JP2017513875A - 分枝状アミノ酸プローブを有するペプチド類似体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、ネイティブのペプチドまたはその変異体と、を含むペプチド類似体に関する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体またはコンジュゲートを生成するために、ネイティブペプチドまたは前記ペプチドの変異体に付加される分枝状アミノ酸プローブに関する。
本発明は、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体またはコンジュゲートを生成するために、ネイティブペプチドまたは前記ペプチドの変異体に付加される分枝状アミノ酸プローブに関する。
発明の背景
タンパク質およびペプチドは、ネイティブ形態、変異形態、またはそれらの類似体のいずれでも、治療目的で広く用いられている。タンパク質治療薬は、ターゲットに特異性を有する傾向があるため、小分子に比較して、潜在的に副作用が少なく、多くの場合、生物学的利用度が低く、膜透過性が乏しく、代謝に不安定である。タンパク質に基づく薬物は一般に「生物製剤」と称され、インスリン、増殖因子および改変抗体などの分子がある。
タンパク質およびペプチドは、ネイティブ形態、変異形態、またはそれらの類似体のいずれでも、治療目的で広く用いられている。タンパク質治療薬は、ターゲットに特異性を有する傾向があるため、小分子に比較して、潜在的に副作用が少なく、多くの場合、生物学的利用度が低く、膜透過性が乏しく、代謝に不安定である。タンパク質に基づく薬物は一般に「生物製剤」と称され、インスリン、増殖因子および改変抗体などの分子がある。
タンパク質性分子は、典型的には注射を必要とするが、それでも生物製剤は、関節炎および様々な癌の処置のための抗体、糖尿病、骨髄抑制および腎性貧血のための可溶性タンパク質に加え、多発性硬化症、癌、子宮内膜症、子宮筋腫、および先端巨大症のための注射可能な短鎖ペプチドをはじめとし、極めて有効な治療薬類とされてきた。
ペプチドは、より大きなタンパク質生物製剤の特異性および効能を有するがサイズが小さく、化学法を用いた製造ではより入手し易く安価な分子類であるため、タンパク質の利点の一部を小分子の利点と組み合わせることができる。
タンパク質およびペプチド化合物は、該化合物の１つもしくは複数の特色を改善するため、または該化合物の１つもしくは複数の潜在的欠点に取り組みために、様々な方法で修飾することができる。例えば安定化するペプチド配列を、薬理学的活性ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に付加して、それらをより分解し難くすることができる（ＷＯ９９／４６２８３号）。さらに、α−ＭＳＨのＮ末端に付加されたＬｙｓまたはＧｌｕから選択される６個のアミノ酸の直鎖状アミノ酸プローブは、ネイティブペプチドに比較して潜在的に有効性が上昇する（ＷＯ０７／２２７７４号）。公知のペプチド−薬物コンジュゲートは、細胞脂質二重層を通した輸送を改善するためのポリカチオン性ペプチドＣＰＰ（細胞透過性ペプチド）の付加をさらに含む。
発明の概要
本発明は、ネイティブもしくは天然由来のペプチドもしくはタンパク質、またはそれらの生物活性変異体と、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ（本明細書ではＢＡＰと略す）と、を含むペプチド類似体を提供する。１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの付加によるペプチドの修飾は、過去に開示されていない。
本発明は、ネイティブもしくは天然由来のペプチドもしくはタンパク質、またはそれらの生物活性変異体と、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ（本明細書ではＢＡＰと略す）と、を含むペプチド類似体を提供する。１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの付加によるペプチドの修飾は、過去に開示されていない。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるペプチド類似体は、ネイティブペプチドに比較して１つまたは複数の改善された特性を有する。例えば幾つかの実施形態において、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブをペプチドに付加すると、ペプチドの１つまたは複数の特色が潜在的に改善し、例えば
− ペプチドの本来の効果を改善もしくは増大する（例えば、薬理学的活性ペプチドの活性、親和性および／または有効性を上昇させること；１つまたは複数の関連の受容体の結合および／または活性化を改善することなど）；
− ペプチドの本来の効果を改変する（例えば、受容体結合プロファイルの改変など）、または
− ペプチドの外部の効果を改善もしくは改変する（例えば、安定性上昇、分解減少、構造の改変および／または溶解度の改変など）。
− ペプチドの本来の効果を改善もしくは増大する（例えば、薬理学的活性ペプチドの活性、親和性および／または有効性を上昇させること；１つまたは複数の関連の受容体の結合および／または活性化を改善することなど）；
− ペプチドの本来の効果を改変する（例えば、受容体結合プロファイルの改変など）、または
− ペプチドの外部の効果を改善もしくは改変する（例えば、安定性上昇、分解減少、構造の改変および／または溶解度の改変など）。
したがって本発明は、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体に関する。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体に関する。
本発明はまた、本発明のペプチド類似体を含む医薬組成物、および医薬としての使用のための本発明の類似体を包含する。
詳細な説明
ペプチド類似体
本発明の一態様は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの付加により修飾されたペプチド類似体を提供することである。該ペプチド類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ（本明細書ではＢＡＰと略す）の付加により修飾されたネイティブもしくは天然由来の任意のペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、またはそれらの生物活性変異体もしくは断片を含み得る。したがって一実施形態において、該ペプチド類似体は、ペプチド配列と、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むコンジュゲートである。
ペプチド類似体
本発明の一態様は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの付加により修飾されたペプチド類似体を提供することである。該ペプチド類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ（本明細書ではＢＡＰと略す）の付加により修飾されたネイティブもしくは天然由来の任意のペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質、またはそれらの生物活性変異体もしくは断片を含み得る。したがって一実施形態において、該ペプチド類似体は、ペプチド配列と、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むコンジュゲートである。
用語「ペプチド類似体」および「タンパク質類似体」は、本明細書では互換的に用いられ得る。用語「ペプチド」および「タンパク質」は、本明細書では互換的に用いられ得る。用語「ペプチド」および「ペプチド配列」は、本明細書では互換的に用いられ得る。用語「ペプチド配列」および「アミノ酸配列」は、本明細書では互換的に用いられ得る。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるペプチド類似体は、例えば１つもしくは複数の受容体の結合親和性および／または活性に関して、特定の改善された特性を有する。さらに、別の実施形態において、本明細書で提供されるペプチド類似体は、プロテアーゼの作用を受け難いなど、より安定している。
本発明の一態様は、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体を提供することである。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体を提供することである。
本発明によれば、アミノアルキルアミノ酸残基がさらなるアミノアルキルアミノ酸残基および／またはペプチドに共有結合で連結されているというのは、一実施形態においてペプチド結合が存在することを意味する。一実施形態において、「共有結合で連結された」は、ペプチド結合（複数可）により共有結合で連結されていることを意味する。一実施形態において、「共有結合で連結された」は、ペプチド結合（複数可）が存在することを示唆する。
ペプチド結合（アミド結合）は、ある分子のカルボキシル基が他の分子のアミノ基と反応してＨ２Ｏ分子を放出させた場合の該二分子間に形成された化学的共有結合である。該工程は通常、アミノ酸の間に生じる。
本発明によるアミノアルキルアミノ酸残基（またはＡＡＡ）は、それぞれ同じ（同一）であっても、または異なっていても（非同一であっても）よい。
分枝状アミノ酸プローブ
アミノアルキルアミノ酸残基
本発明によれば「アミノアルキルアミノ酸残基（またはＡＡＡ）」は、従来のアミン（−ＮＨ２）およびカルボン酸（−ＣＯＯＨ）官能基と、第一の（α−）炭素原子に結合した側鎖と、を有するアミノ酸であり、該側鎖は、アルキル基（−ＣｎＨ２ｎ＋１）およびアミノ基（ＮＨ２）を含み；一実施形態において、該側鎖は、アミノアルキル基（−ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含む。
アミノアルキルアミノ酸残基
本発明によれば「アミノアルキルアミノ酸残基（またはＡＡＡ）」は、従来のアミン（−ＮＨ２）およびカルボン酸（−ＣＯＯＨ）官能基と、第一の（α−）炭素原子に結合した側鎖と、を有するアミノ酸であり、該側鎖は、アルキル基（−ＣｎＨ２ｎ＋１）およびアミノ基（ＮＨ２）を含み；一実施形態において、該側鎖は、アミノアルキル基（−ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含む。
したがってアミノアルキルアミノ酸残基（またはＡＡＡ）は、一実施形態において、側鎖アミノアルキル基を表す、アミノアルキル基（−ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含む、または該アミノアルキル基からなる側鎖を有するアミノ酸である。
一実施形態において、該側鎖アルキル基は、メチル（ＣＨ３−）、エチル（Ｃ２Ｈ５−）、プロピル（Ｃ３Ｈ７−）、ブチル（Ｃ４Ｈ９−）、ペンチル（Ｃ５Ｈ１１−）、ヘキシル（Ｃ６Ｈ１３−）、ヘプチル（Ｃ７Ｈ１５−）、オクチル（Ｃ８Ｈ１７−）、ノニル（Ｃ９Ｈ１９−）、デシル（Ｃ１０Ｈ２１−）、ウンデシル（Ｃ１１Ｈ２３−）およびドデシル（Ｃ１２Ｈ２５−）からなる群から得られる。
一実施形態において、前記アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基（ＮＨ２）は、メチルアミンのアミン、エチルアミンのアミン、プロピルアミンのアミン、ｎ−ブチルアミンのアミン、ペンチルアミンのアミン、ｎ−ヘキシルアミンのアミン、ヘプチルアミンのアミン、オクチルアミンのアミン、ノニルアミンのアミン、デシルアミンのアミン、ウンデシルアミンのアミンまたはドデシルアミンのアミンである。
一実施形態において、本発明による側鎖アミノアルキル基は、メチルアミン（−ＣＨ２ＮＨ２）、エチルアミン（−Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、プロピルアミン（−Ｃ３Ｈ６ＮＨ２）、ｎ−ブチルアミン（−Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）、ペンチルアミン（−Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２）、ｎ−ヘキシルアミン（−Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２）、ヘプチルアミン（−Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２）、オクチルアミン（−Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２）、ノニルアミン（−Ｃ９Ｈ１８ＮＨ２）、デシルアミン（−Ｃ１０Ｈ２０ＮＨ２）、ウンデシルアミン（−Ｃ１１Ｈ２２ＮＨ２）およびドデシルアミン（−Ｃ１２Ｈ２４ＮＨ２）からなる群から選択される。
一実施形態において、前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基（ＮＨ２）はそれぞれ、分子がそれぞれに結合することにより修飾されている。
一実施形態において、前記アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基は、
β（ベータ）アミノ基（側鎖内に１つのメチレン；メチルアミン）；
γ（ガンマ）アミノ基（側鎖内に２つのメチレン；エチルアミン）；
δ（デルタ）アミノ基（側鎖内に３つのメチレン；プロピルアミン）；＝オルニチン
ε（イプシロン）アミノ基（側鎖内に４つのメチレン；ｎ−ブチルアミン）；＝リジン
ζ（ジータ）アミノ基（側鎖内に５つのメチレン；ペンチルアミン）；
η（イータ）アミノ基（側鎖内に６つのメチレン；ｎ−ヘキシルアミン）；
θ（シータ）アミノ基（側鎖内に７つのメチレン；ヘプチルアミン）；
ι（イオタ）アミノ基（側鎖内に８つのメチレン；オクチルアミン）；
κ（カッパ）アミノ基（側鎖内に９つのメチレン；ノニルアミン）；
λ（ラムダ）アミノ基（側鎖内に１０のメチレン；デシルアミン）；
μ（ミュー）アミノ基（側鎖内に１１のメチレン；ウンデシルアミン）；および
ν（ニュー）アミノ基（側鎖内に１２のメチレン；ドデシルアミン）；
からなる群から選択される。
β（ベータ）アミノ基（側鎖内に１つのメチレン；メチルアミン）；
γ（ガンマ）アミノ基（側鎖内に２つのメチレン；エチルアミン）；
δ（デルタ）アミノ基（側鎖内に３つのメチレン；プロピルアミン）；＝オルニチン
ε（イプシロン）アミノ基（側鎖内に４つのメチレン；ｎ−ブチルアミン）；＝リジン
ζ（ジータ）アミノ基（側鎖内に５つのメチレン；ペンチルアミン）；
η（イータ）アミノ基（側鎖内に６つのメチレン；ｎ−ヘキシルアミン）；
θ（シータ）アミノ基（側鎖内に７つのメチレン；ヘプチルアミン）；
ι（イオタ）アミノ基（側鎖内に８つのメチレン；オクチルアミン）；
κ（カッパ）アミノ基（側鎖内に９つのメチレン；ノニルアミン）；
λ（ラムダ）アミノ基（側鎖内に１０のメチレン；デシルアミン）；
μ（ミュー）アミノ基（側鎖内に１１のメチレン；ウンデシルアミン）；および
ν（ニュー）アミノ基（側鎖内に１２のメチレン；ドデシルアミン）；
からなる群から選択される。
例えばε−アミノ基は、カルボキシル（Ｃ＝ＯＯＨ）基に結合したα−炭素から出発して（これを含み）５番目の炭素に結合している。
側鎖がｎ−ブチルアミンであり、側鎖アミノ基がε（イプシロン）アミノ基である、アミノアルキルアミノ酸残基は、リジン（Ｌｙｓ、Ｋ）である。
同様にδ−アミノ基は、α炭素から出発して４番目の炭素に結合している。
側鎖がプロピルアミンであり、側鎖アミノ基がδ（デルタ）アミノ基である、アミノアルキルアミノ酸残基は、オルニチン（Ｏｒｎ）である。
オルニチンは、アルギニンの脱グアニジン化（ｄｅｇｕａｎｉｄａｔｉｏｎ）により細胞内で形成される。オルニチンは、インビボではタンパク質生成に用いられないが、複数の酵素経路の関与物質であり、酵素を用いてグアニジン化されてアルギニンを形成し得るため、インビボで窒素バランスにおいて役割を担うと思われる。
本発明による任意のアミノ酸は、Ｌ−またはＤ−配置であり得る。明記されていなければ、Ｌ−異性体の対応物が、好ましいことを意味する。
一実施形態における本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、個別にＬ−またはＤ−配置ということになる。一実施形態において、該アミノアルキルアミノ酸残基は、Ｌ−配置である。
一実施形態において、本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、個別にリジンおよびオルニチンからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、個別にＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、Ｌ−リジンおよびＬ−オルニチンからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、Ｌ−リジンおよびＤ−リジンからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明のアミノアルキルアミノ酸残基は、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される。
一実施形態において、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、リジンおよびオルニチンから選択される第一のアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりリジンおよびオルニチンから選択される第二のアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のリジンまたはオルニチン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジンまたはオルニチン残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐおよび［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｑ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該δ−アミノ基（オルニチン）またはε−アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記リジンおよびオルニチン残基が、場合によりアセチル化されており、
前記リジンおよびオルニチン残基が、Ｌ−またはＤ−配置であり、
前記第一のリジンまたはオルニチン残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基またはオルニチン残基のδ−アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体が提供される。
前記分枝状アミノ酸プローブが、リジンおよびオルニチンから選択される第一のアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりリジンおよびオルニチンから選択される第二のアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のリジンまたはオルニチン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジンまたはオルニチン残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐおよび［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｑ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該δ−アミノ基（オルニチン）またはε−アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記リジンおよびオルニチン残基が、場合によりアセチル化されており、
前記リジンおよびオルニチン残基が、Ｌ−またはＤ−配置であり、
前記第一のリジンまたはオルニチン残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基またはオルニチン残基のδ−アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体が提供される。
一実施形態において、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のリジン残基を含み、
前記第一のリジン残基が、場合により第二のリジン残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジン残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、ε−アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記リジン残基が、場合によりアセチル化されており、
前記リジン残基が、Ｌ−またはＤ−配置であり、
前記第一のリジン残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体が提供される。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のリジン残基を含み、
前記第一のリジン残基が、場合により第二のリジン残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジン残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、ε−アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記リジン残基が、場合によりアセチル化されており、
前記リジン残基が、Ｌ−またはＤ−配置であり、
前記第一のリジン残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体が提供される。
プローブの分枝化
一実施形態における本発明による分枝状アミノ酸プローブは、２〜９個のアミノ酸残基からなる。
一実施形態における本発明による分枝状アミノ酸プローブは、２〜９個のアミノ酸残基からなる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、２〜３個のアミノ酸残基、３〜４個のアミノ酸残基など、例えば４〜５個のアミノ酸残基、５〜６個のアミノ酸残基など、例えば６〜７個のアミノ酸残基、７〜８個のアミノ酸残基など、例えば８〜９個のアミノ酸残基からなる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、２個のアミノ酸残基、３個のアミノ酸残基など、例えば４個のアミノ酸残基、５個のアミノ酸残基など、例えば６個のアミノ酸残基、７個のアミノ酸残基など、例えば８個のアミノ酸残基、９個のアミノ酸残基などからなる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、ペプチドに連結されていて本発明によるペプチド類似体を提供する、第一のアミノアルキルアミノ酸残基（ＡＡＡ１でも表される）を含む。
一実施形態において、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブ（複数可）の（それぞれの）第一のアミノアルキルアミノ酸は、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合する。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの該第一のアミノアルキルアミノ酸は、アセチル化されている。
一実施形態において、前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、第二のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成している。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの該第二のアミノアルキルアミノ酸は、アセチル化されている。
一実施形態において、前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、第二のアミノアルキルアミノ酸残基（に共有結合で連結し）および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、３つのアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成している。この設定において、該第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基を有し、その両方がアミン基で結合し得る、もしくは両方がそのカルボン酸基に結合し得るか；またはそれが、アミン基で結合した第二のアミノアルキルアミノ酸残基と、カルボン酸基で結合した第三のアミノアルキルアミノ酸残基と、を有し得ることは、理解されたい。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの該第三のアミノアルキルアミノ酸は、アセチル化されている。
該第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基は、それぞれＡＡＡ２およびＡＡＡ３で表され得る。
一実施形態において、前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基のそれぞれは、メチルアミン（−ＣＨ２ＮＨ２）、エチルアミン（−Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、プロピルアミン（−Ｃ３Ｈ６ＮＨ２）、ｎ−ブチルアミン（−Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）、ペンチルアミン（−Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２）、ｎ−ヘキシルアミン（−Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２）、ヘプチルアミン（−Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２）、オクチルアミン（−Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２）、ノニルアミン（−Ｃ９Ｈ１８ＮＨ２）、デシルアミン（−Ｃ１０Ｈ２０ＮＨ２）、ウンデシルアミン（−Ｃ１１Ｈ２２ＮＨ２）およびドデシルアミン（−Ｃ１２Ｈ２４ＮＨ２）からなる群から選択される側鎖アミノアルキル基を有するアミノ酸である。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸のそれぞれは、個別にＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの前記第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸のそれぞれは、リジン残基（Ｌ−リジンおよびＤ−リジンを含む）である。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの前記第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸のそれぞれは、アセチル化（Ａｃ−ＡＡＡ）（ＣＯＣＨ３）されている。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの前記第一の、第一および第二の、ならびに／または第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基は、分枝状アミノ酸プローブのアミノアルキルアミノ酸骨格と称される（ＡＡＡ１、ＡＡＡ１−２、ＡＡＡ１−３）。
一実施形態において、該第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基は、リジン残基である。一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの該第一の、第一および第二の、ならびに／または該第一、第二および第三のリジン残基は、分枝状アミノ酸プローブのリジン骨格と称される（Ｌｙｓ１、Ｌｙｓ１−２、Ｌｙｓ１−３）。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブのリジン骨格の該第一のリジン残基、または該第二のリジン残基、または該第三のリジン残基、または該第一および第二のリジン残基、または該第一および第三のリジン残基、または該第二および第三のリジン残基、または該第一、第二および第三のリジン残基は、アセチル化されている（Ａｃ−Ｌｙｓ）。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブの該第一、第二および第三のリジン残基のそれぞれは、アセチル化されている（Ａｃ−Ｌｙｓ）。
一実施形態において、前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）は、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）は、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐおよび［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｐ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｐ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）は、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；Ｌｙｓは、Ｌ−ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択されるリジン残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記側鎖アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、該リジン骨格の前記第一、第二および／または第三のリジン残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）は、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；Ｌｙｓは、Ｌ−ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択されるリジン残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖のε−アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、該リジン骨格の前記第一、第二および／または第三のリジン残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）は、Ｌｙｓｑ−Ｌｙｓ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；Ｌｙｓは、Ｌ−ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択されるリジン残基である）である分子を、該側鎖のε−アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、ｉ）前記第一、第二および／もしくは第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つ、ｉｉ）前記第一、第二および／もしくは第三のアミノアルキルアミノ酸残基の２つ、またはｉｉｉ）前記第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基の３つ全ての側鎖は、本明細書に定義された分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、ｉ）該第一のアミノアルキルアミノ酸残基、ｉｉ）該第二のアミノアルキルアミノ酸残基、ｉｉｉ）該第三のアミノアルキルアミノ酸残基、ｉｖ）該第一および第二のアミノアルキルアミノ酸残基、ｖ）該第一および第三のアミノアルキルアミノ酸残基、ｖｉ）該第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基、またはｖｉｉ）該第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖はそれぞれ、本明細書に定義された分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブのリジン骨格の該第一のリジン残基、または該第二のリジン残基、または該第三のリジン残基、または該第一および第二のリジン残基、または該第一および第三のリジン残基、または該第二および第三のリジン残基、または該第一、第二および第三のリジン残基はそれぞれ、ε−アミノ基に分子を結合させることにより修飾される。
一実施形態において、分枝状アミノ酸プローブの該リジン骨格の１つまたは複数のリジン残基のε−アミノ基（複数可）に結合される分子は、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される。
一実施形態において、分枝状アミノ酸プローブの該第一のリジン残基、または該第二のリジン残基、または該第三のリジン残基、または該第一および第二のリジン残基、または該第一および第三のリジン残基、または該第二および第三のリジン残基、または該第一、第二および第三のリジン残基は、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該ε−アミノ基（複数可）に結合させることにより修飾される、ということになる。
特定の実施形態において、（ａａ３）は、独立してＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である。さらなる実施形態において、（ａａ３）は、Ｇｌｙである。
一実施形態において、該側鎖アミノ基（複数可）に結合される分子は、さらにアセチル化されている。一実施形態において、該分子は、独立してＡｃ−ＡＡＡｑ−ＡＡＡ；Ａｃ−（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；Ａｃ−ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；Ａｃ−［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよびＡｃ−［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ、および／またはＡＡＡｑ−ＡＡＡｓ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐからなる群から選択される。
一実施形態において、該分子は、独立してＡｃ−Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；Ａｃ−（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ａｃ−Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；Ａｃ−［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐ；Ａｃ−［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ａｃ−Ｏｒｎｐ−Ｌｙｓｐ；Ａｃ−Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｐ；Ａｃ−［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよびＡｃ−［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ、および／またはＯｒｎｑ−Ｏｒｎ；（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐおよび［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｐ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｐ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐからなる群から選択される。
該分子が、一実施形態において、独立してＡｃ−Ｌｙｓｑ−Ｌｙｓ；Ａｃ−（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ａｃ−Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；Ａｃ−［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよびＡｃ−［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ、および／またはＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐからなる群から選択される、ということになる。
特定の実施形態において、該側鎖アミノ基（複数可）に結合される分子は、ＡＡＡｑ−ＡＡＡ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数である）である。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノアルキルアミノ酸残基からなる、ということになる。一実施形態において、前記２〜９個のアミノアルキルアミノ酸残基は、独立して、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される。
特定の実施形態において、該側鎖アミノ基（複数可）に結合される分子は、Ｌｙｓｑ−Ｌｙｓ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数である）である。
一実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブが、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択されるリジン残基２〜９個からなる、ということになる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａ（ａａ３）から選択される最大１、２、３または４個のアミノ酸を含み、残りのアミノ酸は、アミノアルキルアミノ酸残基である。別の実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、最大１個のＡｒｇ残基を含み、そして／または最大１個のＨｉｓ残基を含み、そして／または最大１個のＧｌｙ残基を含み、そして／または最大１個のＡｌａ残基を含む。
一実施形態において、該第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖アミノ基（複数可）に結合される分子は、ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−Ｇｌｙ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ、ＡＡＡ−Ｇｌｙ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ、ＡＡＡ−Ａｌａ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ａｌａ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｌａ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｌａ、ＡＡＡ−Ａｌａ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ａｌａ、ＡＡＡ−Ｈｉｓ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ、ＡＡＡ−Ｈｉｓ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ、ＡＡＡ−Ａｒｇ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ａｒｇ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｒｇ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｒｇ、ＡＡＡ−ＡｒｇおよびＡｃ−ＡＡＡ−Ａｒｇ（ここでＡＡＡは、本明細書に明記されたアミノアルキルアミノ酸残基である（場合により個別にアセチル化されている））からなる群から選択される。先に言及されたＡＡＡ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、ＨｉｓおよびＡｒｇアミノ酸残基は、それぞれＬ−またはＤ−配置であり得る。
一実施形態において、該第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖アミノ基（複数可）に結合される分子は、Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−ＡｒｇおよびＡｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇからなる群から選択される。
特定の実施形態において、該第一、第二および／または第三のリジン残基の１つまたは複数のε−アミノ基（複数可）に結合される分子は、Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−ＡｒｇおよびＡｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基を含む、または該第一のリジン残基からなり、前記第一のリジン残基は、場合によりアセチル化されており、前記第一のリジン残基は、Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−ＡｒｇおよびＡｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇからなる群から選択される分子を、前記第一のリジン残基のε−アミノ基に結合させることにより修飾される。
特定の実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブは、それぞれがＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一および第二のリジン残基を含む、または該第一および第二のリジン残基からなり、前記第一および第二のリジン残基はそれぞれ、場合によりアセチル化されており、前記ｉ）第一のリジン残基、ｉｉ）前記第二のリジン残基、またはｉｉｉ）前記第一および第二の残基はそれぞれ、Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−ＡｒｇおよびＡｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇからなる群から選択される分子を、前記リジン残基のε−アミノ基に結合させることにより修飾される。
特定の実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブは、それぞれがＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一、第二および第三のリジン残基を含む、または該第一、第二および第三のリジン残基からなり、前記第一、第二および第三のリジン残基はそれぞれ、場合によりアセチル化されており、前記ｉ）第一のリジン残基、ｉｉ）前記第二のリジン残基、ｉｉｉ）前記第三のリジン残基、ｉｖ）前記第一および第二の残基、ｖ）前記第一および第三のリジン残基、ｖｉ）前記第二および第三のリジン残基、またはｖｉｉ）前記第一、第二および第三のリジン残基はそれぞれ、Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−ＡｒｇおよびＡｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇからなる群から選択される分子を、前記リジン残基のε−アミノ基に結合させることにより修飾される。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、式：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−（Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−と同一）（式中Ｌｙｓ１は、第一のリジン残基であり、アセチル化されており、（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）は、前記第一のリジン残基Ｌｙｓ１のε−アミノ基に結合された分子である）を含む、または該式からなる。式１は、 この式／構造を示す。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ）Ｌｙｓ１−、およびＡｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ）Ｌｙｓ１−からなる群から選択される式を含む、または該式からなる。
より具体的には、一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１−およびＡｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１−からなる群から選択される式を含む、または該式からなる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、式：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−（式中、Ｌｙｓ１は、第一のリジン残基であり、アセチル化されており、Ｌｙｓ２は、ペプチド結合を介してＬｙｓ１に結合した第二のリジン残基であり、（Ａｃ−Ｌｙｓ）は、前記第一のリジン残基のε−アミノ基に結合した該分子である）を含む、または該式からなる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、式：Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−（式中、該分子（Ａｃ−Ｌｙｓ）は、前記第二のリジン残基Ｌｙｓ２のε−アミノ基に結合されている）を含む、または該式からなる。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブ（複数可）は、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−；Ａｃ−Ｌｙｓ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ｌｙｓ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ａｃ−Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−；Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−、（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−および（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−からなる群から選択される。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブ（複数可）は、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−および（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−からなる群から選択される。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、およびＡｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−からなる群から選択される。
より具体的には一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、およびＡｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−からなる群から選択される。
一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｃ−Ｌｙｓ３−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ３−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３−Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ３−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、およびＡｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−からなる群から選択される。
特定の実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ３−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ３−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３−Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、Ａｃ−Ｌｙｓ３−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ２−Ｌｙｓ１−、およびＡｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ３−Ｌｙｓ２−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ１−からなる群から選択される。
特定の実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、３個のリジン残基（Ｌ−ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される）からなる。
別の実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、２個のリジン残基（Ｌ−ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される）からなる。
特定の実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一および第二のリジン残基からなり、該第一および第二のリジン残基の一方または両方は、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される１個のリジン残基を、前記第一および／または第二のリジン残基のε−アミノ基に結合することにより修飾され、前記リジン残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている。
特定の実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基からなり、前記第一のリジン残基は、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される２個のリジン残基を、前記第一リジン残基のε−アミノ基に結合させることにより修飾され、前記リジン残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている。
分枝状アミノ酸プローブとペプチドの連結
本発明によれば、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれの第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、ペプチドのＮ末端に共有結合で連結されている、ペプチドのＣ末端に共有結合で連結されている、そして／または本発明に従って修飾されたペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
本発明によれば、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれの第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、ペプチドのＮ末端に共有結合で連結されている、ペプチドのＣ末端に共有結合で連結されている、そして／または本発明に従って修飾されたペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
ペプチドへの、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの結合は、ペプチド／プローブコンジュゲートを生成する。
ペプチドのＮ末端に共有結合で結合、または連結されるというのは、本発明の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドの最もＮ末端のアミノ酸と、該分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基の間のペプチド結合により連結されていることを意味するものと理解されたい。
同様に、ペプチドのＣ末端に共有結合で結合、または連結されるというのは、本発明の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドの最もＣ末端のアミノ酸と、該分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基の間のペプチド結合により連結されていることを意味するものと理解されたい。
さらに、一実施形態における分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているものと理解されたい。
特定の一実施形態において、前記ペプチド配列内の前記アミノアルキルアミノ酸残基は、オルニチン残基およびリジン残基からなる群から選択される。特定の一実施形態において、前記ペプチド配列内の前記アミノアルキルアミノ酸残基は、リジン残基である。
一実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、前記ペプチド内のオルニチン残基のδ−アミノ基、または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されている。
一実施形態において、本発明の分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基は、前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されている。
前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基というのは、前記アミノアルキルアミノ酸残基のそれ自体が該分枝状アミノ酸プローブの一部を形成しておらず、前記ペプチドの既存のアミノ酸配列内に生じた残基であることを意味するものと理解されたい。前記アミノアルキルアミノ酸残基は、該ペプチドの任意の位置に配列することができ、即ちそれは、該ペプチドの第一のアミノ酸、該ペプチドの第二のアミノ酸、該ペプチドの第三のアミノ酸、該ペプチドの第四のアミノ酸など（該ペプチドの最後のアミノ酸残基まで続く）であってもよい。
本発明によれば、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブを含むペプチド類似体とは、一実施形態におけるペプチド類似体が、１つの分枝状アミノ鎖プローブ、２つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば３つの分枝状アミノ酸プローブ、４つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば５つの分枝状アミノ酸プローブ、６つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば７つの分枝状アミノ酸プローブ、８つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば９つの分枝状アミノ酸プローブ、１０の分枝状アミノ酸プローブなどを含むことを意味する。
基本的に、該ペプチド類似体は、任意の数の分枝状アミノ酸プローブを含み得るが、ただし、それらはペプチドに（前記ペプチド配列内のＮ末端で、Ｃ末端で、そして／または１つもしくは複数のアミノアルキルアミノ酸残基に結合し得ることを条件とする。
本発明の一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、１つの分枝状アミノ酸プローブを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、１つの分枝状アミノ酸プローブを含み、該分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＮ末端に共有結合されている。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、１つの分枝状アミノ酸プローブを含み、該分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＣ末端に共有結合されている。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、１つの分枝状アミノ酸プローブを含み、該分枝状アミノ酸プローブは、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、１つよりも多くの（２つ以上の）分枝状アミノ酸プローブ（複数可）を含む。ペプチド類似体が１つよりも多くの分枝状アミノ酸プローブを含む実施形態において、１つよりも多くの分枝状アミノ酸プローブが、個別に同じ（同一）であっても、または異なっていても（非同一であっても）よいことは、理解されたい。
本発明の一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、２つの分枝状アミノ酸プローブを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、２つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで一方の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＮ末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＣ末端に共有結合されている。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、２つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで一方の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＮ末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブは、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、２つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで一方の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＣ末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブは、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、２つの分枝状アミノ酸プローブを含み、該２つの分枝状アミノ酸プローブのそれぞれが、前記ペプチド配列内の異なる（または別の）アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
本発明の一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、３つの分枝状アミノ酸プローブを含む。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、３つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで第一の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＮ末端に共有結合され、第二の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＣ末端に共有結合され、第三の分枝状アミノ酸プローブは、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、３つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで第一の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＮ末端に共有結合され、第二および第三の分枝状アミノ酸プローブはそれぞれ、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、３つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで第一の分枝状アミノ酸プローブは、該ペプチドのＣ末端に共有結合され、第二および第三の分枝状アミノ酸プローブはそれぞれ、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、３つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで第一、第二および第三の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれは、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
類似体のペプチド部分
本発明によるペプチド類似体は、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含む。
本発明によるペプチド類似体は、ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体のペプチドは、任意のペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質であり、一実施形態におけるペプチドは、ネイティブまたは天然由来であり、一実施形態におけるペプチドは、天然由来ペプチドの生物学的活性変異体である。
一実施形態において、前記ペプチドは、大きなポリペプチドまたはタンパク質の断片である。
一実施形態において、前記ペプチドは、前記タンパク質の最もＮ末端のアミノ酸を１〜５０個、例えば前記タンパク質の最もＮ末端のアミノ酸を１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１２、１２〜１４、１４〜１６、１６〜１８、１８〜２０、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０個含むＮ末端断片である。
一実施形態において、前記ペプチドは、前記タンパク質の最もＣ末端のアミノ酸を１〜５０個、例えば前記タンパク質の最もＣ末端のアミノ酸を１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１２、１２〜１４、１４〜１６、１６〜１８、１８〜２０、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０個含むＣ末端断片である。
一実施形態において、前記ペプチドは、前記タンパク質の１〜５０個の連続するアミノ酸残基、例えば前記タンパク質の１〜２、２〜３、３〜４、４〜５、５〜６、６〜７、７〜８、８〜９、９〜１０、１０〜１２、１２〜１４、１４〜１６、１６〜１８、１８〜２０、２０〜２５、２５〜３０、３０〜３５、３５〜４０、４０〜４５、４５〜５０個の連続するアミノ酸残基を含む断片である。
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるペプチド類似体は、ネイティブペプチドに比較して１つまたは複数の改善された特性を有する。
ペプチドは、アミノ酸の縮合から得られた単一の直鎖状ポリマー鎖である。ペプチドは、サイズに基づいてタンパク質と区別することができ、任意の基準として、およそ７５（５０など）またはそれよりも少ないアミノ酸残基を含むと理解され得る。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体のペプチド部分は、２〜１００個のアミノ酸残基、２〜３個など、例えば３〜４個、４〜５個など、例えば５〜６個、６〜７個など、例えば７〜８個、８〜９個など、例えば９〜１０個、１０〜１２個など、例えば１２〜１４個、１４〜１６個など、例えば１６〜１８個、１８〜２０個など、例えば２０〜２５個、２５〜３０個など、例えば３０〜４０個、４０〜５０個など、例えば５０〜７５個、７５〜１００個などのアミノ酸残基を有する（含む、またはそれらからなる）ペプチドである。
一実施形態において、本発明のペプチドは、５０個未満のアミノ酸残基、４０個未満など、例えば３０個未満のアミノ酸残基を有するペプチドである。
ネイティブペプチド内のアミノ酸残基の配列は、遺伝子コード内でコードされる遺伝子の配列により規定される。一般に遺伝子コードは、ポリペプチド内に自然と組み込まれた２０種の標準的アミノ酸（タンパク質を構成するアミノ酸）：Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、ＧＩｎ、ＧＩｕ、ＧＩｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＶａＩ、ならびに特有の合成メカニズムによりタンパク質に組み込まれる２種：Ｓｅｃ（セレノシステインまたはＵ）およびＰｙｌ（ピロリジン、Ｏ）を特定する。これらは全て、Ｌ−立体異性体である。
２２種の標準または天然アミノ酸の他に、多くの他の非天然由来アミノ酸（非タンパク質構成または非標準）が存在する。それらは、タンパク質内では見いだされず、または直接生成されて標準の細胞機構により単離されることもない。非標準的アミノ酸は通常、標準のアミノ酸への修飾、例えば翻訳後修飾を通して形成される。非天然アミノ酸残基の例は、Ｎｌｅ（ノルロイシン）、Ｏｒｎ（オルニチン、脱グアニル化（ｄｅｇｕａｎｙｌａｔｅｄ）アルギニン）、Ｎａｌ（β−２−ナフチル−アラニン）、Ｄ−Ｎａｌ（ベータ−２−ナフチル−Ｄ−アラニン）、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−ＰｈｅおよびＤ−Ｖａｌである。
本発明によるアミノ酸は、Ｌ−またはＤ−配置であり得る。明記されていなければ、Ｌ−異性体の対応物が、好ましいことを意味する。
用語「ペプチド」は、当該技術分野で公知の通り、化学反応または酵素触媒反応により導入された翻訳後修飾も包含する。そのような翻訳後修飾は、所望なら、分配の前に導入され得る。同じく機能的均等物は、ユビキチン化、標識（例えば、放射線核種、様々な酵素などによる）、ペグ化（ポリエチレングリコールでの誘導体化）、またはヒトタンパク質中で自然に生じない、オルニチンなどのアミノ酸の挿入（または化学合成による置換）などの化学修飾を含み得る。
Ｎ末端アルキル化およびＣ末端エステル化を有するペプチドもまた、本発明に包含される。機能的均等物はまた、二量体または無関係の化学部分など、同じ分子で形成されたグリコシル化、および共有結合または凝集でのコンジュゲートを含む。そのような機能的均等物は、当該技術分野で公知の手段によりＮ末端およびＣ末端のいずれか一方または両方に含まれる断片の中に見出される基への官能基の連結により調製される。
幾つかの実施形態において、本発明によるペプチドは、Ｎ末端アセチル化などのアセチル化により修飾される。幾つかの実施形態において、本発明によるペプチドは、Ｃ末端アミド化により修飾される。
本発明のペプチドは、生物学的効果を有することが当業者に公知の任意ペプチドであり得る。一実施形態において、該当するペプチドへの分枝状アミノ酸プローブの付加は、生物学的効果を増大または改善するなど、前記生物学的効果に影響を及ぼす。
本発明のペプチドの変異体は、一実施形態において、１つもしくは複数のアミノ酸残基の断片化（Ｎ末端断片、Ｃ末端断片、ペプチド内の断片など）、欠失、挿入、突然変異もしくは置換（保存的アミノ酸置換または非タンパク質構成アミノ酸残基の導入など）、ならびに／またはペプチドのモジュレーション、例えばアセチル化、Ｄ−配置のアミノ酸の挿入、および当業者に公知の他の修飾により、ネイティブペプチドから得られるペプチドである。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、免疫調整作用を有するペプチド（免疫調整ペプチド）、一実施形態において抗炎症および／または消炎作用を有するペプチドと、を含む。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、代謝作用を有するペプチドと、を含む。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、心臓血管作用を有するペプチドと、を含む。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、臓器保護および／または組織保護作用を有するペプチドと、を含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、ペプチドホルモン、神経伝達物質、神経ペプチド、脂質ペプチド、酵素、増殖因子、メタボロゲン（ｍｅｔａｂｏｌｏｇｅｎ）、転写因子、受容体アゴニスト、受容体アンタゴニスト、リガンドまたはキャリアタンパク質を含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド；ＰＨＭ２７）、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）、ペプチドＰＨＩ２７（ペプチドヒスチジンイソロイシン２７）、ＧＨＲＨ１〜２４（成長ホルモン放出ホルモン１〜２４）、グルカゴン、セクレチン、グリセンチン前駆体、ＧＩＰ（胃抑制ペプチド）、プレアルブミンもしくはトランスサイレチン（ＴＴＲ）、ペプチドＨＩ−２７および成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦまたはＧＨＲＨ）、インクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３３）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）およびエキセンジン４、またはそれらの変異体からなる群から選択されるペプチドを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、ソマトトロフィン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎｓ）（ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）または成長ホルモン（ＧＨ）など）、サイロトロフィン（甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）など）、コルチコトロピン（アデノコルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）、およびベータ−エンドルフィンなど）、ラクトトロフィン（プロラクチン（ＲＰＬ）など）、ゴナドトロピン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）など）、抗利尿ホルモン（ＡＤＨまたはバソプレッシン）、オキシトシン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）、ラクトトリペプチド、イソロイシン−プロリン−プロリン（ＩＰＰ）およびバリン−プロリン−プロリン（ＶＰＰ）、ならびにそれらの変異体からなる群から選択されるペプチドを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）、ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）、ＡＰＰ（トリ膵臓ポリペプチド）およびＰＰＹ／ＰＰ（膵臓ポリペプチド）、またはそれらの変異体をはじめとする膵臓ポリペプチド関連ペプチドを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ペプチド（プロオピオメラノコルチンのＮ末端ペプチド（ＮＰＰ、またはプロ−γ−ＭＳＨ）、γ−ＭＳＨ、コルチコトロピン（アドレノコルチコトロピンホルモン、またはＡＣＴＨ）、α−メタノトロピン、α−ＭＳＨ、コルチコトロピン様中間体ペプチド（ＣＬＩＰ）、β−リポトロピン（β−ＬＰＨ）、リポトロピンガンマ（γ−ＬＰＨ）、β−ＭＳＨ、β−エンドルフィンおよび［Ｍｅｔ］エンケファリンなど）；エンケファリンペンタペプチド（Ｍｅｔ−エンケファリンおよびロイエンケファリン）、プロジノルフィンペプチド、ジノルフィン（ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、α−ネオエンドルフィン、β−ネオエンドルフィン、およびビッグジノルフィン）、エンドルフィン（ベータ−エンドルフィン、アルファ−エンドルフィン、ガンマ−エンドルフィン、α−ネオ−エンドルフィンおよびβ−ネオ−エンドルフィン）、アドレノルフィン、アミドルフィン、ロイモルフィン、ノシセプチン、オピオルフィン、およびシノルフィン、またはそれらの変異体をはじめとするオピオイドペプチド（またはオピロイドホルモン／オピオイド神経ペプチド）を含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、キニン、タキキニン神経ペプチド（サブスタンスＰ、カシニン、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、エレドイシンおよびフィサレミンなど）、ブラジキニ、ニューロメジン／ボンベシン関連ペプチド（ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）、ニューロメジンＮ、ニューロメジンＳおよびニューロメジンＵ（ＮｍＵ）など）；アンギオテンシン、ボンベシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、α−ＣＧＲＰ、β−ＣＧＲＰ、カルノシン、コカインおよびアンフェタミン関連転写因子（ＣＡＲＴ）、デルタ睡眠誘導ペプチド（ＤＳＩＰ）、ＦＭＲＦアミド、ＦＭＲＦアミド関連ペプチド（ＦａＲＰ）、ガラニン、ガラニン様ペプチド（ＧＡＬＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、神経ペプチドＳ、神経ペプチドＹ、ニューロフィジン（ニューロフィジンＩおよびニューロフィジンＩＩ）、ニューロテンシン、膵臓ポリペプチド、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ＲＶＤ−Ｈｐα、ヘモプレシン、ＶＧＦ（ＶＧＦ神経成長因子誘導性）、およびＶＧＦ由来ペプチド（ＴＬＱＰ−２１）、またはその変異体をはじめとする神経ペプチドまたは神経伝達物質を含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、カルシトニン、アミリン（または膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ））およびＡＧＧ０１、またはその変異体をはじめとするカルシトニンペプチドを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、一実施形態においてアドレノメジュリン（ＡＭ）、アンギオポエチン（Ａｎｇ）、オートクリン運動因子、骨誘導因子（ＢＭＰ）（ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１５）、脳神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子９（ＧＤＦ９）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘパトーマ由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、Ｗｎｔタンパク質、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２Ｂ、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３Ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５Ａ、Ｗｎｔ５Ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７Ａ、Ｗｎｔ７Ｂ、Ｗｎｔ８Ａ、Ｗｎｔ８Ｂ、Ｗｎｔ９Ａ、Ｗｎｔ９Ｂ、Ｗｎｔ１０Ａ、Ｗｎｔ１０Ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１６、胎盤成長因子（ＰＧＦ）およびウシ胎児ソマトトロフィン（ＦＢＳ）、またはそれらの変異体をはじめとする成長因子を含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、一実施形態においてインスリンおよびインスリン様成長因子、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＧＦＢＰ７、リラキシンファミリーペプチドホルモン、リラキシン様（ＲＬＮ）ペプチド、インスリン様（ＩＮＳＬ）ペプチド、ＲＬＮ１（リラキシン１）、ＲＬＮ２（リラキシン２）、ＲＬＮ３（リラキシン３）、ＩＮＳＬ３（インスリン様ペプチド３、ライディッヒ細胞特異性インスリン様ペプチド）、ＩＮＳＬ４（インスリン様ペプチド４、早期胎盤インスリン様ペプチド、ＥＬＩＰ）、ＩＮＳＬ５（インスリン様ペプチド５）およびＩＮＳＬ６（インスリン様ペプチド６）、またはそれらの変異体をはじめとするインスリン／ＩＧＦ／リラキシンファミリーのペプチドを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、一実施形態においてガストリン、ガストリン−３４、ガストリン−１７、ガストリン−１４、ペンタガストリン、甲状腺ホルモン（Ｔ４）、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、タンパク質ホルモン、糖タンパク質ホルモン、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、ＬＨ、ＦＳＨ、甲状腺刺激ホルモン（サイロトロピン、ＴＳＨ）、アンギオテンシン（ＡＧＴ）、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシンＩＩＩ、アンギオテンシンＩＶ、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、Ｂ型利尿ペプチド（ＢＮＰ）および心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）、またはそれらの変異体をはじめとするペプチドホルモンを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、一実施形態においてアネキシンＡ−Ｉ（リポコルチンＩ）およびアネキシンＡ−ＩＩ（アネキシンＩＩ）、またはそれらの変異体（それらの一部は当該技術分野で公知である）をはじめとするアネキシンタンパク質を含む。
アゴニスト
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、アゴニストを含む。本明細書の文脈における用語「アゴニスト」は、受容体に結合することが可能である、または幾つかの実施形態において少なくともある程度まで受容体に結合することおよび／もしくは受容体を活性化することが可能である、または幾つかの実施形態において少なくともある程度まで受容体を活性化することが可能である、本明細書に定義された物質またはペプチドを指す。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、アゴニストを含む。本明細書の文脈における用語「アゴニスト」は、受容体に結合することが可能である、または幾つかの実施形態において少なくともある程度まで受容体に結合することおよび／もしくは受容体を活性化することが可能である、または幾つかの実施形態において少なくともある程度まで受容体を活性化することが可能である、本明細書に定義された物質またはペプチドを指す。
アゴニストは、複数の異なる型の受容体のアゴニストであってもよく、したがって複数の異なる型の受容体に結合し、そして／またはそれを活性化させることができる。前記アゴニストはまた、１つの型の受容体のみと結合、およびそれを活性化させる選択的アゴニストであり得る。本明細書の文脈における用語「アンタゴニスト」は、受容体アゴニストの作用を阻害することが可能な物質を指す。
完全なアゴニストは、受容体に結合して（親和性を有し）それを活性化させ、その受容体で完全な有効性を提示する。本明細書の文脈における「部分アゴニスト」は、所与の受容体に結合してそれを活性化させることが可能なペプチドであるが、完全なアゴニストに比較して、受容体で部分的有効性のみを有する。部分的アゴニストは、受容体の占有について完全なアゴニストと拮抗し、完全なアゴニストのみで観察された作用または活性化と比較して受容体活性化の正味の減少を生じる場合に、アンタゴニストとして作用することができる。
本明細書の文脈における「選択的アゴニスト」は、選択的であり、それゆえ主に１つの型の受容体と主に結合してそれを活性化する化合物である。
本発明によるペプチドは、一実施形態において、１つまたは複数の受容体にある程度まで結合してそれを活性化させることが可能なアゴニストであり、異なる受容体で異なる結合親和性および／または異なる受容体活性化効力を有することができ、ここで親和性は、ペプチドリガンドとその受容体の間の分子間力の数およびサイズ、ならびに受容体結合部位でのリガンドの滞留時間を指し、受容体活性化効力は、標的受容体に結合する際の生物学的応答を生じるペプチドリガンドの能力、およびこの応答の量的規模を指す。
幾つかの実施形態において、親和性および受容体活性化効力におけるそのような差は、当該技術分野で従来通りの受容体結合／活性化試験により、例えば１つもしくは複数の型の受容体を発現する細胞内で、または異なる型の受容体を発現する組織上で、リガンド結合の刺激に関してＥＣ５０およびＥｍａｘ値を作成することにより、決定される。高親和性は、低親和性を有するペプチドに比較して、受容体の５０％の結合を得るのに、より低濃度の化合物が必要となることを意味し；高受容体活性化効力は、より低い親和性および／または受容体活性効力（より高いＥＣ５０値）を有するペプチドに比較して、５０％受容体活性化応答を得るのに、より低濃度のペプチドが必要となる（低いＥＣ５０値）ことを意味する。
メラノコルチン
一実施形態において、本発明のペプチド類似体のペプチドは、メラノコルチンである。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体のペプチドは、メラノコルチンである。
一実施形態において、該メラノコルチンは、α−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ（γ１−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨを含む）およびβ−ＭＳＨ、またはそれらの変異体から選択される。
一実施形態において、該メラノコルチンは、α−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ、またはそれらの変異体から選択される。
一実施形態において、ペプチド変異体は、該ペプチドの生物学的活性変異体、即ち、ネイティブ（非変異体）ペプチドの少なくとも１つの機能を保持する変異体である。
α−ＭＳＨ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
ＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶ
Ｐ０１１８９［１３８−１５０］、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾：バリンアミド（ｐｏｓ １５０）
γ１−ＭＳＨ Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
ＹＶＭＧＨＦＲＷＤＲＦＧ
Ｐ０１１８９［７７−８８］、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾：フェニルアラニンアミド（ｐｏｓ ８８）
γ２−ＭＳＨ Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
ＹＶＭＧＨＦＲＷＤＲＦ
Ｐ０１１８９［７７−８７］、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾：フェニルアラニンアミド（ｐｏｓ ８７）
α−ＭＳＨ Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
ＳＹＳＭＥＨＦＲＷＧＫＰＶ
Ｐ０１１８９［１３８−１５０］、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾：バリンアミド（ｐｏｓ １５０）
γ１−ＭＳＨ Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
ＹＶＭＧＨＦＲＷＤＲＦＧ
Ｐ０１１８９［７７−８８］、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾：フェニルアラニンアミド（ｐｏｓ ８８）
γ２−ＭＳＨ Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
ＹＶＭＧＨＦＲＷＤＲＦ
Ｐ０１１８９［７７−８７］、プロオピオメラノコルチン、ヒト
アミノ酸修飾：フェニルアラニンアミド（ｐｏｓ ８７）
したがって本発明の一態様は、メラノコルチンペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むメラノコルチン類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記メラノコルチンペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記メラノコルチンペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、メラノコルチン類似体を提供することである。
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、該側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記メラノコルチンペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記メラノコルチンペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、メラノコルチン類似体を提供することである。
一実施形態において、該メラノコルチン類似体が１つまたは複数のリジン残基を含む１つの分枝状アミノ酸プローブを含む場合、前記分枝状アミノ酸プローブが前記メラノコルチンのＮ末端に結合されていないことを条件とする。
一実施形態において、該類似体のメラノコルチンペプチドがα−ＭＳＨもしくはγ−ＭＳＨ、またはその変異体である場合、前記分枝状アミノ酸プローブが前記メラノコルチンのＮ末端に結合されていないことを条件とする。
一実施形態において、該メラノコルチン類似体が１つまたは複数のリジン残基を含む１つの分枝状アミノ酸プローブを含み、かつ該類似体のメラノコルチンペプチドがα−ＭＳＨもしくはγ−ＭＳＨ、またはその変異体である場合、前記分枝状アミノ酸プローブが前記メラノコルチンのＮ末端に結合されていないことを条件とする。
一実施形態において、該１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基（複数可）は、前記メラノコルチンペプチドのＮ末端に共有結合で連結していない。
一実施形態において、該１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基（複数可）は、前記メラノコルチンペプチドのＮ末端に共有結合で連結しないが、ただし、ｉ）前記メラノコルチン類似体が、１つの分枝状アミノ酸プローブを含むこと、ｉｉ）前記メラノコルチン類似体が、１つもしくは複数のリジン残基を含むこと、および／またはｉｉｉ）前記メラノコルチン類似体が、α−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ（γ１−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨを含む）、もしくはそれらの変異体からなる群から選択されるメラノコルチンペプチドを含むこと、を条件とする。
一実施形態において、前記メラノコルチン類似体が、１つの分枝状アミノ酸プローブを含み、該プローブは、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結しているか、または前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基は、リジン残基である。
一実施形態において、前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基は、オルニチン残基である。
一実施形態において、前記メラノコルチン類似体は、α−ＭＳＨ類似体であり、ネイティブα−ＭＳＨペプチド（下線部：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ）内に含まれるリジン残基（Ｌｙｓ）のε−アミノ基に結合した分枝状アミノ酸プローブを含む。
本発明の一実施形態において、該メラノコルチンペプチド類似体は、２つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで、ｉ）一方の該分枝状アミノ酸プローブは、該メラノコルチンペプチドのＮ末端に共有結合され、他方の該分枝状アミノ酸プローブは、Ｃ末端に共有結合されているか、ｉｉ）一方の該分枝状アミノ酸プローブは、前記メラノコルチンペプチドのＮ末端に共有結合され、他方の該分枝状アミノ酸プローブは、前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、ｉｉｉ）一方の該分枝状アミノ酸プローブは、前記メラノコルチンペプチドのＣ末端に共有結合され、他方の該分枝状アミノ酸プローブは、前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、またはｉｖ）２つの分枝状アミノ酸プローブのそれぞれが、前記メラノコルチンペプチド内の異なる（または別の）アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
本発明の一実施形態において、本発明の該ペプチド類似体は、３つの分枝状アミノ酸プローブを含み、第一、第二および第三の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれは、該ペプチドのＮ末端に共有結合するか、該ペプチドのＣ末端に共有結合するか、または前記メラノコルチンペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、α−ＭＳＨペプチドまたはそれらの変異体を含む。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、γ−ＭＳＨペプチドまたはそれらの変異体を含む。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、アミノ酸配列：
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の１個の天然または非天然アミノ酸残基であり得る）を有するメラノコルチンペプチドと、を含む。
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の１個の天然または非天然アミノ酸残基であり得る）を有するメラノコルチンペプチドと、を含む。
一実施形態において、前記メラノコルチンペプチドは、α−ＭＳＨもしくはγ−ＭＳＨであるか、またはα−ＭＳＨもしくはγ−ＭＳＨに由来する。
一実施形態において、（ａａ１）ｎは、０〜５個のアミノ酸からなる配列である（ｎ＝０、１、２、３、４、または５）。特定の実施形態において、（ａａ１）ｎは、４または５個の連続するアミノ酸からなる配列である（ｎ＝４または５）。
一実施形態において、（ａａ１）ｎは、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−ＧｌｕおよびＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒからなる群から選択され、前記Ｎ末端Ｓｅｒは、場合によりアセチル化されている。
一実施形態において、（ａａ１）ｎは、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ、Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−ＧｌｕおよびＡｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒからなる群から選択される。
一実施形態において、（ａａ１）ｎは、Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−ＧｌｙおよびＴｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙからなる群から選択される。
一実施形態において、（ａａ２）ｍは、ＧｌｙおよびＡｓｐからなる群から選択される。一実施形態において、（ａａ２）ｍは、Ｇｌｙである。別の実施形態において、（ａａ２）ｍは、Ａｓｐである。
一実施形態において、Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＶａｌまたはＬｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）である。別の実施形態において、Ｚは、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＧｌｙまたはＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙである。さらに別の実施形態において、Ｚは、Ａｒｇ−ＰｈｅまたはＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）である。
一実施形態において、該メラノコルチンペプチドの最もカルボキシ末端のアミノ酸は、アミド化されている（−ＮＨ２；−ＣＯＮＨ２）。したがって一実施形態において、Ｖａｌまたは（Ｄ−Ｖａｌ）は、バリンアミドである。別の実施形態において、Ｐｈｅまたは（Ｄ−Ｐｈｅ）は、フェニルアラニンアミドである。さらに別の実施形態において、Ｇｌｙは、グリシンアミドである。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、アミノ酸配列：
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択され；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＶａｌおよびＬｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）からなる群から選択され、Ｖａｌまたは（Ｄ−Ｖａｌ）は、場合によりバリンアミドである）を有するα−ＭＳＨペプチドと、を含む。
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択され；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＶａｌおよびＬｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）からなる群から選択され、Ｖａｌまたは（Ｄ−Ｖａｌ）は、場合によりバリンアミドである）を有するα−ＭＳＨペプチドと、を含む。
一実施形態において、（ａａ１）ｎは、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ、Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−ＧｌｕおよびＡｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒからなる群から選択される。一実施形態において、（ａａ２）ｍは、Ｇｌｙである。
一実施形態において、該メラノコルチンペプチドは、α−ＭＳＨに由来し、（ａａ１）ｎは、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−ＧｌｕまたはＳｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒであり、Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ、Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−ＴｒｐまたはＨｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）であり、（ａａ２）ｍは、Ｇｌｙであり、Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌである。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、および
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）
からなる群から選択されるα−ＭＳＨペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のＶａｌまたは（Ｄ−Ｖａｌ）は、場合によりバリンアミドである。
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）、および
Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）
からなる群から選択されるα−ＭＳＨペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のＶａｌまたは（Ｄ−Ｖａｌ）は、場合によりバリンアミドである。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、アミノ酸配列：
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択され；
Ｚは、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択され；Ｐｈｅもしくは（Ｄ−Ｐｈｅ）は、フェニルアラニンアミドであるか、またはＧｌｙは、グリシンアミドである）を有するγ−ＭＳＨペプチドと、を含む。
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択され；
Ｚは、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択され；Ｐｈｅもしくは（Ｄ−Ｐｈｅ）は、フェニルアラニンアミドであるか、またはＧｌｙは、グリシンアミドである）を有するγ−ＭＳＨペプチドと、を含む。
一実施形態において、（ａａ１）ｎは、Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−ＧｌｙおよびＴｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙからなる群から選択される。一実施形態において、（ａａ２）ｍは、Ａｓｐである。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、および
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ
からなる群から選択されるγ１−ＭＳＨペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のＧｌｙは、場合によりグリシンアミドである。
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、および
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ
からなる群から選択されるγ１−ＭＳＨペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のＧｌｙは、場合によりグリシンアミドである。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、および
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）
からなる群から選択されるγ２−ＭＳＨペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のＰｈｅまたは（Ｄ−Ｐｈｅ）は、場合によりフェニルアラニンアミドである。
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）、および
Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）
からなる群から選択されるγ２−ＭＳＨペプチドと、を含み、
最もカルボキシ末端のＰｈｅまたは（Ｄ−Ｐｈｅ）は、場合によりフェニルアラニンアミドである。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、α−ＭＳＨの環状ラクタム類似体、一実施形態においてα−ＭＳＨの側鎖環状ラクタム類似体と、を含む。
一実施形態において、α−ＭＳＨの環状ラクタム類似体は、Ａｃ−Ｎｌｅ−シクロ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２（ＭＴ−ＩＩ、メラノタンＩＩ（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ ＩＩ））；ＳＨＵ９００５、ＳＨＵ９１１９、［ＤＮａｌ（１’）］−ＭＴＩＩ、［Ｎａｌ（２’）］−ＭＴＩＩ、環状α−ＭＳＨ（１−１３）ラクタム類似体；α−ＭＳＨの断片の側鎖環状ラクタム類似体；環状α−ＭＳＨ（４−１０）ラクタム類似体；ＭＢＸ３６；ＭＢＸ３７；Ａｃ−Ｎｌｅ４−シクロ［Ａｓｐ５，Ｄ−Ｐｈｅ７，Ｌｙｓ１０］α−ＭＳＨ−（４−１０）−ＮＨ２；環状ジスルフィドα−ＭＳＨ（４−１０）類似体；環状α−ＭＳＨ（４−１１）ラクタム類似体；Ａｃ−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｏｒｎ５，Ｇｌｕ８］ａｌｐｈａ−ＭＳＨ４−１１−ＮＨ；Ａｃ−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｏｒｎ５，Ｄ−Ｐｈｅ７，Ｇｌｕ８］ａｌｐｈａ−ＭＳＨ４−１１−ＮＨ２；［Ｎ−Ａｃｅｔｙｌ−Ｃｙｓ４，Ｄ−Ｐｈｅ７，Ｃｙｓ１０］−α−ＭＳＨ（４−１３）、環状；またはそれらの変異体からなる群から選択される。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、金属環化α−ＭＳＨ類似体、一実施形態において、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）結合ＲｅＯ環化［Ｃｙｓ３，４，１０，−Ｄ−Ｐｈｅ７］−ＭＳＨ３−１３（ＤＯＴＡ−ＲｅＣＣＭＳＨ）と、を含む。
一実施形態において、本発明のメラノコルチン類似体は、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、α−ＭＳＨの環状誘導体を提供するジスルフィド架橋、例えば一実施形態においてＭＢＪ−０６（ＷＯ１９９８０２７１１３号）と、を含む。
権利放棄書
特定の一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７１９３５号に開示された通りα−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ類似体を含まない。
特定の一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０７１９３５号に開示された通りα−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ類似体を含まない。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、α−ＭＳＨおよび／もしくはγ−ＭＳＨペプチド、またはそれらの変異体を含まない。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、α−ＭＳＨおよび／もしくはγ−ＭＳＨ、またはそれらの変異体以外のペプチドを含む。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結された（またはペプチド結合で連結された）分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドを含まない。
一実施形態において、該ペプチド類似体は、少なくとも１個のリジン残基を含む分枝状アミノ酸プローブを有するα−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドを含まず、ここで前記分枝状アミノ酸プローブは、前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結されている。
α−ＭＳＨの最もＮ末端のアミノ酸は、Ｓｅｒ（下線部：Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ）である。
γ−ＭＳＨの最もＮ末端のアミノ酸は、Ｔｙｒ（下線部：Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ（−Ｇｌｙ））である。
本発明のペプチド類似体が１つの分枝状アミノ酸プローブを含む一実施形態において、該分枝状アミノ酸プローブのアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数（または少なくとも１つ）は、リジンであり、該ペプチドは、α−ＭＳＨおよび／もしくはγ−ＭＳＨ、またはそれらの変異体であり、前記分枝状アミノ酸プローブは、前記ペプチドのＮ末端に結合されていない。
一実施形態において、該１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブの第一のアミノアルキルアミノ酸残基（複数可）は、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結されていないが、ただし、ｉ）前記ペプチド類似体が、１つの分枝状アミノ酸プローブを含むこと、ｉｉ）前記分枝状アミノ酸プローブが１つもしくは複数のリジン残基を含むこと、ならびに／またはｉｉｉ）前記ペプチド類似体が、α−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ（γ１−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨを含む）からなる群から選択されるメラノコルチンペプチドを含むこと、を条件とする。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、
アミノ酸配列：
Ｘ−（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｘは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基（Ｌｙｓ１）を有する分枝状アミノ酸プローブを含み、前記第一のリジン残基は、（ａａ１）ｎへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基（Ｌｙｓ２）への、または第二および第三のリジン残基（Ｌｙｓ３）へのペプチド結合により場合により連結されて、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される合計２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジン残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、１つまたは複数の前記リジン残基のそれぞれのε−アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Ｘが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とし、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得る）を含む８〜２２個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、またはそれを包含しない。
アミノ酸配列：
Ｘ−（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｘは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基（Ｌｙｓ１）を有する分枝状アミノ酸プローブを含み、前記第一のリジン残基は、（ａａ１）ｎへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基（Ｌｙｓ２）への、または第二および第三のリジン残基（Ｌｙｓ３）へのペプチド結合により場合により連結されて、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される合計２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジン残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、１つまたは複数の前記リジン残基のそれぞれのε−アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Ｘが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とし、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得る）を含む８〜２２個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、またはそれを包含しない。
一実施形態において、本発明のペプチド類似体は、
アミノ酸配列：
Ｘ−（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｘは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基（Ｌｙｓ１）を有する分枝状アミノ酸プローブを有し、前記第一のリジン残基は、（ａａ１）ｎへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基（Ｌｙｓ２）への、または第二および第三のリジン残基（Ｌｙｓ３）へのペプチド結合により場合により連結されて、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される合計２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記１つまたは複数の前記リジン残基それぞれのε−アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Ｘは、２〜９個のアミノ酸残基からなり、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
（ａａ１）ｎは、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ、Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−ＧｌｙおよびＴｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙからなる群から選択され
（ａａ２）ｍは、ＧｌｙおよびＡｓｐからなる群から選択される）
を含む８〜２２個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、またはそれを包含しない。
アミノ酸配列：
Ｘ−（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｘは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基（Ｌｙｓ１）を有する分枝状アミノ酸プローブを有し、前記第一のリジン残基は、（ａａ１）ｎへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基（Ｌｙｓ２）への、または第二および第三のリジン残基（Ｌｙｓ３）へのペプチド結合により場合により連結されて、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される合計２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記１つまたは複数の前記リジン残基それぞれのε−アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Ｘは、２〜９個のアミノ酸残基からなり、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列であり；
（ａａ１）ｎは、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ、Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−ＧｌｙおよびＴｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙからなる群から選択され
（ａａ２）ｍは、ＧｌｙおよびＡｓｐからなる群から選択される）
を含む８〜２２個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、またはそれを包含しない。
調製方法
本発明によるペプチド類似体は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法により調製され得る。したがって幾つかの実施形態において、該ペプチドおよび該分枝状アミノ酸プローブはそれぞれ、標準のペプチド調製技術、例えば液相合成またはメリフィールド型固相合成などの固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により調製される。
本発明によるペプチド類似体は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法により調製され得る。したがって幾つかの実施形態において、該ペプチドおよび該分枝状アミノ酸プローブはそれぞれ、標準のペプチド調製技術、例えば液相合成またはメリフィールド型固相合成などの固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）により調製される。
本発明のペプチド類似体は、一実施形態において、固相合成により、最初、周知の標準的保護、カップリングおよび脱保護手順を利用して薬理学的活性ペプチド配列を構築し、その後、活性ペプチドの構築と類似の手法で分枝状アミノ酸プローブを活性ペプチド上に逐次カップリングさせ、最後に担体からペプチド類似体全体を切断することにより調製される。この方策は、該分枝状アミノ酸プローブが薬理学的活性ペプチドに該ペプチドのＮ末端窒素原子で共有結合したペプチドを生成する。
一実施形態において、活性ペプチド上での分枝状アミノ酸配列のカップリングの前または後に、該分枝状アミノ酸配列内の最後のアミノ酸にあるα窒素は、標準のアシル化技術を利用してアセチルでキャップされる。
合成の間、アミノ酸カップリングを容易にするＮおよびＣ末端の反応性部分と、反応性側鎖官能基は、合成およびペプチド伸長の間に遊離末端または他の側鎖基と相互作用して、収率および純度に負の影響を及ぼす可能性がある。特異的アミノ酸官能基に結合して、非特異性反応から官能基を遮断または保護する化学基が、こうして開発される。精製された個々のアミノ酸は、合成前にこれらの保護基と反応し、その後、ペプチド合成の特異的ステップの間に選択的に除去される。Ｎ末端保護基の例は、固相ペプチド合成で一般に用いられるｔ−ＢｏｃおよびＦｍｏｃである。Ｃ末端保護基は、液相合成で最も多く用いられる。Ｎ末端脱保護が、ペプチド合成の間に連続で起こるため、異なるタイプの側鎖保護基（ベンジル；Ｂｚｌまたはｔｅｒｔ−ブチル；ｔＢｕ）を最適化された脱保護のためにそれぞれＢｏｃまたはＦｍｏｃのいずれかに適合させる保護スキームが確立された。
本発明の特定の実施形態において、Ａｃ（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−により例示される分枝状アミノ酸プローブを調製する場合、Ｌｙｓの保護基は、Ｍｔｔであり、該保護アミノ酸は、市販されている（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ；Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジン、ＣＡＳ＃１６７３９３−６２−６）。Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）は、Ｆｍｏｃを切断する条件では切断されず、他の側鎖保護基を切断せずに除去され得るため、アセチルでのＬｙｓのキャップを可能にする。
該調製方法は、幾つかの実施形態において、こうして調製された合成ペプチドの収率および／または品質を上昇させ得る、当該技術分野の日常的方法により最適化される。例えばセリン−およびトレオニン−含有ペプチドのＦｍｏｃ ＳＰＰＳにおけるシュードプロリン（オキサゾリジン）ジペプチドの使用は、粗生成物の品質および収率を改善させることができ、誤った配列の不必要な反復合成の回避を支援することができる。これらのジペプチドは使用し易く、つまり単に、セリンまたはトレオニン残基を、適切なシュードプロリンジペプチドを有するペプチド配列内の先行するアミノ酸残基と共に置換する。該ネイティブ配列は、切断および脱保護により再生される。
一実施形態において、薬理学的活性ペプチドの配列および分枝状アミノ酸プローブ（またはその一部）はそれぞれ、例えば液相合成、固相合成、組換え技術、または酵素合成と、その後の溶液中の、もしくは固相技術を用いた、またはそれらの組み合わせによる、周知のセグメント縮合手順による（少なくとも）２つの配列のカップリングにより、別個に調製される。
一実施形態において、該ペプチドは、組換えＤＮＡ法により調製され、該分枝状アミノ酸プローブは、固相または液相合成により調製される。該ペプチドと該分枝状アミノ酸プローブのコンジュゲーションは、一実施形態において、化学的ライゲーションを利用することにより実施される。この技術は、高特異性の手法で全体として保護されていないペプチドセグメントの組立てを可能にする。別の実施形態において、該コンジュゲーションは、ペプチド結合を介して全体として保護されていないペプチドセグメントをまとめる高特異性技術を提供するプロテアーゼ触媒ペプチド結合形成により実施される。
一実施形態において、分枝状アミノ酸プローブのＣ末端アミノ酸または該ペプチドのＣ末端アミノ酸が、２，４−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−ベンゾフェノン、４−（４−ヒドロキシ−メチル−３−メトキシフェノキシ）−酪酸、４−ヒドロキシ−メチル安息香酸、４−ヒドロキシメチル−フェノキシ酢酸、３−（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピオン酸、またはｐ−｛（Ｒ，Ｓ）−α−［１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−メトキシホルムアミド］−２，４−ジメトキシベンジル｝−フェノキシ酢酸（リンクアミドのリンカー）などの共通のリンカーを用いて固体担体材料に結合する。
適切な固体担体材料（ＳＳＭ）の例は、例えばポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリエチレングリコール、セルロース、ポリエチレン、ポリスチレン上にグラフトされたポリオエチレングリコール、ラテックス、Ｄｙｎａｂｅａｄｓなどの官能化樹脂である。
生成された本発明のペプチド類似体は、幾つかの実施形態において、場合により１種のフェノール、チオアニソールなどと組み合わせて、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、臭化水素、塩化水素、フッ化水素などの酸により固体担体材料から切断するか、または本発明のペプチドコンジュゲートは、他の実施形態において、アンモニアなどの塩基、ヒドラジン、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド、水酸化ナトリウムなどの水酸化物などにより固体担体から切断される。
別の実施形態において、本発明のペプチド類似体は、組換え技術により調製または生成され得る。したがって本発明の一態様において、該ペプチドは、宿主細胞内での発現を指揮することが可能な第二の核酸と操作可能に関連された（ｏｐｅｒａｂｌｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）該ペプチドまたはペプチド類似体をコードする第一の核酸配列を含む前記宿主細胞により産生される。幾つかの実施形態において、該第二の核酸配列は、前記細胞内の該当するタンパク質の発現を指揮することになるプロモータを含む、または該プロモータからなる。当業者は、所与の宿主細胞内で使用される有用な第二の核酸配列（例えば、ベクターおよびプラスミド）を同定することが即座に可能であろう。
一般に組換えペプチドを生成する工程は、宿主細胞を準備するステップ、宿主細胞内の該当する前記タンパク質の発現を指揮することが可能な第二の核酸に操作可能に連結されたペプチドをコードする第一の核酸を含む遺伝子発現構築物を調製するステップ、宿主細胞を該構築物で形質転換するステップ、および該宿主細胞を培養し、それにより該ペプチドの発現を得るステップを含む。本発明の一実施形態において、組換え生成されたペプチドは、宿主細胞により排出される。宿主細胞としては、原核細胞、酵母細胞、昆虫細胞および哺乳動物細胞をはじめとする当業者に公知の任意の適切な宿主細胞が挙げられる。
一実施形態において、こうして生成された組換えペプチドは、任意の従来法により単離されるが、従来のペプチド結合形成化学を介して任意の適宜保護された分枝状アミノペプチド部分に連結させることができる。当業者は、該ペプチドを精製するための適切なタンパク質単離ステップを同定することができよう。
処置方法
一態様は、医薬として使用するための、本発明により定義されるペプチド類似体を提供することである。
一態様は、医薬として使用するための、本発明により定義されるペプチド類似体を提供することである。
別の態様において、本発明は、医療状態を処置、予防または軽減するための方法を提供する。一実施形態において、本発明によるそのような方法は、本発明によるペプチド類似体、または１種もしくは複数のそのようなペプチドを含む医薬組成物の有効量を、必要とする個体に投与または放出する１つまたは複数のステップを含む。一実施形態において、本発明による投与または放出のそのようなステップは、同時、連続、または別個である。
本明細書で称される「必要とする個体」は、一実施形態において、本発明によるペプチドまたは医薬組成物の投与により利益を受ける個体である。一実施形態におけるそのような個体は、疾患もしくは状態に罹患しているか、またはそれらに罹患するリスクがある。該個体は、一実施形態において男性または女性、幼児、中年または高齢の任意のヒトである。一実施形態における個体内で処置または予防される障害は、個体の年齢、個体の一般的健康状態、個体を処置するために用いられる医薬、および個体が個体内の状態を誘導し得る、または誘導した疾患または障害の過去の病歴を有するか否かに関係する。
本明細書で用いられる用語「処置」および「処置すること」は、状態、疾患または障害と戦う目的での患者の管理およびケアを指す。該用語は、症状もしくは合併症を軽減もしくは緩和する目的；状態の進行を遅延させる目的；臨床症状発現、疾患もしくは障害を部分的に停止させる目的；状態、疾患もしくは障害を治癒もしくは排除する目的；および／または状態、疾患もしくは障害を獲得するリスクを予防もしくは低減する目的でのペプチド類似体の投与など、患者が罹患している所与の状態のための処置の全範囲を包含するものとし、ここで「予防すること」または「予防」は、状態、疾患または障害の発症を遅らせる目的での患者の管理およびケアを指すと理解しなければならず、症状または合併症の発病のリスクを予防または低減する活性化合物の投与を包含する。処置される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。しかしマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびブタなどの動物の処置もまた、本発明の範囲内である。本発明により処置される患者は、様々な年齢、例えば成人、小児、１６歳未満の小児、６〜１６歳の小児、２〜１６歳の小児、２ヶ月〜６歳の小児、または２ヶ月〜５歳の小児であり得る。
本発明は、一実施形態において、虚血状態、炎症状態、および／または代謝状態の処置において使用するための本発明によるペプチド類似体を対象とする。
本発明は、一実施形態において、虚血状態、炎症状態、および／または代謝状態の処置の方法であって、必要とする個体に本発明によるペプチド類似体の有効量を投与することを含む、方法を対象とする。
さらなる有効成分
幾つかの実施形態において、本発明のペプチド類似体は、他の治療化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体として理解される１種または複数のさらなる有効成分と組み合わせられる、またはそれを含む。
幾つかの実施形態において、本発明のペプチド類似体は、他の治療化合物またはその医薬的に許容し得る誘導体として理解される１種または複数のさらなる有効成分と組み合わせられる、またはそれを含む。
したがって本発明による処置の方法は、一実施形態において、１種または複数のさらなる有効成分を任意の適切な比率で、同時にまたは連続して投与する１つまたは複数のステップをさらに含む。
一実施形態における本発明による処置の方法は、本明細書に定義された医薬組成物またはペプチド類似体が１種または複数のさらなる有効成分と同時に、連続して、または別個に投与されるステップを含む。
投与および投与量
本発明によれば、本明細書に定義されたペプチド類似体を含む組成物は、一実施形態において、医薬的有効用量または治療有効量で、必要とする個体に投与される。
本発明によれば、本明細書に定義されたペプチド類似体を含む組成物は、一実施形態において、医薬的有効用量または治療有効量で、必要とする個体に投与される。
本発明によるペプチドの治療有効量は、一実施形態において、所与の疾患または障害とその合併症を治癒、予防、またはそれらのリスクを低減、それらの臨床症状発現を軽減または部分的に停止させるのに十分な量である。特定の治療目的に有効な量は、障害の重症度および種類、ならびに対象の体重および一般的状態に依存するであろう。これを遂行するのに十分な量は、「治療有効量」として定義される。
本発明の一実施形態において、該組成物は、１μｇ／日〜１００ｍｇ／日、例えば１μｇ／日〜１０μｇ／日、１０μｇ／日〜１００μｇ／日、１００μｇ／日〜２５０μｇ／日、２５０μｇ／日〜５００μｇ／日、５００μｇ／日〜７５０μｇ／日、７５０μｇ／日〜１ｍｇ／日、１ｍｇ／日〜２ｍｇ／日、２ｍｇ／日〜５ｍｇ／日、５ｍｇ／日〜１０ｍｇ／日、１０ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、または７５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の用量で投与される。
本発明の一実施形態において、該組成物の単回用量が投与され、それは、１μｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１〜１０μｇ／ｋｇ体重、１０〜１００μｇ／日、１００〜２５０μｇ／ｋｇ体重、２５０〜５００μｇ／ｋｇ体重、５００〜７５０μｇ／ｋｇ体重、７５０μｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｍｇ／ｋｇ体重、２〜５ｍｇ／ｋｇ体重、５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、２０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重、４０〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、５０〜７５ｍｇ／ｋｇ体重、または７５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で構成され得る。
一実施形態において、本発明による用量は、１〜数回／日、例えば１〜６回／日、１〜５回／日、１〜４回／日、１〜３回／日、１〜２回／日、２〜４回／日、２〜３回／日、投与される。
投与経路
好ましい投与経路が、処置される対象の一般的状態および年齢、処置される状態の性質、体内で処置される組織の位置、および選択された有効成分に依存することは、認識されよう。
好ましい投与経路が、処置される対象の一般的状態および年齢、処置される状態の性質、体内で処置される組織の位置、および選択された有効成分に依存することは、認識されよう。
全身処置
一実施形態において、投与経路は、該ペプチド類似体を血流に導入して、最終的に所望の作用部位を標的とすることが可能である。
一実施形態において、投与経路は、該ペプチド類似体を血流に導入して、最終的に所望の作用部位を標的とすることが可能である。
一実施形態において、投与経路は、任意の適切な経路、例えば経腸経路（経口、経直腸、経鼻、肺内、口腔、舌下、経皮、大槽内および腹腔内投与など）、および／または非経口経路（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、および皮内投与など）である。
そのような投与の適切な投与剤形は、従来の技術により調製され得る。
非経口投与
非経口投与は、薬剤が肝臓内の初回通過効果を回避する、経口／経腸経路でない任意の投与経路である。したがって非経口投与としては、任意の注射および輸液、例えばボーラス注射または連続輸液、例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投が挙げられる。さらに非経口投与としては、吸入および外用投与が挙げられる。
非経口投与は、薬剤が肝臓内の初回通過効果を回避する、経口／経腸経路でない任意の投与経路である。したがって非経口投与としては、任意の注射および輸液、例えばボーラス注射または連続輸液、例えば静脈内投与、筋肉内投与または皮下投が挙げられる。さらに非経口投与としては、吸入および外用投与が挙げられる。
したがって該ペプチド類似体または組成物は、一実施形態において、動物の任意の粘膜を通して外用として投与され、該物質またはペプチドが、例えば鼻内、膣内、眼内、口内、生殖管内、肺内、胃腸管内、または直腸内、例えば鼻または口の粘液に与えられなければならず、したがって非経口投与は、口腔、舌下、鼻内、直腸、膣および腹腔内投与に加え、吸入および導入による肺および気管支投与も包含し得る。幾つかの実施形態において、該ペプチド類似体は、外用として投与されて皮膚を通して投与される。
一実施形態において、非経口投与の静脈内、皮下および筋肉内形態が用いられる。
局所処置
一実施形態において、本発明によるペプチド類似体または組成物は、局所処置として用いられ、即ち、作用部位（複数可）に直接導入される。したがって該ペプチドは、皮膚もしくは粘膜に直接適用することができ、または該ペプチドは、作用部位に、例えば罹患した組織もしくは罹患した組織に直接つながる末端動脈に注入することができる。
一実施形態において、本発明によるペプチド類似体または組成物は、局所処置として用いられ、即ち、作用部位（複数可）に直接導入される。したがって該ペプチドは、皮膚もしくは粘膜に直接適用することができ、または該ペプチドは、作用部位に、例えば罹患した組織もしくは罹患した組織に直接つながる末端動脈に注入することができる。
医薬配合剤
一実施形態において、該ペプチド類似体またはその医薬的に許容し得る誘導体が、単独で、または医薬的に許容し得る担体または賦形剤と共に、単回または反復投与のいずれかとして投与される。本発明による医薬組成物または化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， ２０００などに開示されたものなど、従来の技術に従って医薬的に許容し得る担体または希釈剤、および任意の他の公知アジュバントおよび賦形剤と共に配合され得る。
一実施形態において、該ペプチド類似体またはその医薬的に許容し得る誘導体が、単独で、または医薬的に許容し得る担体または賦形剤と共に、単回または反復投与のいずれかとして投与される。本発明による医薬組成物または化合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， ２０００などに開示されたものなど、従来の技術に従って医薬的に許容し得る担体または希釈剤、および任意の他の公知アジュバントおよび賦形剤と共に配合され得る。
本明細書の文脈における用語「医薬的に許容し得る誘導体」は、患者に有害でない塩を示す医薬的に許容し得る塩を包含する。そのような塩としては、医薬的に許容し得る塩基または酸付加塩、および医薬的に許容し得る金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。医薬的に許容し得る誘導体は、活性化合物または結晶形態の化合物に生物学的に代謝され得る化合物の医薬的に許容し得るエステル、プロドラッグ、または他の前駆体をさらに包含する。
該医薬組成物または医薬的に許容し得る組成物は、任意の適切な経路、例えば経腸経路、経口、経直腸、経鼻、肺内、口腔、舌下、経皮、大槽内、腹腔内、および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、および皮内など）経路による投与に向けて専用に配合され得る。
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物またはペプチドは、血液脳関門を通過するように配合される。
経口投与用の医薬組成物としては、固体投与剤形、例えば硬または軟カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、丸薬、ロゼンジ、粉末および顆粒が挙げられる。それらは、適宜、腸溶性コーティングなどのコーティングと共に調製することができ、またはそれらは、当該技術分野で周知の方法により、有効成分の制御放出、例えば持続放出もしくは長期放出を提供するように配合することができる。同じ固体投与剤形において、一方の有効成分の制御放出と、他方の有効成分の即時放出を提供するように、２種の有効成分を組み合わせることができる。
経口投与用の液体投与剤形としては、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。
非経口投与用の医薬組成物としては、滅菌水性および非水性注射溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョンに加え、使用前に滅菌注射溶液または分散液で再構成される滅菌粉末が挙げられる。デポー注射配合剤もまた、本発明の範囲内と見なされる。
他の適切な投与剤形としては、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム／ローション、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが挙げられる。
一実施形態において、本発明による使用のための化合物またはペプチドは一般に、遊離物質として、またはその医薬的に許容し得るエステルもしくは塩などの医薬的誘導体として使用される。後者の例は、遊離塩基の官能性を有する化合物の酸付加塩、および遊離酸の官能性を有する化合物の塩基付加塩である。用語「医薬的に許容し得る塩」は、本発明による使用のための化合物の非毒性塩を指し、該塩は、一般に遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることにより、または酸を適切な有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製される。本発明による使用のための化合物が、遊離塩基官能性を含む場合、そのような塩は、従来の手法で、該化合物の溶液または懸濁液を医薬的に許容し得る酸の化学的均等物で処理することにより調製される。本発明による使用のための化合物が、遊離酸官能性を含む場合、そのような塩は、従来の手法で、該化合物の溶液または懸濁液を医薬的に許容し得る塩基の化学的均等物で処理することにより調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容し得る塩としては、適切なカチオン、例えばナトリウムまたはアンモニウムイオンと組み合わせた該化合物のアニオン形態が挙げられる。医薬的に許容し得ない他の塩が、本発明の化合物の調製において有用になる場合があり、これらの形態は、本発明のさらなる態様を形成する。医薬的に許容し得る酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸、イソニコチン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、本発明のペプチドは、結晶形態、例えば共結晶化形態または結晶形態の水和物である。
用語「プロドラッグ」は、例えば血中での加水分解により、または細胞、例えば基底核の細胞内での代謝により、上記式の親化合物を生成するためにインビボで急速に形質転換されたペプチドを指す。徹底した議論が、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ Ｓｔｅｌｌａ， ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７に示されているが、それらは両者とも参照により本明細書に組み入れられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物の医薬的に許容し得る非毒性エステルが挙げられる。本発明の化合物のエステルは、従来の方法”Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ”． Ｍ． ｂ． Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００１に従って調製され得る。
一実施形態において、非経口投与の場合、滅菌水溶液、水性プロピレングリコールまたはゴマもしくはピーナッツ油での本発明によるペプチドの溶液が用いられる。水溶液は、適宜、適切に緩衝されなければならず、液体希釈剤は、例えば十分な生理食塩水またはグルコースで、等張にされなければならない。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。用いられる滅菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術により即座に利用可能である。
適切な医薬担体としては、不活性固形希釈剤または充填剤、滅菌水性溶液および様々な有機溶媒が挙げられる。固形担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびセルロースの低級アルキルエーテルである。液状担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水である。さらに、担体または希釈剤として、当該技術分野で公知の任意の持続放出材料、例えば単独またはワックスと混合された、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを挙げることができる。本発明による化合物と医薬的に許容し得る担体とを組み合わせることにより形成された医薬組成物は、その後、開示された投与経路に適した様々な投与剤形で即座に投与される。該配合剤は、従来通り、薬局業界で公知の方法により単位投与剤形で提示され得る。
経口投与に適した本発明の配合剤は、それぞれが所定の量の有効成分を含有し、適切な賦形剤を含み得る、カプセル剤または錠剤などの不連続な単位として提示することができる。
さらに経口使用できる配合剤は、粉末もしくは顆粒の形態、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型のエマルジョンであり得る。
経口使用が予定される組成物は、任意の公知方法で調製することができ、そのような組成物は、医薬的に簡潔で味の良い調製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容し得る賦形剤と混和された有効成分（複数可）を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。該錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、公知の技術によりコーティングさせて、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによりより長期間にわたり持続的作用を提供してもよい。例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、用いられ得る。それらはまた、内容が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第４，３５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングして、制御放出用の浸透性治療錠剤を形成させることができる。
経口使用される配合剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル、または有効成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィン、もしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして提示することができる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された、本発明による使用のための化合物を含有し得る。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセリロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散もしくは湿潤剤は、レシチンなどの天然由来ホスファチド、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液はまた、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、および１種または複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有し得る。
油性懸濁液は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツオイルに、または鉱物油、例えば液状パラフィンに懸濁させることにより配合され得る。油性懸濁液は、増粘剤、例えばビーズワックス、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含有し得る。先に示されたものなどの甘味剤、および香味剤を添加して、味の良い経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存され得る。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の防腐剤と混和された活性化合物を提供する。適切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に先に言及されたものなどにより具体化される。さらなる賦形剤、例えば甘味剤、香味剤、および着色剤もまた、存在し得る。
本発明による使用のためのペプチドを含む医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。該油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば液状パラフィン、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然由来のゴム、例えばアラビアゴム、またはトラガカントゴム、天然由来ホスファチド、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。該エマルジョンもまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
シロップおよびエリキシルが、甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合され得る。そのような配合剤はまた、粘滑剤、防腐および香味剤、ならびに着色剤を含有し得る。該医薬組成物は、滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および上記の懸濁剤を用いて、公知の方法に従って配合され得る。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口投与が許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。中でも、用いることが可能な許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発油は、従来通り溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的で、任意の無刺激性不揮発油を、合成モノ−またはジ−グリセリドを用いて使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製において用途を見出している。
該組成物はまた、本発明の化合物の経直腸投与用の坐剤の形態であり得る。これらの組成物は、該化合物は、常温では固体であるが直腸温では液体になる適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができ、こうして直腸で融解されて薬物を放出する。そのような材料としては、例えばココア脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明のペプチドはまた、リポソーム送達系、例えば小さな単一ラメラ小胞、大きなユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞の形態で投与され得る。リポソームは、非限定的にコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンをはじめとする様々なリン脂質から形成され得る。
加えて、本発明の幾つかのペプチドは、水または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含される。
したがってさらなる実施形態は、本発明による使用のためのペプチド、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、１種または複数の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と、を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、α−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ類似体、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−２類似体、および本発明のアネキシンＡ１のＮ末端の類似体を含む医薬組成物に加え、医薬として使用するための、α−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ類似体、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−２類似体、または本発明のアネキシンＡ１のＮ末端の類似体を包含する。
具体的には、α−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ類似体α−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ類似体、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−２類似体、ならびに本発明のアネキシンＡ１のＮ末端の類似体は、哺乳動物の１種または複数の臓器の組織内の虚血および／または炎症状態の処置における使用に潜在的に適するが、ここで前記処置は、予防、軽減または治癒であり得る。
関係する前記虚血状態は、一実施形態において、卒中、傷害、敗血症性ショック、全身性高血圧、心臓発作による心停止、不整脈、血栓を伴うアテローム性疾患、心臓もしくは任意の臓器の血管からの塞栓、血管攣縮、大動脈瘤、または他の臓器の瘤、冠動脈狭窄、心筋梗塞、狭心症、心膜炎、心筋炎、粘液水腫、または心内膜炎などの潜在的状態を原因とし得る、またはそれにより誘発され得る。
さらに、前記虚血および／または炎症状態は、一実施形態において、心臓胸部手術、腹部手術、大動脈および／または他の大血管の手術、１種または複数の心臓弁の置換、心動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、総頸動脈をはじめとする大動脈根または大動脈弓の手術、ならびに心臓の同時手術、例えば弁（複数）の置換とＣＡＧＢおよび／または大動脈根手術をはじめとする大手術などの手術を伴う場合がある。
さらに、前記虚血および／または炎症状態は、一実施形態において、臓器移植、例えば心臓移植、肺移植、心臓と肺の同時移植、肝臓移植および腎移植をはじめとする固形臓器移植を伴う場合がある。
一実施形態において、前記虚血および／または炎症状態は、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎毒性および／または慢性腎不全（ＣＲＦ）などの術後腎不全をはじめとする術後全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または術後臓器不全である。
一実施形態において、前記虚血および／または炎症状態は、再灌流傷害である。
同じく、前記虚血および／または炎症状態は、非限定的に関節症（関節の疾患）、関節リウマチ（ＲＡ）、痛風、胃腸系の炎症疾患、および多発性硬化症をはじめとする炎症性疾患であり得る。
該虚血および／または炎症状態に加えて、α−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ類似体α−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨ類似体、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−２類似体、ならびに本発明のアネキシンＡ１のＮ末端の類似体は、１型もしくは２型糖尿病、グルコース不耐性をはじめとする前糖尿病状態、肥満、過体重、代謝症候群、妊娠糖尿病、または多嚢胞性卵巣症候群に関連する代謝状態の処置における使用に潜在的に適するが、ここで前記処置は、予防、軽減または治癒であり得る。
本発明による修飾ペプチドを用いて、親ペプチドが必要とされたものと同じ疾患および状態を処置することができる。
実施例
実施例１ − ＢＡＰ修飾α−ＭＳＨペプチド類似体の合成
α−ＭＳＨ類似体１：
Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
γ−ＭＳＨ類似体１
Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２。
実施例１ − ＢＡＰ修飾α−ＭＳＨペプチド類似体の合成
α−ＭＳＨ類似体１：
Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
γ−ＭＳＨ類似体１
Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−）Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）−Ａｓｐ− Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２。
該ペプチドを、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）の化学作用を利用して製造する。ペプチドを、ポリスチレン樹脂を用いて作製し、適切なリンカーで官能化し、その後、Ｉｎｔａｖｉｓ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを用いて該ペプチドを用いて製造する。樹脂に対して４倍過剰のアミノ酸を添加して、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）またはＨＣＴＵ（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート）のいずれかを３．９５倍過剰で用いて、活性エステルを作製した。塩基としての８倍過剰のＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）と共に、これらの試薬が、次のアミノ酸の付加を触媒する。アミノ酸がカップリングされたら（十分なカップリングを確保するために各サイクルが二重のカップリングサイクルを含む）、樹脂を２０％無水酢酸に暴露して、次のアミノ酸を付加していない任意のペプチド鎖を終結（「完了」）させる。
該アミノ酸を、洗浄のためにＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）またはＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）に溶解する。ピペリジンを用いて、次のアミノ酸を付加させる各カップリングサイクルの終了時に、Ｆｍｏｃ基を除去する。
α−ＭＳＨ類似体１を、末端のＬｙｓ（Ｍｔｔ）と共に作製し；該ペプチドをアセチル化してＭｔｔを除去し、Ｌｙｓを付加して、再度、Ｌｙｓの付加およびその後のアセチル化を行った。
γ−ＭＳＨ類似体１の場合、セリン−および／またはトレオニン−含有ペプチドの合成の際に１つまたは複数のシュードプロリン（オキサゾリジン）ジペプチドを添加することにより、ペプチド品質が改善され、全長の粗ペプチドの収率が上昇した。この場合、該ペプチドは、ＭＥＨＦを構成し、シュードプロリンジペプチド（Ｆｍｏｃ−ＹＳ）が付加され、次のアミノ酸「Ｓｅｒ」が３回カップリングされて、確実に完了に向かい、手動でＬｙｓ（Ｍｔｔ）を添加してアセチル化し、その後上記の通り終了することによりペプチドを終了させた。
各例において、該ペプチドを、ＭｅＯＨ（３X）、ＤＣＭ（３X）を用いて乾燥させ、９２％ＴＦＡ、２％水、２％トリイソプロピルシラン、２％チオアニソールおよび２％エタンジチオールを用いて室温で３〜４時間切断した。ペプチドを低温ジエチルエーテルに沈殿させて、遠心分離し（２，０００ＲＰＭ）、ペレットを低温エーテルで２回洗浄した。乾燥後、該ペプチドを、０．１％ＴＦＡ含有水（緩衝液Ａ）に可溶化して、Ｃ１８カラムを用いてＲＰ−ＨＰＬＣに供した（緩衝液Ｂ＝９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ）。
分析ＨＰＬＣにより純度を測定し、理論的モノアイソトピック質量をＭＳにより確認した。配列の完全性を、ＣＩＤタンデムＭＳ／ＭＳ配列決定により検証した。
実施例２：ＢＡＰ修飾α−ＭＳＨ類似体の薬理学的特徴づけ
方法：
ＭＣｒ１を発現するネズミＢ１６−Ｆ１細胞を、ＭＣ１ｒへの結合親和性およびＭＣ１ｒに対するアゴニスト活性の測定に用いる。ＭＣ３ｒ、ＭＣ４ｒまたはＭＣ５ｒを発現するヒト組換えＣＨＯ細胞を、それぞれＭＣ３ｒ、ＭＣ４ｒまたはＭＣ５ｒへの親和性およびＭＣ３ｒ、ＭＣ４ｒまたはＭＣ５ｒに対するアゴニスト活性の測定に用いる。結合親和性は、フランスのＣｅｒｅｐ社による放射性リガンド結合試験カタログＮｏ．０６４４（ＭＣ１ｒ）；Ｎｏ．０４４７（ＭＣ３ｒ）；Ｎｏ．０４２０（ＭＣ３ｒ）およびＮｏ．０４４８（Ｍｃ５ｒ）の手順に記載された通り実施される実験で測定する。全ての実験において、Ｋｉ値は、１２５Ｉ−ＮＤＰ−αＭＳＨと置き換える試験化合物の能力に基づいて計算される。試験物質を、１０−１３〜１０−５Ｍの濃度範囲でテストする。
方法：
ＭＣｒ１を発現するネズミＢ１６−Ｆ１細胞を、ＭＣ１ｒへの結合親和性およびＭＣ１ｒに対するアゴニスト活性の測定に用いる。ＭＣ３ｒ、ＭＣ４ｒまたはＭＣ５ｒを発現するヒト組換えＣＨＯ細胞を、それぞれＭＣ３ｒ、ＭＣ４ｒまたはＭＣ５ｒへの親和性およびＭＣ３ｒ、ＭＣ４ｒまたはＭＣ５ｒに対するアゴニスト活性の測定に用いる。結合親和性は、フランスのＣｅｒｅｐ社による放射性リガンド結合試験カタログＮｏ．０６４４（ＭＣ１ｒ）；Ｎｏ．０４４７（ＭＣ３ｒ）；Ｎｏ．０４２０（ＭＣ３ｒ）およびＮｏ．０４４８（Ｍｃ５ｒ）の手順に記載された通り実施される実験で測定する。全ての実験において、Ｋｉ値は、１２５Ｉ−ＮＤＰ−αＭＳＨと置き換える試験化合物の能力に基づいて計算される。試験物質を、１０−１３〜１０−５Ｍの濃度範囲でテストする。
ＭＣＲに対するアゴニスト活性については、以下の手順を実施する：細胞を、１０−１３〜１０−５Ｍの濃度の試験物質と共にインキュベートする。全てのアッセイにおいて、ｃＡＭＰ蓄積をインキュベーション後に測定し、ＮＤＰ−α−ＭＳＨを陽性対照として用いる場合には、所与の濃度での応答を、最大対照特異的アゴニスト応答（測定された特異的応答／対照特異的アゴニスト応答）×１００）に対するパーセント率として表す。ＥＣ５０値（最大特異的応答の半量を生じる濃度）は、ヒルの式によるカーブフィッティング（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、ここでＹ＝特異的応答、Ｄ＝最小特異的応答、Ａ＝最大特異的応答、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＥＣ５０、ｎＨ＝スロープ係数）を用いて反復測定値の平均で作成された濃度−応答曲線の非線形回帰分析により決定する。さらなる詳細については、Ｃｅｒｅｐ社の試験プロトコルＮｏ．２１４７（ＭＣ１ｒ）；Ｎｏ．０９５９（ＭＣ３ｒ）、Ｎｏ．０６９９（ＭＣ４ｒ）およびＮｏ．１８６９（ＭＣ５ｒ）の専用プロトコルを参照されたい。
テストペプチド類似体：
類似体１：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
類似体２：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）−ＮＨ２
類似体３：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
類似体４：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
対照ペプチド：
対照ペプチド１（αＭＳＨ）：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
対照ペプチド２（ＮＤＰ−αＭＳＨ）：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
類似体１：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
類似体２：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）−ＮＨ２
類似体３：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
類似体４：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
対照ペプチド：
対照ペプチド１（αＭＳＨ）：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
対照ペプチド２（ＮＤＰ−αＭＳＨ）：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＮＨ２
結果
実施例３：ＢＡＰ修飾γ−ＭＳＨ類似体の薬理学的特徴づけ
テストペプチド類似体：
類似体１：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体２：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体３：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体４：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体５：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体６：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体７：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体８：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
対照ペプチド：
対照ペプチド１（ｙ２−ＭＳＨ）：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
対照ペプチド２（ＤＴｒｐ−ｙ２−ＭＳＨ）：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
テストペプチド類似体：
類似体１：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体２：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体３：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体４：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＤＰｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体５：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体６：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体７：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
類似体８：Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ −Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
対照ペプチド：
対照ペプチド１（ｙ２−ＭＳＨ）：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
対照ペプチド２（ＤＴｒｐ−ｙ２−ＭＳＨ）：Ａｃ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＤＴｒｐ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ２
結果
実施例４：ＢＡＰ修飾ペプチドの合成
同様に、ＢＡＰ修飾α−ＭＳＨペプチド類似体（実施例１）ペプチドの合成を、カップリング試薬としての１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）または２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）をヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）と共に用い、標準的なＦｍｏｃ化学を利用して合成した。以下により詳細に記載されるリジン分枝化の場合、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＭＴＴ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨなど、直交保護されたリジンの組み合わせを用いた。
同様に、ＢＡＰ修飾α−ＭＳＨペプチド類似体（実施例１）ペプチドの合成を、カップリング試薬としての１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）または２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）をヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）と共に用い、標準的なＦｍｏｃ化学を利用して合成した。以下により詳細に記載されるリジン分枝化の場合、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＭＴＴ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、およびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨなど、直交保護されたリジンの組み合わせを用いた。
ペプチドを、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、および水を含む標準の切断カクテルで切断し、氷冷エーテルで沈殿させた。全ての粗ペプチドを、Ｃ−１８官能性を有するカラムでの、ランニングバッファーとしてアセトニトリル、脱イオン水、およびトリフルオロ酢酸の勾配を利用した逆相クロマトグラフィーにより精製した。純度を、高速液体クロマトグラフィーにより決定し、質量（ＭＳ）および配列（タンデムＭＳ）情報を、ナノスプレー質量分析計を用いて得た。
配列のＣ末端に結合したＢＡＰ
Ｃ末端リジンでの分枝化（方法１）；Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジンを、ピペリジン脱保護の後、リンクアミド樹脂に付加した。標的ペプチドの残りの配列を付加して、全長配列を無水酢酸でアセチル化した。その後、メチルトリチル基を、ジクロロメタン中の１％トリフルオロ酢酸を用いて除去した。その後、さらなるＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを側鎖に付加して、所望ならアセチル化した。
Ｃ末端リジンでの分枝化（方法１）；Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジンを、ピペリジン脱保護の後、リンクアミド樹脂に付加した。標的ペプチドの残りの配列を付加して、全長配列を無水酢酸でアセチル化した。その後、メチルトリチル基を、ジクロロメタン中の１％トリフルオロ酢酸を用いて除去した。その後、さらなるＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを側鎖に付加して、所望ならアセチル化した。
Ｃ末端リジン以外での分枝化：Ｎ末端とＣ末端の間の配列内のリジンへのＢＡＰ結合と類似させて（方法２）
Ｎ末端とＣ末端の間の配列内のリジンに結合したＢＡＰ
方法２：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジンを、該ペプチド配列に付加し、該配列を終了させ、場合によりＮ末端をアセチル化した後、メチルトリチルを除去した。Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＭＴＴ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨなどの適切なリジン類似体を連続で付加し、アセチル化の前に選択的に脱保護して、適切な側鎖およびアセチル付加を確実に行った。
方法２：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジンを、該ペプチド配列に付加し、該配列を終了させ、場合によりＮ末端をアセチル化した後、メチルトリチルを除去した。Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＭＴＴ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨおよびＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨなどの適切なリジン類似体を連続で付加し、アセチル化の前に選択的に脱保護して、適切な側鎖およびアセチル付加を確実に行った。
配列のＮ末端において付加されたＢＡＰ
Ｎ末端リジンでの分枝化（方法３）：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジンを該配列のＮ末端に付加し、Ｆｍｏｃを除去して、配該配列をＮ末端でアセチル化し、メチルトリチル基を除去した。その後、さらなるＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを側鎖に付加して、所望ならアセチル化した。
Ｎ末端リジンでの分枝化（方法３）：Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−ε−４−メチルトリチル−Ｌ−リジンを該配列のＮ末端に付加し、Ｆｍｏｃを除去して、配該配列をＮ末端でアセチル化し、メチルトリチル基を除去した。その後、さらなるＮα−Ｆｍｏｃ−Ｎε−Ｂｏｃ−Ｌ−リジンを側鎖に付加して、所望ならアセチル化した。
Ｎ末端リジン以外での分枝化：Ｎ末端とＣ末端の間の配列内のリジンへのＢＡＰ結合と類似させて（方法２）
ペプチド
類似体１（方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９９．１％
ＭＳ： ５４６．９， ６３７．８， ７６５．２
類似体２ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９９．３％
ＭＳ： ６３５．５， ７６２．４， ９５２．７
類似体３ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９６．２％
ＭＳ： ６０５．５， ７０６．２， ８４７．２， １０５８．８
類似体４ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９５．１％
ＭＳ： ６０３．５， ７０３．９， ８４４．４， １０５５．３
類似体５ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ａｌａ）−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９６．９％
ＭＳ： ７０６．２， ８４７．２， １０５８．８
類似体６ （方法１による）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−（Ｄ−Ａｌａ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ―Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９６．０
ＭＳ： ８７９．２
類似体７ （方法２による）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ａｃ−（Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
純度： ９７．３
ＭＳ： ４４２．２， ６６２．９
類似体１（方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９９．１％
ＭＳ： ５４６．９， ６３７．８， ７６５．２
類似体２ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９９．３％
ＭＳ： ６３５．５， ７６２．４， ９５２．７
類似体３ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９６．２％
ＭＳ： ６０５．５， ７０６．２， ８４７．２， １０５８．８
類似体４ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９５．１％
ＭＳ： ６０３．５， ７０３．９， ８４４．４， １０５５．３
類似体５ （方法１による）：
Ａｃ−Ｈｉｓ−（Ｄ−Ａｌａ）−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９６．９％
ＭＳ： ７０６．２， ８４７．２， １０５８．８
類似体６ （方法１による）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−（Ｄ−Ａｌａ）−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ―Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−ＮＨ２
純度： ９６．０
ＭＳ： ８７９．２
類似体７ （方法２による）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ａｃ−（Ｌｙｓ−Ａｃ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
純度： ９７．３
ＭＳ： ４４２．２， ６６２．９
実施例５：ＢＡＰ修飾ＧＬＰ−１類似体の薬理学的特徴づけ
方法：
抗生物質不含培地中で生育させた、ヒトＧＬＰ−１受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌ ＢＳＡ）に再懸濁させた。
方法：
抗生物質不含培地中で生育させた、ヒトＧＬＰ−１受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌ ＢＳＡ）に再懸濁させた。
細胞１２μｌを、９６ウェルプレート内の濃度を上昇させたテスト化合物（ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡに可溶化して、最後に１ｍＭ原液から希釈）１２μｌと混合し、その後、室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ生成を、溶解緩衝液の添加および１時間のインキュベーションの後に、クリプテート標識抗ｃＡＭＰおよびｄ２標識ｃＡＭＰ（ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキット）を用いた拮抗免疫アッセイの利用により測定し、ΔＦ％値を製造業者の仕様書に従って計算した。用量応答曲線を、テスト化合物および参照化合物で並行して実施した。
ＨＴＲＦ技術は、Ｍｃｒの活性化後の標識ｃＡＭＰ（外因性）と細胞産生ｃＡＭＰとの拮抗に基づいた力価アッセイである。該アッセイの力学的範囲は、３〜４倍であり、これは直線範囲（生データをｃＡＭＰのｎＭに変換させる）がその範囲内にあることを意味している。曲線の最上部から最下部までの枠はより高く（およそ１００）、ｃＡＭＰのｎＭに変換すると、ｃＡＭＰのアッセイ枠が１ｎＭ（基底）からおよそ３０ｎＭ（Ｅｍａｘ）になることを意味している。実験は全て、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（最終濃度１ｍＭ）の存在下で実施した。
テスト化合物は、１０−１４〜１０−７Ｍの濃度範囲でテストした。
データは、平均値で表されている。ＥＣ５０（即ち、最大応答の５０％を誘導する濃度）およびヒル勾配は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア（バージョン６）を用いた対数変換の後のベストフィット解析により決定した。
対照ペプチド：
ＧＬＰ−１（７−３６）：
Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯＨ
ＧＬＰ−１（７−３６）：
Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＯＨ
結果：
類似体１および２は両者とも、対照ペプチドＧＬＰ−１（７−３６）に比較して完全なアゴニスト活性で、対照ペプチドＧＬＰ−１（７−３７）に匹敵するナノモル以下のＥＣ５０値を有することを示した。より低いヒル勾配から、アゴニスト活性が対照ペプチドで認められた濃度よりも低い濃度で得ることができることが示される。
実施例６：ＢＡＰ修飾ＧＬＰ−２類似体の薬理学的特徴づけ
方法
抗生物質不含培地中で生育させた、ヒトＧＬＰ−２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌ ＢＳＡ）に再懸濁させた。
方法
抗生物質不含培地中で生育させた、ヒトＧＬＰ−２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液（ＫＲＨ：５ｍＭ ＫＣｌ、１．２５ｍＭ ＭｇＳＯ４、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３．３ｍＭグルコース、１．２５ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．４５ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｇ／ｌ ＢＳＡ）に再懸濁させた。
細胞１２μｌを、９６ウェルプレート内の濃度を上昇させたテスト化合物（ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡに可溶化して、最後に１ｍＭ原液から希釈）１２μｌと混合し、その後、室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ生成を、溶解緩衝液の添加および１時間のインキュベーションの後に、クリプテート標識抗ｃＡＭＰおよびｄ２標識ｃＡＭＰ（ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦキット）を用いた拮抗免疫アッセイの利用により測定し、ΔＦ％値を製造業者の仕様書に従って計算した。用量応答曲線を、テスト化合物および参照化合物で並行して実施した。
ＨＴＲＦ技術は、Ｍｃｒの活性化後の標識ｃＡＭＰ（外因性）と細胞産生ｃＡＭＰとの拮抗に基づいた力価アッセイである。該アッセイの力学的範囲は、３〜４倍であり、これは直線範囲（生データをｃＡＭＰのｎＭに変換させる）がその範囲内にあることを意味している。曲線の最上部から最下部までの枠はより高く（およそ１００）、ｃＡＭＰのｎＭに変換すると、ｃＡＭＰのアッセイ枠が１ｎＭ（基底）からおよそ３０ｎＭ（Ｅｍａｘ）になることを意味している。実験は全て、非選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤ＩＢＭＸ（最終濃度１ｍＭ）の存在下で実施した。
テスト化合物は、１０−１４〜１０−７Ｍの濃度範囲でテストした。
データは、平均値で表されている。ＥＣ５０（即ち、最大応答の５０％を誘導する濃度）およびヒル勾配は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア（バージョン６．０）を用いた対数変換の後のベストフィット解析により決定した。
対照ペプチド：
ＧＬＰ−２（１−３４）：
Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＯＨ
ＧＬＰ−２（１−３４）：
Ｈ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ―Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−ＯＨ
結果：
３種の類似体全てが、対照ペプチドＧＬＰ−２（１−３４）に比較して完全なアゴニスト活性で、ｎＭ範囲内のＥＣ５０値を有することを示した。結論として、ＢＡＰ修飾ＧＬＰ−２類似体のこの実施例は、ヒトＧＬＰ−２受容体に対して完全で強力なアゴニストである。
実施例７：ＢＡＰ修飾ＡｎｘＡ１ Ｎ末端断片の薬理学的特徴づけ
方法：
ミトコンドリアアポエクオリン（ａｐｏａｅｑｕｉｒｉｎ）と組換えヒト２型ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ２）を共発現する組換え細胞を、抗生物質不含培地でのテストの前に１８時間生育させて、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳおよび０．１％プロテアーゼ不含ＢＳＡを有するＤＭＥＭ／ＨＡＭ’Ｆ１２）に再懸濁させた。その後、細胞をセレンテラジンｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ製）と共に室温で少なくとも４時間インキュベートした後、ＤＲ試験を実施した。
方法：
ミトコンドリアアポエクオリン（ａｐｏａｅｑｕｉｒｉｎ）と組換えヒト２型ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ２）を共発現する組換え細胞を、抗生物質不含培地でのテストの前に１８時間生育させて、ＰＢＳ−ＥＤＴＡ（５ｍＭ ＥＤＴＡ）で穏やかに洗い流すことにより剥離させ、遠心分離により回収して、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳおよび０．１％プロテアーゼ不含ＢＳＡを有するＤＭＥＭ／ＨＡＭ’Ｆ１２）に再懸濁させた。その後、細胞をセレンテラジンｈ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ製）と共に室温で少なくとも４時間インキュベートした後、ＤＲ試験を実施した。
細胞懸濁液５０μｌを、９６ウェルプレート内の濃度を上昇させたテスト化合物または対照化合物（ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡで可溶化し、最後に１ｍＭ原液から希釈）５０μｌに注入し、その後、室温で３０分間インキュベートした。得られた発光を、浜松創薬スクリーニングシステム６０００（ＦＤ６０００）を用いて記録した。記録されたプレート透過光の発光および実験間の発光を標準化するために、１００μＭジギトニンまたは２０μＭ ＡＴＰを、ウェルの幾つかに添加した。
アゴニスト活性は、内部対照化合物Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｍｅｔで得られた最大活性に対する割合％として表した。
テスト化合物は、１０−１１〜１０−５Ｍの濃度範囲内でテストした。
データは、平均値として表されている。可能ならば、ＥＣ５０（即ち、最大応答の５０％を誘導する濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア（バージョン６．０）を用いた対数変換の後のベストフィット解析により決定した。
対照ペプチド１：
ＡｎｘＡ１ （２−２６）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ
対照ペプチド２：
ＡｎｘＡ１（２−１２）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
ＡｎｘＡ１ （２−２６）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ
対照ペプチド２：
ＡｎｘＡ１（２−１２）：
Ａｃ−Ａｌａ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−ＮＨ２
結果
文献には、ＡｎｘＡ１タンパク質のＡｎｘＡ１（２−１２）およびＡｎｘＡ１（２−２６）の両Ｎ末端断片を、ＦＰＲ２受容体へのアゴニストとして記載されているが、それらのどちらも有意に強力でなく、その設定では、対照ペプチド１または２のいずれにおいて、適用された濃度範囲でアゴニスト活性を誘導することができなかった。これに対して、類似体６および類似体７は両者とも、アゴニスト活性を示した。類似体６では、アゴニスト活性は、内部対照化合物Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｍｅｔで認められた最大応答の３３％に達した。対照化合物１の対応する最大活性は、１％未満であった。類似体７では、ＥＣ５０は、１．５６μＭと測定された。最大テスト用量で得られた最大アゴニスト応答は、Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｍｅｔヘキサペプチドで得られた最大応答の８５％であったが、対照ペプチドの最大活性は、１％未満であった。
文献には、ＡｎｘＡ１タンパク質のＡｎｘＡ１（２−１２）およびＡｎｘＡ１（２−２６）の両Ｎ末端断片を、ＦＰＲ２受容体へのアゴニストとして記載されているが、それらのどちらも有意に強力でなく、その設定では、対照ペプチド１または２のいずれにおいて、適用された濃度範囲でアゴニスト活性を誘導することができなかった。これに対して、類似体６および類似体７は両者とも、アゴニスト活性を示した。類似体６では、アゴニスト活性は、内部対照化合物Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｍｅｔで認められた最大応答の３３％に達した。対照化合物１の対応する最大活性は、１％未満であった。類似体７では、ＥＣ５０は、１．５６μＭと測定された。最大テスト用量で得られた最大アゴニスト応答は、Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｍｅｔ−Ｖａｌ−Ｍｅｔヘキサペプチドで得られた最大応答の８５％であったが、対照ペプチドの最大活性は、１％未満であった。
Claims (58)
- ペプチドと、１つまたは複数の分枝状アミノ酸プローブと、を含むペプチド類似体であって、
前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合により第二のアミノアルキルアミノ酸残基に、または第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して、２または３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖（複数可）がそれぞれ、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記側鎖アミノ基に結合させることにより修飾され；
前記アミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチドのＮ末端に共有結合で連結される、前記ペプチドのＣ末端に共有結合で連結される、および／または前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されるが、
ただし、前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とする、ペプチド類似体。 - 前記アミノアルキルアミノ酸残基が、アミノアルキル基（−ＣｎＨ２ｎＮＨ２）を含む側鎖を有するアミノ酸アミノ酸である、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記アミノアルキルアミノ酸残基が、メチルアミン（−ＣＨ２ＮＨ２）、エチルアミン（−Ｃ２Ｈ４ＮＨ２）、プロピルアミン（−Ｃ３Ｈ６ＮＨ２）、ｎ−ブチルアミン（−Ｃ４Ｈ８ＮＨ２）、ペンチルアミン（−Ｃ５Ｈ１０ＮＨ２）、ｎ−ヘキシルアミン（−Ｃ６Ｈ１２ＮＨ２）、ヘプチルアミン（−Ｃ７Ｈ１４ＮＨ２）、オクチルアミン（−Ｃ８Ｈ１６ＮＨ２）、ノニルアミン（−Ｃ９Ｈ１８ＮＨ２）、デシルアミン（−Ｃ１０Ｈ２０ＮＨ２）、ウンデシルアミン（−Ｃ１１Ｈ２２ＮＨ２）およびドデシルアミン（−Ｃ１２Ｈ２４ＮＨ２）からなる群から選択される側鎖アミノアルキル基を含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記アミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、β−アミノ基（メチルアミン）；γ−アミノ基（エチルアミン）；δ−アミノ基（プロピルアミン）；ε−アミノ基（ｎ−ブチルアミン）；ζ−アミノ基（ペンチルアミン）；η−アミノ基（ｎ−ヘキシルアミン）；θ−アミノ基（ヘプチルアミン）；ι−アミノ基（オクチルアミン）；κ−アミノ基（ノニルアミン）；λ−アミノ基（デシルアミン）；μ−アミノ基（ウンデシルアミン）；およびν−アミノ基（ドデシルアミン）からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基（場合によりアセチル化された）であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、前記請求項に記載のペプチド類似体。 - 前記分枝状アミノ酸プローブが、第二のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して２個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一および／または第二のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一および／または第二のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基（場合によりアセチル化された）であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、前記請求項に記載のペプチド類似体。 - 前記分枝状アミノ酸プローブが、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基に共有結合で連結して３個のアミノアルキルアミノ酸残基の直鎖を形成する第一のアミノアルキルアミノ酸残基を含み、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基が、場合によりアセチル化されており、
前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基が、独立してＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；ＡＡＡは、アミノアルキルアミノ酸残基（場合によりアセチル化された）であり、（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を結合させることにより修飾される、前記請求項に記載のペプチド類似体。 - ｉ）前記第一、第二および／もしくは第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つ、ｉｉ）前記第一、第二および／もしくは第三のアミノアルキルアミノ酸残基の２つ、またはｉｉｉ）前記第一、第二および第三のアミノアルキルアミノ酸残基の３つ、の側鎖が、前記側鎖アミノ基に分子を結合させることにより修飾される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別にＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブの前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸のそれぞれが、個別にＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 分子ＡＡＡｑ−ＡＡＡ；（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐおよび［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐの各ＡＡＡが、個別にＬ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチンおよびＤ−オルニチンからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別のＬ−リジンおよびＬ−オルニチンからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記アミノアルキルアミノ酸残基がそれぞれ、同一または異なっている、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記側鎖アミノ基が、個別にδ−アミノ基（オルニチン）およびε−アミノ基（リジン）から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐおよび［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ｏｒｎｑ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｑ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基であり、前記Ｌｙｓ、Ｏｒｎおよび（ａａ３）アミノ酸残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている）からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；Ｏｒｎｑ−Ｌｙｓｐ；Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｑ；［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；前記ＬｙｓおよびＯｒｎアミノ酸残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている）からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；および［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐからなる群から選択され、前記Ｌｙｓ残基のそれぞれが、場合によりアセチル化されている、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記アミノアルキルアミノ酸残基が、個別にＬ−リジンおよびＤ−リジンからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、Ｌｙｓｑ−Ｌｙｓ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり、前記Ｌｙｓ残基のそれぞれは、場合によりアセチル化されている）である、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、独立してＡｃ−ＡＡＡｑ−ＡＡＡ；Ａｃ−（ａａ３）ｐ−ＡＡＡｑ；Ａｃ−ＡＡＡｑ−（ａａ３）ｐ；Ａｃ−［（ａａ３）−ＡＡＡ］ｐ；Ａｃ−［ＡＡＡ−（ａａ３）］ｐ、Ａｃ−Ｌｙｓｑ−Ｌｙｓ；Ａｃ−（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ａｃ−Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；Ａｃ−［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐ；Ａｃ−［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ；Ａｃ−Ｏｒｎｑ−Ｏｒｎ；Ａｃ−（ａａ３）ｐ−Ｏｒｎｑ；Ａｃ−Ｏｒｎｑ−（ａａ３）ｐ；Ａｃ−［（ａａ３）−Ｏｒｎ］ｐ；Ａｃ−［Ｏｒｎ−（ａａ３）］ｐ；Ａｃ−Ｏｒｎｐ−Ｌｙｓｐ；Ａｃ−Ｌｙｓｐ−Ｏｒｎｐ；Ａｃ−［Ｏｒｎ−Ｌｙｓ］ｐおよびＡｃ−［Ｌｙｓ−Ｏｒｎ］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、２〜３個のアミノ酸残基、３〜４個のアミノ酸残基など、例えば４〜５個のアミノ酸残基、５〜６個のアミノ酸残基など、例えば６〜７個のアミノ酸残基、７〜８個のアミノ酸残基など、例えば８〜９個のアミノ酸残基からなる、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブが、２個のアミノ酸残基、３個のアミノ酸残基など、例えば４個のアミノ酸残基、５個のアミノ酸残基など、例えば６個のアミノ酸残基、７個のアミノ酸残基など、例えば８個のアミノ酸残基、９個のアミノ酸残基などからなる、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−Ｇｌｙ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ、ＡＡＡ−Ｇｌｙ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｇｌｙ、ＡＡＡ−Ａｌａ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ａｌａ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｌａ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｌａ、ＡＡＡ−Ａｌａ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ａｌａ、ＡＡＡ−Ｈｉｓ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ、ＡＡＡ−Ｈｉｓ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ｈｉｓ、ＡＡＡ−Ａｒｇ−ＡＡＡ、Ａｃ−ＡＡＡ−Ａｒｇ−ＡＡＡ、ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｒｇ、Ａｃ−ＡＡＡ−ＡＡＡ−Ａｒｇ、ＡＡＡ−ＡｒｇおよびＡｃ−ＡＡＡ−Ａｒｇ（ここでＡＡＡは、場合によりアセチル化されたアミノアルキルアミノ酸残基である）からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記第一、第二および／または第三のアミノアルキルアミノ酸残基の１つまたは複数の側鎖アミノ基（複数可）に結合される前記分子が、Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ、Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ、Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ−ＡｒｇおよびＡｃ−Ｌｙｓ−Ａｒｇからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブ（複数可）が、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−、（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−；Ａｃ−Ｌｙｓ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ｌｙｓ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ａｃ−Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ｌｙｓ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−；Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−、（Ａｃ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−および（Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）−Ｌｙｓ−からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記分枝状アミノ酸プローブ（複数可）が、Ａｃ−（Ａｃ−Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−、Ａｃ−（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−および（Ｌｙｓ）Ｌｙｓ−からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- （ａａ３）が、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチド内のリジンまたはオルニチン残基の側鎖アミノ基に結合されている、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチド内のオルニチン残基のδ−アミノ基、または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されている、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記第一のアミノアルキルアミノ酸残基が、前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されている、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- １つの分枝状アミノ鎖プローブ、２つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば３つの分枝状アミノ酸プローブ、４つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば５つの分枝状アミノ酸プローブ、６つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば７つの分枝状アミノ酸プローブ、８つの分枝状アミノ酸プローブなど、例えば９つの分枝状アミノ酸プローブ、１０の分枝状アミノ酸プローブなどを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- １つの分枝状アミノ酸プローブを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドのＮ末端に共有結合により連結された１つの分枝状アミノ酸プローブを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドのＣ末端に共有結合により連結された１つの分枝状アミノ酸プローブを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチド内のオルニチン残基のδ−アミノ基、または前記ペプチド内のリジン残基のε−アミノ基に結合されているなど、前記ペプチド内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合された１つの分枝状アミノ酸プローブを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- ２つの分枝状アミノ酸プローブを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- ２つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで、
ｉ）一方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＮ末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＣ末端に共有結合されているか、
ｉｉ）一方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＮ末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、
ｉｉｉ）一方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＣ末端に共有結合され、他方の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、または
ｉｖ）前記２つの分枝状アミノ酸プローブのそれぞれが、前記ペプチド配列内の別のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている、
前記請求項に記載のペプチド類似体。 - ３つの分枝状アミノ酸プローブを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- ３つの分枝状アミノ酸プローブを含み、ここで
ｉ）前記第一の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＮ末端に共有結合され、前記第二の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＣ末端に共有結合され、前記第三の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチド配列内のアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、
ｉｉ）前記第一の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＮ末端に共有結合され、前記第二および第三の分枝状アミノ酸プローブがそれぞれ、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、
ｉｉｉ）前記第一の分枝状アミノ酸プローブが、前記ペプチドのＣ末端に共有結合され、前記第二および第三の分枝状アミノ酸プローブがそれぞれ、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されているか、または
ｉｖ）前記第一、第二および第三の分枝状アミノ酸プローブのそれぞれが、前記ペプチド配列内の異なるアミノアルキルアミノ酸残基の側鎖アミノ基に結合されている、
前記請求項に記載のペプチド類似体。 - 前記ペプチドは、α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨおよびγ−ＭＳＨ、ならびにそれらの変異体から選択されるメラノコルチンである、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記類似体が、アミノ酸配列：
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択され；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＶａｌおよびＬｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）からなる群から選択され、Ｖａｌまたは（Ｄ−Ｖａｌ）は、場合によりバリンアミドである）を有するα−ＭＳＨペプチドを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。 - （ａａ１）ｎが、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−Ｇｌｕ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ、Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ、Ａｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｎｌｅ−ＧｌｕおよびＡｃ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- （ａａ２）ｍが、Ｇｌｙである、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記類似体が、アミノ酸配列：
（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択され；
Ｚは、Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ、Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択され；Ｐｈｅもしくは（Ｄ−Ｐｈｅ）は、フェニルアラニンアミドであるか、またはＧｌｙは、グリシンアミドである）を有するγ−ＭＳＨペプチドを含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。 - （ａａ１）ｎが、Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｍｅｔ−ＧｌｙおよびＴｙｒ−Ｖａｌ−Ｎｌｅ−Ｇｌｙからなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- （ａａ２）ｍが、Ａｓｐである、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記類似体が、
ｉ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｉｉ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結された分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｉｉｉ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結されたリジン残基を含む、または前記リジン残基からなる分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｉｖ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結された１つの分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｖ）α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチドの最もＮ末端のアミノ酸に共有結合で連結されたリジン残基を含む、または前記リジン残基からなる１つの分枝状アミノ酸プローブを有する前記α−ＭＳＨおよび／またはγ−ＭＳＨペプチド、
ｖｉ）アミノ酸配列：Ｘ−（ａａ１）ｎ−Ｙ−（ａａ２）ｍ−Ｚ
（ここで、Ｘは、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される第一のリジン残基（Ｌｙｓ１）を有する分枝状アミノ酸プローブを含み、前記第一のリジン残基は、（ａａ１）ｎへのペプチド結合により連結され、
前記第一のリジン残基は、第二のリジン残基（Ｌｙｓ２）への、または第二および第三のリジン残基（Ｌｙｓ３）へのペプチド結合により場合により連結されて、ＬｙｓおよびＤ−Ｌｙｓから選択される合計２または３個のリジン残基の直鎖を形成し、
前記第一、第二および／または第三のリジン残基のそれぞれの１つまたは複数の側鎖（複数可）が、独立してＬｙｓｑ−Ｌｙｓ；（ａａ３）ｐ−Ｌｙｓｑ；Ｌｙｓｑ−（ａａ３）ｐ；［（ａａ３）−Ｌｙｓ］ｐおよび［Ｌｙｓ−（ａａ３）］ｐ（ここでｑは、０、１、２および３から選択される数であり；ｐは、１、２および３から選択される数であり；（ａａ３）は、独立してＡｒｇ、Ｈｉｓ、ＧｌｙおよびＡｌａから選択されるアミノ酸残基である）からなる群から選択される分子を、前記リジン残基のそれぞれの１つまたは複数のε−アミノ基に結合させることにより修飾されるが、
ただし、Ｘが、２〜９個のアミノ酸残基からなることを条件とし、
Ｙは、Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ−Ａｒｇ）−Ｔｒｐ；Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ａｒｇ−（Ｄ−Ｔｒｐ）；Ｈｉｓ−Ｎａｌ−Ａｒｇ−ＴｒｐおよびＨｉｓ−（Ｄ−Ｎａｌ）−Ａｒｇ−Ｔｒｐからなる群から選択される４個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
Ｚは、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ；Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−（Ｄ−Ｖａｌ）；Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）−Ｇｌｙ；Ａｒｇ−ＰｈｅおよびＡｒｇ−（Ｄ−Ｐｈｅ）からなる群から選択される２または３個の連続するアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含み；
ｎは、０、１、２、３、４および５から選択される数であり、（ａａ１）は、独立して、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得、
ｍは、０または１であり、（ａａ２）は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であり得る）を含む８〜２２個のアミノ酸残基からなるペプチド、
を含まない、前記請求項に記載のペプチド類似体。 - 前記ペプチドが、α−ＭＳＨの環状ラクタム類似体、または金属環化α−ＭＳＨ類似体である、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、２〜１００個のアミノ酸残基、２〜３個など、例えば３〜４個、４〜５個など、例えば５〜６個、６〜７個など、例えば７〜８個、８〜９個など、例えば９〜１０個、１０〜１２個など、例えば１２〜１４個、１４〜１６個など、例えば１６〜１８個、１８〜２０個など、例えば２０〜２５個、２５〜３０個など、例えば３０〜４０個、４０〜５０個など、例えば５０〜７５個、７５〜１００個などのアミノ酸残基を含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、５０個未満のアミノ酸残基、４０個未満など、例えば３０個未満のアミノ酸残基を含む、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、ネイティブまたは天然由来である、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、生物学的活性変異体または天然由来ペプチドである、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、大きなポリペプチドまたはタンパク質の断片である、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、ｉ）抗炎症および／もしくは消炎作用をはじめとする免疫調整作用、ｉｉ）代謝作用、ｉｉｉ）心臓血管作用、ならびに／またはｉｖ）臓器保護および／もしくは組織保護作用、を有する、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 前記ペプチドが、ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド；ＰＨＭ２７）、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）、ペプチドＰＨＩ２７（ペプチドヒスチジンイソロイシン２７）、ＧＨＲＨ１〜２４（成長ホルモン放出ホルモン１〜２４）、グルカゴン、セクレチン、グリセンチン前駆体、ＧＩＰ（胃抑制ペプチド）、プレアルブミンもしくはトランスサイレチン（ＴＴＲ）、ペプチドＨＩ−２７および成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦまたはＧＨＲＨ）、インクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３３）、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）、エキセンジン４、ソマトトロフィン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｈｉｎｓ）（ソマトトロピン（ｓｏｍａｔｏｔｒｏｐｉｎ）または成長ホルモン（ＧＨ）など）、サイロトロフィン（甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）など）、コルチコトロピン（アデノコルチコトロピンホルモン（ＡＣＴＨ）、およびベータ−エンドルフィンなど）、ラクトトロフィン（プロラクチン（ＲＰＬ）など）、ゴナドトロピン（黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）など）、抗利尿ホルモン（ＡＤＨまたはバソプレッシン）、オキシトシン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ソマトスタチン、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）、ラクトトリペプチド、イソロイシン−プロリン−プロリン（ＩＰＰ）、バリン−プロリン−プロリン（ＶＰＰ）、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）、ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）、ＡＰＰ（トリ膵臓ポリペプチド）およびＰＰＹ／ＰＰ（膵臓ポリペプチド）、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ペプチド（プロオピオメラノコルチンのＮ末端ペプチド（ＮＰＰ、またはプロ−γ−ＭＳＨ）、γ−ＭＳＨ、コルチコトロピン（アドレノコルチコトロピンホルモン、またはＡＣＴＨ）、α−ＭＳＨ、コルチコトロピン様中間体ペプチド（ＣＬＩＰ）、β−リポトロピン（β−ＬＰＨ）、リポトロピンガンマ（γ−ＬＰＨ）、β−ＭＳＨ、β−エンドルフィンおよび［Ｍｅｔ］エンケファリンなど）；エンケファリンペンタペプチド（Ｍｅｔ−エンケファリンおよびロイエンケファリン）、プロジノルフィンペプチド、ジノルフィン（ジノルフィンＡ、ジノルフィンＢ、α−ネオエンドルフィン、β−ネオエンドルフィン、およびビッグジノルフィン）、エンドルフィン（ベータ−エンドルフィン、アルファ−エンドルフィン、ガンマ−エンドルフィン、α−ネオ−エンドルフィンおよびβ−ネオ−エンドルフィン）、アドレノルフィン、アミドルフィン、ロイモルフィン、ノシセプチン、オピオルフィン、シノルフィン、キニン、タキキニン神経ペプチド（サブスタンスＰ、カシニン、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、エレドイシンおよびフィサレミンなど）、ブラジキニ、ニューロメジン／ボンベシン関連ペプチド（ニューロメジンＢ（ＮＭＢ）、ニューロメジンＮ、ニューロメジンＳおよびニューロメジンＵ（ＮｍＵ）など）；アンギオテンシン、ボンベシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、α−ＣＧＲＰ、β−ＣＧＲＰ、カルノシン、コカインおよびアンフェタミン関連転写因子（ＣＡＲＴ）、デルタ睡眠誘導ペプチド（ＤＳＩＰ）、ＦＭＲＦアミド、ＦＭＲＦアミド関連ペプチド（ＦａＲＰ）、ガラニン、ガラニン様ペプチド（ＧＡＬＰ）、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、神経ペプチドＳ、神経ペプチドＹ、ニューロフィジン（ニューロフィジンＩおよびニューロフィジンＩＩ）、ニューロテンシン、膵臓ポリペプチド、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ＲＶＤ−Ｈｐα、ヘモプレシン、ＶＧＦ（ＶＧＦ神経成長因子誘導性）、ＶＧＦ由来ペプチド（ＴＬＱＰ−２１）、カルシトニン、アミリン（または膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ））、ＡＧＧ０１、アドレノメジュリン（ＡＭ）、アンギオポエチン（Ａｎｇ）、オートクリン運動因子、骨誘導因子（ＢＭＰ）（ＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ８ａ、ＢＭＰ８ｂ、ＢＭＰ１０、ＢＭＰ１５）、脳神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子９（ＧＤＦ９）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ヘパトーマ由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、遊走刺激因子、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子アルファ（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、Ｗｎｔタンパク質、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２Ｂ、Ｗｎｔ３、Ｗｎｔ３Ａ、Ｗｎｔ４、Ｗｎｔ５Ａ、Ｗｎｔ５Ｂ、Ｗｎｔ６、Ｗｎｔ７Ａ、Ｗｎｔ７Ｂ、Ｗｎｔ８Ａ、Ｗｎｔ８Ｂ、Ｗｎｔ９Ａ、Ｗｎｔ９Ｂ、Ｗｎｔ１０Ａ、Ｗｎｔ１０Ｂ、Ｗｎｔ１１、Ｗｎｔ１６、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、ウシ胎児ソマトトロフィン（ＦＢＳ）、インスリンおよびインスリン様成長因子、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、ＩＧＦ−結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ１、ＩＧＦＢＰ２、ＩＧＦＢＰ３、ＩＧＦＢＰ４、ＩＧＦＢＰ５、ＩＧＦＢＰ６、ＩＧＦＢＰ７、リラキシンファミリーペプチドホルモン、リラキシン様（ＲＬＮ）ペプチド、インスリン様（ＩＮＳＬ）ペプチド、ＲＬＮ１（リラキシン１）、ＲＬＮ２（リラキシン２）、ＲＬＮ３（リラキシン３）、ＩＮＳＬ３（インスリン様ペプチド３、ライディッヒ細胞特異性インスリン様ペプチド）、ＩＮＳＬ４（インスリン様ペプチド４、早期胎盤インスリン様ペプチド、ＥＬＩＰ）、ＩＮＳＬ５（インスリン様ペプチド５）、ＩＮＳＬ６（インスリン様ペプチド６）、ガストリン、ガストリン−３４、ガストリン−１７、ガストリン−１４、ペンタガストリン、甲状腺ホルモン（Ｔ４）、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレッシン、タンパク質ホルモン、糖タンパク質ホルモン、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、ＬＨ、ＦＳＨ、甲状腺刺激ホルモン（サイロトロピン、ＴＳＨ）、アンギオテンシン（ＡＧＴ）、アンギオテンシンＩ、アンギオテンシンＩＩ、アンギオテンシンＩＩＩ、アンギオテンシンＩＶ、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、Ｂ型利尿ペプチド（ＢＮＰ）、心房性利尿ペプチド（ＡＮＰ）、アネキシン、アネキシンＡ−Ｉ（リポコルチンＩ）およびアネキシンＡ−ＩＩ（アネキシンＩＩ）、またはそれらの変異体からなる群から選択される、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 医薬として使用するための、前記請求項に記載のペプチド類似体。
- 虚血状態、炎症状態、および／または代謝状態の処置のためのもので、前記方法が必要とする個体に前記請求項のいずれかに記載のペプチド類似体の有効量を投与することを含む、請求項５６に記載のペプチド類似体。
- 卒中、傷害、敗血症性ショック、全身性高血圧、心臓発作による心停止、不整脈、血栓を伴うアテローム性疾患、心臓もしくは任意の臓器の血管からの塞栓、血管攣縮、大動脈瘤、または他の臓器の瘤、冠動脈狭窄、心筋梗塞、狭心症、心膜炎、心筋炎、粘液水腫、または心内膜炎、手術に関連する、例えば大手術、心臓胸部手術、腹部手術、大動脈および／または他の大血管の手術に関連する虚血および／または炎症状態、１種または複数の心臓弁の置換、心動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、総頸動脈をはじめとする大動脈根または大動脈弓の手術、ならびに心臓の同時手術、例えば弁（複数）の置換とＣＡＧＢおよび／または大動脈根手術、一実施形態において臓器移植に関連し得る虚血および／または炎症状態、例えば心臓移植、肺移植、心臓と肺の同時移植、肝臓移植および腎移植をはじめとする固形臓器移植、急性腎傷害（ＡＫＩ）、腎毒性および／または慢性腎不全（ＣＲＦ）などの術後腎不全をはじめとする術後全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または術後臓器不全、再灌流傷害、関節症（関節の疾患）、関節リウマチ（ＲＡ）、痛風、胃腸系の炎症疾患、および多発性硬化症、糖尿病、グルコース不耐性をはじめとする前糖尿病状態、肥満、過体重、代謝症候群、妊娠糖尿病、または多嚢胞性卵巣症候群に関連する代謝状態を含む群から選択される疾患または状態を処置するのに十分な量の請求項１に記載の化合物を、患者に投与することを含む、予防、軽減または治癒であり得る、前記疾患または状態に罹患した前記患者の処置のための、請求項５６に記載のペプチド類似体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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