JP7253812B2 - 分枝状アミノ酸プローブを有するペプチド類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチドと、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体またはコンジュゲートを生成するために、ネイティブペプチドまたは前記ペプチドの変異体に付加される分枝状アミノ酸プローブに関する。
タンパク質およびペプチドは、ネイティブ形態、変異形態、またはそれらの類似体のいずれでも、治療目的で広く用いられている。タンパク質治療薬は、ターゲットに特異性を有する傾向があるため、小分子に比較して、潜在的に副作用が少なく、多くの場合、生物学的利用度が低く、膜透過性が乏しく、代謝に不安定である。タンパク質に基づく薬物は一般に「生物製剤」と称され、インスリン、増殖因子および改変抗体などの分子がある。
本発明は、ネイティブもしくは天然由来のペプチドもしくはタンパク質、またはそれらの生物活性変異体と、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ(本明細書ではBAPと略す)と、を含むペプチド類似体を提供する。1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの付加によるペプチドの修飾は、過去に開示されていない。
- ペプチドの本来の効果を改善もしくは増大する(例えば、薬理学的活性ペプチドの活性、親和性および/または有効性を上昇させること;1つまたは複数の関連の受容体の結合および/または活性化を改善することなど);
- ペプチドの本来の効果を改変する(例えば、受容体結合プロファイルの改変など)、または
- ペプチドの外部の効果を改善もしくは改変する(例えば、安定性上昇、分解減少、構造の改変および/または溶解度の改変など)。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、2または3個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)がそれぞれ、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体に関する。
ペプチド類似体
本発明の一態様は、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの付加により修飾されたペプチド類似体を提供することである。該ペプチド類似体は、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ(本明細書ではBAPと略す)の付加により修飾されたネイティブもしくは天然由来の任意のペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、またはそれらの生物活性変異体もしくは断片を含み得る。したがって一実施形態において、該ペプチド類似体は、ペプチド配列と、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むコンジュゲートである。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、2または3個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)がそれぞれ、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体を提供することである。
アミノアルキルアミノ酸残基
本発明によれば「アミノアルキルアミノ酸残基(またはAAA)」は、従来のアミン(-NH2)およびカルボン酸(-COOH)官能基と、第一の(α-)炭素原子に結合した側鎖と、を有するアミノ酸であり、該側鎖は、アルキル基(-CnH2n+1)およびアミノ基(NH2)を含み;一実施形態において、該側鎖は、アミノアルキル基(-CnH2nNH2)を含む。
β(ベータ)アミノ基(側鎖内に1つのメチレン;メチルアミン);
γ(ガンマ)アミノ基(側鎖内に2つのメチレン;エチルアミン);
δ(デルタ)アミノ基(側鎖内に3つのメチレン;プロピルアミン);=オルニチン
ε(イプシロン)アミノ基(側鎖内に4つのメチレン;n-ブチルアミン);=リジン
ζ(ジータ)アミノ基(側鎖内に5つのメチレン;ペンチルアミン);
η(イータ)アミノ基(側鎖内に6つのメチレン;n-ヘキシルアミン);
θ(シータ)アミノ基(側鎖内に7つのメチレン;ヘプチルアミン);
ι(イオタ)アミノ基(側鎖内に8つのメチレン;オクチルアミン);
κ(カッパ)アミノ基(側鎖内に9つのメチレン;ノニルアミン);
λ(ラムダ)アミノ基(側鎖内に10のメチレン;デシルアミン);
μ(ミュー)アミノ基(側鎖内に11のメチレン;ウンデシルアミン);および
ν(ニュー)アミノ基(側鎖内に12のメチレン;ドデシルアミン);
からなる群から選択される。
前記分枝状アミノ酸プローブが、リジンおよびオルニチンから選択される第一のアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりリジンおよびオルニチンから選択される第二のアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノ酸残基に共有結合で連結して、2または3個のリジンまたはオルニチン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のリジンまたはオルニチン残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]pおよび[Lys-(aa3)]p;Ornq-Orn;(aa3)p-Ornq;Ornq-(aa3)p;[(aa3)-Orn]pおよび[Orn-(aa3)]p;Ornq-Lysp;Lysp-Ornq;[Orn-Lys]pおよび[Lys-Orn]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、該δ-アミノ基(オルニチン)またはε-アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記リジンおよびオルニチン残基が、場合によりアセチル化されており、
前記リジンおよびオルニチン残基が、L-またはD-配置であり、
前記第一のリジンまたはオルニチン残基が、前記ペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記ペプチド内のリジン残基のε-アミノ基またはオルニチン残基のδ-アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体が提供される。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のリジン残基を含み、
前記第一のリジン残基が、場合により第二のリジン残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、2または3個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のリジン残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]p;[Lys-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、ε-アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記リジン残基が、場合によりアセチル化されており、
前記リジン残基が、L-またはD-配置であり、
前記第一のリジン残基が、前記ペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記ペプチド内のリジン残基のε-アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体が提供される。
一実施形態における本発明による分枝状アミノ酸プローブは、2~9個のアミノ酸残基からなる。
本発明によれば、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれの第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、ペプチドのN末端に共有結合で連結されている、ペプチドのC末端に共有結合で連結されている、そして/または本発明に従って修飾されたペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
本発明によるペプチド類似体は、ペプチドと、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含む。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、アゴニストを含む。本明細書の文脈における用語「アゴニスト」は、受容体に結合することが可能である、または幾つかの実施形態において少なくともある程度まで受容体に結合することおよび/もしくは受容体を活性化することが可能である、または幾つかの実施形態において少なくともある程度まで受容体を活性化することが可能である、本明細書に定義された物質またはペプチドを指す。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体のペプチドは、メラノコルチンである。
α-MSH Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
SYSMEHFRWGKPV
P01189[138-150]、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾:バリンアミド(pos 150)
γ1-MSH Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly
YVMGHFRWDRFG
P01189[77-88]、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾:フェニルアラニンアミド(pos 88)
γ2-MSH Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe
YVMGHFRWDRF
P01189[77-87]、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾:フェニルアラニンアミド(pos 87)
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、2または3個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)がそれぞれ、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記メラノコルチンペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記メラノコルチンペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とする、メラノコルチン類似体を提供することである。
(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、Yは、His-Phe-Arg-Trp;His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択される4個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり;
Zは、Lys-Pro-Val;Lys-Pro-(D-Val);Arg-Phe-Gly;Arg-(D-Phe)-Gly;Arg-PheおよびArg-(D-Phe)からなる群から選択される2または3個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の1個の天然または非天然アミノ酸残基であり得る)を有するメラノコルチンペプチドと、を含む。
(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり
Yは、His-Phe-Arg-Trp;His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択され;
Zは、Lys-Pro-ValおよびLys-Pro-(D-Val)からなる群から選択され、Valまたは(D-Val)は、場合によりバリンアミドである)を有するα-MSHペプチドと、を含む。
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:1)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:3)、
Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle Glu-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val(SEQ ID NO:5)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-Nal-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)、および
Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)
からなる群から選択されるα-MSHペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のValまたは(D-Val)は、場合によりバリンアミドである。
(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
Yは、His-Phe-Arg-Trp;His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択され;
Zは、Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-PheおよびArg-(D-Phe)からなる群から選択され;Pheもしくは(D-Phe)は、フェニルアラニンアミドであるか、またはGlyは、グリシンアミドである)を有するγ-MSHペプチドと、を含む。
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly、および
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)-Gly
からなる群から選択されるγ1-MSHペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のGlyは、場合によりグリシンアミドである。
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe(SEQ ID NO:11)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Met-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe (SEQ ID NO:13)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-(D-Arg)-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp)-Asp-Arg-(D-Phe)、
Tyr-Val-Nle-Gly-His-Nal-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)、および
Tyr-Val-Nle-Gly-His-(D-Nal)-Arg-Trp-Asp-Arg-(D-Phe)
からなる群から選択されるγ2-MSHペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のPheまたは(D-Phe)は、場合によりフェニルアラニンアミドである。
特定の一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、PCT/EP2013/071935号に開示された通りα-MSHおよびγ-MSH類似体を含まない。
アミノ酸配列:
X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、Xは、LysおよびD-Lysから選択される第一のリジン残基(Lys1)を有する分枝状アミノ酸プローブを含み、前記第一のリジン残基は、(aa1)nへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基(Lys2)への、または第二および第三のリジン残基(Lys3)へのペプチド結合により場合により連結されて、LysおよびD-Lysから選択される合計2または3個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のリジン残基のそれぞれの1つまたは複数の側鎖(複数可)が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]pおよび[Lys-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、1つまたは複数の前記リジン残基のそれぞれのε-アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Xが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とし、
Yは、His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO:16);His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択される4個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み;
Zは、Lys-Pro-Val;Lys-Pro-(D-Val);Arg-Phe-Gly;Arg-(D-Phe)-Gly;Arg-PheおよびArg-(D-Phe)からなる群から選択される2または3個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得る)を含む8~22個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、またはそれを包含しない。
アミノ酸配列:
X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、Xは、LysおよびD-Lysから選択される第一のリジン残基(Lys1)を有する分枝状アミノ酸プローブを有し、前記第一のリジン残基は、(aa1)nへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基(Lys2)への、または第二および第三のリジン残基(Lys3)へのペプチド結合により場合により連結されて、LysおよびD-Lysから選択される合計2または3個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]pおよび[Lys-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、前記1つまたは複数の前記リジン残基それぞれのε-アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Xは、2~9個のアミノ酸残基からなり、
Yは、His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO:16);His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択される4個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり;
Zは、Lys-Pro-Val;Lys-Pro-(D-Val);Arg-Phe-Gly;Arg-(D-Phe)-Gly;Arg-PheおよびArg-(D-Phe)からなる群から選択される2または3個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり;
(aa1)nは、Ser-Tyr-Ser-Met-Glu、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu、Ser-Ser-Ile-Ile-Ser、Tyr-Val-Met-GlyおよびTyr-Val-Nle-Glyからなる群から選択され
(aa2)mは、GlyおよびAspからなる群から選択される)
を含む8~22個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、またはそれを包含しない。
本発明によるペプチド類似体は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法により調製され得る。したがって幾つかの実施形態において、該ペプチドおよび該分枝状アミノ酸プローブはそれぞれ、標準のペプチド調製技術、例えば液相合成またはメリフィールド型固相合成などの固相ペプチド合成(SPPS)により調製される。
一態様は、医薬として使用するための、本発明により定義されるペプチド類似体を提供することである。
幾つかの実施形態において、本発明のペプチド類似体は、他の治療化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体として理解される1種または複数のさらなる有効成分と組み合わせられる、またはそれを含む。
本発明によれば、本明細書に定義されたペプチド類似体を含む組成物は、一実施形態において、医薬的有効用量または治療有効量で、必要とする個体に投与される。
好ましい投与経路が、処置される対象の一般的状態および年齢、処置される状態の性質、体内で処置される組織の位置、および選択された有効成分に依存することは、認識されよう。
一実施形態において、投与経路は、該ペプチド類似体を血流に導入して、最終的に所望の作用部位を標的とすることが可能である。
非経口投与は、薬剤が肝臓内の初回通過効果を回避する、経口/経腸経路でない任意の投与経路である。したがって非経口投与としては、任意の注射および輸液、例えばボーラス注射または連続輸液、例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投が挙げられる。さらに非経口投与としては、吸入および外用投与が挙げられる。
一実施形態において、本発明によるペプチド類似体または組成物は、局所処置として用いられ、即ち、作用部位(複数可)に直接導入される。したがって該ペプチドは、皮膚もしくは粘膜に直接適用することができ、または該ペプチドは、作用部位に、例えば罹患した組織もしくは罹患した組織に直接つながる末端動脈に注入することができる。
一実施形態において、該ペプチド類似体またはその医薬的に許容し得る誘導体が、単独で、または医薬的に許容し得る担体または賦形剤と共に、単回または反復投与のいずれかとして投与される。本発明による医薬組成物または化合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000などに開示されたものなど、従来の技術に従って医薬的に許容し得る担体または希釈剤、および任意の他の公知アジュバントおよび賦形剤と共に配合され得る。
実施例1 - BAP修飾α-MSHペプチド類似体の合成
α-MSH類似体1:
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
γ-MSH類似体1
Ac-(Ac-Lys-Lys-)Lys-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-(D-Trp)-Asp- Arg-Phe-Gly-NH2。
方法:
MCr1を発現するネズミB16-F1細胞を、MC1rへの結合親和性およびMC1rに対するアゴニスト活性の測定に用いる。MC3r、MC4rまたはMC5rを発現するヒト組換えCHO細胞を、それぞれMC3r、MC4rまたはMC5rへの親和性およびMC3r、MC4rまたはMC5rに対するアゴニスト活性の測定に用いる。結合親和性は、フランスのCerep社による放射性リガンド結合試験カタログNo.0644(MC1r);No.0447(MC3r);No.0420(MC3r)およびNo.0448(Mc5r)の手順に記載された通り実施される実験で測定する。全ての実験において、Ki値は、125I-NDP-αMSHと置き換える試験化合物の能力に基づいて計算される。試験物質を、10-13~10-5Mの濃度範囲でテストする。
類似体1:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
類似体2:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-(D-Val)-NH2
類似体3:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
類似体4:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys-Ser-Ser-Ile-Ile-Ser-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
対照ペプチド:
対照ペプチド1(αMSH):Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
対照ペプチド2(NDP-αMSH):Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2
テストペプチド類似体:
類似体1:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-DTrp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
類似体2:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
類似体3:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Met-Gly-His-DPhe-Arg-DTrp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
類似体4:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-DTrp-Asp-Arg-DPhe-Gly-NH2
類似体5:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-DTrp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
類似体6:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Nle-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
類似体7:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Nle-Gly-His-DPhe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
類似体8:Ac-(Ac-Lys-Lys)Lys -Tyr-Val-Nle-Gly-His-DPhe-Arg-DTrp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
対照ペプチド:
対照ペプチド1(y2-MSH):Ac-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-Trp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
対照ペプチド2(DTrp-y2-MSH):Ac-Tyr-Val-Met-Gly-His-Phe-Arg-DTrp-Asp-Arg-Phe-Gly-NH2
同様に、BAP修飾α-MSHペプチド類似体(実施例1)ペプチドの合成を、カップリング試薬としての1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)または2-(6-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HCTU)をヒューニッヒ塩基(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DIPEA)と共に用い、標準的なFmoc化学を利用して合成した。以下により詳細に記載されるリジン分枝化の場合、Fmoc-Lys(MTT)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OH、およびFmoc-Lys(Boc)-OHなど、直交保護されたリジンの組み合わせを用いた。
C末端リジンでの分枝化(方法1);N-α-Fmoc-ε-4-メチルトリチル-L-リジンを、ピペリジン脱保護の後、リンクアミド樹脂に付加した。標的ペプチドの残りの配列を付加して、全長配列を無水酢酸でアセチル化した。その後、メチルトリチル基を、ジクロロメタン中の1%トリフルオロ酢酸を用いて除去した。その後、さらなるNα-Fmoc-Nε-Boc-L-リジンを側鎖に付加して、所望ならアセチル化した。
方法2:N-α-Fmoc-ε-4-メチルトリチル-L-リジンを、該ペプチド配列に付加し、該配列を終了させ、場合によりN末端をアセチル化した後、メチルトリチルを除去した。Fmoc-Lys(MTT)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OHおよびFmoc-Lys(Boc)-OHなどの適切なリジン類似体を連続で付加し、アセチル化の前に選択的に脱保護して、適切な側鎖およびアセチル付加を確実に行った。
N末端リジンでの分枝化(方法3):N-α-Fmoc-ε-4-メチルトリチル-L-リジンを該配列のN末端に付加し、Fmocを除去して、配該配列をN末端でアセチル化し、メチルトリチル基を除去した。その後、さらなるNα-Fmoc-Nε-Boc-L-リジンを側鎖に付加して、所望ならアセチル化した。
類似体1(方法1による):
Ac-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-(Lys-Lys-Ac)Lys-NH2
純度: 99.1%
MS: 546.9, 637.8, 765.2
類似体2 (方法1による):
Ac-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-(Lys-Lys-Ac)Lys-NH2
純度: 99.3%
MS: 635.5, 762.4, 952.7
類似体3 (方法1による):
Ac-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile―Thr-Asp-(Lys-Lys-Ac)Lys-NH2
純度: 96.2%
MS: 605.5, 706.2, 847.2, 1058.8
類似体4 (方法1による):
Ac-His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile―Thr-Asp-(Lys-Lys-Ac)Lys-NH2
純度: 95.1%
MS: 603.5, 703.9, 844.4, 1055.3
類似体5 (方法1による):
Ac-His-(D-Ala)-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile―Thr-Asp-(Lys-Lys-Ac)Lys-NH2
純度: 96.9%
MS: 706.2, 847.2, 1058.8
類似体6 (方法1による):
Ac-Ala-Met-Val-Ser-Glu-Phe-Leu-Lys-Gln-(D-Ala)-Trp-Phe-Ile-Glu-Asn-Glu-Glu-Gln-Glu-Tyr-Val-Gln―Thr-Val-Lys-Lys-(Lys-Ac)Lys-NH2
純度: 96.0
MS: 879.2
類似体7 (方法2による):
Ac-Ala-Met-Val-Ser-Glu-Phe-Leu-(Ac-(Lys-Ac)Lys-Lys)Lys-Gln-Ala-Trp-NH2
純度: 97.3
MS: 442.2, 662.9
方法:
抗生物質不含培地中で生育させた、ヒトGLP-1受容体を発現するCHO-K1細胞を、PBS-EDTA(5mM EDTA)で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液(KRH:5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mMグルコース、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/l BSA)に再懸濁させた。
GLP-1(7-36):
H-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly-OH
方法
抗生物質不含培地中で生育させた、ヒトGLP-2受容体を発現するCHO-K1細胞を、PBS-EDTA(5mM EDTA)で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液(KRH:5mM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mMグルコース、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/l BSA)に再懸濁させた。
GLP-2(1-34):
H-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile―Thr-Asp-Arg-OH
方法:
ミトコンドリアアポエクオリン(apoaequirin)と組換えヒト2型ホルミルペプチド受容体(FPR2)を共発現する組換え細胞を、抗生物質不含培地でのテストの前に18時間生育させて、PBS-EDTA(5mM EDTA)で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液(HEPESおよび0.1%プロテアーゼ不含BSAを有するDMEM/HAM’F12)に再懸濁させた。その後、細胞をセレンテラジンh(Molecular Probe製)と共に室温で少なくとも4時間インキュベートした後、DR試験を実施した。
AnxA1 (2-26):
Ac-Ala-Met-Val-Ser-Glu-Phe-Leu-Lys-Gln-Ala-Trp-Phe-Ile-Glu-Asn-Glu-Glu-Gln-Glu-Tyr-Val-Gln-Thr-Val-Lys-OH
対照ペプチド2:
AnxA1(2-12):
Ac-Ala-Met-Val-Ser-Glu-Phe-Leu-Lys-Gln-Ala-Trp-NH2
文献には、AnxA1タンパク質のAnxA1(2-12)およびAnxA1(2-26)の両N末端断片を、FPR2受容体へのアゴニストとして記載されているが、それらのどちらも有意に強力でなく、その設定では、対照ペプチド1または2のいずれにおいて、適用された濃度範囲でアゴニスト活性を誘導することができなかった。これに対して、類似体6および類似体7は両者とも、アゴニスト活性を示した。類似体6では、アゴニスト活性は、内部対照化合物Trp-Lys-Tyr-Met-Val-Metで認められた最大応答の33%に達した。対照化合物1の対応する最大活性は、1%未満であった。類似体7では、EC50は、1.56μMと測定された。最大テスト用量で得られた最大アゴニスト応答は、Trp-Lys-Tyr-Met-Val-Metヘキサペプチドで得られた最大応答の85%であったが、対照ペプチドの最大活性は、1%未満であった。
(1)
ペプチドと、1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、2または3個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖(複数可)がそれぞれ、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、前記側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体。
(2)
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、アミノアルキル基(-CnH2nNH2)を含む側鎖を有するアミノ酸アミノ酸である、(1)に記載のペプチド類似体。
(3)
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、メチルアミン(-CH2NH2)、エチルアミン(-C2H4NH2)、プロピルアミン(-C3H6NH2)、n-ブチルアミン(-C4H8NH2)、ペンチルアミン(-C5H10NH2)、n-ヘキシルアミン(-C6H12NH2)、ヘプチルアミン(-C7H14NH2)、オクチルアミン(-C8H16NH2)、ノニルアミン(-C9H18NH2)、デシルアミン(-C10H20NH2)、ウンデシルアミン(-C11H22NH2)およびドデシルアミン(-C12H24NH2)からなる群から選択される側鎖アミノアルキル基を含む、(1)または(2)に記載のペプチド類似体。
(4)
前記アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、β-アミノ基(メチルアミン);γ-アミノ基(エチルアミン);δ-アミノ基(プロピルアミン);ε-アミノ基(n-ブチルアミン);ζ-アミノ基(ペンチルアミン);η-アミノ基(n-ヘキシルアミン);θ-アミノ基(ヘプチルアミン);ι-アミノ基(オクチルアミン);κ-アミノ基(ノニルアミン);λ-アミノ基(デシルアミン);μ-アミノ基(ウンデシルアミン);およびν-アミノ基(ドデシルアミン)からなる群から選択される、(1)~(3)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(5)
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基(場合によりアセチル化された)であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、(1)~(4)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(6)
前記分枝状アミノ酸プローブが、第二のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して2個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一および/または第二のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一および/または第二のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基(場合によりアセチル化された)であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、(1)~(5)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(7)
前記分枝状アミノ酸プローブが、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して3個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してAAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;AAAは、アミノアルキルアミノ酸残基(場合によりアセチル化された)であり、(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、(1)~(6)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(8)
i)前記第一、第二および/もしくは第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つ、ii)前記第一、第二および/もしくは第三のアミノアルキルアミノ酸残基の2つ、またはiii)前記第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基の3つ、の側鎖が、前記側鎖アミノ基に分子を結合させることにより修飾される、(1)~(7)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(9)
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別にL-リジン、D-リジン、L-オルニチンおよびD-オルニチンからなる群から選択される、(1)~(8)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(10)
前記分枝状アミノ酸プローブの前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸のそれぞれが、個別にL-リジン、D-リジン、L-オルニチンおよびD-オルニチンからなる群から選択される、(1)~(9)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(11)
分子AAAq-AAA;(aa3)p-AAAq;AAAq-(aa3)p;[(aa3)-AAA]pおよび[AAA-(aa3)]pの各AAAが、個別にL-リジン、D-リジン、L-オルニチンおよびD-オルニチンからなる群から選択される、(1)~(10)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(12)
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別のL-リジンおよびL-オルニチンからなる群から選択される、(1)~(11)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(13)
前記アミノアルキルアミノ酸残基がそれぞれ、同一または異なっている、(1)~(12)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(14)
前記側鎖アミノ基が、個別にδ-アミノ基(オルニチン)およびε-アミノ基(リジン)から選択される、(1)~(13)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(15)
前記側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]p;[Lys-(aa3)]p;Ornq-Orn;(aa3)p-Ornq;Ornq-(aa3)p;[(aa3)-Orn]pおよび[Orn-(aa3)]p;Ornq-Lysp;Lysp-Ornq;[Orn-Lys]pおよび[Lys-Orn]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基であり、前記Lys、Ornおよび(aa3)アミノ酸残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている)からなる群から選択される、(1)~(14)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(16)
前記側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、独立してLysq-Lys;Ornq-Orn;Ornq-Lysp;Lysp-Ornq;[Orn-Lys]pおよび[Lys-Orn]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;前記LysおよびOrnアミノ酸残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている)からなる群から選択される、(1)~(15)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(17)
前記側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]p;および[Lys-(aa3)]pからなる群から選択され、前記Lys残基のそれぞれが、場合によりアセチル化されている、(1)~(16)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(18)
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別にL-リジンおよびD-リジンからなる群から選択される、(1)~(17)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(19)
前記側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、Lysq-Lys(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり、前記Lys残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている)である、(1)~(18)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(20)
前記側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、独立してAc-AAAq-AAA;Ac-(aa3)p-AAAq;Ac-AAAq-(aa3)p;Ac-[(aa3)-AAA]p;Ac-[AAA-(aa3)]p、Ac-Lysq-Lys;Ac-(aa3)p-Lysq;Ac-Lysq-(aa3)p;Ac-[(aa3)-Lys]p;Ac-[Lys-(aa3)]p;Ac-Ornq-Orn;Ac-(aa3)p-Ornq;Ac-Ornq-(aa3)p;Ac-[(aa3)-Orn]p;Ac-[Orn-(aa3)]p;Ac-Ornp-Lysp;Ac-Lysp-Ornp;Ac-[Orn-Lys]pおよびAc-[Lys-Orn]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される、(1)~(19)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(21)
前記分枝状アミノ酸プローブが、2~3個のアミノ酸残基、3~4個のアミノ酸残基など、例えば4~5個のアミノ酸残基、5~6個のアミノ酸残基など、例えば6~7個のアミノ酸残基、7~8個のアミノ酸残基など、例えば8~9個のアミノ酸残基からなる、(1)~(20)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(22)
前記分枝状アミノ酸プローブが、2個のアミノ酸残基、3個のアミノ酸残基など、例えば4個のアミノ酸残基、5個のアミノ酸残基など、例えば6個のアミノ酸残基、7個のアミノ酸残基など、例えば8個のアミノ酸残基、9個のアミノ酸残基などからなる、(1)~(21)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(23)
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、AAA、Ac-AAA、AAA-AAA、Ac-AAA-AAA、AAA-AAA-AAA、Ac-AAA-AAA-AAA、AAA-AAA-AAA-AAA、Ac-AAA-AAA-AAA-AAA、AAA-Gly-AAA、Ac-AAA-Gly-AAA、AAA-AAA-Gly、Ac-AAA-AAA-Gly、AAA-Gly、Ac-AAA-Gly、AAA-Ala-AAA、Ac-AAA-Ala-AAA、AAA-AAA-Ala、Ac-AAA-AAA-Ala、AAA-Ala、Ac-AAA-Ala、AAA-His-AAA、Ac-AAA-His-AAA、AAA-AAA-His、Ac-AAA-AAA-His、AAA-His、Ac-AAA-His、AAA-Arg-AAA、Ac-AAA-Arg-AAA、AAA-AAA-Arg、Ac-AAA-AAA-Arg、AAA-ArgおよびAc-AAA-Arg(ここでAAAは、場合によりアセチル化されたアミノアルキルアミノ酸残基である)からなる群から選択される、(1)~(22)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(24)
前記第一、第二および/または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の1つまたは複数の側鎖アミノ基(複数可)に結合される前記分子が、Lys、Ac-Lys、Lys-Lys、Ac-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys、Ac-Lys-Lys-Lys、Lys-Lys-Lys-Lys、Ac-Lys-Lys-Lys-Lys、Lys-Gly-Lys、Ac-Lys-Gly-Lys、Lys-Lys-Gly、Ac-Lys-Lys-Gly、Lys-Gly、Ac-Lys-Gly、Lys-Ala-Lys、Ac-Lys-Ala-Lys、Lys-Lys-Ala、Ac-Lys-Lys-Ala、Lys-Ala、Ac-Lys-Ala、Lys-His-Lys、Ac-Lys-His-Lys、Lys-Lys-His、Ac-Lys-Lys-His、Lys-His、Ac-Lys-His、Lys-Arg-Lys、Ac-Lys-Arg-Lys、Lys-Lys-Arg、Ac-Lys-Lys-Arg、Lys-ArgおよびAc-Lys-Argからなる群から選択される、(1)~(23)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(25)
前記分枝状アミノ酸プローブ(複数可)が、Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-、(Ac-Lys)Lys-Lys-、Ac-(Lys)Lys-Lys-、(Lys)Lys-Lys-;Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-、Lys-(Ac-Lys)Lys-、Ac-Lys-(Lys)Lys-、Lys-(Lys)Lys-;Ac-(Ac-Lys-Lys)-Lys-、(Ac-Lys-Lys)-Lys-、Ac-(Lys-Lys)-Lys-および(Lys-Lys)-Lys-からなる群から選択される、(1)~(24)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(26)
前記分枝状アミノ酸プローブ(複数可)が、Ac-(Ac-Lys)Lys-、Ac-(Lys)Lys-および(Lys)Lys-からなる群から選択される、(1)~(25)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(27)
(aa3)が、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である、(1)~(26)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(28)
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチド内のリジンまたはオルニチン残基の側鎖アミノ基に結合されている、(1)~(27)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(29)
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチド内のオルニチン残基のδ-アミノ基、または前記ペプチド内のリジン残基のε-アミノ基に結合されている、(1)~(28)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(30)
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチド内のリジン残基のε-アミノ基に結合されている、(1)~(29)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(31)
1つの分枝状アミノ鎖プローブ、2つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば3つの分枝状アミノ酸プローブ、4つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば5つの分枝状アミノ酸プローブ、6つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば7つの分枝状アミノ酸プローブ、8つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば9つの分枝状アミノ酸プローブ、10の分枝状アミノ酸プローブなどを含む、(1)~(30)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(32)
1つの分枝状アミノ酸プローブを含む、(1)~(31)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(33)
前記ペプチドのN末端に共有結合により連結された1つの分枝状アミノ酸プローブを含む、(1)~(32)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(34)
前記ペプチドのC末端に共有結合により連結された1つの分枝状アミノ酸プローブを含む、(1)~(33)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(35)
前記ペプチド内のオルニチン残基のδ-アミノ基、または前記ペプチド内のリジン残基のε-アミノ基に結合されているなど、前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合された1つの分枝状アミノ酸プローブを含む、(1)~(34)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(36)
2つの分枝状アミノ酸プローブを含む、(1)~(35)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(37)
2つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで、
i)一方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのN末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのC末端に共有結合されているか、
ii)一方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのN末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、
iii)一方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのC末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、または
iv)前記2つの分枝状アミノ酸プローブのそれぞれが、前記ペプチド配列内の別のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている、
(1)~(36)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(38)
3つの分枝状アミノ酸プローブを含む、(1)~(37)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(39)
3つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで
i)前記第一の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのN末端に共有結合され、前記第二の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのC末端に共有結合され、前記第三の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、
ii)前記第一の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのN末端に共有結合され、前記第二および第三の分枝状アミノ酸プローブがそれぞれ、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、
iii)前記第一の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのC末端に共有結合され、前記第二および第三の分枝状アミノ酸プローブがそれぞれ、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、または
iv)前記第一、第二および第三の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれが、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている、
(1)~(38)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(40)
前記ペプチドは、α-MSH、β-MSHおよびγ-MSH、ならびにそれらの変異体から選択されるメラノコルチンである、(1)~(39)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(41)
前記類似体が、アミノ酸配列:
(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり
Yは、His-Phe-Arg-Trp;His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択され;
Zは、Lys-Pro-ValおよびLys-Pro-(D-Val)からなる群から選択され、Valまたは(D-Val)は、場合によりバリンアミドである)を有するα-MSHペプチドを含む、(1)~(40)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(42)
(aa1)nが、Ser-Tyr-Ser-Met-Glu、Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu、Ser-Ser-Ile-Ile-Ser、Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu、Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-GluおよびAc-Ser-Ser-Ile-Ile-Serからなる群から選択される、(1)~(41)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(43)
(aa2)mが、Glyである、(1)~(42)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(44)
前記類似体が、アミノ酸配列:
(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
Yは、His-Phe-Arg-Trp;His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択され;
Zは、Arg-Phe-Gly、Arg-(D-Phe)-Gly、Arg-PheおよびArg-(D-Phe)からなる群から選択され;Pheもしくは(D-Phe)は、フェニルアラニンアミドであるか、またはGlyは、グリシンアミドである)を有するγ-MSHペプチドを含む、(1)~(43)に記載のペプチド類似体。
(45)
(aa1)nが、Tyr-Val-Met-GlyおよびTyr-Val-Nle-Glyからなる群から選択される、(1)~(44)に記載のペプチド類似体。
(46)
(aa2)mが、Aspである、(1)~(45)に記載のペプチド類似体。
(47)
前記類似体が、
i)α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチド、
ii)α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチドの最もN末端のアミノ酸に共有結合で連結された分枝状アミノ酸プローブを有する前記α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチド、
iii)α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチドの最もN末端のアミノ酸に共有結合で連結されたリジン残基を含む、または前記リジン残基からなる分枝状アミノ酸プローブを有する前記α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチド、
iv)α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチドの最もN末端のアミノ酸に共有結合で連結された1つの分枝状アミノ酸プローブを有する前記α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチド、
v)α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチドの最もN末端のアミノ酸に共有結合で連結されたリジン残基を含む、または前記リジン残基からなる1つの分枝状アミノ酸プローブを有する前記α-MSHおよび/またはγ-MSHペプチド、
vi)アミノ酸配列:X-(aa1)n-Y-(aa2)m-Z
(ここで、Xは、LysおよびD-Lysから選択される第一のリジン残基(Lys1)を有する分枝状アミノ酸プローブを含み、前記第一のリジン残基は、(aa1)nへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基(Lys2)への、または第二および第三のリジン残基(Lys3)へのペプチド結合により場合により連結されて、LysおよびD-Lysから選択される合計2または3個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および/または第三のリジン残基のそれぞれの1つまたは複数の側鎖(複数可)が、独立してLysq-Lys;(aa3)p-Lysq;Lysq-(aa3)p;[(aa3)-Lys]pおよび[Lys-(aa3)]p(ここでqは、0、1、2および3から選択される数であり;pは、1、2および3から選択される数であり;(aa3)は、独立してArg、His、GlyおよびAlaから選択されるアミノ酸残基である)からなる群から選択される分子を、前記リジン残基のそれぞれの1つまたは複数のε-アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Xが、2~9個のアミノ酸残基からなることを条件とし、
Yは、His-Phe-Arg-Trp(SEQ ID NO:16);His-(D-Phe)-Arg-Trp;His-Phe-(D-Arg)-Trp;His-Phe-Arg-(D-Trp);His-(D-Phe)-Arg-(D-Trp);His-Nal-Arg-TrpおよびHis-(D-Nal)-Arg-Trpからなる群から選択される4個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み;
Zは、Lys-Pro-Val;Lys-Pro-(D-Val);Arg-Phe-Gly;Arg-(D-Phe)-Gly;Arg-PheおよびArg-(D-Phe)からなる群から選択される2または3個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される数であり、(aa1)は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
mは、0または1であり、(aa2)は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得る)を含む8~22個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、(1)~(46)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(48)
前記ペプチドが、α-MSHの環状ラクタム類似体、または金属環化α-MSH類似体である、(1)~(47)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(49)
前記ペプチドが、2~100個のアミノ酸残基、2~3個など、例えば3~4個、4~5個など、例えば5~6個、6~7個など、例えば7~8個、8~9個など、例えば9~10個、10~12個など、例えば12~14個、14~16個など、例えば16~18個、18~20個など、例えば20~25個、25~30個など、例えば30~40個、40~50個など、例えば50~75個、75~100個などのアミノ酸残基を含む、(1)~(48)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(50)
前記ペプチドが、50個未満のアミノ酸残基、40個未満など、例えば30個未満のアミノ酸残基を含む、(1)~(49)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(51)
前記ペプチドが、ネイティブまたは天然由来である、(1)~(50)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(52)
前記ペプチドが、生物学的活性変異体または天然由来ペプチドである、(1)~(51)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(53)
前記ペプチドが、大きなポリペプチドまたはタンパク質の断片である、(1)~(52)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(54)
前記ペプチドが、i)抗炎症および/もしくは消炎作用をはじめとする免疫調整作用、ii)代謝作用、iii)心臓血管作用、ならびに/またはiv)臓器保護および/もしくは組織保護作用、を有する、(1)~(53)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(55)
前記ペプチドが、VIP(血管作動性腸管ペプチド;PHM27)、PACAP(下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)、ペプチドPHI27(ペプチドヒスチジンイソロイシン27)、GHRH1~24(成長ホルモン放出ホルモン1~24)、グルカゴン、セクレチン、グリセンチン前駆体、GIP(胃抑制ペプチド)、プレアルブミンもしくはトランスサイレチン(TTR)、ペプチドHI-27および成長ホルモン放出因子(GHRFまたはGHRH)、インクレチン、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-33)、グルカゴン様ペプチド2(GLP-2)、エキセンジン4、ソマトトロフィン(somatotrophins)(ソマトトロピン(somatotropin)または成長ホルモン(GH)など)、サイロトロフィン(甲状腺刺激ホルモン(TSH)など)、コルチコトロピン(アデノコルチコトロピンホルモン(ACTH)、およびベータ-エンドルフィンなど)、ラクトトロフィン(プロラクチン(RPL)など)、ゴナドトロピン(黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)など)、抗利尿ホルモン(ADHまたはバソプレッシン)、オキシトシン、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)、ソマトスタチン、サイロトロピン放出ホルモン(TRH)、コルチコトロピン放出ホルモン(CRH)、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、CREB(cAMP応答配列結合タンパク質)、ラクトトリペプチド、イソロイシン-プロリン-プロリン(IPP)、バリン-プロリン-プロリン(VPP)、NPY(神経ペプチドY)、PYY(ペプチドYY)、APP(トリ膵臓ポリペプチド)およびPPY/PP(膵臓ポリペプチド)、プロオピオメラノコルチン(POMC)ペプチド(プロオピオメラノコルチンのN末端ペプチド(NPP、またはプロ-γ-MSH)、γ-MSH、コルチコトロピン(アドレノコルチコトロピンホルモン、またはACTH)、α-MSH、コルチコトロピン様中間体ペプチド(CLIP)、β-リポトロピン(β-LPH)、リポトロピンガンマ(γ-LPH)、β-MSH、β-エンドルフィンおよび[Met]エンケファリンなど);エンケファリンペンタペプチド(Met-エンケファリンおよびロイエンケファリン)、プロジノルフィンペプチド、ジノルフィン(ジノルフィンA、ジノルフィンB、α-ネオエンドルフィン、β-ネオエンドルフィン、およびビッグジノルフィン)、エンドルフィン(ベータ-エンドルフィン、アルファ-エンドルフィン、ガンマ-エンドルフィン、α-ネオ-エンドルフィンおよびβ-ネオ-エンドルフィン)、アドレノルフィン、アミドルフィン、ロイモルフィン、ノシセプチン、オピオルフィン、シノルフィン、キニン、タキキニン神経ペプチド(サブスタンスP、カシニン、ニューロキニンA(NKA)、ニューロキニンB(NKB)、エレドイシンおよびフィサレミンなど)、ブラジキニ、ニューロメジン/ボンベシン関連ペプチド(ニューロメジンB(NMB)、ニューロメジンN、ニューロメジンSおよびニューロメジンU(NmU)など);アンギオテンシン、ボンベシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、α-CGRP、β-CGRP、カルノシン、コカインおよびアンフェタミン関連転写因子(CART)、デルタ睡眠誘導ペプチド(DSIP)、FMRFアミド、FMRFアミド関連ペプチド(FaRP)、ガラニン、ガラニン様ペプチド(GALP)、ガストリン放出ペプチド(GRP)、神経ペプチドS、神経ペプチドY、ニューロフィジン(ニューロフィジンIおよびニューロフィジンII)、ニューロテンシン、膵臓ポリペプチド、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)、RVD-Hpα、ヘモプレシン、VGF(VGF神経成長因子誘導性)、VGF由来ペプチド(TLQP-21)、カルシトニン、アミリン(または膵島アミロイドポリペプチド(IAPP))、AGG01、アドレノメジュリン(AM)、アンギオポエチン(Ang)、オートクリン運動因子、骨誘導因子(BMP)(BMP1、BMP2、BMP3、BMP4、BMP5、BMP6、BMP7、BMP8a、BMP8b、BMP10、BMP15)、脳神経栄養因子(BDNF)、上皮成長因子(EGF)、エリスロポエチン(EPO)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、増殖分化因子9(GDF9)、肝細胞増殖因子(HGF)、ヘパトーマ由来増殖因子(HDGF)、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、IGF-2、遊走刺激因子、ミオスタチン(GDF-8)、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン3(NT-3)、ニューロトロフィン4(NT-4)、神経成長因子(NGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、トロンボポエチン(TPO)、トランスフォーミング増殖因子アルファ(TGF-α)、トランスフォーミング増殖因子ベータ(TGF-β)、腫瘍壊死因子-アルファ(TNF-α)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、Wntタンパク質、Wnt1、Wnt2、Wnt2B、Wnt3、Wnt3A、Wnt4、Wnt5A、Wnt5B、Wnt6、Wnt7A、Wnt7B、Wnt8A、Wnt8B、Wnt9A、Wnt9B、Wnt10A、Wnt10B、Wnt11、Wnt16、胎盤成長因子(PGF)、ウシ胎児ソマトトロフィン(FBS)、インスリンおよびインスリン様成長因子、IGF-1、IGF-2、IGF-結合タンパク質、IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6、IGFBP7、リラキシンファミリーペプチドホルモン、リラキシン様(RLN)ペプチド、インスリン様(INSL)ペプチド、RLN1(リラキシン1)、RLN2(リラキシン2)、RLN3(リラキシン3)、INSL3(インスリン様ペプチド3、ライディッヒ細胞特異性インスリン様ペプチド)、INSL4(インスリン様ペプチド4、早期胎盤インスリン様ペプチド、ELIP)、INSL5(インスリン様ペプチド5)、INSL6(インスリン様ペプチド6)、ガストリン、ガストリン-34、ガストリン-17、ガストリン-14、ペンタガストリン、甲状腺ホルモン(T4)、サイロトロピン放出ホルモン(TRH)、バソプレッシン、タンパク質ホルモン、糖タンパク質ホルモン、成長ホルモン(GH)、インスリン、LH、FSH、甲状腺刺激ホルモン(サイロトロピン、TSH)、アンギオテンシン(AGT)、アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、アンギオテンシンIII、アンギオテンシンIV、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ANP)、NT-proBNP、B型利尿ペプチド(BNP)、心房性利尿ペプチド(ANP)、アネキシン、アネキシンA-I(リポコルチンI)およびアネキシンA-II(アネキシンII)、またはそれらの変異体からなる群から選択される、(1)~(54)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(56)
医薬として使用するための、(1)~(55)のいずれかに記載のペプチド類似体。
(57)
虚血状態、炎症状態、および/または代謝状態の処置のためのもので、前記方法が必要とする個体に(1)~(55)のいずれかに記載のペプチド類似体の有効量を投与することを含む、(56)に記載のペプチド類似体。
(58)
卒中、傷害、敗血症性ショック、全身性高血圧、心臓発作による心停止、不整脈、血栓を伴うアテローム性疾患、心臓もしくは任意の臓器の血管からの塞栓、血管攣縮、大動脈瘤、または他の臓器の瘤、冠動脈狭窄、心筋梗塞、狭心症、心膜炎、心筋炎、粘液水腫、または心内膜炎、手術に関連する、例えば大手術、心臓胸部手術、腹部手術、大動脈および/または他の大血管の手術に関連する虚血および/または炎症状態、1種または複数の心臓弁の置換、心動脈バイパス術(CABG)、総頸動脈をはじめとする大動脈根または大動脈弓の手術、ならびに心臓の同時手術、例えば弁(複数)の置換とCAGBおよび/または大動脈根手術、一実施形態において臓器移植に関連し得る虚血および/または炎症状態、例えば心臓移植、肺移植、心臓と肺の同時移植、肝臓移植および腎移植をはじめとする固形臓器移植、急性腎傷害(AKI)、腎毒性および/または慢性腎不全(CRF)などの術後腎不全をはじめとする術後全身性炎症反応症候群(SIRS)または術後臓器不全、再灌流傷害、関節症(関節の疾患)、関節リウマチ(RA)、痛風、胃腸系の炎症疾患、および多発性硬化症、糖尿病、グルコース不耐性をはじめとする前糖尿病状態、肥満、過体重、代謝症候群、妊娠糖尿病、または多嚢胞性卵巣症候群に関連する代謝状態を含む群から選択される疾患または状態を処置するのに十分な量の請求項1に記載の化合物を、患者に投与することを含む、予防、軽減または治癒であり得る、前記疾患または状態に罹患した前記患者の処置のための、(56)に記載のペプチド類似体。
Claims (11)
- ペプチドと、2つまたは3つのリジン残基からなる1つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のリジン残基を含み、
前記第一のリジン残基は、任意で第二のリジン残基に共有結合されて、2つのリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一および第二のリジン残基の1つの側鎖が、LysおよびLys-Lysからなる群から選択される分子を、前記第一および第二のリジン残基の側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され;
前記リジン残基が、前記ペプチドのN末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのC末端に共有結合で連結される、および/または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合され、
前記ペプチドは、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-33)、グルカゴン様ペプチド2(GLP-2)、およびアネキシンA-I(annexin A-1)かなる群から選択される、
ペプチド類似体。 - 前記リジン残基が、独立してL-リジンおよびD-リジンからなる群から選択される、請求項1に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、2個のリジン残基からなる、前記請求項1または2に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、3個のリジン残基からなる、請求項1~3のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 1つまたは複数の前記リジン残基が、アセチル化されている、請求項1~4のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、Ac-(Ac-Lys)Lys-Lys-、(Ac-Lys)Lys-Lys-、Ac-(Lys)Lys-Lys-、(Lys)Lys-Lys-;Ac-Lys-(Ac-Lys)Lys-、Lys-(Ac-Lys)Lys-、Ac-Lys-(Lys)Lys-、Lys-(Lys)Lys-;Ac-(Ac-Lys-Lys)-Lys-、(Ac-Lys-Lys)-Lys-、Ac-(Lys-Lys)-Lys-および(Lys-Lys)-Lys-からなる群から選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、Ac-(Ac-Lys)Lys-、Ac-(Lys)Lys-および(Lys)Lys-からなる群から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 1つの分枝状アミノ酸プローブを含む、請求項1~7のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-33)およびグルカゴン様ペプチド2(GLP-2)からなる群から選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、アネキシンA-Iである、請求項1~9のいずれか1項に記載のペプチド類似体。
- 虚血状態、炎症状態、代謝状態、卒中、傷害、敗血症性ショック、全身性高血圧、心臓発作による心停止、不整脈、血栓を伴うアテローム性疾患、心臓からの塞栓、任意の臓器の血管からの塞栓、血管攣縮、大動脈瘤、臓器の瘤、冠動脈狭窄、心筋梗塞、狭心症、心膜炎、心筋炎、粘液水腫、心内膜炎、手術に関連する虚血、手術に関連する炎症状態、心臓胸部手術、腹部手術、大動脈の手術、1種または複数の心臓弁の置換、心動脈バイパス術(CABG)、大動脈根の手術、大動脈弓の手術、総頸動脈の手術、心臓の同時手術、臓器移植に関連し得る虚血、炎症状態、術後全身性炎症反応症候群(SIRS)、術後臓器不全、術後腎不全、急性腎傷害(AKI)、腎毒性、再灌流傷害、関節症(関節の疾患)、関節リウマチ(RA)、痛風、胃腸系の炎症疾患、多発性硬化症、糖尿病、前糖尿病状態、肥満、過体重、代謝症候群、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群に関連する代謝状態の治療において使用するための、請求項1~10のいずれか1項に記載のペプチド類似体を含む医薬。
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