JP7297116B2 - 前立腺癌を治療するための組成物 - Google Patents

Description

本発明は、前立腺癌を治療するための組成物に関する。

前立腺癌は、工業化世界における男性の主要な死因および病因である。前立腺癌の大部
分はテストステロン依存性に増殖し、進行性前立腺癌の管理における現在の医療的アプロ
ーチは、アンドロゲン遮断を含む。その目的は、血清テストステロン（Ｔ）を去勢レベル
未満（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）まで低下させることである。これは、例えば両側精巣摘出
術により、またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニストの投与によ
り達成することができる。

ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、視床下部によって産生され、下垂体にお
いて受容体と相互作用して黄体形成ホルモン（ＬＨ）の産生を刺激する天然ホルモンであ
る。ＬＨの産生を低下させるために、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ）およびゴセレリンな
どのＧｎＲＨ受容体（ＧｎＲＨ－Ｒ）のアゴニストが開発されてきた。このようなＧｎＲ
Ｈ－Ｒアゴニストは、最初はＬＨの放出を刺激するように作用し、長期間の治療後に初め
て、ＬＨがそれ以上産生されなくなるようＧｎＲＨ－Ｒを脱感作するように作用し、最終
的に精巣によるテストステロン産生の抑制をもたらす。しかし、そのアゴニストによるＬ
Ｈ産生の初期刺激は、男性ホルモン産生の初期急増につながる。「テストステロン急増」
または「フレア反応」として知られるこの現象は、２～４週間もの間にわたって持続し、
前立腺癌を刺激する可能性がある。これは、現在の症状の悪化または脊髄圧迫、骨痛およ
び尿道閉塞などの新たな症状の出現につながり得る。この問題を回避するために取られて
きた１つのアプローチは、総アンドロゲン除去療法（ＡＡＴ）として知られる、ＧｎＲＨ
－Ｒアゴニストの投与と、フルタミドまたはビカルタミドなどの抗アンドロゲン薬との併
用であった。しかし、抗アンドロゲン薬の使用は、肝臓および胃腸における重大な副作用
を伴う。

ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ－Ｒ）のアンタゴニストは、ＧｎＲＨア
ゴニストに伴う「テストステロン急増」または「フレア反応」を克服するために開発され
てきた。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体に競合的に結合してこれを遮断し、
ＬＨおよび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌の急速な低下を引き起こすことによって、
初期刺激／急増を伴わずにテストステロン産生を低下させる。しかし、ＧｎＲＨアンタゴ
ニストペプチドは、ヒスタミン放出活性の発生を伴うことが多い。

前立腺癌を治療するためのアンドロゲン遮断療法における、ＧｎＲＨアゴニストおよび
アンタゴニストの両方の使用では、有望な結果が得られたが、その一方で入手可能な薬剤
の相対的安全性に関する懸念がある。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡｂａｒｅ
ｌｉｘ（商標）は、低血圧および失神を伴うアナフィラキシーを含めた重大なアレルギー
反応のリスクをもたらすことが見出され、さらに治療経過中において効力が失われる場合
があることも見出された。実際のところ、Ａｂａｒｅｌｉｘ（商標）（米国においてはＰ
ｌｅｎａｘｉｓ（商標））は最終的に承認されたが、それは進行性前立腺癌を伴う選ばれ
た患者についてのみに過ぎず、これらの問題と明らかに関係のある商業上の理由によって
、２００５年に結局、市場から撤退した。特に、特定のアンドロゲン遮断療法が心血管の
健康に有害な影響を及ぼし得ることが示唆されている（Ｙａｎｎｕｃｃｉら（２００６年
）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ １７６巻：５２０～５２５頁、およびＥｔｚｉｏｎｉら（１９９
９年）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．９１巻：１０３３頁を参照されたい）。

本出願人らは、前立腺癌を治療するための第三世代ＧｎＲＨアンタゴニスト、すなわち
デガレリクスを開発した。デガレリクスは、ＧｎＲＨの合成デカペプチドアンタゴニスト
である。多施設無作為化試験における長期的評価によって、デガレリクスは有効であり、
かつ全身性アレルギー反応の所見を伴うことなく、忍容性が良好であることが実証された
。（Ｋｏｅｃｈｌｉｎｇら、「種々のＧｎＲＨアンタゴニストがヒト皮膚からのヒスタミ
ン放出に及ぼす影響（Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ＧｎＲＨ ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔｓ ｏｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｓｋｉ
ｎ）」；Ｐｏｓｔｅｒ，８ｔｈ Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．ＧｎＲＨ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｉ
ｎ Ｃａｎｃｅｒ ＆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｐ．；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、
２００９年３月（投稿中）を参照されたい）。月１回投与製剤としての販売承認申請／新
薬申請が、２００８年２月２７日にＦＤＡおよびＥＭＥＡに提出された。２００８年１２
月２４日にＦＤＡから、および２００９年２月２７日にＥＭＥＡから販売承認が得られた
。

しかし、投与要件を最小化（故に、例えば患者の月１回の通院の必要性を減少）しつつ
、血清テストステロンを長期間（例えば１年間以上にわたって）０．５ｎｇ／ｍＬ未満に
維持する治療レジメンの必要性が存在する。

本出願人らは、より長期間にわたって血清テストステロンを０．５ｎｇ／ｍＬ未満に維
持（すなわち、テストステロンブレイクスルーを予防）するためには、（デガレリクスの
）血漿中トラフ濃度中央値が９～１０ｎｇ／ｍＬ超、好ましくは１１または１２または１
３ｎｇ／ｍＬ超に維持されるようにデガレリクスを投与することが必要なことを見出した
（図１を参照されたい）。従来の製剤（例えば月１回投与の製剤）は、テストステロンブ
レイクスルーを３ヵ月間にわたって予防しない。しかし、単に用量を増加することは、副
作用のリスクからも、用量サイズが扱いにくくなり得ることからも容易ではない。

デガレリクスは、皮下注射用の溶液として再溶解される（デガレリクス酢酸塩の）粉末
として処方される。粉末は、注射用水（「ＷＦＩ」）で、あるいはデガレリクスの用量お
よび濃度によっては、等張性を維持するためにマンニトール液（例えば２．５％または５
％）で再溶解される。

水性媒体中では５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で、デガレリクス酢酸塩は核形成依存性フィブ
リル化を示し、これが注射部位においてインビボのゲル様のデポーを形成する能力を該物
質に与えている。したがって、血漿などの体組織に接触すると、デガレリクスは自発的に
ゲルのデポーを形成する。次いでデガレリクスは、持続的な拡散によりデポーから放出さ
れる。デガレリクスのフィブリル化は、核形成依存的な機序に従っており、故にデポーの
性質は主にデガレリクス濃度に関連している。

デガレリクスは２つの段階、すなわち最初の高い血漿中濃度レベルの原因である投与直
後における急速な放出と、維持期の血漿中濃度レベルを決定する緩徐な放出の段階におい
て、デポーから放出されることが提案された。デガレリクスの薬物動態（ＰＫ）モデリン
グにおいては、これら２つの異なる段階は、デポーからの放出を制御する２つの一次入力
の段階、すなわち、最初の急速な放出の原因であり、急速吸収半減期によって表現される
急速入力と、観察された長期的段階の原因であり、緩徐吸収半減期によって表現される緩
徐入力として説明されてきた。

濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、注射液の用量および濃度の両方に関連する。用量
の増加とともにＡＵＣは増加するが、注射液の濃度を増加すれば、ＡＵＣは減少する。し
たがって、１０、２０、３０、４０、および６０ｍｇ／ｍＬの用量濃度を使用した場合の
絶対バイオアベイラビリティは、それぞれ４３．４％、４０．０％、３１．１％、２７．
４％および２１．３％と推定された。つまり、濃度を増加すると全体的なバイオアベイラ
ビリティが減少する。濃度を増加することに対する実用上の利点は、注射液の容量が減少
し、それに伴い患者のコンプライアンスの可能性が増加することなどであると認められる
。

本出願人らは、例えば維持期に適用されるようなデガレリクスの高用量および高濃度で
の投与は、得られるデポーからの、デガレリクスのより緩徐な放出特性につながることを
（上で論じたデガレリクスのバイオアベイラビリティの全体的な減少とともに）予想外に
見出した。この驚くべき効果は、デガレリクスの規定された用量、規定された高濃度での
投与によって、所望の治療効果（すなわち、必要とされる血漿中濃度）を有するのに十分
なデガレリクスを放出するが、その血漿中濃度が治療的に有効なレベルに長期間（開始用
量が十分であるとして、例えば３ヵ月以上）維持されるように十分緩徐にそれを放出する
、デポーが得られることを意味する。デガレリクスの濃度を増加することは、持続的な放
出能力が実際に増大するという予想外の有益性とともに、これらのより高い用量において
も注射液のサイズが扱いやすいことを意味する。

本出願人らは、本発明にしたがって投与した場合に、月１回の注射を必要とすることな
くデガレリクスの持続放出を得ることができる、デガレリクスを高用量および高濃度で投
与するための組成物を開発した。

したがって本発明によれば、第１の観点では、デガレリクスまたはその薬学的に許容さ
れる塩（例えば酢酸塩）を含む前立腺癌を治療するための組成物であって、溶剤（例えば
水性の溶剤、例えば水）中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物（例えば共
凍結乾燥物、例えば糖、例えばマンニトール）を含み、患者に対して、デガレリクスの開
始用量２００～３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０～８０ｍｇ／ｍＬで投与され、
次いで開始用量の１４～５６日後に、デガレリクスの維持用量３２０～５５０ｍｇ、溶剤
中デガレリクス濃度５０～８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで（任意に）１回または複数
回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０～５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０
～８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量が５６日～１１２日の間隔を置いて投与される組成
物が提供される。

一例では、該組成物は、患者に対して開始用量２００～３００ｍｇで投与され、次いで
開始用量の１ヵ月後、例えば２８日後に、維持用量３２０～５５０ｍｇで投与され、次い
で１回または複数回のさらなる維持用量３２０～５５０ｍｇで、維持用量が３ヵ月（例え
ば８４日）の間隔にて投与される。デガレリクスの開始用量は、例えば２４０ｍｇ、例え
ば、溶剤中デガレリクス濃度４０ｍｇ／ｍＬであることができる。維持用量、または各回
の維持用量は、例えば３６０ｍｇまたは４８０ｍｇ、例えば、溶剤中デガレリクス濃度６
０ｍｇ／ｍＬであることができる。

デガレリクス（またはその薬学的に許容される塩）は、例えば水性の溶剤、例えば水（
例えばＷＦＩ）、または水とマンニトールの溶液などの溶剤中の液剤として投与されるも
のである。開始用量および維持用量は、注射により投与されるものであってもよい。維持
用量は、好ましくは、各回が維持用量の（実質的に）半分を含む２回の注射として投与さ
れる。該組成物によって、例えば開始用量の２８日後から、デガレリクスの治療的に有効
な血漿中トラフ濃度平均値（血漿中濃度９ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは１０ｎｇ／ｍＬ以
上、例えば１２ｎｇ／ｍＬ以上、当技術分野で知られる技術によって測定）を得ることが
でき、この治療的に有効な濃度を、例えば少なくとも３６５日間および／または治療継続
期間にわたって維持することができる。本明細書において、用語「治療継続期間」は、維
持用量が投与される限りの間を意味し、したがって「この治療的に有効な濃度を治療継続
期間にわたって維持する」とは、治療的に有効な濃度が、少なくとも最後の維持用量が投
与されるまで維持されることを意味する。該組成物は、開始用量の例えば３日後から、例
えば７日後から、例えば１４日後から、例えば２８日後から、患者の血清テストステロン
レベルを０．５ｎｇ／ｍＬ以下に低下させることができ、例えば少なくとも３６５日間お
よび／または治療継続期間にわたって、血清テストステロンレベルを０．５ｎｇ／ｍＬ以
下に維持することができる。

実験により２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）が有効な開始用量であることが立証された。
１ヵ月間の投与計画試験においては、２種類の月１回維持用量、すなわち１６０ｍｇ（４
０ｍｇ／ｍＬ）および８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）が、２８日目から３６４日目までのテ
ストステロン奏効率それぞれ１００％および９８％と有効であることが実証された。しか
し、２４０ｍｇ、１６０ｍｇまたは８０ｍｇの用量では、テストステロンの抑制は注射後
３ヵ月にわたって持続しないであろう。したがって、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍ
Ｌ）では、追加的な用量が３ヵ月より前に（例えば２８日目に）必要とされるであろう。
４８０ｍｇの「真」の３ヵ月投与スケジュール［すなわち、開始用量４８０ｍｇとともに
、３、６、９ヵ月目のさらなる用量］のシミュレーションでは、ＰＫのトラフレベル（デ
ガレリクス濃度）はおよそ８ｎｇ／ｍＬとなり、不十分であることを示唆している。０ヵ
月目の投与および１ヵ月目の追加的な投薬をもって、定常状態レベルにより速やかに到達
すると考えられ、これが（製剤形態、用量および濃度とともに）重要である。「真」の３
ヵ月デポーとするために、開始用量としてより高い用量を用いることは現実的ではない。
これは、血漿中デガレリクス濃度を増加させるための開始期／初回投与期の十分な放出と
、同時に３ヵ月にわたり十分に高い定常状態濃度を達成するための長期の十分な放出とが
併せて必要とされるためである。本出願人らは驚くべきことに、規定された組成物によっ
て、例えば開始用量の２８日後から、デガレリクスの治療的に有効な血漿中濃度平均値（
血漿中トラフ濃度９ｎｇ／ｍＬ以上）を得ることができ、この治療的に有効な濃度を、月
１回の維持用量を必要とすることなく、例えば少なくとも３６５日間および／または治療
継続期間にわたって維持することができることを見出した。さらに驚くべきことに、本出
願人らによる規定された組成物（この方法において使用する場合）および治療は、（デガ
レリクスの用量２４０ｍｇ、濃度４０ｍｇ／ｍＬの投与と比較した）注射に関連する副作
用の有意な増加を伴わない。規定された維持用量（１回または複数回）におけるデガレリ
クスの高い用量（および濃度）を念頭に置けば、このことは特に意義深い。

デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量濃度は、溶剤中デガレリクス
５０～８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８
、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、
７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５５～６５
ｍｇ／ｍＬであることができる。本出願人らは、デガレリクスまたはその薬学的に許容さ
れる塩（例えば酢酸塩）の維持用量［例えば水などの溶剤中に、デガレリクスおよび添加
剤（例えば共凍結乾燥物、例えばマンニトール）を含む凍結乾燥物を溶解することにより
形成される］、例えば３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度、例えば５５～
６５ｍｇ／ｍＬの間、例えば６０ｍｇ／ｍＬの投与が特に有効となり得ることを見出した
。デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量４８０ｍｇ、溶剤中デガレリ
クス濃度６０ｍｇ／ｍＬの８４日の間隔（３ヵ月に１回）での投与（例えば開始用量の２
８日（１ヵ月）後に最初の維持用量を開始する）によって、テストステロンの有効な抑制
（すなわち０．５ｎｇ／ｍＬ未満へのテストステロンの速やかな低下、およびこのレベル
未満の維持、それに伴うテストステロンブレイクスルーの予防）を、１年に及ぶ期間ある
いはそれ以上にわたって、有害作用の有意な可能性なしに得ることができる。副作用がな
いことは、高用量および２回の注射であることを考慮すれば、特に注目すべきである。驚
くべきことに、それよりはるかに低い１ヵ月用量（これは１回の注射である）と比較して
、注射に関連する副作用の増加がない。

本発明のさらに別の観点においては、溶剤（例えば水性の溶剤、例えば水）中に溶解し
たデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩（例えばデガレリクス酢酸塩）および添
加剤（例えば共凍結乾燥物、例えばマンニトール）の凍結乾燥物を含み、デガレリクスの
濃度が、溶剤中デガレリクス４０～８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５０～８０ｍｇ／ｍＬで
ある医薬製剤（例えば注射用製剤）が提供される。デガレリクスまたはその薬学的に許容
される塩の濃度は、溶剤中デガレリクス５０～８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５０、５１、
５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６
５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８
、７９、８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍＬであることができる。デガレリク
スの量は、３２０～５５０ｍｇの間（例えば３５０～４９０ｍｇの間、例えば４４０～５
２０ｍｇの間）であることができる。デガレリクスの量は、例えば２４０ｍｇ、３６０ｍ
ｇまたは４８０ｍｇであってもよい。該医薬製剤は、例えば注射によって、例えば単回の
注射として、好ましくは２回の注射などとして投与することができる。

本発明のさらに別の観点においては、溶剤中デガレリクス濃度２０～８０ｍｇ／ｍＬで
溶剤（例えば水性の溶剤、例えば水）中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容
される塩（例えばデガレリクス酢酸塩）および添加剤（例えば共凍結乾燥物、例えば糖、
例えばマンニトール）の凍結乾燥物を含む組成物を提供するための部品キットであって、
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物の１つまたは複
数の容器（例えばバイアル）ならびに溶剤の１つまたは複数の容器（例えばバイアル、プ
レフィルドシリンジ）を、任意に投与（例えば注射）用手段（例えば注射器および／また
は安全針、カニューレなど）とともに含む部品キットが提供される。キットは、任意に、
溶剤の容器（複数可）（例えばプレフィルドシリンジ、バイアル）とデガレリクスの容器
（複数可）（例えばバイアル）の間を溶剤が移動する（移動を改善する）手段（例えばア
ダプタ手段、例えばアダプタ）を含んでいてもよい。キットはまた、任意に、再溶解をさ
らに改善または改良するデバイス（例えば旋回デバイス）も含んでいてもよい。キットは
、２０～８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５０～８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５５～６５ｍｇ
／ｍＬ、例えば５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４ｍｇ／ｍＬのデ
ガレリクス濃度を有する溶液を提供することができる。デガレリクスの量は、デガレリク
ス２２０～５５０ｍｇの間、例えば３２０～５５０ｍｇの間（例えば３５０～４９０ｍｇ
の間、例えば４４０～５２０ｍｇの間）であることができる。デガレリクスの量は、例え
ば２４０ｍｇ、３６０ｍｇまたは４８０ｍｇであってもよい。一例では、キットは、デガ
レリクス４８０ｍｇを濃度６０ｍｇ／ｍＬで有する溶液を提供することができる。キット
は、例えばデガレリクス２４０ｍｇの２つの容器（例えばバイアル）と、例えば液剤（例
えば１０ｍＬのＷＦＩ）の単一の容器（バイアル）とを含んでいてもよい。デガレリクス
の各々のバイアルを例えば４．２ｍＬのＷＦＩと混合すると、デガレリクス約２４０ｍｇ
、濃度６０ｍｇ／ｍＬの溶液４ｍＬが得られ、２つのバイアルを合わせると、単回の注射
またはより好ましくは２回の注射用の維持用量８ｍＬが構成されることを、当業者には容
易に理解されよう。さらなる例では、キットは、デガレリクス２４０ｍｇ（添加剤入りの
凍結乾燥物として）の２つの容器（例えばバイアル）および、例えば各々がＷＦＩ（４．
２ｍＬ）を含む、２つのプレフィルドシリンジを含んでいてもよい。４．２ｍＬのＷＦＩ
を含むプレフィルドシリンジを、容器のうち１つのデガレリクス２４０ｍｇと混合すると
、デガレリクス約２４０ｍｇ、濃度約６０ｍｇ／ｍＬの溶液（注射液）４ｍＬが得られ、
このようなシリンジおよび容器２つずつを合わせると、［２回の注射としての］注射用の
維持用量（４８０ｍｇ）８ｍＬが構成されることを、当業者には容易に理解されよう。

本発明のさらに別の観点においては、前立腺癌を治療する方法であって、それを必要と
する患者に対して、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含む組成
物を、デガレリクスの開始用量２００～３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０～８０
ｍｇ／ｍＬで投与し、次いで開始用量の１４～５６日後に、デガレリクスの維持用量３２
０～５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０～８０ｍｇ／ｍＬで投与し、次いで（任意
に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０～５５０ｍｇ、溶剤中デ
ガレリクス濃度５０～８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量を５６日～１１２日の間隔を置
いて投与することを含む方法が提供される。

デガレリクスは、開始用量２００～３００ｍｇで投与し、次いで開始用量の２８日（１
ヵ月）後に、維持用量３２０～５５０ｍｇで投与し、次いで１回または複数回のさらなる
維持用量３２０～５５０ｍｇで、維持用量（１回または複数回）を８４日（３ヵ月）の間
隔を置いて投与することができる。

デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量（１回または複数回）濃度は
、５０～８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍＬであってもよい。

本発明のさらに別の観点においては、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩お
よび添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の凍結乾
燥物が２００ｍｇ～３００ｍｇの範囲の量で存在する少なくとも１つの開始用量容器と、
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレ
リクスまたはその薬学的に許容される塩の凍結乾燥物が３２０ｍｇ～５５０ｍｇの範囲の
量で存在する少なくとも１つの維持用量容器と、溶剤を含む少なくとも１つの容器とを含
むキットが提供される。一例では、キットは、デガレリクス４８０ｍｇを濃度６０ｍｇ／
ｍＬで有する溶液を提供することができる。キットは、例えばデガレリクス２４０ｍｇの
２つの容器（例えばバイアル）と、例えば液剤（例えば６ｍＬまたは１０ｍＬのＷＦＩ）
の単一の容器（バイアル）とを含んでいてもよい。デガレリクスの各々のバイアルを例え
ば４．２ｍＬのＷＦＩと混合すると、デガレリクス約２４０ｍｇ、溶剤中の濃度６０ｍｇ
／ｍＬの溶液４ｍＬが得られ、２つのバイアルを合わせると、単回の注射またはより好ま
しくは２回の注射用の維持用量８ｍＬが構成されることを、当業者には容易に理解されよ
う。

さらに別の例では、本開示によるキットは、デガレリクスまたはその薬学的に許容され
る塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の
凍結乾燥物が３２０ｍｇ～５５０ｍｇの範囲の量で存在する少なくとも１つの第１の容器
と、溶剤を含む少なくとも１つの第２の容器とを含む。

本発明のさらに別の観点においては、それを必要とする患者において前立腺癌を治療す
るための開始用量濃度および維持用量濃度を調製する方法が提供される。この方法は、デ
ガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む少なくとも
１つの開始用量容器と、溶剤を含む少なくとも１つの容器とを組み合わせ、デガレリクス
またはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物が溶剤中に溶解して、２０～
８０ｍｇ／ｍＬの溶剤中デガレリクス濃度範囲を達成し、開始用量濃度を形成するステッ
プと、開始用量の形成より１４～５６日の範囲の間隔を置いた後に、デガレリクスまたは
その薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む少なくとも１つの維持用量容
器と、溶剤を含む少なくとも１つの第２の容器とを組み合わせ、デガレリクスまたはその
薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物が溶剤中に溶解して、５０～８０ｍｇ／
ｍＬの溶剤中デガレリクス濃度範囲を達成し、維持用量濃度を形成するステップと、少な
くとも１つの維持用量容器と溶剤を含む少なくとも１つの容器とを組み合わせて、維持用
量濃度を形成する前記ステップを、少なくとも１回、前回の維持用量の組合せから５６日
～１１２日の範囲の間隔を置いた後で繰り返すステップとを含む。

本発明のさらに別の観点においては、前立腺癌を治療するための組成物を調製する方法
が提供される。この方法は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤
の凍結乾燥物を含む少なくとも１つの第１の容器と、溶剤を含む少なくとも１つの第２の
容器とを組み合わせ、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結
乾燥物が溶剤中に溶解して、５０～８０ｍｇ／ｍＬの溶剤中デガレリクス濃度範囲を達成
し、維持用量濃度を形成するステップを含む。

維持用量濃度に関しては、該調製方法によって、５０～８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５
５～６５ｍｇ／ｍＬ、例えば５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３または６
４ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の数値の溶剤中デガレリクス濃度を有する溶液を得る
ことができる。デガレリクスの用量は、３２０ｍｇ～５５０ｍｇ（例えば３５０ｍｇ～５
２０ｍｇ、例えば４４０ｍｇ～４９０ｍｇ）の範囲であってもよい。デガレリクスの用量
は、例えば、２４０ｍｇ（開始用量）、３６０ｍｇ（維持用量）または４８０ｍｇ（維持
用量）であってもよい。

治療成功率（テストステロンが０．５ｎｇ／ｍＬ以下の患者の割合）対血漿中デガレリクス濃度を表すグラフである。 ３ヵ月間の異なる投与計画後におけるデガレリクスの血漿中トラフ濃度レベル中央値およびテストステロンの反応を表すグラフである。

定義
本明細書において、用語「初期用量」、「開始用量」および「初回投与用量」は、互換
可能に使用される。用語「血漿中濃度」は、「血漿中トラフ濃度」を意味する。

治療１ヵ月間は通常２８日間と考えられ、また本明細書中に記載の臨床試験結果におい
て使用される場合、２８日間と定義される。これによって、２ヵ月間は５６日間を指し、
３ヵ月間は８４日間を指し、４ヵ月間は１１２日間を指し、以下同様である。

用語「前立腺癌」は、前立腺の細胞が変異し制御不能に増殖し始める、前立腺のあらゆ
る癌を指す。用語「前立腺癌」は、早期、限局性の前立腺癌および後期、局所進行性の前
立腺癌（癌細胞が前立腺から体の他の部分、特に骨とリンパ節へと広がる（転移する））
を含む。

デガレリクスおよび関連の医薬製剤
デガレリクスは、５位および６位においてｐ－ウレイド－フェニルアラニンを組み込ん
でいるＧｎＲＨデカペプチド（ｐＧｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｌ
ｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－ＮＨ_２）の類似体である、強力なＧｎＲＨアンタゴニス
トである（Ｊｉａｎｇら（２００１年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４巻：４５３～６７頁
）。これは、アンドロゲン遮断が保証される前立腺癌患者（既に前立腺切除術または放射
線療法を受けた後に、ＰＳＡレベルが上昇している患者を含む）の治療に適用される。

デガレリクスは、下垂体ＧｎＲＨ受容体に競合的および可逆的に結合し、それによって
ゴナドトロピン、およびその結果としてテストステロン（Ｔ）の放出を急速に低下させる
、選択的ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト（遮断薬）である。前立腺癌は、ホルモン感受性
前立腺癌の治療における大原則であるテストステロン遮断に対して感受性である。ＧｎＲ
Ｈアゴニストとは異なり、ＧｎＲＨ受容体遮断薬は、治療開始後の黄体形成ホルモン（Ｌ
Ｈ）急増、それに続くテストステロン急増／腫瘍刺激、および潜在的な症候性フレアを誘
発しない。

有効成分デガレリクスは合成直鎖デカペプチドアミドであり、７個の非天然アミノ酸を
含有し、そのうちの５個がＤ－アミノ酸である。この薬剤物質は酢酸塩であるが、物質の
活性部分は遊離塩基としてのデガレリクスである。デガレリクスの酢酸塩は、（凍結乾燥
後に得られる低密度の）白色からオフホワイトの非晶質粉末である。その化学名は、Ｄ－
アラニンアミド、Ｎ－アセチル－３－（２－ナフタレニル）－Ｄ－アラニル－４－クロロ
－Ｄ－フェニルアラニル－３－（３－ピリジニル）－Ｄ－アラニル－Ｌ－セリル－４－［
［［（４Ｓ）－ヘキサヒドロ－２，６－ジオキソ－４－ピリミジニル］カルボニル］アミ
ノ］－Ｌ－フェニルアラニル－４－［（アミノカルボニル）アミノ］－Ｄ－フェニルアラ
ニル－Ｌ－ロイシル－Ｎ６－（１－メチルエチル）－Ｌ－リシル－Ｌ－プロリルである。
これは、実験式Ｃ_８２Ｈ_１０３Ｎ_１８Ｏ_１６Ｃｌおよび分子量１，６３２．３Ｄａを有す
る。デガレリクスの化学構造は以前に示されており（欧州特許第１００３７７４号、米国
特許第５，９２５，７３０号、米国特許第６，２１４，７９８号）、式：Ａｃ－Ｄ－２Ｎ
ａｌ－Ｄ－４Ｃｐａ－Ｄ－３Ｐａｌ－Ｓｅｒ－４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－４Ａｐｈ（Ｃｂ
ｍ）－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ（ｉＰｒ）－Ｐｒｏ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨ_２によって表すことができ
る。

デガレリクスは、以下にさらに詳しく記載するように、通常は腹部において、（静脈投
与ではなく）皮下投与するために処方することができる。皮下注射により投与される他の
薬剤と同様に、注射部位を定期的に変えて、治療を注射部位の不快感に適応させ得るよう
にしてもよい。一般に、注射は患者が圧力に曝されることのない領域、例えばウエストバ
ンドやベルトに近くなく、また肋骨に近くない領域に施されるべきである。

皮下注射または筋肉内注射によるデガレリクスの投与は良好に作用するが、毎日注射す
ることは一般に患者に好まれないので、国際公開第０３／００６０４９号ならびに米国特
許出願公開第２００５０２４５４５５号および第２００４００３８９０３号にさらに詳し
く記載されているように、デガレリクスのデポー剤を利用することができる。簡潔に言え
ば、デガレリクスの皮下投与は、このペプチドをゲル様のデポーから（典型的には）１～
３ヵ月間にわたって放出させるデポー技術を使用して実施することができる。デガレリク
ス（および関連するＧｎＲＨアンタゴニストペプチド）はＧｎＲＨ受容体に対し高い親和
性を有し、他のＧｎＲＨ類似体よりもはるかに水に溶けやすい。デガレリクスおよびこれ
らの関連するＧｎＲＨアンタゴニストは、皮下注射の後にゲルを形成することができ、こ
のゲルは、数週間どころか数カ月にもわたってこのペプチドを放出するデポーとして作用
することができる。

したがって、デガレリクスは、注射（例えば上記のようにデポーを形成するための、例
えば皮下注射）用の溶液として（溶剤とともに）再溶解される粉末として提供し得る。粉
末は、デガレリクス（例えば酢酸塩として）およびマンニトールを含む凍結乾燥物として
提供し得る。適切な溶剤は、水（例えば注射用水、またはＷＦＩ）である。溶剤は、例え
ば６ｍＬの溶剤を含む容器（例えばバイアル）中に提供し得る。例えば、デガレリクスは
、溶液各１ｍＬが約４０ｍｇのデガレリクスを含むように３ｍＬのＷＦＩとともに再溶解
するため、１２０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含むバイアル中に提供し得る。つまり
再溶解すると、約１２０ｍｇのデガレリクスを含む注射用の溶液３ｍＬが得られる。この
ような溶液の２回分の注射は、デガレリクス約２４０ｍｇ、濃度４０ｍｇ／ｍＬの開始用
量を提供する。別の例では、デガレリクスは、２４０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含
むバイアル中に提供し得る。約４ｍＬのＷＦＩとともに再溶解した後、溶液各１ｍＬは約
６０ｍｇのデガレリクスを含む。このような溶液の２回分の注射は、デガレリクス約４８
０ｍｇ、濃度６０ｍｇ／ｍＬの維持用量を提供する。別の例では、デガレリクスは、１８
０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含むバイアル中に提供し得る。約３ｍＬのＷＦＩとと
もに再溶解した後、溶液各１ｍＬは約６０ｍｇのデガレリクスを含む。このような溶液の
２回分の注射は、デガレリクス約３６０ｍｇ、濃度６０ｍｇ／ｍＬの維持用量を提供する
。注射の準備ができた再溶解済み溶液は、視覚的に透明な液体として知覚されるべきであ
る。

デガレリクスの投与計画は、開始用量２４０ｍｇとして、デガレリクス製剤約４０ｍｇ
／ｍＬの３ｍＬを２回の注射として投与し、次いで維持用量４８０ｍｇとして、デガレリ
クス製剤約６０ｍｇ／ｍＬの４ｍＬを２回の注射として投与することができる。

開始用量の投与後に、次いで維持用量が、１４～５６日の範囲の間隔、例えば１４日、
２８日、５６日、またはその間の任意の間隔で、さらには例えば２８日の間隔で投与され
る。維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩、添加剤、および溶剤を
含む。維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩３２０ｍｇ～５５０ｍ
ｇの範囲、例えば３２０ｍｇから、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、
４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍ
ｇ、５５０ｍｇ、またはその間の任意の数値であり、さらには例えばデガレリクスまたは
その薬学的に許容される塩３６０ｍｇまたは４８０ｍｇである。デガレリクスまたはその
薬学的に許容される塩の維持用量濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬの範囲、例え
ば５０ｍｇ／ｍＬから、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／
ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の数値であり、さらには例
えばデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩６０ｍｇ／ｍＬである。ある例では、
デガレリクスの投与計画は、開始用量の投与後に、デガレリクスまたはその薬学的に許容
される塩の維持用量３６０ｍｇまたは４８０ｍｇとして、溶剤中約６０ｍｇ／ｍＬの４ｍ
Ｌを２回の注射として投与することができる。

さらなる維持用量は、最初の維持用量の投与後に、５６日～１１２日の間隔、例えば５
６日、８４日、１１２日、またはその間の任意の間隔で、さらには例えば８４日で投与す
ることができる。さらなる維持用量（１回または複数回）の投与は、必要に応じて継続し
てよい（例えば維持用量は、前回の維持用量の５６～１１２日後に投与してもよい）。さ
らなる維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩、添加剤、および溶剤
を含む。さらなる維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩３２０ｍｇ
～５５０ｍｇの範囲、例えば３２０ｍｇから、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４
００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ
、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、またはその間の任意の数値であり、さらには例えばデガレリ
クスまたはその薬学的に許容される塩３６０ｍｇまたは４８０ｍｇである。デガレリクス
またはその薬学的に許容される塩のさらなる維持用量の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍ
ｇ／ｍＬの範囲、例えば５０ｍｇ／ｍＬから、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍ
ｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の数
値であり、さらには例えばデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩６０ｍｇ／ｍＬ
である。

投与および投薬量
実施例１－臨床試験
デガレリクス開発プログラムの進行中にわたって、母集団の薬物動態／薬力学（ＰＫ／
ＰＤ）モデリングおよびシミュレーションを用いて、ＰＫデータおよびＰＤデータならび
にこれらと他のパラメータとの関連性についてより良い理解を得た。以前の試験で得られ
た結果により、デガレリクスの血漿中トラフ濃度中央値７．３４ｎｇ／ｍＬでは、９６％
の患者が２８日目に血清テストステロン（Ｔ）≦０．５ｎｇ／ｍＬを達成し、血漿中濃度
中央値４．５４ｎｇ／ｍＬでは、この同じ患者群の８３％が８４日目にＴ≦０．５ｎｇ／
ｍＬとなることが実証された。該母集団における変動のため、この血漿中濃度中央値は、
約９５％の患者においてテストステロンの抑制を長期間維持するのに十分ではないと考え
られた。故に、１ヵ月間投与計画プログラムに関する第３相試験において、投与される用
量は９ｎｇ／ｍＬ以上のデガレリクスの血清中トラフレベル平均値を生じるはずであるこ
とが提案された。

２８日目より後の去勢された患者［（Ｔ）≦０．５ｎｇ／ｍＬ］の割合とデガレリクス
濃度との関係を、図１に示す。これは臨床試験における１４７３名の前立腺癌患者からの
データに基づいており、ＰＫレベルを０～１、１～２、２～３ｎｇ／ｍＬ、以下同様の間
隔に分割し、ＰＫ間隔の中点に対して観察された割合を９５％信頼区間（ＣＩ）の平滑線
で結んでプロットしたものである。これはデガレリクス濃度が９～１０ｎｇ／ｍＬの閾値
より上にある条件では、９７％の患者が去勢されていることを示している。

したがって、１ヵ月間投与計画臨床プログラムにおいて、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍ
ｇ／ｍＬ）により、最初の２８日間で９５％の患者においてテストステロンの去勢レベル
（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）への抑制が得られたことが示された。維持用量のデガレリクス
８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）は、１ヵ月間プログラムについては十分であった。８０ｍｇ
（２０ｍｇ／ｍＬ）の維持用量におけるトラフレベル平均値は、約１２ｎｇ／ｍＬであっ
た。

したがって、１ヵ月間デガレリクス投与プログラムにおいて、２４０ｍｇ（４０ｍｇ／
ｍＬ）は検証された最も有効な開始用量として立証された。その結果として、開始用量２
４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）は、３ヵ月間投与計画試験にも使用された。１ヵ月間投与計
画試験においては、２つの維持用量すなわち１６０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）および８０ｍ
ｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）が、２８日目から３６４日目までのテストステロン奏効率それぞれ
１００％および９８％と有効であることが実証された。しかし、１ヵ月間投与計画プログ
ラムにて検証された用量は、いずれもテストステロンの抑制を注射後３ヵ月にわたって持
続することができなかった。本出願人らは、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）とと
もに、追加的な用量が２８日目頃に必要とされることを見出した。

３ヵ月間投与計画の第２相試験では、３つの異なる投与計画を検討した。開始用量２４
０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）の後、さらなる用量２４０ｍｇが２８日目に投与され、次いで
３、６および９ヵ月目に、あるいは４、７および１０ヵ月目に投与された。維持用量２４
０ｍｇは、この試験では最初は濃度４０ｍｇ／ｍＬまたは６０ｍｇ／ｍＬで、異なる濃度
の異なるＰＫプロファイルによって認められた結果に基づき評価された。患者は、以下の
３つの異なるデガレリクス３ヵ月間維持用量投与計画のうちの１つに、同時に無作為に割
り付けられた。
１、３、６、９ヵ月目に２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）
１、３、６、９ヵ月目に２４０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）
１、４、７、１０ヵ月目に２４０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）

３つの治療レジメンは、いずれもその信頼区間下限値が８０％水準を下回らなかった。
それ故、少なくとも８０％の患者において１年間にわたって去勢レベルのテストステロン
を達成し、維持することにおける効力を実証するという主要目的は達成されなかった。本
出願人らは、テストステロンが０．５ｎｇ／ｍＬ超となるまでの時間の最も重要な予測因
子が、治療期間経過中のデガレリクスの血漿中レベルであることを見出した。したがって
、デガレリクスの血漿中レベルが低い患者ほど、１年間の治療期間中においてテストステ
ロンレベルが０．５ｎｇ／ｍＬ超となる可能性が高かった。月１回のテストステロンデー
タの分析は、患者は投与後２回の来院時は抑制されたままであるが、３ヵ月目の次の投与
の直前にはテストステロンエスケープの傾向があることを示している。個々の患者データ
は、テストステロンブレイクスルーの起きた大部分の患者が、再投与の後は再び抑制され
ていることを示しており、このことは３つのすべての治療群に当てはまる。これは、大部
分の患者において最初に０．５ｎｇ／ｍＬ超のテストステロンレベルが生じた時点が、前
回の用量から３ヵ月後、デガレリクス血漿中トラフレベルの時点であるという観測と一致
する。この試験におけるデガレリクスのトラフレベル中央値は、約６．５～７．５ｎｇ／
ｍＬの範囲であった。これは、約９５％の患者においてテストステロンレベルを０．５ｎ
ｇ／ｍＬ以下に維持するのに必要と考えられる９～１０ｎｇ／ｍＬのデガレリクスレベル
をかなり下回り、より高いデガレリクスの維持用量が求められることを示した。

故に、この試験ではデガレリクス開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）に次いで、よ
り高いデガレリクスの維持用量、すなわち、３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）または４８０
ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）のいずれかを含み、後者は１、４、７および１０ヵ月目に投与し
た。

登録時における前立腺癌の段階および罹病期間
この試験は、１３３名の患者の登録（予定した登録者数は１２０名）をもって、最近完
了した。ベースラインの疾患特性についての変数を、３ヵ月間投与計画に関する第２相試
験について表１に要約した。治療が治癒目的である限局性癌を有する患者は、約１０％で
あった。大部分の患者は７～１０のＧｌｅａｓｏｎスコアを有しており、また大部分の患
者はＥＣＯＧ活動性スケールにおける評価で正常の活動であった。前立腺癌（ＰＣＡ）の
診断時からの平均罹病期間も示されている。

この試験は一般臨床試験であり、患者は０ヵ月目に開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍ
Ｌ）を投与され、次いで以下のデガレリクス維持用量の２つの治療レジメンの一方を受け
た。
１、４、７、１０ヵ月目に３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）
１、４、７、１０ヵ月目に４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）

開始用量は、１２０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）の注射を２回として皮下投与された。２８
日後に、維持用量３６０ｍｇ（濃度６０ｍｇ／ｍＬ、２×３ｍＬの注射として投与）また
は４８０ｍｇ（濃度６０ｍｇ／ｍＬ、２×４ｍＬの注射として投与）が、同様に２回の注
射（各回２４０ｍｇ）として投与された。その後、３ヵ月に１回の間隔で、再び２回の注
射という形式において維持用量が投与される。デポーを形成するためのデガレリクスの再
溶解およびそれに続く皮下注射の技術は、当業者に知られており、本明細書において以前
に論じられている。各回の来院時に、血清テストステロン、前立腺特異的アンドロゲンお
よびデガレリクスの血漿中濃度が、当技術分野で知られる技術によって測定された。

２８日目～３６４日目までのテストステロンの反応（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）維持の累
積確率を、表２に治療用量ごとに示す。３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）用量レジメン（８
９．０％）と比較して、高用量の４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）は、数字的により大きな
治療反応（９３．３％の患者がテストステロンの去勢レベルを維持した）を示している。
統計的に有意な差ではないとしても、９０％の制御閾値を超える真の抑制率を有すること
の信頼包含確率において、２つの治療群間の差は顕著である。すなわち、４８０ｍｇ治療
群は９０％を超える真の抑制率の信頼度が７９．９％であるのに対し、３６０ｍｇ治療群
については３９．７％に過ぎない。

表３は、試験来院時におけるテストステロンが抑制（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）された患
者の割合を示す。

４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）のデガレリクス維持用量は、９５％超の患者においてテ
ストステロンの持続的抑制を示した。３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）の維持用量では、少
なくとも９０％の患者にテストステロンの持続的抑制があった。比較的低い値は、再投与
の直前、７ヵ月目（１９６日目、９０．６％）および１０ヵ月目（２８０日目、９３．３
％）に現れた。全体では１２７名の患者中１２５名（９８％）が、２８日目に去勢レベル
未満のテストステロンレベル抑制を示した。

図２は、３ヵ月間の異なる投与計画後におけるデガレリクスの血漿中トラフ濃度レベル
中央値およびテストステロンの反応を表すグラフである。

表４は、試験来院時におけるＰＳＡの変化率中央値を示す。１ヵ月後に、ＰＳＡにさら
なる低下があり、試験期間を通して中央値の低下は持続した（９６～９７％の中央値低下
）。

有害事象
２００８年９月２日のデータカットオフ日までに、前立腺癌患者１３３名は、第２相す
なわち上記実施例の３ヵ月間投与計画臨床プログラム（ＣＳ１８）においてデガレリクス
に曝露された。

ＣＳ１８のいずれかの治療群において５％超の患者に報告された、治療中に出現した比
較的共通の有害事象は、以下のとおり要約される（％の値は、４８０ｍｇおよび３６０ｍ
ｇ用量群の両方を合わせた全体の値である）：ほてり（３４％）、注射部位疼痛（１７％
）、体重増加（１１％）、高血圧（８％）、注射部位紅斑（７％）、精巣萎縮（６％）、
無力症（５％）、関節痛（５％）、疲労（５％）、女性化***（５％）、発熱（４％）、
体重減少（５％）、発熱（４％）。以前のＧｎＲＨアンタゴニストでは、即時型の全身性
過敏症反応が報告されていた。即時型アナフィラキシー反応は、本デガレリクス臨床プロ
グラムにおいては報告されなかった。

本臨床プログラムでは肝毒性を引き起こす可能性について集中的に評価され、データカ
ットオフ日のものとして、そのデータはデガレリクス治療後の臨床的に有意な肝機能の低
下を何ら示していない。

実施例１において、何らかの注射部位反応の発生率は２６％であり、この何らかの注射
部位反応の発生率は２つの用量間で同程度であった。最も頻繁に報告された注射部位反応
は、注射部位疼痛（１７％）であった。驚くべきことに、これらのデータは、デガレリク
スのはるかに低い用量（例えば２４０ｍｇ）を用いた１ヵ月間投与計画臨床プログラムの
結果と類似していた。大部分の注射部位反応は、重症度において軽度から中等度（各１１
％）であったが、５％の患者が重度の注射部位反応を報告した。重度の注射部位反応を報
告した６名の患者は、重度の事象として注射部位疼痛を報告した。

結論
したがって、本出願人らは、該薬力学的（ＰＤ）用量反応は、デガレリクス用量の増加
と（１年間の治療の最後または入手可能な最終測定時における）より高いデガレリクスの
トラフレベル中央値との薬物動態学的（ＰＫ）／薬力学的関連性と、論理的に整合するこ
とを見出した。２４０ｍｇ、３６０ｍｇおよび４８０ｍｇの維持用量に対して、それぞれ
、約７ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬおよび１３ｎｇ／ｍＬのデガレリクスの血漿中トラフ
レベル中央値が認められている。加えて、３６０ｍｇおよび４８０ｍｇ維持用量で治療を
受けた患者において、有害事象の発生率およびパターンに大きな差はなかった。これらの
テストステロン抑制およびＰＫ結果に基づいて、本明細書に記載され、かつ以下に規定さ
れる開始用量および維持用量は、有効な３ヵ月間投与計画を代表する。

Claims (3)

1. 溶剤中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、
   デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の量が２００～３００ｍｇであり、デガレリクスの濃度が溶剤中デガレリクス２０～８０ｍｇ／ｍＬであり、溶剤が水であり、および添加剤がマンニトールであり、
   デガレリクスの開始用量２００～３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０～８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで開始用量の２８日後に、デガレリクスの維持用量３２０～５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０～８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０～５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０～８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量が３か月の間隔を置いて投与されるレジメンにおいて、開始用量の投与に用いられる、
   前立腺癌を治療するための医薬製剤。
2. デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の量が２４０ｍｇである、請求項１に記載の製剤。
3. デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の濃度が、溶剤中デガレリクス４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１又は２に記載の製剤。

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