BR112019015406A2 - composições farmacêuticas para terapia de combinação - Google Patents

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Walczak Robert
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Abstract

a presente invenção se refere a um produto de combinação e seu uso em terapia.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a combinações de nitazoxanida (NTZ) ou um derivado da mesma em combinação com um agonista de PPAR para terapia.
[0002] [2- [(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenil]etanoato, (ou nitazoxanida, ou NTZ), primeira descrita em 1975 (Rossignol e Cavier, 1975), foi demonstrada como sendo altamente eficaz contra protozoários anaeróbicos, helmintos e um amplo espectro de micróbios incluindo tanto bactérias anaeróbicas quanto aeróbicas (Rossignol e Maisonneuve, 1984; Dubreuil, Houcke et al. , 1996; Megraudd, Occhialini et al. , 1998; Fox e Saravolatz, 2005; Pankuch e Appelbaum, 2006; Finegold, Molitoris et al. , 2009) . A mesma foi primeiramente estudada em humanos para o tratamento de cestodas intestinais (Rossignol e Maisonneuve, 1984) e é atualmente licenciada nos Estados Unidos (Alinia®, Remark laboratories) para o tratamento de diarréia provocada pelos parasitas protozoários Crystosporldium parvum e Giardia intestinalis. NTZ também tem sido amplamente comercializada na América Latina e na índia onde é indicada para tratar um amplo espectro de infecções parasitárias intestinais (Hemphill, Mueller et al. , 2006) . O mecanismo de ação proposto pelo qual a NTZ exerce sua atividade antiparasitária se dá através da inibição de reações de transferência de elétron dependentes de enzima piruvato:ferredoxina oxidorredutase (PFOR) que são essenciais para o metabolismo anaeróbico.(Hoffman, Sisson et al. , 2007) . NTZ também exibiu atividade contra Mycobacterium tuberculosis, que não possui um homólogo de
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2/70
PFOR, sugerindo assim um mecanismo de ação alternativo. Na realidade, os autores mostraram que a NTZ pode também atuar como um desacoplador que prejudica o potencial de membrana e a homeostase de pH intraorganismo. (de Carvalho, Darby et al. , 2011) .
[0003] Os efeitos f armacológicos de NTZ não são restritos a suas atividades antiparasitárias ou antibacterianas e, nos últimos anos, diversos estudos revelaram que a NTZ também pode conferir atividade antiviral (Di Santo e Ehrisman, 2014; Rossignol, 2014) . A NTZ interfere na replicação viral por diversas vias incluindo um bloqueio na maturação de proteínas hemaglutinina (influenza) ou VP7 (rotavirus), ou na ativação da proteína PKR envolvida na resposta imune inata (para uma análise, consultar (Rossignol, 2014)) . NTZ também foi demonstrada como tendo propriedades anticâncer amplas pela interferência em vias de sinalização pró-óbito e metabólicas cruciais (Di Santo e Ehrisman, 2014) .
[0004] Os PPARs (α, β/δ (no presente documento após δ), e y) , pertencem à família de receptor nuclear ativado por hormônio. Os PPARs, ou Receptores Ativados Proliferadores de Peroxissomos, são receptores nucleares da superfamília de fatores de transcrição ativados pelos seguintes aglutinantes: esteroides/hormônios da tiroide/retinoides. Até o presente momento, três isótipos de PPAR foram identificados em camundongos e seres humanos: PPARa, PPARõ e PPARy. Embora a expressão de ΡΡΑΡβ/δ em seres humanos pareça ser ubíqua, PPARa e γ exibem uma distribuição de tecido diferencial (Braissant O e Wahli W, 1998). PPARa é expresso em células com alta atividade catabólica de ácido
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3/70 graxo e em células com alta atividade peroxissomal (hepatócitos, cardiomiócitos, túbulos proximais renais, mucosa intestinal). PPARp/õ é expresso de modo ubíquo e em abundância na maioria dos tecidos. Ao que se refere à expressão de PPARy, a mesma é limitada principalmente ao tecido adiposo, certas células do sistema imunológico e retina e está presente apenas em quantidades-traço em outros órgãos (Braissant O e Wahli W, 1998) .
[0005] Tomando o exemplo de PPARa, sua ação é mediada por uma classe de compostos como os fibratos que têm um efeito de redução de lipídio. Os aglutinantes naturais também foram identificados como, por exemplo, ácidos graxos, eicosanoides (leucotrieno B4) e ácido 8(S)— hidroxieicosatetraenoico (Kliewer SA et al. , 1997) . Os
PPARs foram associados principalmente ao metabolismo de lipídio e glicose. Os ativadores de PPAR, como fibratos, possibilitam uma regulação de colesterol de plasma e concentrações de triglicerídeo por meio de ativação de PPARa (Hourton D et al., 2001) . A terapia de fibrato leva a um aumento na oxidação de ácido graxo no fígado. Os fibratos também diminuem a síntese de triglicerídeos (Staels B e Auwerx J, 1998). Os ativadores de PPARa também são capazes de corrigir o nível de hiperglicemia e insulina. Os fibratos também reduzem a massa de tecido adiposo através de um mecanismo que é independente de consumo de alimento e expressão de gene de leptina (GuerreMillo M et al., 2000) . O interesse terapêutico de agonistas de PPARy foi amplamente investigado no tratamento de diabetes tipo 2 (Spiegelman BM, 1998) . Foi mostrado que agonistas de PPARy restauram a sensibilidade à insulina em
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4/70 tecidos-alvo e reduzem a glicose no plasma, niveis de lipidio e insulina, tanto em modelos animais de diabetes tipo 2 quanto em seres humanos (Ram VJ, 2003) . A ativação de PPAR por aglutinantes também desempenha uma função na regulação da expressão de genes que participam de processos como inflamação, angiogênese, proliferação e diferenciação celular, apoptose e as atividades de 1NOS, MMPase e TIMPs. A ativação de PPARaa em queratinócitos resulta em uma cessação de sua proliferação e expressão de genes envolvidos na diferenciação (Komuves LG et al., 2000) . Os PPARs têm propriedades anti-inflamatórias visto que os mesmos interferem negativamente com mecanismos de transcrição que envolvem outros fatores de transcrição como NF-κΒ ou ativadores transcricionais como STAT e AP-1 (Desvergne B e Wahli W, 1999) . As ditas propriedades antiinf lamatórias e antiproliferativas tornam os PPARs (e particularmente PPARa) interessantes alvos terapêuticos para o tratamento de doenças como doenças oclusivas vasculares (aterosclerose, etc.), hipertensão, doenças relacionadas à neovascularização (retinopatia diabética, etc.), doenças inflamatórias (doença inflamatória intestinal, psoriase, etc.) e doenças neoplásticas (carcinogênese, etc.).
[0006] A presente invenção descreve combinações inovadoras de análogos de NTZ, e agonistas de PPAR e seu uso em terapia, em particular, no tratamento de doenças inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas.
[0007] Os inventores constataram que NTZ, um agente antiprotozoário sintético ou seus derivados ou seus metabólitos em combinação com agonistas de PPAR, mostram
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5/70 atividades terapêuticas que são úteis em terapia, em particular para o tratamento de doenças imunes inflamatórias, metabólicas, fibróticas ou colestáticas.
[0008]
Portanto, a presente invenção se refere a um produto de combinação que compreende:
um composto selecionado a partir de NTZ e um análogo do mesmo; e (ii) pelo menos um agonista de PPAR.
[0009]
Em uma modalidade particular composto de componente (1) do produto de combinação é um composto da fórmula (I):
Figure BR112019015406A2_D0001
ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo no qual:
RI representa um átomo de hidrogênio (H) , um átomo de deutério (D) , um átomo de halogênio, um grupo (C6 — C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo sulfonila, um grupo sulfóxido, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um (C1-C6)aquilóxi, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um grupo nitro (N02), um grupo amino (NH2), um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl—
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6/70
C6)dialquilamido.
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo N02, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterociclico, um átomo de halogênio, um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C2C6)alquinila, um grupo (C1-C6)aquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo (C6— C14)arilcarbonilamino, um grupo carboxilico ou carboxilato, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6) dialquilamido, um grupo NH2, um grupo (Cl — C6)alquilamino, ou RI e R2, juntamente com os átomos de carbono ao qual são fixados, formam um grupo cicloalquila, heterociclica ou arila de 5 a 8 membros substituído ou não substituído,
R3, R4, R5, R6, e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)aquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterociclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo N02, um grupo sulfonilaminoalquila, um grupo NH2, um grupo amino(Cl— C6) alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxilico, um grupo carboxilato ou um grupo R9;
R9 representa um grupo 0-R8 ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
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7/70 metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A): O R
Figure BR112019015406A2_D0002
R' (A) em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquilalquila, urn grupo (C3-C14)cicloalquil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio.
o
Figure BR112019015406A2_D0003
R8c
R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo glicuronidila, ou um grupo em que, R8a, R8b e R8c, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério.
[0010] Em uma modalidade particular adicional, o composto de componente (i) do produto de combinação é um composto da fórmula (I):
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8/70
Figure BR112019015406A2_D0004
ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo, no qual:
RI representa um átomo de hidrogênio (H) , um átomo de deutério (D) , um átomo de halogênio, um grupo (C6 — C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo sulfonila, um grupo sulfóxido, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um (C1-C6)aquilóxi, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um grupo NO2, um grupo NH2, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (C1-C6)dialquilamido.
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo N02, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um átomo de halogênio, um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C2C6)alquinila, um grupo (C1-C6)aquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo (C6— C14)arilcarbonilamino, um grupo carboxílico ou carboxilato, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6)dialquilamido, um grupo NH2, um grupo (Cl — C6)alquilamino,
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9/70 ou RI e R2, juntamente com os átomos de carbono ao qual são fixados, formam um grupo cicloalquila, heterociclica ou arila de 5 a 8 membros substituído ou não substituído,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo 0-R8, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)aquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um N02, um grupo sulfonilaminoalquila, um grupo NH2, um grupo amino (C1-C6) alquila, um grupo (Cl — C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A) :
O R
Figure BR112019015406A2_D0005
R' (A) em que R' representa um grupo (C1-C6) alquila, um grupo (C2C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquilalquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila,
Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 24/109
10/70 um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio. R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, a
ou um grupo o
em que,
R8a
R8b e R8c, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério.
R4, R5, R6, e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)aquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterociclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um N02, um grupo sulfonilamino(Cl— C6)alquila, um grupo NH2, um grupo amino(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxilico, um grupo carboxilato, um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A) :
o
R’ (A)
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11/70 em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] Em uma modalidade particular, no composto da fórmula (I) da presente invenção: um grupo (C1-C6)alquila pode ser um grupo (C1-C6)alquila substituído ou não substituído, em particular, um grupo (C1-C4)alquila substituído ou não substituído;
um grupo (C2-C6)alquinila pode ser um grupo (C2C6)alquinila substituído ou não substituído; um grupo (C3C14)cicloalquila pode ser um grupo (C3-C14)cicloalquila substituído ou não substituído, um grupo (C1-C6)aquilóxi pode ser substituído ou não substituído, como um grupo (Cl— C4)aquilóxi substituído ou não substituído;
um grupo (C1-C6)alquiltio pode ser substituído ou não substituído, como um grupo (C1-C4)alquiltio substituído ou não substituído;
um grupo (C1-C6)alquilamino pode ser um grupo (Cl — C4)alquilamino;
um grupo (C1-C6)dialquilamino pode ser um grupo (Cl— C4)dialquilamino ;
um grupo (C6-C14)arila pode ser um grupo (C6-C14)arila substituído ou não substituído;
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12/70 um grupo heterocíclico pode ser um grupo heterocicloalquila ou heteroarila substituído ou não substituído.
[0012] Em uma modalidade particular, o composto de componente (i) do produto de combinação é um composto da fórmula (II) em que R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo 0-R8 (R8 é definido acima), ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A):
o
R (A):
em que R' representa um grupo (C1-C6) alquila, um grupo (C2C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' ,
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13/70 independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, ou um grupo de proteção de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em uma modalidade particular, o componente (i) do produto de combinação da invenção é selecionado a partir
- NTZ:
Figure BR112019015406A2_D0006
- tizoxanida:
Figure BR112019015406A2_D0007
- tizoxanida glucuronídeo (TZG):
Figure BR112019015406A2_D0008
[0014] Em uma outra modalidade, o componente (i) do produto de combinação é um composto da fórmula (I) ou (II) em que R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de
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14/70 deutério ou um grupo em que, R8a, R8b e R8c idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério; e/ou em que Rl, R3, R4, R5, e R6, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério com a condição de que Rl, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R4, R5, e R6 não sejam simultaneamente um átomo de hidrogênio.
[0015] Em uma modalidade particular, o componente (i) é (d3) etanoato de [(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l, 3tiazol-2-il)carbamoil]fenila; ou (dl) etanoato de 2—[(5— nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila.
[0016] Em uma outra modalidade particular, o componente (i) é (cloridrato de 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)—2— (5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila) (RM5061) da fórmula:
o
NO.
[0017] Em uma outra modalidade particular, o componente (i) é (cloridrato de 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila) (RM5066) da fórmula:
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15/70
Figure BR112019015406A2_D0009
[0018] Em uma modalidade particular adicional, o agonista de PPAR é um agonista alfa de PPAR, um agonista gama de PPAR, um agonista delta de PPAR, um agonista duplo alfa/gama de PPAR, um agonista duplo alfa/delta de PPAR, um agonista duplo gama/delta de PPAR ou panagonista alfa/gama/delta de PPAR.
[0019] De acordo com a invenção, o agonista (ou agonistas) de PPAR e o componente (i) compreendidos na combinação da invenção podem ser selecionados de modo que a combinação do dito agonista (ou agonistas) de PPAR e componente (i) da combinação da invenção forneça uma ação sinérgica contra doenças inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas. Tal sinergia pode ser determinada de acordo com métodos bem conhecidos na
técnica, como pelo uso do método Excesso em relação a Bem-
estar (EOB) descrito nos exemplos.
[0020] Em uma modalidade particular, o componente (ii)
do produto de combinação é:
- pelo menos um agonista alfa de PPAR;
- pelo menos um agonista gama de PPAR;
- pelo menos um agonista delta de PPAR;
- pelo menos um agonista duplo alfa/delta de PPAR;
- pelo menos um agonista alfa de PPAR e pelo menos um agonista delta de PPAR;
- pelo menos um agonista duplo alfa/gama de PPAR;
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16/70
- pelo menos um agonista alfa de PPAR e pelo menos um agonista gama de PPAR;
- pelo menos um agonista duplo gama/delta de PPAR;
- pelo menos um agonista gama de PPAR e pelo menos um agonista delta de PPAR;
- pelo menos um panagonista alfa/gama/delta de PPAR; e
- pelo menos um agonista alfa de PPAR, pelo menos um agonista gama de PPAR e pelo menos um agonista delta de PPAR.
[0021] De acordo com a presente invenção, o termo agonistas de PPAR (ou PPARs) se refere aos agonistas de Receptor Ativado Proliferador de Peroxissomo, que são uma classe de fármacos que desempenham um papel central em homeostase de lipideo e glicose. PPARa influencia principalmente no metabolismo de ácido graxo e sua ativação diminui os níveis de lipídio, enquanto PPARy está em sua maior parte envolvido na regulação da adipogênese, equilíbrio de energia e biossíntese de lipídio. PPARõ participa em oxidação de ácido graxo, em sua maior parte, em músculos cardíacos e esqueletais, mas também regula os níveis de colesterol e glicose sanguínea.
[0022] De acordo com a invenção, o termo agonista alfa de PPAR, como usado no presente documento, inclui, mas não é limitado a, fenofibrato, ciprofibrato, pemafibrato, genfibrozila, clofibrato, binifibrato, clinofibrato, ácido clofíbrico, nicofibrato, pirifibrato, plafibride, ronifibrato, teofibrato, tocofibrato e SR10171.
[0023] De acordo com a invenção, o termo agonista gama de PPAR, como usado no presente documento, inclui, mas não é limitado a, Rosiglitazona, Pioglitazona, pioglitazona
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17/70 deuterada, Efatutazona, ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 e
ALL-4 .
[0024] De acordo com a invenção, o termo agonista delta de PPAR, como usado no presente documento, inclui, mas não é limitado a, GW501516 (Endurabol ou (ácido {4-[ ({4-metil2- [4- (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5il}metil) suitanil]-2-metilfenoxi}acético) ), MBX802 5 (Seladelpar ou ácido {2-metil-4-[5-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetilsulfanil]fenoxi}-acético), GW0742 (ácido [4-[ [ [2-[3-fluoro-4(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-tiazolil]metil]tio]-2metil fenoxi]acético), L165041, HPP-593 e NCP-1046.
[0025] De acordo com a invenção, o termo agonista alfa/gama de PPAR (também chamado de glitazares) usado no presente documento inclui, mas não é limitado a, Saroglitazar, Aleglitazar, Muraglitazar, Tesaglitazar e DSP-8658.
[0026] De acordo com a invenção, o termo agonista alfa/delta de PPAR usado no presente documento inclui, mas não é limitado a, Elafibranor (GFT505) ou T913659.
[0027] De acordo com a invenção, o termo agonista gama/delta de PPAR usado no presente documento inclui, mas não é limitado a, um ácido linoleico conjugado (CLA), T3D959.
[0028] De acordo com a invenção, o termo agonista alfa/gama/delta de PPAR usado no presente documento inclui, mas não é limitado a, IVA337 (Lanifibranor) , TTA (ácido tetradeciltioacético) , Bavaquinina, GW4148, GW9135, Bezafibrato, Lobeglitazona e CS038. Em uma modalidade
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18/70 adicional, o agonista alfa/gama/delta de PPAR é ácido 2—(4— (5,6-metilenodioxibenzo[d]tiazol-2-il)-2-metilfenoxi)-2metilpropanoico (MHY2013).
[0029] 0 agonista de PPAR pode estar na forma de um sal, hidrato, solvato, polimorfo ou um cocristal. 0 agonista de
PPAR também pode estar na forma de um hidrato, solvato, polimorfo ou um cocristal de um sal.
[0030] Em uma modalidade mais particular, o agonista de
PPAR é um composto da fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que:
Y1 representa um halogênio, um Ra ou grupo Ga-Ra;
A representa um CH=CH ou um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo (Cl— C6)alquila não substituído que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi ou (Cl— C6)alquiltio, grupos (C3-C14)cicloalquila, grupos (C3C14)cicloalquiltio ou grupos heterocíclicos;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa a átomo de
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19/70 hidrogênio, ou um grupo (C1-C6)alquila que é substituído ou
não por um ou mais átomos de halogênio, grupos : (C3-
C14 )cicloalquila ou grupos heterocíclicos; e Y4 e Y5,
idênticos ou diferentes, representam um grupo (Cl -
C6) alquila que é substituído ou não por um ou mais átomos
de halogênio, grupos (C3- -C14)cicloalquila ou grupos
heterocíclicos.
[0031] Em uma modalidade particular do composto da fórmula (III):
Y1 representa um halogênio, um Ra ou um grupo Ga-Ra;
A representa um grupo CH=CH;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C14)cicloalquila, em particular, um grupo (C1-C7)alquila ou (C3-C14) cicloalquila substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por um grupo -COOR3, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila que tem de um a quatro átomos de carbono; e
Y4 e Y5, independentemente, representam um grupo (Cl— C4)alquila.
[0032] Em uma modalidade particular do composto da fórmula (III):
Y1 representa um grupo Ra ou Ga-Ra;
A representa um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga representa um átomo de oxigênio ou enxofre e Gb
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20/70 representa um átomo de oxigênio;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (03C7)cicloalquila;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou grupo (C1-C4)alquila; e
Y4 e Y5, independentemente, representam um grupo (Cl— C4)alquila.
[0033] Em uma modalidade particular do composto da fórmula (III):
Y1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ra ou GaRa;
A representa um grupo CH2-CH2;
Y2 representa um grupo Gb-Rb;
Ga representa um átomo de oxigênio ou enxofre e Gb representa um átomo de oxigênio;
Ra representa um grupo (C1-C6)alquila ou (C3C14)cicloalquila que é substituído por um ou mais átomos de halogênio;
Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio e substituídos por pelo menos um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C4)alquila; e
Y4 e Y5 representam um grupo (C1-C4)alquila.
[0034] Em uma modalidade particular do composto de fórmula (III), Gb é um oxigênio átomo e Rb é grupo (Cl — C6)alquila substituído por um grupo -COORc, em que Rc representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Cl— 04)alquila não substituído linear ou ramificado.
[0035] Em uma modalidade particular do composto de
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21/70
fórmula (III), Y1 é um grupo (C1-C6 )alquiltio que
compreende um grupo (C1-C6 )alquila que é linear ou
ramificado que é substituído ou não por um ou mais átomos
de halogênio.
[0036] Em uma modalidade particular, o composto de
fórmula (III) é selecionado no grupo que consiste em l—[4— metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-l-ona (Elafibranor ou GFT505), l—[4— metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-isopropiloxi carbonildimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1-[4metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxifenil] prop-2-en-l-ona, 1[4-trifluorometilfenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonil dimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1[4-trifluorometilfenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetiloxifenil]prop-2-en-l-ona, 1-[4trifluorometil oxifenil]-3-[3,5-dimetil-4-tercbutiloxicarbonildimetilmetiloxi fenil] prop-2-en-1-ona, 1[ 4-trifluorometiloxifenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetil oxifenil]prop-2-en-l-ona, ácido 2-[2,6dimetil-4-[3-[4-(metiltio)fenil]-3-oxo-propil] fenoxi]-2metilpropanoico e éster isopropilico de ácido 2-[2,6dimetil-4-[3-[4-(metiltio) fenil]-3-oxo-propil]fenoxi]-2metil-propanoico.
[0037] Em uma modalidade mais particular, o agonista de PPAR é 1-[ 4-metiltiofenil]-3-[3,5-dimetil-4carboxidimetilmetiloxi fenil]prop-2-en-l-ona (ou
Elafibranor - GFT505) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Em uma modalidade particular do produto de
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22/70 combinação da invenção:
[0039] - o componente (ii) é selecionado a partir do grupo que consiste em Elafibranor, Saroglitazar, Seladelpar e Lanifibranor, sendo o componente (ii) mais particularmente Elafibranor;
[0040] - o componente (i) é selecionado a partir de NTZ, TZ, 2-(d3) etanoato de [(5-nitro-l,3-tiazol-2il) carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (dl) etanoato de 2-[(5-nitro1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (cloridrato de 2-amino-
3,3-dimetilbutanoato de (S)-2- (5-nitrotiazol-2-
ilcarbamoil)fenila) ou ( cloridrato de 2-amino-3-
metilpentanoato ilcarbamoil)fenila). de (2S,3S)-2- (5-nitrotiazol-2-
[0041] Em uma modalidade adicional, o componente (i) é selecionado a partir de TZG, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), e 2-amino-3-metilpentanoato de 2—(5— clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato). Em uma variante adicional dessa modalidade, o componente (ii) é
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23/70 selecionado a partir do grupo que consiste em Elafibranor, Saroglitazar Seladelpar e Lanifibranor, sendo o componente (ii) mais particularmente Elafibranor; e o componente (i) é selecionado a partir de TZG, 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3metilpentanoato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3-metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5nitrotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de 2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato), e 2-amino-3-metilpentanoato de 2—(5— clorotiazol-2-ilcarbamoil)fenila (como 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-clorotiazol-2ilcarbamoil)fenila ou seu sal de cloridrato).
[0042] Em uma modalidade particular, o produto de combinação da invenção compreende adicionalmente pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo como um agente antifibrótico, um agente anti-inflamatório ou um agente imunossupressor.
[0043] Os agentes antifibróticos exemplificativos incluem pirfenidona ou inibidores de receptor tirosina quinase (RTKIs) como Nintedanibe, Sorafenibe e outros RTKIs, ou bloqueadores de receptor de angiotensina II (ATI), ou inibidor de CTGF, ou qualquer composto antifibrótico suscetível a interferir com as vias ativadas por TGFp e BMP incluindo ativadores do complexo de TGFp latente como MMP2, MMP9, THBS1 ou integrinas de superfície
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24/70 celular, receptores de TGFp tipo I (TGFBRI) ou tipo II (TGFBRII) e seus ligantes como TGFp, Activina, inibina, Nodal, hormônio antimülleriano, GDFs ou BMPs, correceptores auxiliares (também conhecidos como receptores tipo III), ou componentes da via canônica dependente de SMAD incluindo proteínas SMAD regulatórias ou inibitórias, ou membros das vias não canônicas ou independentes de SMAD incluindo várias ramificações de sinalização de MAPK, TAK1, vias de sinalização de GTPase do tipo Rho, vias de fosfatidilinositol-3 quinase/AKT, processo de EMT induzido por TGFp, ou vias de sinalização Hedgehog canônicas ou não canônicas incluindo ligantes de Hh ou genes-alvo, ou quaisquer membros do WNT, ou vias Notch que são suscetíveis a influenciar TGFp .
[0044] Os agentes anti-inflamatórios e/ou agentes imunossupressores ilustrativos incluem glicocorticoides, NSAIDS, ciclofosfamida, nitrosoureias, análogos de ácido fólico, análogos de purina, análogos de pirimidina, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina, miriocina, tacrolimo, sirolimo, derivados de ácido micofenólico, fingolimod e outros moduladores de receptor de esfingosina-l-fosfato, anticorpos monoclonais e/ou policlonais contra tais alvos como citocinas próinflamatórias e receptores de citocina pró-inflamatória, receptor de célula T e integrinas.
[0045] Em uma modalidade particular, o produto de combinação da invenção é uma composição que compreende os componentes (i) e (ii) como descrito acima, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0046] Em uma modalidade particular, o produto de
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25/70 combinação é um kit de partes que compreende os componentes (i) e (ii) como descrito acima, para uso sequencial, separado ou simultâneo.
[0047] Em uma modalidade adicional, os componentes i) e ii) são formulados em uma suspensão injetável, um gel, um óleo, uma pílula, um comprimido, um supositório, um pó, uma cápsula, um aerossol, uma pomada, um creme, um emplastro ou meios de formas galênicas para uma liberação prolongada e/ou lenta.
[0048] Em uma outra modalidade, os componentes (i) e (ii) do produto de combinação são usados no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas acima.
[0049] A presente invenção também se refere ao produto de combinação de acordo com a invenção, para uso como um medicamento.
[0050] A invenção também se refere ao produto de combinação revelado no presente documento, para uso em um método para o tratamento da doença. Em uma outra modalidade, a invenção se refere a um método para o tratamento de uma doença, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do produto de combinação revelado no presente documento. Em uma outra modalidade, é fornecido o uso de um produto de combinação de acordo com a invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença.
[0051] Em particular, o produto de combinação da presente invenção é útil para o tratamento de doenças como doenças imunes, inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas. Em uma modalidade particular, a doença é
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26/70 selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, queloide, infarto do miocárdio, escleroderma/esclerose sistêmica, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, cânceres, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, meningioma associado à neurofibromatose, tumores neuroendócrinos pancreáticos, tumores exócrinos pancreáticos, leucemia, doenças de mieloproliferativas/mielodisplásicas, mastoeitose, dermatofibrossarcoma, tumores sólidos incluindo câncer de mama, pulmão, tireoide ou colorretal, um câncer de próstata, fibrose ou cirrose hepática de qualquer origem, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por
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27/70 parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por infecção viral,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HBV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HCV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HIV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção dupla . por
HCV e HIV, fibres e ou cirrose induzida por radiação ou
quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose cutânea, fibrose da epiderme, fibrose da endoderme, fibrose cutânea devido à escleroderma/esclerose sistêmica, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose muscular, fibrose de tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio) fibrose, fibrose de medula óssea, fibrose de junta, fibrose de tendão, fibrose de cartilagem, fibrose de pâncreas, fibrose de útero, fibrose do sistema nervoso, fibrose do testículo, fibrose do ovário, fibrose da glândula adrenal, fibrose arterial, fibrose venosa, fibrose ocular, fibrose endomiocardial, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (uma complicação de pneumoconiose de pessoas que trabalham com carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplásica, fibrose
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28/70 peri-implante e asbestose, artrofibrose, capsulite adesiva. [0052] Em uma modalidade de máxima preferência, a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, sindrome X, sindrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer colorretal, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida
por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por
infecção viral, fibrose t du cirrose hepática induzida por
infecção por HBV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção por HCV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção por HIV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção dupla por HCV e HIV , fibrose ou cirrose induzida
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29/70 por radiação ou quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[0053] Em um aspecto adicional, a invenção se refere à combinação da invenção para uso na inibição de proliferação e/ou ativação de fibroblastos responsáveis pela produção de fibras de colágeno e/ou responsáveis pela produção da matriz extracelular.
[0054] De acordo com a presente invenção, o termo doenças autoimunes é usado para designar uma condição que surge a partir de um resposta imune anormal do corpo contra substâncias e tecidos normalmente presentes no corpo. A doença pode ser restringida a certos órgãos (por exemplo, em diabetes tipo I ou tireoidite autoimune) ou envolve um tecido particular em lugares diferentes (por exemplo, em doença de Goodpasture, condição da membrana basal no pulmão e no rim).
[0055] 0 termo inflamação é usado para designar uma condição que surge a partir de uma resposta protetora que envolve células hospedeiras, vasos sanguíneos, e proteínas e outros mediadores que podem servir para eliminar a causa de lesão de célula/tecido, assim como as células/os tecidos necróticos resultantes do insulto original e para iniciar o
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30/70 processo de reparo. A reação inflamatória pode ser manifestada por dor, calor, vermelhidão, inchaço, dilatação de vasos sanguíneos, aumento do fluxo sanguíneo e perda de função.
[0056] Os termos fibrose, doença fibrótica, transtorno fibrótico e declinações do mesmo denotam uma condição patológica de deposição excessiva de tecido conjuntivo fibroso em um órgão ou tecido. Mais especificamente, a fibrose é um processo patológico, que inclui um formação de cicatriz fibrótica persistente e superprodução de matriz extracelular, pelo tecido conjuntivo, como uma resposta à danificação de tecido. Fisiologicamente, o deposito de tecido conjuntivo pode obliterar a arquitetura e a função do órgão ou tecido subj acente.
[0057] De acordo com a presente invenção, a fibrose ou transtorno fibrótico pode ser associado a qualquer fibrose de órgão ou tecido. Os exemplos ilustrativos não limitantes de fibrose de órgão particular incluem fibrose do fígado, rim, pele, epiderme, endoderme, músculo, tendão, cartilagem, coração, pâncreas, pulmão, útero, sistema nervoso, testículo, pênis, ovário, glândula adrenal, artéria, veia, cólon, intestino (por exemplo, intestino delgado), trato biliar, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio) , medula óssea, junta (por exemplo, joelho, ombro ou outras juntas) ou estômago.
[0058] Em uma modalidade particular, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em uma fibrose do fígado, rim, pele, epiderme, endoderme, músculo, tendão, cartilagem, coração, pâncreas, pulmão,
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31/70 útero, sistema nervoso, testículo, ovário, glândula adrenal, artéria, veia, cólon, intestino (por exemplo, intestino delgado), trato biliar, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, junta (por exemplo, joelho, ombro ou outras juntas), olho ou estômago. [0059] Em uma modalidade preferencial, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em uma fibrose do fígado, intestinos, pulmão, coração, rim, músculo, pele, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, intestinal e junta (por exemplo, joelho, ombro ou outras juntas).
[0060] Em uma modalidade mais preferencial, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose do fígado, pulmão, intestinal, coração, pele, rim e intestinal.
[0061] Em uma outra modalidade, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose do fígado, pulmão, coração e intestinal. Em uma modalidade mais particular, o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose do fígado, pulmão, pele, rim e intestinal. Em uma outra modalidade, o transtorno fibrótico é fibrose do fígado.
[0062] Em uma modalidade mais preferencial da presente invenção, o transtorno fibrótico tratado é selecionado a partir do grupo que consiste na seguinte lista não aprofundada de transtornos fibróticos: esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cutânea, fibrose ocular (como fibrose capsular), fibrose endomiocardial, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva
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32/70 progressiva (uma complicação de pneumoconiose de pessoas que trabalham com carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplásica, fibrose pulmonar consecutiva à doença inflamatória das vias aéreas crônica (COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, IPF), fibrose hepática induzida por álcool ou drogas, cirrose hepática, fibrose hepática induzida por infecção, fibrose induzida por radiação ou quimioterapia, fibrose sistêmica nefrogênica, doença de Crohn, colite ulcerativa, queloide, infarto do miocárdio, escleroderma/esclerose sistêmica, artrofibrose, algumas de capsulite adesiva, colangiopatias fibrosantes crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC) e Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), fibrose periimplante e asbestose.
[0063] A colestase é definida como uma diminuição no fluxo de bile devido à secreção prejudicada por hepatócitos (colestase hepatocelular) ou à obstrução de fluxo de bile através de dutos de bile intra- ou extra-hepáticos (colestase obstrutiva). Na prática clínica, a colestase é qualquer condição em que o fluxo de bile do fígado é retardado ou bloqueado. De acordo com uma modalidade particular da invenção, a doença colestática é selecionada a partir do grupo que consiste em Colangite Biliar Primária (PBC), Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colestase Inter-hepática de Gravidez (ICP), Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva (PFIC), Atresia Biliar, Colelitiase, colangite infecciosa, Colangite associada à histiocitose celular de Langerhans, síndrome de Alagille, paucidade dutal não sindrômica, colestase induzida por drogas e
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33/70 colestase associada à nutrição parenteral total. Em uma modalidade preferencial, a doença colestática é PBC ou PSC, em particular, PBC.
[0064] Os exemplos de doenças inflamatórias, doenças fibróticas, doenças metabólicas e doenças colestáticas incluem doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, queloide, infarto do miocárdio, escleroderma/esclerose sistêmica, doenças inflamatórias, doenças neurodegenerativas, cânceres, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, meningioma associado à neurofibromatose, tumores neuroendócrinos pancreáticos, tumores exócrinos pancreáticos, leucemia, doenças de mieloproliferativas/mielodisplásicas, mastoeitose, dermatofibrossarcoma, tumores sólidos incluindo câncer de mama, pulmão, tireoide ou colorretal, um câncer de próstata, fibrose ou cirrose hepática de qualquer origem, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica,
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34/70 fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por infecção viral,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HBV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HCV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção por HIV,
fibrose OU cirrose hepática induzida por infecção dupla . por
HCV e HIV, fibres e ou cirrose induzida por radiação ou
quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose cutânea, fibrose da epiderme, fibrose da endoderme, fibrose cutânea devido à escleroderma/esclerose sistêmica, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose sistêmica nefrogênica, fibrose muscular, fibrose de tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio) fibrose, fibrose de medula óssea, fibrose de junta, fibrose de tendão, fibrose de cartilagem, fibrose de pâncreas, fibrose de útero, fibrose do sistema nervoso, fibrose do testículo, fibrose do ovário, fibrose da glândula adrenal, fibrose
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35/70 arterial, fibrose venosa, fibrose ocular, fibrose endomiocardial, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose retroperitoneal, fibrose massiva progressiva (uma complicação de pneumoconiose de pessoas que trabalham com carvão), fibrose proliferativa, fibrose neoplásica, fibrose peri-implante e asbestose, artrofibrose, capsulite adesiva. [0065] De preferência, a doença é selecionada a partir do grupo gue consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteatohepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC), Colangite Biliar Primária (PBC), atresia biliar, colestase intra-hepática familiar tipo 3 (PFIC3), doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, câncer gastrointestinal, câncer gástrico, câncer colorretal, fibrose ou cirrose hepática induzida por doença metabólica, fibrose ou cirrose induzida por NAFLD, fibrose ou cirrose induzida por NASH, fibrose ou cirrose hepática induzida por álcool, fibrose ou cirrose hepática induzida por drogas, fibrose ou cirrose hepática induzida por agente infeccioso, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção por parasita, fibrose ou cirrose hepática induzida por infecção bacteriana, fibrose ou cirrose induzida por
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infecção viral, fibrose t DU cirrose hepática induzida por
infecção por HBV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção por HCV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção por HIV, fibrose ou cirrose hepática induzida por
infecção dupla por HCV e HIV, fibrose ou cirrose induzida por radiação ou quimioterapia, fibrose do trato biliar, fibrose ou cirrose hepática devido a qualquer doença colestática crônica, fibrose intestinal de qualquer etiologia, fibrose induzida por doença de Crohn, fibrose induzida por colite ulcerativa, fibrose do intestino (por exemplo, intestino delgado), fibrose de cólon, fibrose de estômago, fibrose pulmonar, fibrose consecutiva a doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, como COPD, asma, enfisema, pulmão de fumante, tuberculose, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (IPF).
[0066] 0 termo tratamento ou tratar se refere à cura ou prevenção de um transtorno fibrótico em um indivíduo em necessidade do mesmo. 0 tratamento envolve a administração da combinação da invenção a um indivíduo que tem um transtorno declarado, isto é, a um paciente, para prevenir, curar, atrasar, reverter ou desacelerar a progressão do transtorno, melhorando, por meio disso, a condição do indivíduo. Um tratamento também pode ser administrado a um indivíduo gue é saudável ou está em risco de desenvolver um transtorno fibrótico.
[0067] Portanto, de acordo com a invenção, o tratamento de uma doença imune, inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática envolve a administração da combinação da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica contendo os componentes (i) e (ii) da
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37/70 combinação, a um indivíduo que tem um transtorno declarado para curar, atrasar, reverter ou desacelerar a progressão do transtorno, melhorando, dessa forma, a condição do paciente ou a um indivíduo saudável, em particular, a um indivíduo gue está em risco de desenvolver tal doença.
[0068] 0 tratamento envolve a administração da combinação da invenção a um paciente que tem um transtorno declarado para curar, atrasar ou desacelerar o progresso, melhorando, dessa forma, a condição do paciente ou a um indivíduo saudável, em particular, um indivíduo que está em risco de desenvolver uma doença inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática.
[0069] 0 indivíduo a ser tratado é um mamífero, preferencialmente, um humano. 0 indivíduo a ser tratado de acordo com a invenção pode ser selecionado com base em diversos critérios associados a doenças fibróticas como tratamentos com fármaco anteriores, patologias associadas, genótipo, exposição a fatores de risco, infecção viral, assim como com base na detecção de qualquer biomarcador relevante que pode ser avaliado por meio de métodos de imageamento e métodos de detecção imunológica, bioquímica, enzimática, química ou de ácido nucleico.
[0070] Os indivíduos a serem tratados de acordo com a invenção podem ser selecionados com base em diversos critérios associados a doenças inflamatórias, metabólicas, fibróticas e colestáticas como tratamentos com fármaco anteriores, patologias associadas, genótipo, exposição a fatores de risco, infecção viral, assim como com base na detecção de qualquer biomarcador relevante que pode ser avaliado por meio de métodos de imageamento e métodos de
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38/70 detecção imunológica, bioquímica, enzimática, química ou de ácido nucleico.
[0071] A síntese de NTZ ou análogos pode ser, por exemplo, executada como descrito em (Rossignol e Cavier, 1975) , ou por qualquer outra via de síntese conhecida por um elemento versado na técnica.
[0072] Em uma modalidade particular, o tratamento de uma doença inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática pode compreender a administração de uma composição que compreende pelo menos dois compostos selecionados a partir de NTZ e análogos de NTZ. Nessa modalidade, a administração de pelo menos um agonista de PPAR é fornecida na mesma composição que os dois compostos, ou em uma forma separada, como em uma composição diferente.
[0073] Em uma outra modalidade, a combinação da invenção é para administração simultânea, sequencial ou separada em terapia, portanto, sendo possivelmente incluída em diferentes composições. No caso de administração sequencial, NTZ e/ou análogo (ou análogos) de NTZ pode ser administrada antes do agonista (ou agonistas) de PPAR, ou o agonista (ou agonistas) de PPAR é (são) administrado antes de NTZ e/ou análogo (ou análogos) de NTZ.
[0074] NTZ e análogo de NTZ (ou análogos) podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis, particularmente, sais de ácido ou base compatíveis com uso farmacêutico. Os sais de NTZ e análogo de NTZ (ou análogos) incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio e amônio alquilado. Esses sais podem ser
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39/70 obtidos durante a etapa de purificação final do composto ou pela incorporação do sal no composto anteriormente purificado.
[0075] A combinação de um composto da Fórmula (I) ou (II) com um ou mais agonista (ou agonistas) de PPAR pode ser formulada como sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis obtidos a partir de bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos do composto da Fórmula (I) ou (II) ou agonista (ou agonistas) de PPAR. Esses sais podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto ou pela incorporação do sal no composto anteriormente purificado.
[0076] As composições farmacêuticas da presente invenção que compreendem um composto da Fórmula (I) ou (II) e um ou mais agonista (ou agonistas) de PPAR também podem compreender um ou diversos excipientes ou veículos, aceitáveis dentro de um contexto farmacêutico (por exemplo, soluções salinas, soluções fisiológicas, soluções isotônicas, etc., compatíveis com uso farmacêutico e bem conhecidas por um elemento de conhecimento comum na técnica).
[0077] Es sas composições também podem compreender um ou diversos agentes ou veículos escolhidos dentre dispersantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, etc. Os agentes ou veículos úteis para essas formulações (líquidas e/ou injetáveis e/ou sólidas) são particularmente metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, polissorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, acácia, lipossomas, etc.
[0078] Es sas composições podem ser formuladas na forma de suspensões injetáveis, géis, óleos, pomadas, pílulas,
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40/70 supositórios, pós, capas de gel, cápsulas, aerossóis, etc., eventualmente por meio de formas galênicas ou dispositivos que asseguram uma liberação prolongada e/ou lenta. Para esse tipo de formulação, agentes como celulose, carbonates ou amidos podem ser vantajosamente usados.
[0079] As composições farmacêuticas da presente invenção que compreendem um composto da Fórmula (I) ou (II) e um ou mais agonista (ou agonistas) de PPAR podem ser administradas por vias diferentes e em formas diferentes. Por exemplo, o composto (ou compostos) pode ser administrado através de uma via sistêmica, via oral, parenteralmente, por inalação, por spray nasal, por instilação nasal, ou por injeção, como, por exemplo, intravenosamente, por via intramuscular, por via subeutânea, por via transdérmica, por via tópica, por via intra-arterial, etc.
[0080] Obviamente, a via de administração será adaptada à forma de NTZ e/ou análogo de NTZ (ou análogos) em combinação com um ou mais agonista (ou agonistas) de PPAR de acordo com os procedimentos bem conhecidos pelos elementos versados na técnica.
[0081] A NTZ e/ou análogo de NTZ (ou análogos) em combinação com um ou mais agonista (ou agonistas) de PPAR é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz. No contexto da invenção, o termo quantidade efetiva se refere a uma quantidade do composto suficiente para produzir o resultado terapêutico desejado.
[0082] A frequência e/ou dose relativa para a administração pode ser adaptada por um elemento de conhecimento comum na técnica, em função do paciente, da
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41/70 patologia, da forma de administração, etc. Tipicamente, a combinação (como na forma de uma composição farmacêutica ou um kit de partes) da presente invenção pode ser administrada para o tratamento de uma doença fibrótica a uma dose para NTZ, ou um análogo de NTZ ou um agonista de PPAR, como um composto da Fórmula (I) ou (II) ou (III), compreendida entre 0,01 mg/dia a 4000 mg/dia, como de 50 mg/dia a 2000 mg/dia, e particularmente de 100 mg/dia a 1000 mg/dia.
[0083] A dose do agonista (ou agonistas) de PPAR na dita combinação pode variar de acordo com o próprio agonista de PPAR. A dose é adaptada à eficiência do agonista de PPAR.
[0084] Em uma modalidade preferencial da invenção, NTZ é usada em combinação com Elafibranor a uma dose compreendida entre 100 mg/dia e 1000 mg/dia (como 1000 mg/dia) (em particular, 20 mg/dia a 40 mg/dia) para NTZ e 80 a 120 mg/dia para Elafibranor.
[0085] Em uma outra modalidade preferencial, os ingredientes ativos são administrados como uma ou mais composição (ou composições) farmacêutica na forma de uma pílula destinada a uma ingestão oral. A administração pode ser realizada diariamente ou até mesmo várias vezes ao dia, se necessário.
[0086] A invenção é adicionalmente descrita em referência aos seguintes exemplos não limitantes.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS E TABELAS
Figura 1: Efeito antifibrótico de Elafibranor e nitazoxanida em hHSC induzido por TGFp
[0087] HSC desprovidas de soro foram pré-incubadas por 1 hora com Elafibranor (A) ou nitazoxanida (B) , ou
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Bezafibrato (C) antes da ativação com o TGFpl de citocina pró-fibrogênico (1 ng/ml). Após 48 horas de incubação, a expressão de g-SMA foi medida por ELISA. Os valores obtidos foram transformados em porcentagem de inibição pelo controle de TGFpl. Os dados são apresentados como média (triplicatas) ± desvio padrão (DP)] . O ajuste de curva e o cálculo de metade da concentração máxima inibitória (IC50) foram realizados com software XLFit 5.3.1.3.
Figura 2: Combinação de Elafibranor com nitazoxanida inibe sinergicamente g-SMA em hHSC induzida por TGFpl
[0088] As combinações foram testadas em um formato de matriz de resposta de dose e analisadas de acordo com o modelo de aditivismo Excesso em relação a Bem-estar (EOB). Uma diluição em série de Elafibranor (fileira) e nitazoxanida (coluna) foi preparada, incluindo seus respectivos controles de DMSO. As misturas resultantes foram adicionados à HSC desprovida de soro, 1 hora antes da ativação com o TGFpl de citocina pró-fibrogênico (1 ng/ml). (A) Porcentagem de inibição de α-SMA pelo controle de TGFpl para todos os pares de combinação. Os dados são apresentados como média de quadruplicatas. (B) As pontuações de EOB foram calculadas como descrito em Materiais e Métodos. Qualquer par de compostos com valor de EOB positivo foi considerado sinérgico (colorido de verde claro a preto). A pontuação de EOB total incluindo todas as combinações foi também calculada. (C) Valores de dados derivados de uma par de combinação sinérgica foram plotados em uma representação em gráfico de barras. Os dados são apresentados como média (quadruplicatas) ± desvio padrão (DP) . O modelo de EOHSA foi usado como descrito na seção
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Materiais e Métodos para confirmar a sinergia dos pares de combinação NTZ/ELA selecionados.
Figura 3: Combinação de agonistas de PPAR com nitazoxanida inibe sinergicamente seu g-SMA em hHSC induzida por TGFpl [0089] As combinações foram testadas em um formato de matriz de resposta de dose e analisadas de acordo com o modelo de aditivismo Excesso em relação a Bem-estar (EOB). A diluição em série de Saroglitazar, Seladelpar e Lanifibranor e nitazoxanida foi preparada, incluindo seus respectivos controles de DMSO. As misturas resultantes foram adicionados à HSC desprovida de soro, 1 hora antes da ativação com o TGFpl de citocina pró-fibrogênico (1 ng/ml). A porcentagem de inibição de g-SMA pelo controle de TGFpl para todos os pares de combinação foi calculada. As pontuações de EOB foram calculadas como descrito em Materiais e Métodos. Qualquer par de compostos com valor de EOB positivo foi considerado sinérgico (colorido de verde claro a preto).
(A) Sarogliazar (SARO)
(B) Seladelpar ( SELA)
(C) Lanifibranor (LANI
[0090] A porcentagem de inibição de g-SMA pelo controle de TGFpl derivado de um par de combinação sinérgico foi plotada em uma representação de gráfico em barras. Os dados são apresentados como média (quadruplicatas) ± desvio padrão (DP) . 0 modelo de EOHSA foi usado como descrito na seção Materiais e Métodos para confirmar a sinergia dos pares de combinação.
Figura 4: Teor de colágeno hepático
[0091] Camundongos C57BL/6 de 6 semanas de idade foram
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44/70 alimentados com uma dieta de controle (CSAA), dieta CDAA + 1 % de CHOL (CDAAc) ou dieta CDAAc suplementada com NTZ (30 mg/kg/dia ou 100 mg/kg/dia por 12 semanas) ou Elafibranor (1 mg/kg/dia ou 3 mg/kg/dia) ou uma combinação de Elafibranor e NTZ (respectivamente, 1+30 mg/kg/dia, 1 +100 mg/kg/dia, 3+30 mg/kg/dia e 3 + 100 mg/kg/dia). Para cada gráfico, a quantidade exata de doses de exposição foi indicada.
[0092] Após o sacrifício, o teor de colágeno hepático foi determinado.
Figura 5: Porcentagem de fibrose hepática
[0093] Camundongos C57BL/6 de 6 semanas de idade foram alimentados com uma dieta de controle (CSAA), dieta CDAA + 1 % de CHOL (CDAAc) ou dieta CDAAc suplementada com NTZ (30 mg/kg/dia ou 100 mg/kg/dia por 12 semanas) ou Elafibranor (1 mg/kg/dia ou 3 mg/kg/dia) ou uma combinação de Elafibranor e NTZ (respectivamente, 1+30 mg/kg/dia, 1 +100 mg/kg/dia, 3+30 mg/kg/dia e 3 + 100 mg/kg/dia). Para cada gráfico, a quantidade exata de doses de exposição foi indicada.
[0094] Após o sacrifício, a área de fibrose hepática foi determinado.
Figura 6: Expressão gênica de aSMA hepática
Figura 7 : Expressão gênica de CCR2 hepática
Figura 8 : Expressão gênica de CCR5 hepática
Figura 9: Expressão gênica de Colla2 hepática
Figura 10 : Expressão gênica de MMP2 hepática
Figura 11 : Expressão gênica de TIMP2 hepática
Figura 12 : Expressão gênica de TGFpl hepática
Abreviaturas usadas nas figuras, nas tabelas e no texto:
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AP-1 proteína 1 de ativador
ASBTi inibidor de transportador de ácido biliar codependente de sódio apical
ASK1 quinase 1 de regulação de sinal
ATI angiotensina 1
COPD Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
CTGF fator de crescimento de tecido conjuntivo
DGAT diacilglicerol-O-aciltransferase
DMSO dimetilsulfóxido
DNA ácido desoxirribonucleico
DPP4 dipeptidil peptidase
ELISA Imunoensaio Ligado à Enzima
EOB Excesso em relação a Bem-estar
FABAC Conjugado de ácido biliar de ácido graxo
FBS soro bovino fetal
FGF Fator de Crescimento de Fibroblasto
FXR Receptor de farnesoide X
GDF fator de diferenciação de crescimento
GLP-1 Peptídeo 1 similar a glucagon
GPCR Receptor acoplado à proteína G
HBV vírus da hepatite B
HCV vírus da hepatite C
15-HEPE ácido 5-hidroxieicosapentaenoico
HIV vírus da imunodeficiência humana
HSC célula estrelada hepática
IC50 metade da concentração máxima inibitória
ÍNOS óxido nítrico sintase induzivel
IPF fibrose pulmonar idiopática
LANI Lanifibranor
LBD domínio de ligação a ligante
LPS lipopolissacarideo
LT leucotrieno
MAPK Proteína quinase ativada por mitógeno
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MMP-9 metaloprotease 9
MMPase metaloprotease
NADPH fosfato de nicotinamida adenina dinucleotideo
NAFLD doença hepática gordurosa não alcoólica
NASH esteato-hepatite não alcoólica
NF-kB fator kappa B nuclear
NOX NADPH oxidase
NSAIDS fármacos anti-inflamatórios não esteroidais
NTZ Nitazoxanida
PAR Receptor ativado por protease
PBC Colangite Biliar Primária
PDE fosfodiesterase
PDGF fator de crescimento derivado de plaqueta
PFIC3 colestase intra-hepática familiar tipo 3
PFOR piruvato:ferredoxina oxidorredutase
PPAR receptor ativado proliferador de peroxissomo
PPRE Elementos de Resposta de PPAR
PSC Colangite Esclerosante Primária
ROCK proteína quinase associada a Rho
RTK receptor tirosina quinase
SARO Saroglitazar
DP desvio padrão
SELA Seladelpar
SGLT Transporte de sódio-glicose
STAT Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição
TGFp fator β de crescimento de transformação
TGFBRI receptores de ΤΟΕβ tipo I
TGFBRII receptores de ΤΟΕβ tipo II
THBS1 Trombospondina 1
THR β receptor β de tireoide
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TIMP
TLR-4 inibidor de tecido de me taloprotease
Receptor 4 Similar a Toll
TZ
Tizoxanida
TZG
VAP-1
Glucuronideo de tizoxanida proteína 1 de adesão vascular
EXEMPLOS
MATERIAIS E MÉTODOS
[0095] Os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO, Fluka n° de catálogo 41640). Nitazoxanida (INTERCHIM n° de catálogo RQ550U), tizoxanida (INTERCHIM n° de catálogo RP253), Lanifibranor (ARK PHARM n° de catálogo AK689102), Seladelpar (ARK PHARM n° de catálogo AK689146) e Saroglitazar (CHEMEXPRESS n° de catálogo YY-1997A) foram obtidos comercialmente.
Cultura de hHSC
[0096] As células estreladas hepáticas primárias humanas (hHSC) (Innoprot) foram cultivadas em meio STeCM (ScienCell n° de catálogo 5301) que foi suplementado com 2 % de soro bovino fetal (FBS, ScienCell n° de catálogo 0010), 1 % de penicilina / estreptomicina (ScienCell n° de catálogo 0503) e suplemento de crescimento de célula estrelada (SteCGS; ScienCell n° de catálogo 5352). Os frascos de cultura celular foram revestidos com Poli-L lisina (Sigma n° de catálogo P4707) para uma melhor aderência.
Preparação de composições
Matriz de combinação de 2 componentes (NTZ/Elafibranor)
[0097] Para esses experimentos, uma matriz de tabuleiro de xadrez foi gerada. Os estoques de NTZ e Elafibranor foram serialmente diluídos em DMSO em séries de 5 pontos em uma fileira (agonista de PPAR Elafibranor) e uma séries de
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48/70 pontos em uma coluna NTZ) de uma placa de 96 poços ou uma placa de 384 poços. Subsequentemente, a matriz de combinação 5X6 foi gerada pela mistura 1:1 de todas as concentrações de agente individuais. As concentrações de teste para cada composto foram escolhidas com base na respectiva IC50 de cada composto como agente individual obtida pela medição de teor de α-SMA no modelo de HSC estimulado com TGF-βΙ.
[0098] Então, concentrações 2 vezes e 4 vezes mais altas e mais baixas foram selecionadas.
Ativação de hHSC com TGF-βΙ e tratamento com composto
[0099] As células estreladas hepáticas primárias humanas (hHSC) (Innoprot) foram cultivada sob condições padrão, como descrito acima. As células foram subsequentemente plaqueadas a uma densidade de 2 x 104 células/poço em placas de 96 poços e 6500 células/poço em placas de 384 poços para a medição de α-SMA por ELISA. No dia seguinte, o meio de cultura celular foi removido, e as células foram lavadas com Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) (Invitrogen n° de catálogo 14190) . As hHSC foram desprovidas por 24 horas em meio livre de soro e livre de SteCGS.
[0100] Para os tratamentos com NTZ, Elafibranor ou outros agonistas de PPAR e as respectivas combinações de NTZ/Elafibranor ou agonistas de PPAR, as hHSC desprovidas de soro foram pré-incubadas por 1 hora com os compostos seguido pela adição de TGF-βΙ de estímulos pró-fibrogênicos (PeproTech n° de catálogo 100-21, 1 ng/ml) em meio livre de soro e livre de SteCGS por um período adicional de 48 horas.
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ELISA de g-SMA
[0101] 0 nivel de α-SMA foi medido usando um ELISA Sandwich. Em suma, os poços de uma placa de ELISA foram primeiramente revestidos com o anticorpo de captura (antiACTA2 monoclonal de camundongo, Abnova) a 4 °C durante a noite. Após 3 lavagens em PBS + 0,2 % de Tween 20, uma solução de bloqueio consistindo em PBS +0,2 % de BSA foi adicionada por uma hora seguido por um outro ciclo de lavagem. Os lisatos celulares foram transferidos para os poços para ligação ao anticorpo de captura por um periodo de 2h à temperatura ambiente. Após o procedimento de lavagem, o anticorpo de detecção (anti-ACTA2 monoclonal de camundongo biotinilado, Abnova) foi adicionado por 2 horas à temperatura ambiente seguido de 3 lavagens. Para a detecção, um Estreptavidina conjugada com HRP (R&D Systems n° de catálogo DY998) foi primeiramente aplicada por 30 min à temperatura ambiente. Após a lavagem, o substrato de HRP TMB (BD, n° 555214) foi adicionado e incubado por 7 min à temperatura ambiente no escuro. Mediante a oxidação, TMB forma um produto de reação azul solúvel em água que se torna amarelo com adição de ácido sulfúrico (parada de solução), permitindo a medição precisa da intensidade a 450 nm usando um espectrofotômetro. A color desenvolvida é diretamente proporcional à quantidade de α-SMA presente no lisato.
Determinação de sinergia por método de Excesso em relação a Bem-estar (EOB) e confirmação por EOSHA (Excesso em relação a Agente Individual Mais Alto)
[0102] Os valores obtidos nos ensaios ELISA de «SMA foram primeiramente transformados em porcentagem de
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50/70 inibições pelo controle de TGF-βΙ. Então, com o uso dessa porcentagem de inibições, o EOB (Excesso em relação a Bemestar) foi determinado para definir os efeitos sinérgicos de combinações de fármacos. A pontuação de aditivismo de Bem-estar Esperado (E) foi primeiramente determinada pela equação:
[0103] E = (A + B) - (A x B) em que A e B são a porcentagem de inibição de NTZ (A) e Elafibranor, Saroglitazar, Seladelpar ou Lanifibranor (B) a uma determinada dose. A diferença entre a expectativa de Bemestar e a inibição observada de NTZ/Elafibranor, Saroglitazar, Seladelpar ou Lanifibranor combinados na mesma dose é a pontuação de Excesso em relação a Bemestar .
- Pontuação de Excesso em relação a Bem-estar = 0 indica que o tratamento de combinação é aditivo (como esperado para efeitos de via independentes);
- Pontuação de Excesso em relação a Bem-estar >0 indica atividade maior que aditiva (sinergia); e
- Pontuação de Excesso em relação a Bem-estar <0 indica que a combinação é menos que aditiva (antagonismo). Para a combinação NTZ + Elafibranor, uma pontuação de Bem-estar total adicional foi calculada pela soma de todo EOB.
[0104] EOHSA é uma medida padrão de sinergia usada pela FDA para avaliação de combinações de fármacos e é calculada como a diferença do efeito produzido pela combinação de fármacos e o maior efeito produzido por cada um dos agentes individuais da combinação nas mesmas concentrações como quando combinados (Borisy et al. , 2003) . Para combinações sinérgicas identificadas pelo método de EOB, o % de
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51/70 inibição experimental foi plotado em um gráfico de barras e a significância das diferenças observadas entre NTZ/ELA e o agente individual foi estimada por ANOVA de um fator e LSD da Fisher não corrigido post-hoc (*: p<0,05; **: p<0,01; ***: p<0,001).
Avaliação de Elafibranor. Nitazoxanida e a combinação Elafibranor + nitazoxanida em um modelo de CDAA + 1 % de colesterol crônico se NASH fibrosante (12 semanas) Projeto experimental
[0105] A dieta definida de L-aminoácido e deficiente de colina (CDAA) carece de colina, que é essencial para βoxidação hepática e produção de lipoproteína de densidade muito baixa, e acredita-se que induza os hepatócitos a armazenar gordura e, subsequentemente, provocar danificação celular. 0 modelo de roedor induzido por dieta CDAA desenvolve fibrose dentro de um período de tempo relativamente curto, ideal para estudar rapidamente a capacidade de reversão de patologia NASH, particularmente fibrose.
[0106] A ingestão de colesterol aumentada acelera a fibrose hepática em diversos modelos de camundongo de NASH. A exacerbação de fibrose hepática envolve principalmente o acúmulo de colesterol livre em células estreladas hepáticas, que sensibiliza as células para fator β de crescimento de transformação (ΤΟΕβ) e, subsequentemente, agrava a fibrose hepática.
[0107] No presente estudo, foram examinados os efeitos de nitazoxanida em fibrose hepática em camundongos C57BI/6J alimentados com uma dieta CDAA suplementada com 1 % de colesterol.
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[0108] Os efeitos preventivos de Elafibranor sozinho, NTZ sozinha e a combinação de ambos foram avaliados em um modelo de camundongos de NASH fibrosante alimentados com uma dieta CDAA + 1 % de colesterol. Os camundongos machos C57BI/6J com 6 semanas de idade foram alimentados com uma dieta de controle (CSAA), dieta CDAA + 1 % de colesterol ou dieta CDAA + 1 % de colesterol suplementada com Elafibranor
1, e 3 mg/kg/dia, NTZ 30 e 100 mg/kg/dia ou fármacos
combinados (Elafibranor 1 e 3 mg/kg/dia combinado com NTZ
30 e 100 mg/kg/dia) por 12 semanas.
[0109] 0 peso corporal e a ingestão de alimento foram
monitorados duas vezes por semana. No último dia de tratamento, os camundongos foram sacrificados após um periodo de jejum de 6 h. O fígado foi rapidamente excisado para estudos bioquímicos e histológicos.
[0110] Todos os procedimentos com animal foram realizados de acordo com os protocolos padrão e de acordo com as recomendações padrão para o cuidado apropriado e o uso de animais de laboratório.
[0111] Os camundongos machos C57BL/6 com 6 semanas de idade foram alimentados por 12 semanas de acordo com um plano experimental detalhado na tabela 1:
Dieta Composto Dose mg/kg/dia Número de camundongos
CSAA 8
12
Elafibranor 1 8
3 8
CDAA + 1 % de Col NTZ 30 8
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53/70
Dieta Composto Dose mg/kg/dia Número de camundongos
100 8
Elafibranor + NTZ 1 + 30 8
1 + 100 8
3 + 30 8
3 + 100 8
Tabela 1: Plano experimental
[0112] O controle foi a dieta CSAA.
[0113] Alguns camundongos foram alimentados com a dieta CDAAc.
[0114] Alguns camundongos foram alimentados com dieta CDAAc suplementada com Elafibranor a 1 ou 3 mg/kg/dia. Alguns camundongos foram alimentados com dieta CDAAc suplementada com NTZ a 30 ou 100 mg/kg/dia.
[0115] Alguns camundongos foram alimentados com dieta
CDAAc suplementada com combinação de Elafibranor + NTZ em
diferentes razões : 1 +30, 1 +100, 3+30 e 3
+100 mg/kg/dia.
[0116] 0 grupo que corresponde à dieta CDAAc
suplementada com NTZ a 30 mg/kg é também chamado de
camundongos C57BI/6J alimentados com CDAA + nitazoxanida 0,02 % (p/p) correspondente à dose teórica de 30 mg/kg/dia. [0117] 0 grupo que corresponde à dieta CDAAc suplementada com NTZ a 100 mg/kg é também chamado de camundongos C57BI/6J alimentados com CDAA + nitazoxanida 0,0667 % (p/p) correspondente à dose teórica de 100 mg/kg/dia.
[0118] 0 alimento foi adquirido junto à empresa Ssniff®
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54/70 (Soest, Alemanha).
[0119] Nit azoxanida (consultar referência na Tabela 1) foi incorporada pela Ssniff® em dieta CDAA + 1 % de col em forma de pó à dose requerida.
[0120] A referência e o número do lote de nitazoxanida são resumidos na Tabela 2:
Tabela 2: Referências de nitazoxanida
Composto (INN) Código de laboratório Fornecedor Referência Lote
ID Externo ID Genfit
Nitazoxanida GFE 50455 GSL022597.08 Interchim RQ550 1501
[0121] Para cada dose, um cálculo das doses exatas foi feito de acordo com o exemplo a seguir. Isso permite considerar a dose exata de cada produto que foi exatamente consumido por cada grupo de camundongos.
Cálculo das doses de tratamento reais: exemplo com nitazoxanida a 0,02 % (peso/peso) • A ingestão de alimento é expressa em gramas de alimento / gramas de animal / dia • 0,02 % de nitazoxanida na dieta o 0,02 g de cpd /100 g de alimento=0,2 mg de cpd/g de alimento • Dose real de cpd:
o 0,2 mg de cpd/grama de alimento/grama de animal/dia o (0,2 mg de cpd/grama de alimento/grama de animal/dia)X1000= (0,2 mg de cpd/grama de alimento/kg de animal/dia)=200 mg de cpd/grama de alimento/kg de animal por dia
[0122] Consequentemente, a multiplicação por 200 do valor de ingestão de alimento expresso em gramas de
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55/70 alimento / gramas de animal / dia; o valor obtido corresponde à dose administrada real expressa em mg de NTZ/kg de animal/dia.
[0123] Da mesma maneira:
• para a dose de NTZ 0,00667 % p/p, a dose de tratamento real foi obtida pela multiplicação do valor de ingestão de alimento (gramas de alimento / gramas de animal / dia) por 66,7.
• para a dose de NTZ 0, 0667 % p/p, a dose de tratamento real foi obtida pela multiplicação do valor de ingestão de alimento (gramas de alimento / gramas de animal / dia) por 667.
[0124] De acordo com o cálculo, a dose calculada versus a dose estimada são dadas nas tabelas 3 e 4 a seguir.
Grupos GFT505 NTZ
Doses estimadas 1 mpk 3 mpk 30 mpk 100 mpk
Doses 1 2,8 26,3 78, 1
calculadas mpk mpk mpk mpk
Tabela 3: Doses calculadas e estimadas para cada composto de uma dose diferente
Grupos Combo 1 Combo 2 Combo 3 Combo 4
GFT5 05 NTZ GFT5 05 NTZ GFT5 05 NTZ GFT5 05 NTZ
Doses estimada s 1 mpk 30 mpk 1 mpk 100 mpk 3 mpk 30 mpk 3 mpk 100 mpk
Doses calculad as 0.9m pk 2 6.4m pk 0.9m pk 7 9.4m pk 2.9m pk 27.4m pk 2,8 mpk 77.7m pk
Tabela 4: Doses calou] .adas e estimadas para cada com oinação
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56/70 em doses diferentes
[0125] 0 peso corporal e a ingestão de alimento foram registrados duas vezes na semana ao longo do estudo.
[0126] No fim do periodo de tratamento, os animais foram anestesiados com isoflurano e amostras sanguíneas foram tiradas como descrito abaixo. Os animais foram, então, sacrificados por deslocamento cervical e decapitados para excisão cerebral e pesagem. 0 fígado foi também coletado e pesado. Parte do fígado foi fixada em 4 % de formalina, embebida em parafina e usada para análises histológicas. 0 fígado remanescente foi congelado rapidamente em nitrogênio líquido e mantido a -80 °C até uso para análises adicionais.
[0127] A amostragem sanguínea foi realizada no sacrifício após um período de jejum de 6 horas. As amostras sanguíneas foram retiradas sob anestesia por punção retroorbital. Tubos de heparina contendo sangue foram rapidamente centrifugados (15 minutos a 4.000 rpm/4 °C) e a fração de plasma foi coletada. Alíquotas de plasma foram armazenadas a -20 °C até análises adicionais.
Bioquímica de plasma
Alanina Aminotransferase (ALT)
[0128] A concentração plasmática de ALT foi determinada usando o kit Randox apropriado para Daytona automate (Randox, n° de catálogo AL 3801) . Em suma, a ALT dentro da amostra de plasma transforma enzimaticamente a-oxoglutarato e L-alanina em L-glutamato e piruvato. Na presença de NADH, o piruvato gerado é convertido por lactato desidrogenase para formar L-lactato e NAD+. A cinética da reação é
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57/70 estudada e permite que o nível plasmático de ALT seja calculado. Os resultados são expressos em U/l.
Aspartato Aminotransferase (AST)
[0129] A concentração plasmática de AST foi determinada usando o kit Randox apropriado para Daytona automate (Randox, n° de catálogo AS 3804) . Em suma, a AST dentro da amostra de plasma transforma enzimaticamente a-oxoglutarato e L-aspartato em L-glutamato e oxaloacetato. Na presença de NADH, o oxaloacetato gerado é convertido por malato desidrogenase para formar L-malato e NAD+. A cinética da reação é estudada e permite que os níveis plasmáticos de AST sejam calculados. Os resultados são expressos em U/l.
Histologia
[0130] No sacrifício, as amostras de fígado foram processadas para análise histológica e examinadas da seguinte forma.
Embebição e secionamento de tecido
[0131] As fatias de fígado foram primeiramente fixadas por 12 horas em solução de formalina a 4 %. Então, os pedaços de fígado foram lavados por 30 minutos em PBS, e desidratados em soluções de etanol (banhos sucessivos a 70, 80, 95 e 100 % de etanol) . Os pedaços de fígado foram incubados em três banhos diferentes de Xileno (SigmaAldrich n° de catálogo 534056), seguido de dois banhos em parafina líquida (60 °C). Os pedaços de fígado foram,
então, colocados em prateleiras que foram gentilmente
preenchidas com Histowax® para cobrir completamente o
tecido.
[0132] Os blocos de parafina contendo os pedaços de
tecido foram removidos das prateleiras e armazenados à
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58/70 temperatura ambiente. Os blocos de fígado foram cortados em fatias de 3 pm.
Coloração vermelho da Síria
[0133] As seções de fígado foram desparafinizadas, rehidratadas e incubadas por 15 minutos em uma solução de Fast Green FCF 0,04 % (Sigma-Aldrich, n° de catálogo F7258) antes do enxágue em um banho de 0,5 % de ácido acético (Sigma-Aldrich, n° de catálogo 695092) . Então, as seções de fígado foram enxaguadas em água e incubadas 30 minutos em uma solução de Fast Green FCF 0,04 % - 0,1 % de vermelho da Síria (Vermelho Direto 80, Fluka n° de catálogo 43665) em ácido pícrico aquoso saturado (Sigma-Aldrich n° de catálogo P6744). As seções foram, então, desidratadas e montadas usando o meio GV Mount (Leica, n° de catálogo 14046430011) . Exames histológicos
[0134] Um técnico sem conhecimento da fonte de cada espécime de fígado realizou exames histológicos. Lâminas virtuais foram geradas usando o escâner Pannoramic 250 da 3D Histech. Com o uso do software Quant Center (3D Histech, incluindo os módulos Pattern Quant e Histo Quant), as áreas com cor de colágeno foram quantificadas. Em suma, Pattern Quant foi usado para detectar o tecido e medir sua superfície. Então, Histo Quant foi usado para detectar o teor de colágeno com coloração e medir sua superfície, com base em um método de limite de cor. A área de fibrose foi, então, expressa como a porcentagem da superfície de colágeno para todo o tecido para cada animal.
[0135] Os estágios de fibrose hepática foram avaliados às cegas, usando critérios de fibrose de CRN.
[0136] Os detalhes sobre os parâmetros,
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59/70 quantificação/contagem e número de campos considerados são fornecidos na tabela 5 a seguir.
Parâmetro Pontos em pontuação Descrição (toda a seção foi considerada)
Fibrose 0 Sem fibrose
1 Fibrose centrilobular perisinusoidal/pericelular ou fibrose portal/periportal
2 Fibrose centrilobular perisinusoidal/pericelular e fibrose portal/periportal
3 Fibrose centrilobular perisinusoidal/pericelular e/ou fibrose portal com fibrose em ponte focal ou extensiva
4 Cirrose
Tabela 5: Critérios de CRN para fibrose
Análise estatística
[0137] Os resultados experimentais foram expressos como média ± desvio padrão (DP) e plotados como gráficos em barras ou curvas. As análises estatísticas foram realizadas usando Prism Versão 7, da seguinte forma:
[0138] Para as medições realizadas após o sacrifício, grupos de CSAA vs CDAA + 1 % de col foram comparados por um teste t de Student (#: p<0,05; ##: p<0,01; ###: p<0,001) ou por um teste de Mann-Whitney ($: p<0,05; $$: p<0,01; $$$: p<0,001). Os grupos de tratamento foram comparados com dieta CDAA + 1 % de col por ANOVA de um fator e LSD de Fisher não corrigido post-hoc (*: p<0,05; **: p<0,01; ***:
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60/70 p<0,001).
Medição de teor de colágeno hepático
[0139] 0 teor de colágeno hepático foi determinado usando o kit QuickZyme apropriado (ensaio de colágeno total, n° de catálogo QZB-totcol5). O ensaio é baseado na detecção de hidroxiprolina, que é um aminoácido não proteinogênico principalmente encontrado na hélice tripla de colágeno. Assim, a hidroxiprolina em hidrolisatos de tecido pode ser usada como uma medição direta da quantidade de colágeno presente no tecido (sem discriminação entre pró-colágeno, colágeno maduro e produtos de degradação de colágeno).
[0140] A hidrólise completa de amostras de tecido em 6M de HC1 a 95 °C é requerida antes da dosagem da hidroxiprolina. Os resultados do ensaio na geração de um cromógeno com uma absorbância máxima a 57 0 nm. Os resultados são expressos como mg de colágeno z g de fígado.
Pró-peptideo de N-terminal de Pró-colágeno III (PIIINP)
[0141] A concentração plasmática de PIIINP foi determinada usando um ensaio ELISA de Cloud-Clone Corp (n° de catálogo SEA573Ra) , de acordo com as instruções do fabricante. A placa de microtitulação é pré-revestida com um anticorpo específico para PIIINP. Os padrões ou amostras são adicionados aos poços de placa de microtitulação apropriados com um anticorpo conjugado com biotina específico para PIIINP. A seguir, Avidina conjugada para Peroxidase de Rábano (HRP) é adicionada a cada poço de microplaca e incubada. Após a solução de substrato de TMB ser adicionada, apenas aqueles poços que contêm PIIINP, anticorpo conjugado de biotina e Avidina conjugada com
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61/70 enzima exibirão uma alteração em cor. A reação enzimasubstrato é terminada pela adição de solução de ácido sulfúrico e a alteração de cor é medida espectrofotometricamente a uma comprimento de onda de 450 nm ± 10 nm. A concentração de PIIINP nas amostras é, então, determinada pela comparação do OD das amostras com a curva padrão. Os resultados são expressos em pg/ml.
Expressão gênica
Extração de RNA
[0142] RNA Total Hepático foi isolado usando o kit Nucleospin® 96 (Macherey Nagel) seguindo as instruções do fabricante. 150 ng de RNA total foram transcritos de modo reverso em cDNA usando MMLV-RT (Moloney Murine Leukemia Virus Reverse Transcriptase) (Invitrogen n° de catálogo 28025) na presença de tampão RT lx (Invitrogen n° de catálogo P/NY02321), 1 mM de DTT (Invitrogen n° de catálogo P/NY00147), 0,5 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Roche n° de catálogo 11034731001) e 40U de inibidor de Ribonuclease (Promega n° de catálogo N2515).
[0143] PCR quantitativa foi, então, executada usando o Sistema de Detecção em Tempo Real CFX96 Touch™ (Biorad). Em suma, as reações de PCR foram realizadas em placas de 96 poços em 5 μΐ de mistura de transcrição reversa diluída 5x usando o kit iQ SYBR Green Supermix (Biorad n° de catálogol70887). As condições experimentais foram: 20 μΐ de volume de reação e 0,5 μΐ cada um dos iniciadores reverso e direto (10 pMol) .
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Nome de iniciador ID de Sequência Sequência (5'->3')
aSMA direto 1 CTGACAGAGGCACCACTGAA
aSMA reverso 2 CATCTCCAGAGTCCAGCACA
Collal direto 3 AGGCGAACAAGGTGACAGAG
Collal reverso 4 GCCAGGAGAACCAGCAGAG
Colla2 direto 5 ATTGGAAGCCGAGGTCCCAG
Colla2 reverso 6 TTTGCCCCCAGGTATGCCAG
TGFpl direto 7 TTGCTTCAGCTCCACAGAGA
TGFpl reverso 8 TGGTTGTAGAGGGCAAGGAC
TIMP1 direto 9 ATTCAAGGCTGTGGGAAATG
TIMP1 reverso 10 CTCAGAGTACGCCAGGGAAC
TIMP2 direto 11 GCATCACCCAGAAGAAGAGC
TIMP2 reverso 12 GGGTCCTCGATGTCAAGAAA
MMP2 direto 13 TCCCTAAGCTCATCGCAGAC
MMP2 reverso 14 GCTTCCAAACTTCACGCTCT
MMP7 direto 15 TAATTG G CTTCG CAAG GAGA
MMP7 reverso 16 AAGGCATGACCTAGAGTGTTCC
CCR2 direto 17 TAATATGTTACCTCAGTTCATCCACGG
CCR2 reverso 18 TGCTCTTCAGC 1 1 1 1 1ACAGCCTATC
CCR5 direto 19 ATTCTCCACACCCTGTTTCG
CCR5 reverso 20 GAATTCCTGGAAGGTGGTCA
GAPDH direto 21 TATGACTCCACTCACGGCAA
GAPDH reverso 22 TCCACGACATACTCAGCACC
[0144] Os níveis de expressão foram normalizados com o uso da expressão de gene GAPDH como referência.
[0145] Para cada gene, a curva padrão foi desenhada pela seleção dos melhores pontos (pelo menos três pontos) a fim
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63/70 de ter a eficiência de reação de PCR próxima a 100 % e um coeficiente de correlação próximo a 1. Os níveis de expressão foram determinados usando o equação de curva padrão tanto para o gene de manutenção quanto para o genealvo (considerando a eficiência de PCR específica de cada gene-alvo).
Resultados e conclusões:
[0146] A persistência anormal de miofibroblastos
diferenciados é uma característica de muitas doenças
fibróticas.
[0147] Após a lesão hepática, HSCs inativas são
submetidas a um processo de ativação que é caracterizado
por um diferenciação em miofibroblastos positivos de (aSMA) .
[0148] NTZ como um agente individual foi demonstrada como conferindo uma atividade antifibrótica em hHSC induzida por TGFp (Fig. 1B). Uma vez que se sabe que a NTZ é rapidamente hidrolisada em seu metabolite ativo tizoxanida (TZ) (Broekhuysen, Stockis et al. , 2000), esse metabólito foi também avaliado em relação a sua atividade antifibrótica em HSC. TZ mostrou um perfil similar ao fármaco parental (dados não mostrados). Por outro lado, alguns agonistas de PPAR como Elafibranor também revelaram um perfil antifibrótico no modelo de HSC induzido por TGFp (Fig. IA) . Outros agonistas de PPAR como bezafibrato revelaram uma atividade fraca sugerindo que os agonistas de PPAR não são equivalentes a respeito de suas propriedades antifibróticas (Fig. 1C).
[0149] A fim de avaliar se uma combinação de Elafibranor com NTZ podería reduzir a fibrose de uma maneira sinérgica,
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64/70 experimentos de matriz de combinação foram realizados em HSCs induzidas por TGFp . Em suma, as soluções de NTZ e Elafibranor foram serialmente diluídas em um formato de tabuleiro de xadrez gerando uma matriz de 42 combinações abrangendo um painel grande de razões de Elafibranor/NTZ. A sinergia foi primeiramente determinada pelo cálculo de pontuações de Excesso em relação a Bem-estar. Esses experimentos revelaram que NTZ podería apresentar sinergia com Elafibranor para reduzir a produção de α-SMA em HSCs ativadas. Diversos pares de combinação revelaram uma pontuação de EOB acima de 10, que é indicativa de uma sinergia (Fig.2B).
[0150] Para validar a sinergia, os valores experimentais correspondentes à pontuação de EOB superior foram plotados em um gráfico de barras (Fig. 20). Esses gráficos ilustram que a combinação de NTZ com Elafibranor mostra um efeito antifibrótico superior que é estatisticamente significativo em comparação com o agente individual mais alto (NTZ ou Elafibranor). 0 exemplo mais impressionante é representado com o par de combinações NTZ a 0,6 μΜ e Elafibranor a 5 μΜ. Embora NTZ mostre quase nenhuma atividade antifibrótica a 0,6 μΜ, a adição de Elafibranor a 5 μΜ resulta em uma forte redução de aSMA de 55 %, que é muito mais forte que o efeito observado com os agentes individuais sozinhos. A fim de avaliar se uma combinação de outros agonistas de PPAR, Sarogliatzar, Seladelpar e Lanifibranor com NTZ, podería reduzir fibrose de uma maneira sinérgica, experimentos de matriz de combinação foram também realizados em HSCs induzidas por TGFp e a pontuação de EOB foi determinada. Para avaliar a sinergia com a combinação de NTZ com
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Saroglitazar, Seladelpar e Lanifibranor foram validados em atividade antifibrótica. A combinação de NTZ com Saroglitazar, Seladelpar, ou Lanifibranor revelou uma pontuação de EOB > 0, que é indicativa de uma sinergia. A combinação de Sarogliatzar a 2,5 μΜ e NTZ a 0,625 μΜ resulta também em uma forte redução de aSMA de 52 %, que é muito mais forte que o efeito observado com os agentes individuais sozinhos (Fig. 3A). A combinação de Seladelpar a 20 μΜ e NTZ a 2,5 μΜ também resulta em uma forte redução de aSMA de 72 %, que é muito mais forte que o efeito observado com os agentes individuais sozinhos (Fig. 3B). Em uma menor proporção, a combinação de Lanifibranor a 10 μΜ e NTZ as 1,25 μΜ tende a ser significativa (p=0,06) para reduzir a produção de a-SMA em HSCs ativadas em comparação com NTZ (Fig.3C).
[0151] Em conclusão, o depositante constatou atividades antifibróticas inesperadas para uma combinação de um composto da Fórmula (I) com agonista (ou agonistas) especifico de PPAR. Esses resultados sugerem que uma combinação de um composto de Fórmula (I) com um agonista de PPAR pode ser sinérgica e pode fornecer benefícios terapêuticos em múltiplos tipos de doenças fibróticas.
[0152] A administração de uma dieta deficiente de colina e deficiente de L-aminoácido (CDAA) + 1 % de colesterol a camundongos provoca esteato-hepatite fibrosante progressiva que é patologicamente similar a esteato-hepatite não alcoólica humana (NASH).
[0153] A dieta CDAA +1 % de colesterol induz notavelmente um aumento significativo no colágeno hepático, como mostrado na figura 4.
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[0154] Es sa figura também mostra que a administração de Elafibranor ou NTZ sozinha diminui o teor de colágeno hepático. A diminuição em colágeno é proporcional à dose de elafibranor ou NTZ administrada.
[0155] Quando uma combinação de Elafibranor e NTZ é administrada, a diminuição em colágeno produzido é maior que a diminuição observada para cada composto tomado separadamente.
[0156] Portanto, há um efeito sinérgico da combinação de elafibranor e NTZ na diminuição na produção de colágeno. Em outras palavras, há um efeito antifibrótico notável quando Elafibranor e NTZ são combinados.
[0157] 0 melhor efeito é observado para a combinação que compreende Elafibranor a 2,8 mpk (mg por quilograma) e NTZ a 77,7 mpK, expressas em doses calculadas.
[0158] A Figura 5 representa os resultados obtidos com a histologia, isto é, a determinação da área de fibrose que foi expressa como a porcentagem da superfície de colágeno para o tecido inteiro para cada animal.
[0159] A dieta CDAA +1 % de colesterol induz notavelmente um aumento significativo na porcentagem de fibrose.
[0160] A Figura 5 também mostra que a administração de Elafibranor ou NTZ sozinha diminui a porcentagem de fibrose. A diminuição é proporcional à dose de elafibranor ou NTZ administrada.
[0161] Quando uma combinação de Elafibranor e NTZ é administrada, a diminuição em porcentagem de fibrose é maior que a diminuição observada para cada composto tomado separadamente.
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[0162] Portanto, há um efeito sinérgico da combinação de elafibranor e NTZ na diminuição na porcentagem de fibrose. Em outras palavras, há um efeito antifibrótico notável quando Elafibranor e NTZ são combinados.
[0163] 0 melhor efeito é observado para a combinação que compreende Elafibranor a 2,8 mpk (mg por quilograma) e NTZ a 77,7 mpK, expressas em doses calculadas.
[0164] As Figuras 6 a 12 representam a expressão gênica de diferentes marcadores de fibrose hepática. Para todos os marcadores, a dieta CDAA +1 % de colesterol induz notavelmente um aumento significativo nas expressões gênicas.
[0165] Pode também ser observado que a administração de Elafibranor ou NTZ sozinha diminui o nivel da expressão gênica diferente. A diminuição é proporcional à dose de elafibranor ou NTZ administrada.
[0166] Quando uma combinação de Elafibranor e NTZ é administrada, a diminuição em expressão gênica é maior que a diminuição observada para cada composto tomado separadamente.
[0167] Portanto, há um efeito sinérgico da combinação de elafibranor e NTZ na diminuição na expressão gênica de diferentes marcadores hepáticos de fibrose. Em outras palavras, há um efeito antifibrótico sinérgico notável quando Elafibranor e NTZ são combinados.
[0168] Em conclusão, o depositante constatou atividades antifibróticas sinérgicas inesperadas para uma combinação de um composto da Fórmula (I) com agonista (ou agonistas) especifico de PPAR. Esses resultados sugerem que uma combinação de um composto da Fórmula (I) com um agonista de
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PPAR pode ser sinérgica e/ou pode ter efeitos adicionais e também pode fornecer benefícios terapêuticos em múltiplos tipos de doenças fibróticas.
REFERÊNCIAS
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Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Produto de combinação caracterizado por compreender:
    (i) um composto selecionado a partir de NTZ e um análogo do mesmo; e (ii) pelo menos um agonista de PPAR.
  2. 2. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente (i) é um composto da fórmula (I):
    Figure BR112019015406A2_C0001
    ou um sal farmacêutico aceitável do mesmo, no qual:
    RI representa um átomo de hidrogênio (H) , um átomo de deutério (D) , um átomo de halogênio, um grupo (C6 — C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo sulfonila, um grupo sulfóxido, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um (C1-C6)aquilóxi, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um grupo NO2, um grupo NH2, um grupo (C1-C6)alquilamino, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (C1-C6)dialquilamido.
    R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de
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    2/11 deutério, um grupo N02, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um átomo de halogênio, um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquila, um grupo (C2C6)alquinila, um grupo (C1-C6)aquilóxi, um grupo (Cl— C6)alquiltio, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo (C6— C14)arilcarbonilamino, um grupo carboxílico ou carboxilato, um grupo amido, um grupo (C1-C6)alquilamido, um grupo (Cl— C6) dialquilamido, um grupo NH2, um grupo (Cl — C6)alquilamino, ou RI e R2, juntamente com os átomos de carbono ao qual são fixados, formam um grupo cicloalquila, heterocíclica ou arila de 5 a 8 membros substituído ou não substituído,
    R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo 0-R8, um grupo (C1-C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)aquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um N02, um grupo sulfonilaminoalquila, um grupo NH2, um grupo amino (C1-C6) alquila, um grupo (Cl — C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxílico, um grupo carboxilato, um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A) :
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  3. 3/11
    O'
    R'
    Figure BR112019015406A2_C0002
    R' (A) em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquilalquila, urn grupo (C3-C14)cicloalquil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio
    R8 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de o
    deutério, ou um grupo em que, R8a, R8b e R8c idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um átomo de deutério
    R4, R5, R6, e R7, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonila, um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (Cl— C6)aquilóxi, um grupo (C1-C6)alquiltio, um grupo (Cl— C6)alquilcarbonilóxi, um grupo (C6-C14)arilóxi, um grupo (C6-C14)arila, um grupo heterocíclico, um grupo (C3C14)cicloalquila, um N02, um grupo sulfonilamino(Cl— C6)alquila, um grupo NH2, um grupo amino(C1-C6)alquila, um grupo (C1-C6)alquilcarbonilamino, um grupo carboxílico, um
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  4. 4/11 grupo carboxilato, um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A):
    O R
    Figure BR112019015406A2_C0003
    R' (A) em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o componente (i) é um composto da fórmula (II):
    Figure BR112019015406A2_C0004
    (II)
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 89/109
  5. 5/11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R9 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de deutério, um grupo 0-R8 (R8 é definido acima) , ou um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutàmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma fração da fórmula (A):
    O R
    Figure BR112019015406A2_C0005
    R' (A);
    em que R' representa um grupo (C1-C6)alquila, um grupo (C2-C6)alquenila, um grupo (C2-C6)alquinila, um grupo (C3C14)cicloalquila, grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquil(C1-C6)alquenila, um grupo (C3C14)cicloalquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(Cl— C6)alquila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquenila, um grupo (C3-C14)cicloalquenil(C2-C6)alquinila; R e R' , independentemente, representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila, ou um grupo de proteção de nitrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    4. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o componente (i) é selecionado a partir de nitazoxanida, tizoxanida, (d3) etanoato de [(5-nitro-l,3-tiazol-2il)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila; ou (dl) etanoato de 2—[(5— nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (cloridrato de 2amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 90/109
  6. 6/11 ilcarbamoil)fenila) e (cloridrato de 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila) , ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo .
    5. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o componente (ii) é selecionado a partir de:
    - pelo menos um agonista alfa de PPAR;
    - pelo menos um agonista gama de PPAR;
    - pelo menos um agonista delta de PPAR;
    - pelo menos um agonista duplo alfa/delta de PPAR;
    - pelo menos um agonista alfa de PPAR e pelo menos um agonista delta de PPAR;
    - pelo menos um agonista duplo alfa/gama de PPAR;
    - pelo menos um agonista alfa de PPAR e pelo menos um agonista gama de PPAR;
    - pelo menos um agonista duplo gama/delta de PPAR;
    - pelo menos um agonista gama de PPAR e pelo menos um agonista delta de PPAR;
    - pelo menos um panagonista alfa/gama/delta de PPAR; e
    - pelo menos um agonista alfa de PPAR, pelo menos um agonista gama de PPAR e pelo menos um agonista delta de PPAR.
    6. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um agonista de PPAR é um composto da fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 91/109
  7. 7/11
    Figure BR112019015406A2_C0006
    em que:
    Y1 representa um halogênio, um Ra ou grupo Ga-Ra;
    A representa um CH=CH ou um grupo CH2-CH2;
    Y2 representa um grupo Gb-Rb;
    Ga e Gb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de oxigênio ou enxofre;
    Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupo (Cl— C6)alquila, um grupo (C6-C14)arila ou um grupo (Cl— C6)alquila não substituído que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi ou (Cl— C6)alquiltio, grupos (C3-C14)cicloalquila, grupos (C3C14)cicloalquiltio ou grupos heterocíclicos;
    Rb representa um grupo (C1-C6)alquila substituído por pelo menos um grupo -COORc, em que
    Rc representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (Cl— 06) alquila que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio, grupos (C3-C14)cicloalquila ou grupos heterocíclicos; e
    Y4 e Y5, idênticos ou diferentes, representam um grupo (C1-C6) alquila que é substituído ou não por um ou mais átomos de halogênio, grupos (C3-C14)cicloalquila ou grupos heterocíclicos.
    7. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 92/109
  8. 8/11 componente (11) é selecionado a partir de Elafibranor, Seladelpar, Saroglitazar e Lanifibranor, ou um sal farmacêutico dos mesmos.
    8. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por compreender:
    (I) um composto selecionado a partir de nitazoxanida, tizoxanida, (d3) etanoato de [(5-nitro-l,3-tiazol-211)carbamoil]fenila, (d2) etanoato de 2-[(5-nitro-l,3tiazol-2-il)carbamoil]fenila; ou (dl) etanoato de 2—[(5— nitro-1,3-tiazol-2-il)carbamoil]fenila, (cloridrato de 2amino-3,3-dimetilbutanoato de (S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila) e (cloridrato de 2-amino-3metilpentanoato de (2S,3S)-2-(5-nitrotiazol-2ilcarbamoil)fenila); ou a partir de um sal farmacêutico dos mesmos; e (II) Elafibranor ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é uma composição que compreende os componentes 1) e 11) e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o produto de combinação é um kit de partes que compreende os componentes 1) e ii), para uso sequencial, separado ou simultâneo.
  11. 11. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender adicionalmente pelo menos um agente terapeuticamente ativo
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 93/109
    9/11 com atividade antifibrótica conhecida selecionado a partir de pirfenidona ou inibidores de receptor tirosina quinase (RTKIs) como Nintedanibe, Sorafenibe e outros RTKIs, ou bloqueadores de receptor de angiotensina II (ATI), ou inibidor de CTGF, ou qualquer composto antifibrótico suscetível a interferir com as vias ativadas por TGFp e BMP incluindo ativadores do complexo de TGFp latente como MMP2, MMP9, THBS1 ou integrinas de superfície celular, receptores de TGFp tipo I (TGFBRI) ou tipo II (TGFBRII) e seus ligantes como TGFp, Activina, inibina, Nodal, hormônio antimülleriano, GDFs ou BMPs, correceptores auxiliares (também conhecidos como receptores tipo III), ou componentes da via canônica dependente de SMAD incluindo proteínas SMAD regulatórias ou inibitórias, ou membros das vias não canônicas ou independentes de SMAD incluindo várias ramificações de sinalização de MAPK, TAK1, vias de sinalização de GTPase do tipo Rho, vias de fosfatidilinositol-3 quinase/ΑΚΤ, processo de EMT induzido por TGFp, ou vias de sinalização Hedgehog canônicas ou não canônicas incluindo ligantes de Hh ou genes-alvo, ou quaisquer membros do WNT, ou vias Notch que são suscetíveis a influenciar TGFp .
  12. 12. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por compreender adicionalmente pelo menos um agente terapeuticamente ativo selecionado a partir de inibidores de JAK/STAT e outros agentes anti-inflamatórios e/ou imunossupressores.
  13. 13. Produto de combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o agente terapeuticamente ativo é selecionado a partir de
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 94/109
    10/11 glicocorticoides, NSAIDS, ciclofosfamida, nitrosoureias, análogos de ácido fólico, análogos de purina, análogos de pirimidina, metotrexato, azatioprina, mercaptopurina, ciclosporina, miriocina, tacrolimo, sirolimo, derivados de ácido micofenólico, fingolimod e outros moduladores de receptor de esfingosina-l-fosfato, anticorpos monoclonais e/ou policlonais contra tais alvos como citocinas próinflamatórias e receptores de citocina pró-inflamatória, receptor de célula T e integrinas.
  14. 14. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que os componentes (i) e (ii) são formulados em uma suspensão injetável, um gel, um óleo, uma pílula, um comprimido, um supositório, um pó, uma cápsula, um aerossol, uma pomada, um creme, um emplastro ou meios de formas galênicas para uma liberação prolongada e/ou lenta.
  15. 15. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para uso como um medicamento.
  16. 16. Produto de combinação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser para uso em um método para tratar uma doença inflamatória, metabólica, fibrótica e colestática.
  17. 17. Produto de combinação para uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o transtorno fibrótico é selecionado a partir do grupo que consiste em fibrose do fígado, rim, pele, epiderme, endoderme, músculo, tendão, cartilagem, coração, pâncreas, pulmão, útero, sistema nervoso, testículo, ovários, glândula adrenal, artéria, veia, cólon, intestino (por
    Petição 870190071527, de 26/07/2019, pág. 95/109
    11/11 exemplo, intestino delgado), trato biliar, tecido mole (por exemplo, mediastino ou retroperitônio), medula óssea, junta e estômago, em particular, fibrose do fígado, intestino, pulmão, coração, rim, músculo, pele, tecido mole, medula óssea, intestinal e junta.
  18. 18. Produto de combinação para uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir do grupo que consiste em doenças hepáticas metabólicas, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) , doenças hepáticas induzidas por drogas, doenças hepáticas induzidas por álcool, doenças hepáticas induzidas por agente infeccioso, doenças hepáticas inflamatórias, doenças hepáticas mediadas por disfunção do sistema imunológico, dislipidemia, doenças cardiovasculares, restenose, síndrome X, síndrome metabólica, diabetes, obesidade, hipertensão, colangiopatias crônicas como Colangite Esclerosante Primária (PSC) e Colangite Biliar Primária (PBC).
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