JP7224294B2 - 組合せ療法のための医薬組成物 - Google Patents
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Description
(i)NTZ及びこの類似体から選択される化合物;並びに
(ii)少なくとも1つのPPARアゴニスト
を含む組合せ物に関する。
R1は、水素原子(H)、重水素原子(D)、ハロゲン原子、(C6~C14)アリール基、複素環基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基、スルホニル基、スルホキシド基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、ニトロ基(NO2)、アミノ基(NH2)、(C1~C6)アルキルアミノ基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基、(C1~C6)ジアルキルアミド基を表し、
R2は、水素原子、重水素原子、NO2基、(C6~C14)アリール基、複素環基、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C2~C6)アルキニル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C6~C14)アリールカルボニルアミノ基、カルボキシル若しくはカルボキシレート基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基、(C1~C6)ジアルキルアミド基、NH2基、(C1~C6)アルキルアミノ基を表し、
又は
R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、置換若しくは非置換5~8員のシクロアルキル、複素環若しくはアリール基を形成し、
R3、R4、R5、R6及びR7は、同一であるか又は異なって、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C1~C6)アルキルカルボニルオキシ基、(C6~C14)アリールオキシ基、(C6~C14)アリール基、複素環基、(C3~C14)シクロアルキル基、NO2基、スルホニルアミノアルキル基、NH2基、アミノ(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基又はR9基を表し;
R9は、O-R8基、又はアミノ酸(該アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンからなる群から選択される。)、又は式(A):
(式中、R’は(C1~C6)アルキル基、(C2~C6)アルケニル基、(C2~C6)アルキニル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C3~C14)シクロアルキルアルキル基、(C3~C14)シクロアルキル(C2~C6)アルケニル基、(C3~C14)シクロアルケニル基、(C3~C14)シクロアルケニル(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルケニル(C2~C6)アルケニル基、(C3~C14)シクロアルケニル(C2~C6)アルキニル基を表し;
R”及びR”’は、独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基又は窒素保護基を表す。)
の部分を表し、
R8は、水素原子、重水素原子、グルクロニジル基又は
R1は、水素原子(H)、重水素原子(D)、ハロゲン原子、(C6~C14)アリール基、複素環基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C1~C6)アルキル基、スルホニル基、スルホキシド基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、NO2基、NH2基、(C1~C6)アルキルアミノ基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基、(C1~C6)ジアルキルアミド基を表し、
R2は、水素原子、重水素原子、NO2基、(C6~C14)アリール基、複素環基、ハロゲン原子、(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C2~C6)アルキニル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキルカルボニルアミノ基、(C6~C14)アリールカルボニルアミノ基、カルボキシル酸若しくはカルボキシレート基、アミド基、(C1~C6)アルキルアミド基、(C1~C6)ジアルキルアミド基、NH2基、(C1~C6)アルキルアミノ基を表し、
又は
R1及びR2は、これらが結合している炭素原子と一緒に、置換若しくは非置換5~8員のシクロアルキル、複素環若しくはアリール基を形成し、
R3は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、O-R8基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C1~C6)アルキルカルボニルオキシ基、(C6~C14)アリールオキシ基、(C6~C14)アリール基、複素環基、(C3~C14)シクロアルキル基、NO2、スルホニルアミノアルキル基、NH2基、アミノ(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、アミノ酸(該アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンからなる群から選択される。)、又は式(A):
R”及びR”’は、独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基又は窒素保護基を表す。)
の部分を表し、R8は、水素原子、重水素原子、又は
R4、R5、R6及びR7は、同一であるか又は異なって、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、(C1~C6)アルキルカルボニル基、(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルオキシ基、(C1~C6)アルキルチオ基、(C1~C6)アルキルカルボニルオキシ基、(C6~C14)アリールオキシ基、(C6~C14)アリール基、複素環基、(C3~C14)シクロアルキル基、NO2、スルホニルアミノ(C1~C6)アルキル基、NH2基、アミノ(C1~C6)アルキル基、(C1~C6)アルキルカルボニルアミノ基、カルボキシル基、カルボキシレート基、アミノ酸(該アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンからなる群から選択される。)、又は式(A):
の部分を表す。]
の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
(C1~C6)アルキル基は、置換又は非置換(C1~C6)アルキル基、特に置換又は非置換(C1~C4)アルキル基でもよく;
(C2~C6)アルキニル基は、置換又は非置換(C2~C6)アルキニル基でもよく;
(C3~C14)シクロアルキル基は、置換又は非置換(C3~C14)シクロアルキル基でもよく;
(C1~C6)アルキルオキシ基は、置換又は非置換(C1~C4)アルキルオキシ基のような置換又は非置換でもよく;
(C1~C6)アルキルチオ基は、置換又は非置換(C1~C4)アルキルチオ基のような置換又は非置換でもよく;
(C1~C6)アルキルアミノ基は、(C1~C4)アルキルアミノ基でもよく;
(C1~C6)ジアルキルアミノ基は、(C1~C4)ジアルキルアミノ基でもよく;
(C6~C14)アリール基は、置換又は非置換(C6~C14)アリール基でもよく;
複素環基は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基でもよい。
[式中、R9は、水素原子、重水素原子、O-R8基(R8は上で定義されているとおりである。)、又はアミノ酸(該アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンからなる群から選択される。)、又は式(A):
(式中、R’は、(C1~C6)アルキル基、(C2~C6)アルケニル基、(C2~C6)アルキニル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C3~C14)シクロアルキル(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル(C1~C6)アルケニル基、(C3~C14)シクロアルケニル基、(C3~C14)シクロアルケニル(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルケニル(C2~C6)アルケニル基、(C3~C14)シクロアルケニル(C2~C6)アルキニル基を表し;R”及びR”’は、独立して、水素原子、(C1~C6)アルキル基又は窒素保護基を表す。)
の部分を表す。]
の化合物である。
・NTZ:
[式中、
R8は、水素原子、重水素原子若しくは
R1、R2、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5及びR6は同時に水素原子ではないという条件で、R1、R3、R4、R5及びR6は、同一であるか若しくは異なって、水素原子若しくは重水素原子を表す。]
の化合物である。
・少なくとも1つのPPARアルファアゴニスト;
・少なくとも1つのPPARガンマアゴニスト;
・少なくとも1つのPPARデルタアゴニスト;
・少なくとも1つのPPARアルファ/デルタ二重アゴニスト;
・少なくとも1つのPPARアルファアゴニスト及び少なくとも1つのPPARデルタアゴニスト;
・少なくとも1つのPPARアルファ/ガンマ二重アゴニスト;
・少なくとも1つのPPARアルファアゴニスト及び少なくとも1つのPPARガンマアゴニスト;
・少なくとも1つのPPARガンマ/デルタ二重アゴニスト;
・少なくとも1つのPPARガンマアゴニスト及び少なくとも1つのPPARデルタアゴニスト;
・少なくとも1つのPPARアルファ/ガンマ/デルタ パンアゴニスト;並びに
・少なくとも1つのPPARアルファアゴニスト、少なくとも1つのPPARガンマアゴニスト及び少なくとも1つのPPARデルタアゴニスト
である。
[式中、Y1はハロゲン、Ra又はGa-Ra基を表し;
AはCH=CH又はCH2-CH2基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Ga及びGbは、同一であるか又は異なって、酸素又は硫黄の原子を表し;
Raは、水素原子、非置換(C1~C6)アルキル基、(C6~C14)アリール基又は1つ以上のハロゲン原子、(C1~C6)アルコキシ又は(C1~C6)アルキルチオ基により置換されている(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基、(C3~C14)シクロアルキルチオ基又は複素環基を表し;
Rbは、少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、ここで、Rcは水素原子、又は1つ以上のハロゲン原子により置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又は複素環基を表し;並びに
Y4及びY5は、同一であるか又は異なって、1つ以上のハロゲン原子により置換されているか若しくは置換されていない(C1~C6)アルキル基、(C3~C14)シクロアルキル基又は複素環基を表す。]
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
Y1はハロゲン、Ra又はGa-Ra基を表し;
AはCH=CH基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Ga及びGbは、同一であるか又は異なって、酸素又は硫黄の原子を表し;
Raは、(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基、特に1つ以上のハロゲン原子により置換されているか若しくは置換されていない(C1~C7)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し;
Rbは、-COOR3基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、ここで、Rcは水素原子又は1~4炭素原子を有するアルキル基を表し;並びに
Y4及びY5は、独立して(C1~C4)アルキル基を表す。
Y1はRa又はGa-Ra基を表し;
AはCH2-CH2基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Gaは酸素又は硫黄の原子を表し、Gbは酸素原子を表し;
Raは、(C1~C6)アルキル又は(C3~C7)シクロアルキル基を表し;
Rbは、少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、ここで、Rcは水素原子又は(C1~C4)アルキル基を表し;並びに
Y4及びY5は、独立して(C1~C4)アルキル基を表す。
Y1はハロゲン原子又はRa若しくはGa-Ra基を表し;
AはCH2-CH2基を表し;
Y2はGb-Rb基を表し;
Gaは酸素又は硫黄の原子を表し、Gbは酸素原子を表し;
Raは、1つ以上のハロゲン原子で置換されている(C1~C6)アルキル又は(C3~C14)シクロアルキル基を表し;
Rbは、1つ以上のハロゲン原子により置換されているか又は置換されていない及び少なくとも-COORc基により置換されている(C1~C6)アルキル基を表し、ここで、Rcは水素原子又は(C1~C4)アルキル基を表し;並びに
Y4及びY5は(C1~C4)アルキル基を表す。
・成分(ii)はエラフィブラノール、サログリタザル、セラデルパル及びラニフィブラノールからなる群において選択され、成分(ii)はより詳細にはエラフィブラノールであり;
・成分(i)はNTZ、TZ、2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル(d3)エタノエート、2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル(d2)エタノエート、2-[(5-ニトロ-1,3-チアゾール-2-イル)カルバモイル]フェニル(d1)エタノエート、((S)-2-(5-ニトロチアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル 2-アミノ-3,3-ジメチルブタノエート塩酸塩)又は((2S,3S)-2-(5-ニトロチアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル 2-アミノ-3-メチルペンタノエート塩酸塩)から選択される。
AP-1 活性化タンパク質
ASBTi アピカルナトリウム共依存性胆汁酸トランスポーター阻害剤
ASK1 シグナル調節キナーゼ1
AT1 アンジオテンシン1
COPD 慢性閉塞性肺疾患
CTGF 結合組織成長因子
DGAT ジアシルグリセロール-O-アシルトランスフェラーゼ
DMSO ジメチルスルホキシド
DNA デオキシリボ核酸
DPP4 ジペプチジルペプチダーゼ
ELISA 酵素結合免疫アッセイ
EOB エクセスオーバーブリス
FABAC 脂肪酸胆汁酸コンジュゲート
FBS ウシ胎仔血清
FGF 線維芽細胞成長因子
FXR ファルネソイドX受容体
GDF 増殖分化因子
GLP-1 グルカゴン様ペプチド-1
GPCR Gタンパク質共役型受容体
HBV B型肝炎ウイルス
HCV C型肝炎ウイルス
15-HEPE 5-ヒドロキシエイコサペンタエン酸
HIV ヒト免疫不全ウイルス
HSC 肝星細胞
IC50 50%阻害濃度
iNOS 誘導型一酸化窒素合成酵素
IPF 特発性肺性線維症
LANI ラニフィブラノール
LBD リガンド結合ドメイン
LPS リポ多糖
LT ロイコトリエン
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MMP-9 メタロプロテアーゼ9
MMPase メタロプロテアーゼ
NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
NAFLD 非アルコール性脂肪性肝疾患
NASH 非アルコール性脂肪性肝炎
NF-κB 核内因子カッパB
NOX NADPHオキシダーゼ
NSAIDs 非ステロイド性抗炎症剤
NTZ ニタゾキサニド
PAR プロテアーゼ活性化受容体
PBC 原発性胆汁性胆管炎
PDE ホスホジエステラーゼ
PDGF 血小板由来成長因子
PFIC3 家族性肝内胆汁うっ滞型3
PFOR ピルベート:フェレドキシン酸化還元酵素
PPAR ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体
PPRE PPAR応答エレメント
PSC 原発性硬化性胆管炎
ROCK Rho関連タンパク質キナーゼ
RTK 受容体チロシンキナーゼ
SARO サログリタザル
SD 標準偏差
SELA セラデルパル
SGLT ナトリウムグルコース輸送
STAT 転写のシグナルトランスデューサー及び活性化因子
TGFβ 形質転換成長因子β
TGFBRI TGFβ受容体I型
TGFBRII TGFβ受容体II型
THBS1 トロンボスポンジン1
THRβ 甲状腺受容体β
TIMP メタロプロテアーゼの組織阻害剤
TLR-4 Toll様受容体4
TZ チゾキサニド
TZG チゾキサニドグルクロニド
VAP-1 血管接着タンパク質-1
化合物はジメチルスルホキシド(DMSO、Fluka カタログ番号41640)に溶解させた。ニタゾキサニド(INTERCHIM カタログ番号RQ550U)、チゾキサニド(INTERCHIM カタログ番号RP253)、ラニフィブラノール(ARK PHARM カタログ番号AK689102)、セラデルパル(ARK PHARM カタログ番号AK689146)及びサログリタザル(CHEMEXPRESS カタログ番号YY-1997A)は市販のものを入手した。
ヒト始原肝星細胞(hHSC)(innoprot)を、2%ウシ胎仔血清(FBS、ScienCell カタログ番号0010)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(ScienCell カタログ番号0503)及び星細胞成長補助剤(SteCGS;ScienCell カタログ番号5352)を補充したSTeCM培地(ScienCell カタログ番号5301)で培養した。細胞培養フラスコは、接着をよくするためにポリ-L-リジン(Sigma カタログ番号P4707)で被覆した。
2成分組合せマトリックス(NTZ/エラフィブラノール)
これらの実験では、チェッカーボードマトリックスを作成した。NTZ及びエラフィブラノールストックは、96ウェルプレート又は384ウェルプレートの横の列(PPARアゴニストエラフィブラノール)の5ポイントシリーズで、及び縦の列NTZ)の6ポイントシリーズでDMSOに連続希釈した。その後、5×6組合せマトリックスを、すべての単剤濃度の1対1混合により作成した。化合物ごとの試験濃度は、TGF-β1で刺激されたHSCモデルにおいてα-SMA含有量を測定することにより得られる単剤としてそれぞれの化合物のそれぞれのIC50に基づいて選んだ。
ヒト始原肝星細胞(hHSC)(innoprot)を上記の通りに、標準条件下で培養した。それに続いて細胞を、ELISAによるα-SMAの測定のために、96ウェルプレートに2×104細胞/ウェル及び384ウェルプレートに6500細胞/ウェルの密度で蒔いた。次の日、細胞培養培地を取り除き、細胞はリン酸緩衝食塩水(PBS)(Invitrogen カタログ番号14190)で洗浄した。hHSCは、無血清及びSteCGS無し培地で24時間欠乏させた。
α-SMAのレベルはサンドイッチELISAを使用して測定した。手短に述べれば、ELISAプレートのウェルにまず4℃で一晩捕捉抗体(マウスモノクローナル抗ACTA2、Abnova)で被覆した。PBS+0.2%のTween20で3回洗浄した後、PBS+0.2%のBSAからなるブロッキング液を添加して1時間置き、次にさらに洗浄サイクルにかけた。細胞可溶化物は、室温で2時間の期間、捕捉抗体への結合のためにウェルに移した。洗浄手順後、検出抗体(ビオチン化マウスモノクローナル抗ACTA2、Abnova)を室温で添加して2時間置き、続いて3回洗浄した。検出では、HRPコンジュゲートストレプトアビジン(R&R System カタログ番号DY998)をまず室温で30分間適用させた。洗浄後、HRP基質TMB(BD、番号555214)を添加し、室温暗所で7分間インキュベートした。酸化させると、TMBは水溶性の青色反応生成物を形成し、これは硫酸の添加で黄色になり(溶解停止)、分光光度計を使用する450nmでの強度の正確な測定が可能になる。発色は溶解物中に存在するα-SMAの量に正比例する。
αSMA ELISAアッセイで得られた値は、まずTGF-β1対照に対するパーセント阻害に変換した。次に、これらのパーセント阻害を使用して、EOB(エクセスオーバーブリス)を決定して薬剤組合せの相乗効果を明確にした。予測されるブリスアディティビズムスコアー(E)は第一に式:
E=(A+B)-(A×B)により決定し、A及びBは所与の用量でのNTZ(A)及びエラフィブラノール、サログリタザル、セラデルパル又はラニフィブラノール(B)のパーセント阻害である。同じ用量での組合せNTZ/エラフィブラノール、サログリタザル、セラデルパル又はラニフィブラノールのブリス予測と観測された阻害の差は「エクセスオーバーブリス」スコアーである。
・エクセスオーバーブリススコアー>0は、相加的よりも大きな活性を示している(相乗的);及び
・エクセスオーバーブリススコアー<0は、組合せが相加的よりも低いことを示している(拮抗的)。
組合せNTZ+エラフィブラノールでは、付加的な全ブリススコアーはすべてのEOBの合計により計算した。
実験設計
コリン欠乏及びLアミノ酸限定(CDAA)食はコリンを欠き、コリンは肝臓β酸化及び極めて低密度のリポタンパク質産生に不可欠であり、肝細胞を誘導して脂肪を貯蔵させその後細胞損傷を引き起こすと考えられている。CDAA食誘発性齧歯類モデルは比較的短期間内に線維症を発症し、NASH病理、特に線維症の可逆性を迅速に研究するのに理想的である。
一部のマウスにはCDAAc食を与えた。
一部のマウスにはエラフィブラノール1又は3mg/kg/日を補充したCDAAc食を与えた。
一部のマウスにはNTZ30又は100mg/kg/日を補充したCDAAc食を与えた。
一部のマウスにはエラフィブラノールとNTZ組合せを異なる比:1+30、1+100、3+30及び3+100mg/kg/日で補充したCDAAc食を与えた。
・餌摂取量は、グラム餌/グラム動物/日で表される
・餌中0.02%のニタゾキサニド
○0.02gのcpd/100gの餌=0.2mgのcpd/gの餌
・cpdの実際の用量:
○0.2mgのcpd/グラム餌/グラム動物/日
○(0.2mgのcpd/グラム餌/グラム動物/日)×1000=(0.2mgのcpd/グラム餌/kgの動物/日)=200mgのcpd/グラム餌/kgの動物/日
したがって、グラム餌/グラム動物/日で表される餌摂取量値に200を掛ける;得られた値は、mgのNTZ/kgの動物/日で表される実際の投与用量に一致する。
・NTZ0.00667%wt/wtの用量では、実際の処置用量は餌摂取量値(グラム餌/グラム動物/日)に66.7を掛けることにより得られた。
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)
ALTの血漿濃度は、Daytona automateの適切なRandoxキット(Randox、カタログ番号AL3801)を使用して決定した。手短に述べれば、血漿試料内のALTは、αオキソグルタル酸及びL-アラニンをL-グルタミン酸塩及びピルベートに酵素的に変換する。NADHの存在下で、生成したピルベートは乳酸デヒドロゲナーゼにより転換されてL-乳酸塩及びNAD+を形成する。反応の動態学は研究されており、ALTの血漿レベルを計算することができる。結果はU/Lで表される。
ASTの血漿濃度は、Daytona automateの適切なRandoxキット(Randox、カタログ番号AS3804)を使用して決定した。手短に述べれば、血漿試料内のASTは、αオキソグルタル酸塩及びL-アスパラギン酸塩をL-グルタミン酸塩及びオキサロ酢酸塩に酵素的に変換する。NADHの存在下で、生成したオキサロ酢酸塩はリンゴ酸デヒドロゲナーゼにより転換されてL-リンゴ酸塩及びNAD+を形成する。反応の動態学は研究されており、ASTの血漿レベルを計算することができる。結果はU/Lで表される。
屠殺時、肝臓試料は組織学的分析のために処理され、以下の通りに試験した。
肝臓切片は先ずホルマリン4%液中12時間固定した。次に、肝臓片はPBSで30分間洗浄し、エタノール液(70、80、95及び100%エタノールの連続浴槽)中で脱水した。肝臓片はキシレンの3つの異なる浴槽(Sigma-Aldrich、カタログ番号534056)、続いて液体パラフィン(60℃)の2つの浴槽でインキュベートした。次に、肝臓片はHistowax(登録商標)で穏やかに満たされたラック中に入れ組織を完全に覆った。
肝臓切片は脱パラフィンし、再水和し、0.5%酢酸(Sigma-Aldrich、カタログ番号695092)の浴槽ですすぐ前にFast Green FCF0.04%(Sigma-Aldrich、カタログ番号F7258)の溶液中15分間インキュベートした。次に、肝臓切片は水ですすぎ、飽和水性ピクリン酸(Sigma-Aldrich、カタログ番号P6744)中Fast Green FCF0.04%~0.1%シリウスレッド(Direct Red80、Fluka カタログ番号43665)の溶液中30分間インキュベートした。次に切片は脱水し、CV Mount培地(Leica、カタログ番号14046430011)を使用してマウントした。
それぞれの肝臓検体の供給源に盲検の専門家が組織学的検査を実施した。バーチャルスライドは、3D HistechからPannoramic 250スキャナーを使用して作成した。Quant Centerソフトウェア(Pattern Quant及びHisto Quantモジュールを含む、3D Histech)を使用して、コラーゲン染色域を定量化した。手短に述べれば、Pattern Quantを使用して組織を検出し、その表面を測定した。次に、Histo Quantを使用して、色閾値法に基づいて、染色コラーゲン含有量を検出しその表面を測定した。次に線維症域は、動物ごとの全組織に対するコラーゲン表面のパーセントとして表した。
実験結果は平均±標準偏差(SD)として表され、棒グラフ又は曲線としてプロットした。統計解析は、Prismバージョン7を使用して以下の通りに実施した。屠殺後に実施した測定では、CSAA対CDAA+1%コレステロール群を、スチューデントt検定(#:p<0.05;##:<0.01;###:p<0.001)により又はマンホイットニー検定($:p<0.05;$$:<0.01;$$$:p<0.001)により比較した。処置群は、一元配置分散分析及び未修正フィッシャーLSD事後によりCDAA+1%コレステロール食と比較した(*:p<0.05;**p<0.01;***p<0.001)。
肝臓コラーゲン含有量は適切なQuickZymeキット(Total collagen assay、カタログ番号QZB-totcol5)を使用して決定した。アッセイはヒドロキシプロリンの検出に基づいており、これはコラーゲンの三重螺旋体で主に見出される非タンパク質原性アミノ酸である。したがって、組織加水分解物中のヒドロキシプロリンは、組織に存在するコラーゲンの量の直接の尺度として使用することが可能である(プロコラーゲン、成熟コラーゲン及びコラーゲン分解産物の区別はない)。
PIIINPの血漿濃度は、Cloud-Clone Corp社製のELISAアッセイ(カタログ番号SEA573Ra)を製造業者の説明書に従って使用して決定した。マイクロタイタープレートにPIIINPに特異的な抗体をプレコートする。標準又は試料を、PIIINPに特異的なビオチンコンジュゲート抗体と一緒に適切なマイクロタイタープレートウェルに添加する。次に、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)にコンジュゲートしたアビジンをそれぞれのマイクロプレートウェルに添加しインキュベートする。TMB基質溶液を添加した後、PIIINP、ビオチンコンジュゲート抗体及び酵素コンジュゲートアビジンを含有するウェルのみが色の変化を示す。酵素基質反応は硫酸溶液の添加により終了させ、色の変化は450nm±10nmの波長で分光光度的に測定する。次に試料中のPIIINPの濃度は、試料のODを標準曲線と比較することにより決定する。結果はpg/mLで表される。
RNA抽出
肝臓全RNAは、Nucleospin(登録商標)96キット(Macherey Nagel)を製造業者の説明書に従って使用して単離した。150ngの全RNAは、RTバッファー1×(Invitrogen カタログ番号P/NY02321)、1mMのDTT(Invitrogen カタログ番号P/NY00147)、0.5mMのdNTP(Promega)、200ng pdN6(Roche カタログ番号11034731001)及び40Uのリボヌクレアーゼ阻害剤(Promega カタログ番号N2515)の存在下、M-MLV-RT(モロニーマウス白血病ウイルス逆転写酵素)(Invitrogen カタログ番号28025)を使用してcDNAに逆転写した。
分化した筋線維芽細胞の異常な持続性は多くの線維性疾患の特徴である。
Claims (8)
- 線維性疾患を治療するための方法において使用するための組合せ物であって、
(i)ニタゾキサニドから選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩;並びに
(ii)エラフィブラノール、セラデルパル、サログリタザル及びラニフィブラノールからなる群から選択される少なくとも1つのPPARアゴニスト又は薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ物。 - (i)ニタゾキサニドから選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩;並びに
(ii)エラフィブラノール若しくは薬学的に許容されるその塩
を含む、請求項1に記載の組合せ物。 - 前記組合せ物が、成分i)及びii)、並びに薬学的に許容される担体を含む組成物である、請求項1又は2に記載の組合せ物。
- 線維性疾患を治療するための方法において、成分i)及びii)が、連続、分離又は同時使用される、請求項1~3のいずれか一項に記載の組合せ物。
- ピルフェニドン、受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)、アンジオテンシンII(AT1)受容体遮断薬、CTGF阻害剤、潜伏性TGFβ複合体の活性化剤、及びTGFβ受容体I型(TGFBRI)若しくはII型(TGFBII)又はそれらのリガンドから選択される少なくとも1つの治療的活性剤をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の組合せ物。
- さらなる治療的活性剤が、ピルフェニドン、ニンテダニブ、ソラフェニブ、MMP2、MMP9、THBS1、細胞表面インテグリン、TGFβ、アクチビン、インヒビン、Nodal、抗ミューラー管ホルモン、GDF及びBMPから選択される、請求項5に記載の組合せ物。
- 成分(i)及び(ii)が、持効性及び/又は徐放性放出のために、注射可能な懸濁液、ジェル、オイル、ピル、錠剤、坐薬、粉末、カプセル、エアロゾル、軟膏、クリーム、パッチ、又はガレヌス形態の手段で製剤化される、請求項1~6のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 線維性疾患が、肝臓、腎臓、皮膚、表皮、内皮、筋肉、腱、軟骨、心臓、膵臓、肺、子宮、神経系、精巣、卵巣、副腎、動脈、静脈、結腸、腸、胆道、軟部組織、骨髄、関節及び胃線維症からなる群において選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の使用のための組合せ物。
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