JP7272794B2 - ブドウ膜炎および黄斑浮腫の処置のためのil6r抗体を含む組成物およびそれを使用する方法 - Google Patents
ブドウ膜炎および黄斑浮腫の処置のためのil6r抗体を含む組成物およびそれを使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2016年10月14日に出願の米国特許仮出願第62/408,391号;2016年9月14日に出願の欧州特許出願番号EP16306166.6;および2015年11月3日に出願の米国特許仮出願第62/250,269号への優先権を主張し、それぞれは参照によって本明細書に完全に組み入れられる。
実施形態1。それを必要とする対象におけるブドウ膜炎および/または黄斑浮腫を処置するための方法であって、IL-6受容体に特異的に結合する抗体の有効量を投与することを含む方法。
実施形態2。対象はマイアミ9段階スケールで2以上の硝子体曇り価レベル(VHレベル)を有する、実施形態1の方法。
実施形態3。対象は300μmを超える中心網膜厚さ(CRT)を有する、実施形態1または2の方法。
実施形態4。対象は、マイアミ9段階スケールで3以上、4、5、6、7または8のVHレベルを有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態5。対象は、マイアミ9段階スケールで4以上のVHレベルを有する、前記実施形態のいずれか1つの方法。
実施形態6。ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態7。ブドウ膜炎は非感染性のブドウ膜炎である、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態8。ブドウ膜炎は全身性または特発性である、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態9。対象は黄斑浮腫を患っている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態10。対象は300μmを超えるCRTを有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態11。対象は眼内炎症の他の徴候を有する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態12。眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される、実施形態11の方法。
実施形態13。対象は少なくとも3カ月の間ブドウ膜炎を患っている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態14。対象においてブドウ膜炎および/または黄斑浮腫の少なくとも1つの症状が改善される、実施形態13の方法。
実施形態15。ブドウ膜炎の症状は、上昇したVHレベル、低減した最良の矯正視力(BCVA)、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、CRTおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される、実施形態14の方法。
実施形態16。対象は少なくとも3カ月の間コルチコステロイドで処置されている、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態17。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態16の方法。
実施形態18。プレドニゾンは15から80mg/日で投与された、実施形態17の方法。
実施形態19。対象はメトトレキセートも投与された、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態20。メトトレキセートは6から25mg/週で投与された、実施形態19の方法。
実施形態21。対象はコルチコステロイドを投与される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態22。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態21の方法。
実施形態23。プレドニゾンは15から80mg/日で投与された、実施形態22の方法。
実施形態24。対象はメトトレキセートも投与される、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態25。メトトレキセートは6から25mg/週で投与される、実施形態24の方法。
実施形態26。対象は16週後に:
- マイアミ9ポイントスケールで少なくとも2段階のVHレベルの低減、または
- 10mg/日未満へのコルチコステロイド用量の低減
を達成する、実施形態16~18または21~23のいずれか1つの方法。
実施形態27。対象は、16週後にマイアミ9ポイントスケールで少なくとも2段階のVHレベルの低減を達成する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態28。対象は、16週後に10mg/日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、実施形態16~18または21~23のいずれか1つの方法。
実施形態29。対象は:
- CRTの20%を超える低減、
- BCVAの10文字を超える改善、
- 網膜血管漏出の低減、および/または
- ブドウ膜炎臨床評価スコアの改善
を経験する、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態30。対象は、16週後にBCVAの改善を達成する、実施形態29の方法。
実施形態31。対象は、16週後にCRTの改善を達成する、実施形態29の方法。
実施形態32。対象は、16週後に網膜血管漏出の改善を達成する、実施形態29の方法。
実施形態33。対象は、16週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する、実施形態29の方法。
実施形態34。IL-6受容体に特異的に結合する抗体は、配列番号2の配列の重鎖可変領域および配列番号3の軽鎖可変領域配列を含む、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態35。抗体は2週ごとに約200mgで投与される、実施形態34の方法。
実施形態36。抗体はサリルマブである、前記実施形態のいずれかの方法。
実施形態37。抗体はトシリズマブである、実施形態1~33のいずれかの方法。
実施形態38。トシリズマブは4から8mg/kgで投与される、実施形態37の方法。
実施形態39。それを必要とする対象でブドウ膜炎および/または黄斑浮腫を処置する方法であって、抗体の治療有効量を対象に投与することを含み、抗体は、配列番号2の配列の重鎖可変領域および配列番号3の軽鎖可変領域配列を含む、方法。
実施形態40。抗体はサリルマブである、実施形態39の方法。
実施形態41。ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および全ブドウ膜炎からなる群から選択される、実施形態39または40の方法。
実施形態42。ブドウ膜炎は非感染性のブドウ膜炎である、実施形態39~41のいずれかの方法。
実施形態43。ブドウ膜炎は全身性または特発性である、実施形態39~42のいずれかの方法。
実施形態44。対象は、マイアミ9段階スケールで2以上のVHレベルを有する、実施形態39~43のいずれかの方法。
実施形態45。対象は、マイアミ9段階スケールで3以上、4、5、6、7または8の硝子体曇り価(VH)レベルを有する、実施形態44の方法。
実施形態46。対象はマイアミ9段階スケールで4以上の硝子体曇り価(VH)レベルを有する、実施形態44の方法。
実施形態47。対象は黄斑浮腫を患っている、実施形態39~46のいずれかの方法。
実施形態48。対象は300μmを超えるCRTを有する、実施形態39~47のいずれかの方法。
実施形態49。対象は眼内炎症の他の徴候を有する、実施形態39~48のいずれかの方法。
実施形態50。眼内炎症の他の徴候は、網膜血管の血管周囲鞘形成および網膜血管の漏出からなる群から選択される、実施形態49の方法。
実施形態51。対象は少なくとも3カ月の間ブドウ膜炎を患っている、実施形態39~50のいずれかの方法。
実施形態52。対象のブドウ膜炎の少なくとも1つの症状が改善される、実施形態39~51のいずれかの方法。
実施形態53。ブドウ膜炎の症状は、上昇したVHレベル、低減したBCVA、黄斑浮腫、眼の炎症の徴候、CRTおよび前眼房の眼の炎症からなる群から選択される、実施形態52の方法。
実施形態54。対象は少なくとも3カ月の間コルチコステロイドで処置されている、実施形態39~53のいずれかの方法。
実施形態55。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態54の方法。
実施形態56。プレドニゾンは15から80mg/日で投与される、実施形態55の方法。
実施形態57。対象はメトトレキセートも投与された、実施形態39~56のいずれかの方法。
実施形態58。メトトレキセートは6から25mg/週で投与される、実施形態58の方法。
実施形態59。対象はコルチコステロイドを投与される、実施形態39~58のいずれかの方法。
実施形態60。コルチコステロイドはプレドニゾンである、実施形態59の方法。
実施形態61。プレドニゾンは15から80mg/日で投与される、実施形態60の方法。
実施形態62。対象はメトトレキセートも投与される、実施形態39~61のいずれかの方法。
実施形態63。メトトレキセートは6から25mg/週で投与される、実施形態62の方法。
実施形態64。対象は16週後に、
- マイアミ9ポイントスケールで少なくとも2段階のVHレベルの低減;または
- 10mg/日未満へのコルチコステロイド用量の低減
を達成する、実施形態54~56または59~60のいずれか1つの方法。
実施形態65。対象は、16週後にマイアミ9ポイントスケールで少なくとも2のVHレベルの低減を達成する、実施形態39~64のいずれかの方法。
実施形態66。対象は、16週後に10mg/日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、実施形態54~56または59~60のいずれか1つの方法。
実施形態67。対象は:
- CRTの20%を超える低減、
- BCVAの10文字を超える改善、
- 網膜血管漏出の低減、および/または
- ブドウ膜炎臨床評価スコアの改善
を経験する、実施形態39~66のいずれかの方法。
実施形態68。対象は、16週後にBCVAの改善を達成する、実施形態67の方法。
実施形態69。対象は、16週後にCRTの改善を達成する、実施形態67の方法。
実施形態70。対象は、16週後に網膜血管漏出の低減を達成する、実施形態67の方法。
実施形態71。対象は、16週後にブドウ膜炎臨床評価スコアの改善を達成する、実施形態66の方法。
本開示は、hIL-6Rに特異的に結合するヒト抗体、またはその抗原結合性断片を患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で用いるように、用語「hIL-6R」は、ヒトインターロイキン-6(IL-6)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。ある特定の実施形態では、患者に投与される抗体は、hIL-6Rの細胞外ドメインに特異的に結合する。
本明細書で用いるように、「約Xから約Ymgで投与される」は、言及される物質が、その範囲の端点を含む明記された範囲の中の任意の値で投与されることを意味する。例えば、「患者に投与される抗hIL-6R抗体の用量は10mgから500mgである」は、抗hIL-6R抗体10mg、抗hIL-6R抗体500mgおよびその間の全ての用量の投与を含む。
コルチコステロイドには、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンが含まれる。本開示の組成物および方法により、コルチコステロイドは以下の通りに投与することができる。コルチコステロイドは、1日に15から80mgで経口投与することができる。ある特定の実施形態では、コルチコステロイドは、15から20、20から50、および35から80mg/日で投与することができる。他の実施形態では、コルチコステロイドは、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75または80mg/日で投与される。ある特定の実施形態により、コルチコステロイドはプレドニゾンである。
メトトレキセートは、6から25mg/週で経口または筋肉内投与することができる。別の実施形態では、メトトレキセートは、アジア太平洋地域出身であるかまたはアジア太平洋地域出身者の子孫である患者のために、6から25mg/週で経口または筋肉内投与される。アジア太平洋地域には、台湾、韓国、マレーシア、フィリピン、タイおよびインドが含まれる。ある特定の実施形態では、メトトレキセートは、6から12、10から15、15から20および20から25mg/週で投与される。他の実施形態では、メトトレキセートは、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24または25mg/週で投与される。
本明細書で用いるように、ブドウ膜炎は、任意の眼内炎症性疾患または障害を指す。「Taber’s Cyclopedic Medical Dictionary」、1997年(第18版)、編者Clayton L.Thomas,M.D.、M.PH.、F.A.Davis Company、Philadelphia、PA発行、を参照。異なるタイプのブドウ膜炎を、下に記載する。ブドウ膜炎には、ブドウ膜路構造(例えば、虹彩、毛様体および脈絡膜)および目の非ブドウ膜部(例えば、網膜および角膜)の両方が関与することができる。ブドウ膜炎は、虹彩炎(すなわち、虹彩の炎症)、毛様体炎(すなわち、毛様体の炎症)、全ブドウ膜炎(すなわち、目のブドウ膜血管層全体の炎症)、後部ブドウ膜炎および前部ブドウ膜炎を含むことができる。末梢ブドウ膜炎とも呼ばれる中間部ブドウ膜炎は、毛様体および毛様体扁平部の領域の虹彩およびレンズの直後の領域に集中し、「毛様体炎」および「扁平部炎」とも呼ばれる。それぞれは本明細書に完全に組み入れられる、米国特許第9,139,646号;米国特許第8,895,521号;および米国特許出願公開番号20090082288A1も参照。ブドウ膜炎は急性であってよいか(すなわち、徴候および症状は突然起こり、短時間、例えば数日または数週間持続する)、または慢性であってもよい(すなわち、開始は段階的であり、急性ブドウ膜炎より長く、例えば数週間、数カ月または数年持続する)。
本明細書で用いるように、「黄斑浮腫」は、網膜の黄斑部の中での液の蓄積を指す。液は黄斑および/または網膜への血液供給に影響し、視力にマイナスの影響を及ぼす。黄斑浮腫の症状には、視力悪化、小視症、変視症、低下した色覚、ならびに中心または中央部の暗点が含まれる。米国特許第6,046,223号を参照する。中心部の網膜または黄斑に影響する障害である類嚢胞黄斑浮腫を含む、異なるタイプの黄斑浮腫が存在する。類嚢胞黄斑浮腫は、網膜の膨潤または水腫を引き起こす、黄斑に出現する液の複数ののう胞様(胞状)領域の存在によってしばしば診断される。様々な実施形態では、対象は、黄斑浮腫を引き起こすことがある糖尿病性網膜症を患っている。
本明細書に記載される方法は、抗hIL-6R抗体の治療的有効量を対象に投与することを含む。本明細書で用いるように、「治療的有効量」というフレーズは、ブドウ膜炎および/または黄斑浮腫の治療をもたらす治療薬の用量を意味する。本明細書で用いるように、「治療する」は、ブドウ膜炎および/もしくは黄斑浮腫に関連した1つまたはそれ以上の症状の検出可能な改善を引き起こすこと、または、その状態もしくは症状(複数可)をもたらす根底にある病理機構(複数可)と相関する生物学的作用(例えば、特定のバイオマーカーのレベルの低下)を引き起こすことを指す。例えば、以下の症状または状態がブドウ膜炎および黄斑浮腫と関連する:上昇した硝子体曇り価(VH)レベル、低下した最良矯正視力(BCVA)、黄斑内の液の量の増加、眼の炎症の徴候、網膜血管漏出、増加した中心網膜厚さ(CRT)および前眼房の眼の炎症。より具体的には、黄斑浮腫に関連する症状には、視野中心の近くのぼんやりしたまたは波状の視覚、眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚および眼血管の漏出が含まれる。ある特定の実施形態では、黄斑浮腫の症状は、黄斑中の過剰な液を低減することによって改善される。
硝子体曇り価は、マイアミ9段階スケール(グレード0から8)によって評価される(Davis JLら、Am J Ophthalmol.2010年;150巻(5号):637~41頁を参照)。硝子体曇り価は、硝子体細胞およびタンパク質浸出による底詳細の不明瞭化である。それは、前眼房炎症より著しく視覚に影響を与え、したがって、中間、後部または全ブドウ膜炎に関わる臨床治験のための転帰尺度として一般的に使用される。
視力(VA)は、早期処置糖尿病性網膜症研究(ETDRS)標準化プロトコールを使用して調査される、BCVAスコアを使用して評価することができる。最良矯正視力は、各診察時に測定することができる。
中心網膜厚さ(CRT)は、スペクトルドメイン光学干渉断層撮影(SD-OCT)によって測定することができる。スペクトルドメイン光学干渉断層撮影は、標準技術を使用して実行することができる。
患者はベースライン時の以下の基準の1つ(指標変数)に基づいて「活性」と同定することができ、処置の後にそのパラメータに関して評価して、患者が処置後に「不活性」状態に到達したかどうか判定することができる:VH、CRTおよびBCVA。二次変数:臨床評価スコア(CAS)[活性のパラメータに関係なく]改善した:I、不変:N、悪化:W。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、特異患者集団に投与される。これらの集団は、マイアミ9段階スケールで2以上の硝子体曇り価(VH)レベルを有する対象を含む。他の実施形態では、この集団中の対象は、3、4、5、6、7または8を超えるVHレベルを有する。他の実施形態により、この集団中の対象は、マイアミ9段階スケールで4を超えるVHレベルを有する。
本発明は、ブドウ膜炎および/または黄斑浮腫を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に抗hIL-6R抗体を投与することを含む方法を含む。ある特定の実施形態では、抗hIL-6R抗体は、「単独療法」または単一の治療剤として投与される。代わりの実施形態では、抗hIL-6抗体は、少なくとも1つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される。本発明の方法の実施において抗hIL-6R抗体と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤の例には、コルチコステロイドならびにヒト対象においてブドウ膜炎および/または黄斑浮腫を処置、予防または改善することが知られている任意の他の化合物が限定されずに含まれる。本発明の方法との関連で抗hIL-6R抗体と組み合わせて投与することができるさらなる治療剤の具体的な非限定例には、メトトレキセートおよびプレドニゾンが限定されずに含まれる。本方法では、さらなる治療剤(複数可)は、抗hIL-6R抗体と同時に、または逐次的に投与することができる。例えば、同時投与のために、抗hIL-6R抗体および少なくとも1つのさらなる治療剤の両方を含有する医薬製剤を作製することができる。本発明の方法の実施において抗hIL-6R抗体と組み合わせて投与されるさらなる治療剤の量は、当技術分野で公知であり直ちに利用できるルーチンの方法を使用して、容易に決定することができる。
抗IL6R抗体は、ヒトにおけるブドウ膜炎および/または黄斑浮腫の処置において有効である。
非感染性、中間、後部または全ブドウ膜炎を有する患者において2週ごとに(q2w)皮下投与されるサリルマブの効能および安全性を評価するために、試験を実行した。
・主要な処置期間(パートA):組入れ時、患者はプレドニゾンまたは同等のステロイドによる処置(単独療法として、またはメトトレキセートと併用)を既に受けていなければならなかった;継続した療法にサリルマブまたはプラセボが加えられた。2つの試験処置注射(4回目の診察)の後、少なくとも2つの連続した評価で改善が確認されたならば、所定の規則に従ってバックグラウンド療法の漸減が開始された。16週の間、隔週に臨床(効能および安全性)評価を実行した。
・延長処置期間(パートB):患者がパートAを完了し、応答体として確定されたならば、彼/彼女は1年(50週時に最後の注射)の完了まで同じ二重マスキング処置を継続した。4週ごとに臨床(効能および安全性)評価を実行した。
・非盲検処置期間(パートC):パートAのいかなるときにも、16週時に症状が悪化した患者、または不応答体として確定された患者は、試験担当医の裁量により、およびこの手順が許容された参加国では、パートCで非盲検サリルマブによる処置を続ける資格を満たした。患者は、追加の最大34週の間処置された(最大18回の追加の注射)。効能および安全性の評価を実行した。
・調査研究のためにDNAおよびRNAを積み上げるための任意選択のゲノム研究サブスタディが、患者に提案された。
概ね57人の患者(サリルマブで予想された59%応答およびプラセボで予想された20%応答の比較のために80%の検定力を仮定)の無作為化を計画した。
合計58人の患者が無作為化された:サリルマブ群に38人の患者およびプラセボ群に20人の患者。58人の全患者はIMP(治験医薬品)に曝露させられ、mITT(改変された包括解析)集団に含まれた。明瞭性のために、mITT集団は、少なくとも1つのIMP注射を受けた全ての無作為化患者を含む。サリルマブ群の合計28人(73.7%)の患者およびプラセボ群の13人(65.0%)の患者が、主要処置期間を完了した(パートA);16週時の評価不可能な一次効能エンドポイント(VH評価)のために、プラセボ群の1名の患者は完了集団に含まれなかった。
比較してサリルマブ群(298.0μm)においてより低かった。さらに、黄斑浮腫(CRT≧300μmと規定される)の患者の百分率は、プラセボ群と比較してサリルマブ群においてより低かった(すなわち、それぞれ、サリルマブ群の18人の患者[48.6%]対プラセボ群の14人の患者[70.0%])。表2を参照する。
両群において注射への曝露は同等であって、パートAの16週の間のIMP注射曝露は平均14.1週であった。全体的コンプライアンスも、両群で同等であった;58人の全患者は、理論的用量の少なくとも80%を受けた。
一次効能エンドポイント
一次エンドポイント(16週時にVHの2段階低減またはコルチコステロイド用量<10mg/日を有する患者の割合)分析は、判定されたVH値に基づく。一次エンドポイント分析の結果を、表4に示す。
試験担当医の評価により、VHの2段階低減またはコルチコステロイド用量<10mg/日を有する患者の割合は、プラセボ(35.0%)と比較してサリルマブ群(64.0%)において名目上有意により高かった(p=0.0372)。表7を参照する。試験担当医による読み取り値に基づき、16週時にVHの2段階以上の低減またはプレドニゾンもしくは同等の経口コルチコステロイドの用量<10mg/日を有する患者の割合のための構成成分も計算した。表8を参照する。
判定されたVHにおけるベースラインからの変化
ベースラインからの判定されたVHの変化の統計的有意差が、サリルマブとプラセボ処置群の間で観察された。ベースラインから第16週への判定されたVHのLS平均変化は、プラセボ群(-0.13)と比較してサリルマブ群(-0.87)においてより高く、対プラセボLS平均差は-0.74であった(90%CI:-1.223~-0.262);p=0.0127。表9を参照する。
ベースライン時に、この集団中の7人の患者だけがVH>=4を呈した。一般に、重度疾患患者の医療標準はこの研究で禁止されたいくつかの同時免疫抑制療法を含むので、重度の患者をこの研究で動員することはより困難であった。さらに、試験担当医と判定者の間での、処置前評価からのVHの評価の不一致が注目された。16週時、試験担当医の評価によるVHの2段階低減またはコルチコステロイド用量<10mg/日を有する患者の割合は、プラセボ(35.0%)と比較してサリルマブ群(64.0%)において統計的に有意により高かった(OR:3.7(90%CI:1.3~10.4、p=0.0372)。さらに、判定された評価によるVHの変化は、プラセボ群と比較したとき統計的に有意により大きかった)(-0.74の対プラセボLS平均差(90%CI:-1.223~-0.262、p=0.0127)。
12週時に、サリルマブの5回の注射の後に、プラセボ群と比較したときに経口コルチコステロイド用量の注目すべき差が観察された。
ベースラインから第16週への判定されたCRTのLS平均変化は、プラセボ群(-8.9μm)と比較したときサリルマブ群(-35.4μm)においてより大きく減少し、対プラセボLS平均差は-26.5であった(90%CI:-50.41~-2.68)(p=0.0683)。研究の8人の患者が、改善を示す可能性のより高い非常に高いベースラインCRT値を呈したので(表10)、mITT集団のSAPで計画されたMMRMモデルは、判定されたCRT(スチューデント化された残差プロットによって確認された)の変化をあてはめるのに適当でなかった。高いベースラインCRTを有する患者を除外したmITT集団における判定されたCRTのベースラインからの変化を評価する分析も実行し、それを表10に詳述した。高いベースラインCRTを有する患者を除外すると、ベースラインから第16週への判定されたCRTのLS平均変化はサリルマブ群(-5.27μm)で減少し、プラセボ群(1.79μm)で増加し、対プラセボLS平均差は-7.06であった(90%CI:-22.022~7.904)(p=0.4328)。ベースラインから第16週への判定されたCRTのLS平均変化は、プラセボ群の不変と比較したときサリルマブ群(-6.4%)において減少し、対プラセボLS平均差は-6.4%であった(90%CI:-12.374~-0.350)(p=0.0825)。(表10)。
BCVAは、ブドウ膜炎の処置において最も臨床上重要である機能パラメータのままである。他の重要な変数(VH、CRT、FA所見)は、新しい処置の効能のデモンストレーションのための決定的な炎症マーカーのままである。10週時に、サリルマブの4回の注射の後、BCVAの統計的に有意な改善が観察された(表11)。
16週時に、サリルマブ群の患者は、プラセボと比較してBCVAにおいて統計的に有意な改善を示した(5.8の対プラセボLS平均差(90%CI:1.99~9.67、p=0.0153))。判定されたCRT(すなわち、黄斑浮腫)における平均低減は、プラセボ群と比較したとき、サリルマブ群において数値的により高かった(対プラセボLS平均差5.8(90%CI:1.99~9.67);p=0.0153)。
前部眼房における炎症活性は、眼房水における細胞およびタンパク質の数量化を通してお墨付きを与えられた(チンダル現象またはSUN分類)。前部眼房細胞スコア=0または少なくとも2段階低減を有する患者の百分率はサリルマブ群およびプラセボ群で類似しており、それぞれ86.2%および86.7%であった。16週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。
16週時に≦5mg/日のプレドニゾン用量(または、同等のコルチコステロイド)を有する患者の割合はサリルマブおよびプラセボ群で類似し、それぞれ41.4%および40.0%であった。16週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。主要な処置期間のタイムウィンドウされた診察によるベースライン時のプレドニゾンまたは経口コルチコステロイド用量からの平均変化も、分析した。
マイアミ7ポイントスケールに基づくVHにおいて2段階低減を有する患者の割合は、プラセボ(7.7%)と比較したときサリルマブ群(21.4%)においてより高かったが、差は統計的に有意でなかった(p=0.3164)。16週時に欠落データを有する患者を不応答体と考えた感度分析の結果は、元の分析と類似していた。
延長処置期間の終わり(52週)に、応答体(判定された硝子体曇り価の2段階以上の低減またはプレドニゾン用量<10mg/日[または、同等の経口コルチコステロイド])、不応答体および応答を判定できなかった患者の百分率は、両処置群で類似していた(表12)。プラセボ群のゼロと比較してサリルマブ群の患者の7.9%で、2段階以上の低減が観察された。
16週時に観察されたベースラインからの判定されたVHの変化の差は、延長処置期間に入った患者では52週時まで維持された。52週時の判定されたVH(マイアミ9段階スケールによる)の変化は、サリルマブ群では-1.1およびプラセボ群では-0.4であった。
処置延長期間の大多数の患者は、プレドニゾン用量≦5mg/日を有し、これは、それぞれ85.7%および87.5%のサリルマブおよびプラセボ群で類似していた。非盲検期間では、プレドニゾン用量<10mg/日を有する患者の百分率は61.5%であって、≦5mg/日では53.8%であった。
52週時に、応答体(前部眼房スコア=0またはスコアの少なくとも2段階の低減)であった患者の百分率は、プラセボ群よりサリルマブ群で小さかった。非盲検期間にサリルマブを受けた21人の患者のうち、12人(57.1%)は応答体であった。タイムウィンドウされた診察による前部眼房細胞スコアの記述統計を、主要および延長期間ならびに非盲検期間の間分析した。
ベースラインから16週にかけてのBCVAの変化の差は、延長処置期間に入った患者では52週時まで維持された。データは、52週時のBCVAの変化がプラセボ群と比較してサリルマブ群においてより高かったことを示す。
16週時にサリルマブ群の患者で観察された、判定されたCRTにおける改善は、52週時まで維持された。52週時におけるベースライン時の判定されたCRTからの平均変化は、-3.4μmと比較してサリルマブ群では-71.1μmであった。しかし、延長期間に試験を継続した患者は、主要な処置期間の終わりに応答体であるとみなされたことに注意すべきである。
16週時、判定された評価によるVHの2段階低減またはコルチコステロイド用量<10mg/日を有する患者の割合は、プラセボ群(30.0%)と比較してサリルマブ群(46.1%)においてより高かったが、差は統計的に有意でなかった(p=0.2354)。
・ベースラインから第16週への判定されたVHのLS平均変化は、プラセボ群(-0.1)と比較してサリルマブ群(-0.9)においてより高く、対プラセボLS平均差は-0.7であった(90%CI:-1.223~-0.262);p=0.0127。
・ベースラインから第16週へのBCVAのLS平均変化は、プラセボ群(3.5)と比較してサリルマブ群(9.3)において有意により高く、対プラセボLS平均差は5.8であった(90%CI:1.99~9.67);p=0.0153。
・ベースラインから第16週への判定されたCRTのLS平均変化は、プラセボ群(-8.9μm)と比較したときサリルマブ群(-35.4μm)においてより大きく減少し、対プラセボLS平均差は-26.5であった(90%CI:-50.41~-2.68);p=0.0683。
・ベースラインから第16週への判定されたCRTのLS平均変化は、プラセボ群(0.0%)の不変と比較したときサリルマブ群(-6.4%)において減少し、対プラセボLS平均差は-6.4%であった(90%CI:-12.374~-0.350);p=0.0825。
下の表13~16は、患者素因、この研究で分析された患者の根底にある病因、およびベースライン疾患の特徴を示す。
Claims (18)
- それを必要とする対象におけるブドウ膜炎の処置で使用するための組成物であって、IL-6受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含み、該抗体は、配列番号2の配列の重鎖可変領域および配列番号3の軽鎖可変領域配列を含み、該対象はマイアミ9段階スケールで2以上の硝子体曇り価(VH)レベルを有するか、または該対象は300μmを超える中心網膜厚さ(CRT)を有する、前記組成物。
- 抗体は2週ごとに1回の約150から約200mgの用量である、請求項1に記載の組成物。
- ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、全ブドウ膜炎、非感染性のブドウ膜炎、全身性ブドウ膜炎、および特発性ブドウ膜炎からなる群から選択される、請求項1または2に記載の組成物。
- 対象は少なくとも3カ月の間コルチコステロイドで処置されている、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- コルチコステロイドはプレドニゾンである、請求項4に記載の組成物。
- プレドニゾンは15から80mg/日の用量である、請求項5に記載の組成物。
- 対象はメトトレキセートでも処置されていた、請求項4~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象は、16週後に、マイアミ9ポイントスケールで少なくとも2段階のVHレベルの
低減を、または10mg/日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。 - 抗体はサリルマブである、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- それを必要とする対象における黄斑浮腫の処置で使用するための組成物であって、IL-6受容体に特異的に結合する抗体の有効量を含み、該抗体は、配列番号2の配列の重鎖可変領域および配列番号3の軽鎖可変領域配列を含む、前記組成物。
- 抗体は2週ごとに1回の約150から約200mgの用量で投与される、請求項10に記載の組成物。
- 対象は、眼の炎症、障害のある視覚、障害のある色認識、組織肥厚、および眼の血管の漏出からなる群から選択される黄斑浮腫の少なくとも1つの症状を患っている;または、黄斑浮腫はブドウ膜炎に続発する黄斑浮腫である、請求項10または11に記載の組成物。
- 対象は少なくとも3カ月の間コルチコステロイドで事前に処置されている、請求項10~12のいずれか1項に記載の組成物。
- コルチコステロイドはプレドニゾンである、請求項13に記載の組成物。
- プレドニゾンは15から80mg/日の用量である、請求項14に記載の組成物。
- 対象はメトトレキセートでも処置されていた、請求項10~15のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象は、16週後に、マイアミ9ポイントスケールで少なくとも2段階のVHレベルの低減を、または10mg/日未満へのコルチコステロイド用量の低減を達成する、請求項10~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗体はサリルマブである、請求項10~17のいずれか1項に記載の組成物。
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