライブラリーを形成すること;
(g)前記DNAライブラリーを増幅してDNAクローンライブラリーを生成すること;
(h)前記DNAクローンライブラリーにおけるゲノム当量数を決定すること;ならびに
(i)前記DNAクローンライブラリーにおける前記遺伝子疾患に関連する1つ以上のターゲット遺伝子座の定量的遺伝子解析を実施することであって、前記1つ以上のターゲット遺伝子座における1つ以上の遺伝子病変の識別または検出が、前記遺伝子疾患の予後判定、診断、または進行のモニターである、前記実施すること;
を含む、前記方法。
(項目51)
前記DNAが、ゲノムDNA、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料からのDNA、cDNA、またはcfDNAである、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記cfDNAが、羊水、血液、血漿、血清、***、リンパ液、脳脊髄液、眼球液、尿、唾液、便、粘液、及び汗の群から選択される生体試料から単離される、項目51に記載の方法。
(項目53)
前記遺伝子病変が、ヌクレオチドのトランジションもしくはトランスバージョン、ヌクレオチドの挿入もしくは欠失、ゲノム再編成、コピー数の変化、または遺伝子融合を含む、項目51に記載の方法。
(項目54)
前記遺伝子疾患ががんである、項目50に記載の方法。
(項目55)
遺伝子疾患のコンパニオン診断であって、
(a)対象の生体試料からDNAを単離または取得すること;
(b)前記DNAの末端リン酸残基を除去すること;
(c)前記脱リン酸化DNAを1種以上の末端修復酵素で処理して、末端修復DNAを生成すること;
(d)1つ以上の二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを前記末端修復DNAの各鎖の3’末端に対しライゲーションして、プレアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各dsDNAプレアダプターが、前記末端修復DNAの各鎖の3’末端にライゲーションされたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと、非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドとを含む、前記ライゲーションすること;
(e)前記プレアダプター/末端修復DNA複合体から前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各アダプターが前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び前記修復オリゴヌクレオチドを含む、前記置き換えること;
(f)前記アダプター/末端修復DNA複合体を1種以上の酵素で処理して、連続した二重鎖のDNAライブラリーを形成すること;
(g)前記DNAライブラリーを増幅してDNAクローンライブラリーを生成すること;
(h)前記DNAクローンライブラリーにおけるゲノム当量数を決定すること;ならびに
(i)前記DNAクローンライブラリーにおける遺伝子疾患に関連する1つ以上のバイオマーカーの定量的遺伝子解析を実施することであって、前記1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの検出または検出失敗が、前記対象に前記遺伝子疾患の治療をすべきかどうかを指示するものである、前記実施すること;
を含む、前記コンパニオン診断。
(項目56)
前記DNAが、ゲノムDNA、ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料からのDNA、cDNA、またはcfDNAである、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記cfDNAが、羊水、血液、血漿、血清、***、リンパ液、脳脊髄液、眼球液、尿、唾液、便、粘液、及び汗からなる群から選択される生体試料から単離される、項目56に記載の方法。
(項目58)
前記バイオマーカーが遺伝子病変である、項目55に記載の方法。
(項目59)
前記遺伝子病変が、ヌクレオチドのトランジションもしくはトランスバージョン、ヌクレオチドの挿入もしくは欠失、ゲノム再編成、コピー数の変化、または遺伝子融合を含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記遺伝子疾患ががんである、項目55に記載の方法。
本発明は、その一部として、定量的遺伝子解析の分野における、このような下流解析用DNA断片をクローニングする改良された効率の高い方法への深刻な必要性に対処するための、組成物及び方法を企図している。
from Current Protocols in Molecular Biology,Greene Pub.Associates and Wiley-Interscience;Glover,DNA Cloning:A Practical
Approach,vol.I & II(IRL Press,Oxford,1985);Anand,Techniques for the Analysis of
Complex Genomes,(Academic Press,New York,1992);Transcription and Translation(B.Hames & S.Higgins,Eds.,1984);Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning(1984);及びHarlow and Lane,Antibodies,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1998)を参照。
別途定義されない限り、本明細書で使用する技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の実施または試験の際に、本明細書に記載の方法及び材料に類似したまたは同等の、任意の方法及び材料を使用することは可能であるが、好ましい実施形態の組成物、方法、及び材料について説明する。本発明の目的のために、以下の用語は下記のように定義する。
特定の実施形態では、本明細書で企図するDNAライブラリーの構築方法は、ターゲットDNA断片に対するアダプターの高効率ライゲーションを含む。
本明細書で企図する方法及び組成物は、DNAをアナライトに使用して、遺伝子様相、遺伝子状態、遺伝子疾患、遺伝子モザイク、胎児診断、父子鑑定、マイクロバイオームプロファイリング、病原体スクリーニング、及び臓器移植モニタリングを、効率的に解析、検出、診断、及び/またはモニターするように設計されている。本明細書で企図する組成物及び方法での使用に好適なDNAは、当業者に既知の任意の供与源に由来することができる。特定の実施形態では、当該DNAは、任意の供与源から単離されたゲノムDNA、RNAから合成されたコピーDNA(cDNA)、またはセルフリーDNA(cfDNA)である。
特定の実施形態では、インプットDNA(例えばターゲットDNA断片)を、まず、末端のリン酸残基を除去する熱不安定性ホスファターゼで処理する。例えば、図4Aを参照。
特定の実施形態では、インプットDNAまたは脱リン酸化DNAに対し1種以上の酵素による処理も行い、DNA損傷の一般的原因(例えば、シトシンのウラシルへの脱アミノ化、グアニンの酸化的付加、チミジンダイマー、脱塩基部位をもたらす塩基の喪失、二重鎖DNAの1本鎖におけるニックまたはギャップなど)を回復させる。例えば、図4Aを参照。
特定の実施形態では、本明細書で企図する組成物及び方法は、末端修復DNA断片を生成することを含む。あるいくつかの実施形態では、DNA断片を末端修復して、ブラントエンド、5’-オーバーハング、または3’-オーバーハングを有する末端修復DNA断片を生成する。例えば、図4Aを参照。特定の実施形態では、当該DNAはcfDNAである。
特定の実施形態では、本明細書で企図する組成物及び方法は、二重鎖DNAプレアダプターを末端修復DNAの各末端にライゲーションすることを含む。
特定の実施形態では、本明細書で企図する組成物及び方法は、プレアダプター/末端修復DNA複合体からパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、離したパートナー鎖オリゴヌクレオチドの代わりに修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復DNA複合体を生成することを含む。例えば、図3を参照。特定の実施形態では、アダプターの設計は、単一プライマーまたは二重プライマーの増幅戦略を可能にするように操作することができる。例えば、図4A及び5を参照。
特定の実施形態では、本明細書で企図する方法は、DNAクローンライブラリー、すなわちDNAクローンのライブラリーを生成するためのDNAライブラリーの増幅を含む。特定の実施形態では、当該DNAはcfDNAである。DNAライブラリーの各分子は、末端修復DNAの各末端にライゲーションしたアダプターを含み、各アダプターは1つ以上のPCRプライマー結合部位を含む。一実施形態では、異なるアダプターを末端修復DNAの異なる末端にライゲーションする。
様々な実施形態では、DNAの遺伝子解析方法が提供される。特定の実施形態では、当該DNAはcfDNAである。cfDNAは、血漿または他の体液に見いだされるセルフリーDNAである。
様々な実施形態では、DNAの遺伝子解析方法は、DNAクローンライブラリーにおけるゲノム当量数を決定することを含む。本明細書で使用する「ゲノム当量」という用語は、各ライブラリーにおけるゲノムコピー数を指す。本明細書で企図する組成物及び方法が遭遇する重要な課題は、遺伝子配列における希少な遺伝子突然変異または相違を検出し解析するのに十分なアッセイ感度を達成することである。試料ごとのアッセイ感度の値を決定するために、シークエンシングライブラリー内に存在するゲノム当量数を測定することにより、各試料内に存在する異なる別々の配列の数を測定する。感度を確立するため、ゲノム当量数は試料ライブラリーごとに測定しなければならない。
様々な実施形態では、DNAの遺伝子解析方法は、DNAライブラリークローンにおける1つ以上のターゲット遺伝子座の定量的遺伝子解析を含む。定量的遺伝子解析は、以下のステップの1つ以上、または全てを含む:ターゲット遺伝子座を含むDNAクローンのキャプチャー;キャプチャーしたターゲット遺伝子座の増幅;キャプチャーし増幅したターゲット遺伝子座のシークエンシング;及び得られたシークエンスリードのバイオインフォマティクス解析。
本発明は、その一部として、多機能であり、比較的大きいプローブの効率及び信頼性を保持するように設計され、ただしDNAクローンライブラリーにおける情報価値のない配列の生成を最小限にとどめる、キャプチャープローブモジュールを企図している。「キャプチャープローブモジュール」とは、キャプチャープローブ配列及びテール配列を含むポリヌクレオチドを指す。特定の実施形態では、キャプチャープローブモジュール配列またはその一部は、1つ以上のシークエンシングプライマーのためのプライマー結合部位として働く。
Protocols in Molecular Biology,2007-2012)。特定の実施形態では、ビオチン-ストレプトアビジン単離技術を用いて複合体を単離する。一部の実施形態では、多機能キャプチャープローブモジュールのテール配列とハイブリダイズ可能なキャプチャーパートナーオリゴヌクレオチドを修飾して、5’末端または3’末端にビオチンを含有するようにする。このビオチンは、DNA複合体の単離方法で使用するカラム、ビーズ、または基質に連結させたストレプトアビジンと相互作用可能である。
Biol.3(5):364-76(2002)も参照)。特定の実施形態では、3’-5’エキソヌクレアーゼ活性を備える酵素はT4である。特定の実施形態では、3’-5’エキソヌクレアーゼ酵素活性を示し、プライマー鋳型伸長が可能な酵素を使用することができ、これには、例えばT4またはエキソヌクレアーゼI、III、V(同上)が含まれる。
特定の実施形態では、定量的遺伝子解析は、本明細書の他の箇所、上記で論じているように複数のハイブリッド核酸分子をシークエンシングして、複数のユニークシークエンシングリードを取得するのに十分なシークエンシング深度を生成することを含む。ユニークリードは、いずれもがDNA内で同じリードコード及び配列開始点を共有するリードの「ファミリー」からの単一の共通リードとして定義される。各キャプチャープローブは、ファミリーに分類することにより全リードから計算的に抽出されるユニークリードのセットをもたらす。次に所与の試料におけるユニークリードを、プローブごとに観察される全てのユニークリードの平均値として計算する。明らかなコピー数の変化がある場合は、平均値の計算に使用するデータセットから除外する。ユニークリードは、それぞれがユニークDNAクローンから導き出されなければならないため、重要である。それぞれのユニークリードは、ゲノムDNAの半数体相当物の入力及び解析を表す。ユニークリードの和は、解析した半数体ゲノムの和である。そして解析したゲノムの数は、シークエンシングアッセイの感度を定義する。非限定的な例として、ユニークリードの平均カウントが100ゲノム当量である場合、この特定のアッセイは100のうちの1つの突然変異リード、すなわち1%を検出することができる感度を有する。これを下回るいかなる観察も防御可能ではない。
様々な実施形態では、定量的遺伝子解析はさらに、シークエンシングリードのバイオインフォマティクス解析を含む。バイオインフォマティクス解析により、シークエンシングのための組成物または方法が不在の場合に実施されるいかなる純粋な精神的解析も除外される。あるいくつかの実施形態では、バイオインフォマティクス解析には、以下に限定するものではないが、配列アラインメント、ゲノム当量解析、一塩基変異(SNV)解析、遺伝子コピー数多型(CNV)解析、及び遺伝子病変の検出が含まれる。特定の実施形態では、バイオインフォマティクス解析は、DNAクローンライブラリーにおいて解析するゲノム当量数の定量化、ターゲット遺伝子座における遺伝子様相の検出、ターゲット遺伝子座における遺伝子病変の検出、及びターゲット遺伝子座におけるコピー数変動の測定に有用である。
様々な実施形態では、本発明は、対象における状態または疾患を検出、識別、予測、診断、またはモニターする方法を企図している。
様々な実施形態では、遺伝子疾患のコンパニオン診断であって、対象の生体試料からDNA(例えば、cfDNA)を単離または取得すること;DNAの末端リン酸残基を除去すること;脱リン酸化DNAを1種以上の末端修復酵素で処理して、末端修復DNAを生成すること;1つ以上の二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを末端修復DNAの各鎖の3’末端に対しライゲーションして、プレアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各dsDNAプレアダプターが、末端修復DNAの各鎖の3’末端にライゲーションされたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドとを含む、ライゲーションすること;プレアダプター/末端修復DNA複合体から非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを離し、修復オリゴヌクレオチドで置き換えてアダプター/末端修復DNA複合体を形成することであって、各アダプターがライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び修復オリゴヌクレオチドを含む、置き換えること;アダプター/末端修復DNA複合体を1種以上の酵素で処理して、連続した二重鎖のDNAライブラリーを形成すること;DNAライブラリーを増幅してDNAクローンライブラリーを生成すること;DNAクローンライブラリーにおけるゲノム当量数を決定すること;ならびに、DNAクローンライブラリーにおける遺伝子疾患に関連する1つ以上のバイオマーカーの定量的遺伝子解析を実施することであって、1つ以上のバイオマーカーのうちの少なくとも1つの検出または検出失敗が、対象に遺伝子疾患の治療をすべきかどうかを指示するものである、実施すること、を含むコンパニオン診断が提供される。
高効率アダプターライゲーションの原理証明
本実施例では、本明細書で企図する高効率ライゲーション戦略が、アダプターダイマーを形成することなくDNA断片の両方の末端にライゲーションをもたらすという、直接的な定量的根拠を提供する(図2)。
高効率DNAライブラリー構築
I.断片末端の修復
セルフリーDNA(cfDNA)断片の末端を脱リン酸化し、DNA二重鎖に対する内部損傷を修復し、DNA末端を「磨いて」ブラントエンドにした。得られた断片を「末端修復断片」と称する。
いくつかの設計考慮事項を用いて、ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び3’末端がブロックされた相補的なパートナー鎖オリゴヌクレオチドから構成されるプレアダプターを生成した。
プレアダプターを、本実施例のステップIで生成した末端修復断片にライゲーションした。25μlの末端修復断片を10μlの10μMアダプターと合わせた。典型的には、反応物に添加する個別のアダプターの数に応じて、1~4のライゲーション反応を実施した。15μlのライゲーションカクテル(5μlの10X T4-DNAライゲーション緩衝液、7.5μlの50% PEG8000、及び2.5μlのHC T4 DNAリガーゼ(NEB;M0202))を、最終体積50μlで各ライゲーション反応物に添加した。反応物を混合し、20℃で60分間インキュベートし、次に65℃で10分間インキュベートし、次に室温まで冷却した。
本実施例で使用した修復オリゴヌクレオチドの完全なリストを表3に示す。各修復オリゴヌクレオチドは、249の個別オリゴヌクレオチドのプールである。各修復オリゴヌクレオチドの不変の配列はPCRプライマー結合部位に相当し、表3の左側に示されている。
修復オリゴヌクレオチドをアダプターに付加することにより、ライブラリー構築を完成した。本実施例で例示する修復オリゴヌクレオチドは、PCRプライマー結合部位、試料コード、及びアンカー配列を含有する。アンカー配列は、ランダム配列標識であり、配列を識別する手段として作用し、シークエンシングリードにおける適正な塩基コールの校正を可能にし、ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドとのハイブリダイズのためのアンカーとして作用する。
本明細書の全体にわたって企図し実施例1で説明した方法を用いて構築した、得られたDNAライブラリーは増幅可能であり、1つ以上のターゲット遺伝子座に対する次世代シークエンシング、qPCR解析、及び他の定量的遺伝子解析に好適である。
Claims (92)
- 末端修復DNA断片からDNAライブラリーを構築するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物が、
(i)アンカー配列を含むライゲーション鎖オリゴヌクレオチドであって、末端修復DNA断片の3’末端に対してライゲーションされるように構成される、ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドと;
(ii)非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドと;
(iii)修復オリゴヌクレオチドであって、前記修復オリゴヌクレオチドは前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドよりも長く、前記修復オリゴヌクレオチドは、前記末端修復DNA断片の分解または切断を伴うことなく、前記末端修復DNA断片の5’末端に対してライゲーションされるように構成される、修復オリゴヌクレオチドと
を含み、前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、前記修復オリゴヌクレオチドとハイブリダイズするように構成され、前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドは、その3’末端において、前記修復オリゴヌクレオチドを鋳型として用いて伸長されるように構成される、組み合わせ物。 - 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドおよび非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドが、二重鎖DNA(dsDNA)プレアダプターを形成するように構成され、前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドが、前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドに対して少なくとも部分的にハイブリダイズする、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記組み合わせ物が、
(i)前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドおよび前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを含む第1の組成物であって、前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドおよび非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドが、dsDNAプレアダプターを形成するように構成される、第1の組成物と;
(ii)前記修復オリゴヌクレオチドを含む第2の組成物と
を含む、請求項1または請求項2に記載の組み合わせ物。 - 前記dsDNAプレアダプターを含む、請求項2~3のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記組み合わせ物が、
(i)前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドを含む第1の組成物と;
(ii)前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドを含む第2の組成物と;(iii)前記修復オリゴヌクレオチドを含む第3の組成物と
を含む、請求項1または請求項2に記載の組み合わせ物。 - 前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドが、3’末端において、末端修復DNA断片の5’末端に対するライゲーション及び/またはアダプターダイマー形成を防止する修飾を含む、請求項1~5のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記dsDNAプレアダプターが、末端修復DNA断片の3’末端に対してライゲーションして、dsDNAプレアダプター/末端修復DNA複合体を形成するように構成される、請求項2~6のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記非ライゲーションパートナー鎖オリゴヌクレオチドが、前記dsDNAプレアダプター/末端修復DNA複合体から離れるように構成される、請求項7に記載の組み合わせ物。
- 前記伸長されたライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、末端修復DNA断片の3’末端に対してライゲーションされ、前記修復オリゴヌクレオチドが、前記末端修復DNA断片の5’末端に対してライゲーションされる、請求項1~8のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記アンカー配列が、8~16ヌクレオチドである、請求項1~9のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、リードコードを含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記リードコードが、1~10ヌクレオチドである、請求項11に記載の組み合わせ物。
- 前記リードコードが、5ヌクレオチドである、請求項12に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、PCRプライマー結合部位を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記PCRプライマー結合部位が、12~40ヌクレオチド、18~40ヌクレオチド、20~35ヌクレオチド、または20~30ヌクレオチドである、請求項14に記載の組み合わせ物。
- 前記PCRプライマー結合部位が、25ヌクレオチドである、請求項15に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、アンカー配列、リードコード、及びPCRプライマー結合部位を含む、請求項1~16のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、試料コードを含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記試料コードが、1~5ヌクレオチドである、請求項18に記載の組み合わせ物。
- 前記試料コードが、3ヌクレオチドである、請求項19に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、DNAシークエンシング用のプライマー結合部位を含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、
(i)1つ以上のユニークリードコード;
(ii)PCRプライマー結合部位;
(iii)試料多重化用の1つ以上の試料コード;及び/または
(iv)DNAシークエンシング用の1つ以上のプライマー結合部位
のうち1つ以上を含む、請求項1~21のいずれか一項に記載の組み合わせ物。 - 前記修復オリゴヌクレオチドが、アンカー配列を含む、請求項1~22のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドが、リードコードを含む、請求項23に記載の組み合わせ物。
- 前記リードコードが、1~10ヌクレオチドである、請求項24に記載の組み合わせ物。
- 前記リードコードが、5ヌクレオチドである、請求項25に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドが、PCRプライマー結合部位を含む、請求項23~26のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記PCRプライマー結合部位が、12~40ヌクレオチド、18~40ヌクレオチド、20~35ヌクレオチド、または20~30ヌクレオチドである、請求項27に記載の組み合わせ物。
- 前記PCRプライマー結合部位が、25ヌクレオチドである、請求項28に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドが、アンカー配列、リードコード、及びPCRプライマー結合部位を含む、請求項23~29のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドが、試料コードを含む、請求項23~30のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記試料コードが、1~5ヌクレオチドである、請求項31に記載の組み合わせ物。
- 前記試料コードが、3ヌクレオチドである、請求項32に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドが、DNAシークエンシング用のプライマー結合部位を含む、請求項23~33のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドが、
(i)1つ以上のユニークリードコード;
(ii)PCRプライマー結合部位;
(iii)試料多重化用の1つ以上の試料コード;及び/または
(iv)DNAシークエンシング用の1つ以上のプライマー結合部位
のうち1つ以上を含む、請求項23~34のいずれか一項に記載の組み合わせ物。 - 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドが、前記修復オリゴヌクレオチドと少なくとも部分的に相補的である、請求項1~35のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記アンカー配列が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記アンカー配列と少なくとも部分的に相補的である、請求項23~36のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記アンカー配列が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記アンカー配列と相補的である、請求項23~36のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチド及び前記修復オリゴヌクレオチドの各々が、PCRプライマー結合部位を含む、請求項1~38のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位と相補的である、請求項39に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位と相補的でない、請求項39に記載の組み合わせ物。
- 前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位が、前記修復オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位とは異なるか、または、前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位に結合するプライマーが、前記修復オリゴヌクレオチドの前記PCRプライマー結合部位に結合しない、請求項39に記載の組み合わせ物。
- 複数のライゲーション鎖オリゴヌクレオチド種を含む、請求項1~42のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 複数の修復オリゴヌクレオチド種を含む、請求項1~43のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 第1の温度において前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドを末端修復DNA断片の3’末端に対してライゲーションするように構成された第1のリガーゼを含む、請求項1~44のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記第1のリガーゼが、ブラントエンドを有するDNA断片をライゲーションするように構成される、請求項45に記載の組み合わせ物。
- 前記第1のリガーゼが、5’-オーバーハングまたは3’-オーバーハングを有するDNA断片をライゲーションするように構成される、請求項45に記載の組み合わせ物。
- 前記第1のリガーゼが、T4 DNAリガーゼである、請求項45に記載の組み合わせ物。
- 第2の温度において前記修復オリゴヌクレオチドを前記末端修復DNA断片の5’末端に対してライゲーションするように構成された第2のリガーゼを含む、請求項45または請求項46に記載の組み合わせ物。
- 前記第2の温度が、前記第1の温度より高く、前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドからの前記パートナー鎖オリゴヌクレオチドの分離をもたらす、請求項49に記載の組み合わせ物。
- 前記パートナー鎖オリゴヌクレオチドが、約30℃の融解温度を有し、「約」は前記融解温度の±15%を意味する、請求項49または請求項50に記載の組み合わせ物。
- 前記第1のリガーゼが、前記第2のリガーゼと異なる、請求項49~51のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記第2のリガーゼが、熱安定性リガーゼである、請求項49~52のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記第2のリガーゼが、ニック特異的リガーゼである、請求項49~53のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記第2のリガーゼが、Taq DNAリガーゼ、E.coli DNAリガーゼ、及び9°Northリガーゼからなるリストより選択される、請求項49~54のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記第1の温度が22℃以下であり、前記第2の温度が37℃以上である、請求項49~55のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記第1の温度が約20℃であり、「約」は前記第1の温度の±15%を意味する、請求項56に記載の組み合わせ物。
- 前記第2の温度が約65℃であり、「約」は前記第2の温度の±15%を意味する、請求項56または請求項57に記載の組み合わせ物。
- ホスファターゼを含む、請求項1~58のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ホスファターゼが、DNA断片の末端リン酸残基を除去するように構成される、請求項59に記載の組み合わせ物。
- 前記ホスファターゼが熱不安定性である、請求項59~60のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記ホスファターゼがエビ由来アルカリホスファターゼである、請求項59~61のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 1つ以上のDNA末端修復酵素を含む、請求項1~62のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記1つ以上のDNA末端修復酵素が、ブラントエンド、5’-オーバーハングまたは3’-オーバーハングを含む末端修復DNA断片を生成するように構成される、請求項63に記載の組み合わせ物。
- 前記1つ以上のDNA末端修復酵素が、T4 DNAリガーゼを含む、請求項63~64のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- キナーゼを含む、請求項1~65のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記キナーゼが、末端修復DNA断片の各鎖の5’末端ヌクレオチドにリン酸基を付加するように構成される、請求項66に記載の組み合わせ物。
- 1つ以上のDNA断片の損傷を修復するための1つ以上の試薬を含む、請求項1~67のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記損傷が、脱アミノ化シトシン(ウラシル)、脱塩基部位、グアニンのO6MeGへのメチル化、1つ以上のDNAニック、1つ以上のDNAギャップ、またはチミンダイマーである、請求項68に記載の組み合わせ物。
- DNAポリメラーゼを含む、請求項1~69のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記DNAポリメラーゼが、前記修復オリゴヌクレオチドを鋳型として用いるプライマー伸長により前記ライゲーション鎖オリゴヌクレオチドを伸長するように構成される、請求項70に記載の組み合わせ物。
- インプットDNAからDNAライブラリーを構築するために用いられる、請求項1~71のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記インプットDNAが、ゲノムDNA、相補DNA(cDNA)、またはセルフリーDNA(cfDNA)である、請求項72に記載の組み合わせ物。
- 前記インプットDNAの供与源が、羊水試料、血液試料、皮膚試料、毛髪試料、毛包試料、唾液試料、粘液試料、口腔粘液試料、腟粘液試料、汗試料、涙試料、上皮組織試料、尿試料、***(semen)試料、***(seminal fluid)試料、精漿試料、前立腺液試料、***前液(カウパー腺液)試料、***物試料、生検試料、腹水試料、脳脊髄液試料、リンパ液(lymph)試料、組織抽出物試料、血漿試料、血清試料、リンパ液(lymphatic fluid)試料、眼球液試料、便試料、及びホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)試料からなる群より選択される、請求項72~73のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 対象または生体試料からDNAを単離して前記インプットDNAを生成するための成分を含む、請求項72~74のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記単離したDNAを断片化するための成分を含む、請求項75に記載の組み合わせ物。
- 請求項72~76のいずれか一項に記載の組み合わせ物であって、前記DNAライブラリーを増幅することによりDNAクローンライブラリーを生成するために使用される、組み合わせ物。
- 請求項77に記載の組み合わせ物であって、DNAクローンライブラリーを解析するために使用される、組み合わせ物。
- 前記DNAライブラリーを増幅してDNAクローンライブラリーを生成するための成分を含む、請求項72~78のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記修復オリゴヌクレオチドのPCRプライマー結合部位に結合するプライマーを含む、請求項79に記載の組み合わせ物。
- 前記DNAクローンライブラリーにおける複数の遺伝子座上で定量的遺伝子解析を実施するための成分を含む、請求項79~80のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- キャプチャープローブ配列及びテール配列を含むキャプチャープローブモジュールを含む、請求項79~81のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記キャプチャープローブモジュールが、前記DNAクローンライブラリーにおけるターゲット遺伝子座とハイブリダイズして、キャプチャープローブモジュール-DNAクローン複合体を形成するように構成される、請求項82に記載の組み合わせ物。
- 前記キャプチャープローブモジュールが、前記キャプチャープローブモジュール-DNAクローン複合体の単離及び/または精製を可能にするように構成された特定のメンバーの結合ペアを含む、請求項82~83のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記キャプチャープローブモジュールが、ビオチン分子を含む、請求項84に記載の組み合わせ物。
- 前記キャプチャープローブモジュールの前記テール配列とハイブリダイズするように構成されたパートナーオリゴヌクレオチドを含む、請求項82~85のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記パートナーオリゴヌクレオチドが、前記キャプチャープローブモジュールの前記テール配列とハイブリダイズする、請求項86に記載の組み合わせ物。
- 前記パートナーオリゴヌクレオチドが、ビオチン分子を含む、請求項86または請求項87に記載の組み合わせ物。
- 前記キャプチャープローブモジュール-DNAクローン複合体を単離するための成分を含む、請求項83~88のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記キャプチャープローブモジュール-DNAクローン複合体を単離するための前記成分が、ストレプトアビジンを含む、請求項89に記載の組み合わせ物。
- 前記ターゲット遺伝子座とハイブリダイズするように構成された複数のキャプチャープローブモジュールを含む、請求項83~90のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記複数のキャプチャープローブモジュールの各キャプチャープローブ配列が、任意の他のキャプチャープローブ配列の200bp以内の前記ターゲット遺伝子座とハイブリダイズするように構成される、請求項91に記載の組み合わせ物。
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