CN110461369A

CN110461369A - 灵长类生物的脑内ampa受体的成像方法、程序、诊断药、伴随诊断药、医药、筛选方法、输入终端、服务器及***

Info

Publication number: CN110461369A
Application number: CN201880014627.9A
Authority: CN
Inventors: 高桥琢哉; 宫崎智之
Original assignee: Yokohama City University
Current assignee: Yokohama City University
Priority date: 2017-01-11
Filing date: 2018-01-11
Publication date: 2019-11-15
Also published as: EP3569255A4; JPWO2018131663A1; US20200384134A1; RU2019124658A; KR20190104575A; JP2018111682A; WO2018131663A1; JP6241974B1; CA3053581A1; EP3569255A1

Abstract

本发明的灵长类生物的脑内AMPA受体的成像方法具有如下步骤：使施用至灵长类生物的与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质转移至脑内，使其与所述脑内AMPA受体结合，对从与脑内AMPA受体结合的物质释出的放射线进行探测，由此获取与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据。

Description

灵长类生物的脑内AMPA受体的成像方法、程序、诊断药、伴随诊断药、医药、筛选方法、输入终端、服务器及***

技术领域

本发明涉及一种将灵长类生物的脑内AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)受体成像的技术。

背景技术

已知AMPA受体广泛地分布在中枢神经***中，并与学习、记忆、神经退化、及细胞死亡等有着关联。近年来，正不断推进与以AMPA受体作为标靶的精神神经疾病的治疗相关的研究(专利文献1～3)。为了调查AMPA受体与这些疾病的关系，而要求评估脑内的AMPA受体的表达量及分布。

以往作为AMPA受体的分析技术，已知有突触、树突棘等级下的微观观察(使用电子显微镜的抗体染色、使用双光子显微镜的荧光观察、使用电生理学方法的突触的功能观察、使用量子点(quantum dot)法的单分子示踪(single molecule tracking)法等)；及使用切片的免疫染色法等相对微观的观察。

其中，除使用双光子显微镜的体内(in vivo)成像以外，无法实现生物体内的分析。另一方面，在使用双光子显微镜的体内成像中，虽在生物体内能够实现树突棘、树突等级的微观观察，但反之无法实现整个脑部的观察。另外，在使用双光子显微镜的体内成像法中，仅可实现带荧光蛋白标签的AMPA受体的观察，而无法实现内源性AMPA受体的观察。带荧光蛋白标签的AMPA受体需要通过基因导入法而人为地表达，对于人类以外的灵长类而言，在费用方面会产生很大问题，甚至对于人类而言，因侵入性的问题而实际上无法实施。

另外，在专利文献4中记载有如下示例：使用与AMPA受体具有亲和性的物质，进行活体猴脑的AMPA受体的成像。然而，实际上未确认到取决于非标记竞争物质施用量的源自探针的放射线探测值的降低，只能够探测到源自某一时点探测存在于脑内的探针的放射线。总之，无法证明可探测源自与AMPA受体结合的探针的放射线，并基于此真正将AMPA受体成像化。

[现有技术文献]

[专利文献]

专利文献1：日本专利特开2012-207021号公报

专利文献2：日本专利特开2010-202525号公报

专利文献3：日本专利特表2006-525292号公报

专利文献4：日本专利特表2016-522786号公报

发明内容

[发明所欲解决的问题]

本发明是鉴于以上的实际情况而完成，其目的在于提供一种将灵长类生物的脑内AMPA受体成像化的技术及其应用。

[解决问题的技术手段]

(1)一种灵长类生物的脑内AMPA受体的成像方法，其具有如下步骤：使施用至灵长类生物的与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质转移至脑内，使其与所述脑内AMPA受体结合，

对从与所述脑内AMPA受体结合的所述物质释出的放射线进行探测，由此获取与所述脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据。

(2)根据(1)所述的方法，其中通过在所述物质转移至脑内后空出所需时间而促进未与所述脑内AMPA受体结合的所述物质的脑外排出后，进行所述探测。

(3)根据(1)或(2)所述的方法，其中在所述物质转移至脑内后，分别在经过第1时间后、及经过比第1时间长的第2时间后进行所述检测，

基于各检测值而获取与所述脑内AMPA受体的分布及/或量相关的数据。

(4)根据(1)至(3)中任一项所述的方法，其中所述物质包含式(I)的化合物、或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物

[化1]

(式中，

A及Z分别独立为CO、SO或SO₂；

X及Y分别独立为S或O；

R¹～R⁴分别独立为氢、烷基、烯基、炔基或卤素；

R⁵每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤素；

n为0～4的整数；

1个或1个以上的原子为该原子的放射性同位素)。

(5)一种程序，其用以使计算机执行根据(1)至(4)中任一项所述的方法。

(6)一种诊断药、或伴随诊断药，其是以与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质作为有效成分，所述诊断药是与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的药，所述伴随诊断药是用来治疗或者预防所述疾病的药。

(7)一种医药，其是用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药，且

以与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合的物质作为有效成分，并按照基于根据(1)至(4)中任一项所述的方法所获得的所述数据的施用计划来进行施用。

(8)根据(6)或(7)所述的药，其中所述疾病为精神疾病或神经疾病。

(9)一种筛选方法，其是与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法，且具有如下步骤：

基于在向所述灵长类生物施用候补物质前后的根据(1)至(4)中任一项所述的方法所获得的所述数据的差异，而选拔所述候补物质。

(10)一种输入终端，其将与灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息向服务器进行发送。

(11)一种服务器，其具备：数据库，所述数据库存储将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、及与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态建立关联的数据；及

如下机构：将所输入的与受验者生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息与所述数据进行查询，并将与所述受验者的所述疾病的状态相关的信息向输出终端进行发送的机构。

(12)一种服务器，其具备：数据库，所述数据库存储将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态、及所施用的用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药种类、用量及/或用法建立关联的数据；及

如下机构：将所输入的与受验者生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息与所述数据进行查询，并将与推荐给所述受验者的医药种类、用量及/或用法相关的信息向输出终端进行发送的机构。

(13)一种***，其具备：根据(10)所述的输入终端、

根据(11)或(12)所述的服务器、及

将从根据(11)或(12)所述的服务器发送的所述信息输出的输出终端。

[发明的效果]

根据本发明，可提供一种将灵长类生物的脑内AMPA受体成像化的技术及其应用。

附图说明

图1是表示本发明的***的构成的一例的图。

图2是表示对照部与指示部中的信息处理的流程图。

图3是表示本发明的***的构成的一例的图。

图4是表示K-2于体外的AMPA受体结合性试验(体外放射自显影(in vitroautoradiography)法)的结果的图。

图5是表示K-2及K-4于体外的AMPA受体结合性试验(电生理学验证)的结果的图。

图6是将放射性标记化K-2施用至维斯塔尔(Wistar)大鼠后的体内PET图像。

图7是将放射性标记化K-2施用至京都维斯塔尔(京都维斯塔尔)大鼠(WKY大鼠)后的体内PET图像。

图8是表示维斯塔尔大鼠及WKY大鼠中的放射性标记化K-2的脑内摄取量的图表。

图9是表示于大鼠中的K-2急性施用时的强迫游泳试验的结果的图表。

图10是表示K-2及K-4的强迫游泳试验的结果的图表。

图11是施用[¹¹C]K-2的健康人的PET拍摄图像。

图12是施用[¹¹C]K-2的健康人的PET拍摄图像。

图13是表示施用[¹¹C]K-2的健康人的PET拍摄的结果的图表。

图14是表示施用[¹¹C]K-2的健康人的PET拍摄的结果的图表。

图15是施用[¹¹C]K-2的癫痫患者的PET拍摄图像。

图16是施用[¹¹C]K-2的癫痫患者的PET拍摄减影(subtraction)图像。

图17是表示施用[¹¹C]K-2的健康人与癫痫患者的不对称指数(Asymmetry Index)的图表。

图18是表示施用[¹¹C]K-2、及FDG的癫痫患者的不对称指数(Asymmetry Index)的图表。

图19是施用[¹¹C]K-2的抑郁症患者的PET拍摄图像。

具体实施方式

以下，对本发明的实施方式进行说明，但本发明并不限定于这些实施方式。

(成像方法)

本发明的一个实施方式是灵长类生物的脑内AMPA受体的成像方法。该方法具有如下步骤：使施用至灵长类生物的与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质转移至脑内，使其与脑内AMPA受体结合。本发明人等首次发现，在如下述实施例般使用与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质时，可探测到从与灵长类生物的脑内AMPA受体结合的物质释出的放射线，而确立了本实施方式的方法论。

即，基于该新颖发现的本实施方式具有如下步骤：通过探测从与脑内AMPA受体结合的物质释出的放射线，而获取与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据。由此，掌握灵长类生物的整个脑内的AMPA受体的分布及/或表达量，可将灵长类生物的脑内AMPA受体成像化。

基于放射线探测的成像没有特别限定，可为例如正电子发射断层摄影术(Positron Emission Tomography，PET)、多光子成像法、双光子成像法、近红外荧光成像法、放射自显影技术(Autoradiography)、及单光子发射断层摄影术(Single photonemission computed tomography，SPECT)等分子成像。其中，优选PET成像。

灵长类没有特别限定，可为人类、猴子。认为在人类及猴子之间，物质代谢性、血脑屏障的通透性、脑内AMPA受体量、及分布有些差异。就该方面而言，下述实施例是关于人类的数据，本发明人等确认到即便是猴子，也能够同样地成像化(未显示数据)。

在一个实施方式中，优选通过在所述物质转移至脑内后空出所需时间，而促进未与脑内AMPA受体结合的所述物质排出至脑外，其后进行放射线探测。由此，可更高频度地探测源自与脑内AMPA受体结合的所述物质的放射线，而提高AMPA受体的成像化精度。

所述的所需时间没有特别限定，可基于所使用的物质或统计来预先设定(典型而言，可以在施用所述物质后经过10分钟以上、20分钟以上、30分钟以上、40分钟以上、或45分钟以上的方式进行设定)，也可按照成为对象的生物逐一进行设定。具体而言，所需时间可为：(i)适用数理分析模型来算出；或者(ii)在存在靶蛋白的区域与不存在靶蛋白的区域的比率成为一定的时点以后，其差值最大且变动变少的最大时间带；(iii)可最明确地检测出患者与健康人的差异的时间带。

另一方面，如果使所述的所需时间过长，则放射线的绝对量衰减，导致高精度的探测可能变得困难。因此，所述的所需时间没有特别限定，例如可以在施用所述物质后经过110分钟以下、100分钟以下、90分钟以下、80分钟以下、70分钟以下、或60分钟以下的方式进行设定。

在一个实施方式中，优选在所述物质转移至脑内后，分别在经过第1时间后、及经过比第1时间长的第2时间后进行所述检测，基于各检测值而获取与脑内AMPA受体的分布及/或量相关的数据。更优选在第1时间与第2时间之间连续或不连续地检测源自摄取至各脑区域中的所述物质的放射线量，算出其平均值，基于各平均值的脑区域间差别，可获取与脑内AMPA受体的分布及/或量相关的数据。或者，在经过第1时间后至经过第2时间后的期间，放射线探测值相对小幅度地发生变化(降低)的区域极有可能对应于AMPA受体。因此，通过应用基于检测值差异的数据，可提高AMPA受体的成像化精度。此外，如果使所述的第1时间及第2时间过长，则放射线的绝对量衰减，导致高精度的探测可能变得困难。

第1时间及第2时间没有特别限定，可基于所使用的物质或统计来预先设定，也可按照成为对象的生物逐一进行设定。典型而言，第1时间可以在施用所述物质后经过10分钟以上、20分钟以上、30分钟以上、40分钟以上、或45分钟以上的方式进行设定，且可以经过110分钟以下、100分钟以下、90分钟以下、80分钟以下、70分钟以下、或60分钟以下的方式进行设定，也可以与所述的所需时间相同的方式决定。典型而言，第2时间可以在施用所述物质后经过30分钟以上150分钟以下(具体而言，60分钟以下)的方式进行设定。

所述物质没有特别限制，例如在非口服施用、静脉内施用、或腹腔内施用后，通过血脑屏障而向脑转移。因此，所述物质需要具有能够通过血脑屏障的特性，就该观点而言，优选一并具备所需低分子量、脂溶性以及所需的血液溶解性。此外，所述物质可为单一物质，或者也可为担载于DDS(药物递送***)的状态。

另外，所述物质也可以含有在可允许作为医药的载体中。可允许作为医药的载体没有特别限制，例如有杀菌水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)、氯化钠注射液、林格尔氏注射液、等张葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖、及乳酸林格尔氏注射液等。

所述物质的施用量可根据所使用的物质的种类；所施用的对象的年龄、体重、健康状态、性别及饮食内容；施用次数、及施用路径等而适当设定。所述物质的施用没有特别限定。

所述物质没有特别限定，例如也可为下述式(I)的化合物、或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物。

[化2]

式中，

A及Z分别独立为CO、SO或SO₂；

X及Y分别独立为S或O；

R¹～R⁴分别独立为氢、烷基、烯基、炔基或卤素；

R⁵每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤素；

n为0～4的整数；

1个或1个以上的原子为该原子的放射性同位素。

在式(I)的化合物中，放射性同位素是选自由¹⁵O、¹³N、¹¹C、及¹⁸F等所组成的群，没有特别限定。就半衰期的观点而言，放射性同位素优选¹¹C或¹⁸F。

优选R¹～R⁴的1个、2个、3个或4个、优选1个为包含放射性同位素的基(例如，[¹¹C]烷基(优选¹¹CH₃)、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基、或者¹⁸F)。具体而言，优选R²为烷基，进而优选R³及R⁴两者为氢、或者R³及R⁴各自独立为烷基。

作为式(I)的化合物，优选A为SO₂，Z为CO，X为S，Y为O，R²为烷基，R¹为氢、烷基或卤素，在R¹为烷基或卤素的情况下，R¹存在于对位，R³及R⁴中的一个为氢，另一个为烷基，R⁵为卤素、尤其是氟，R⁵相对于Y基存在于两个邻位(即，相对于X基为两个间位)，n为2，且R¹～R⁴的1个为包含放射性同位素的基(例如，[¹¹C]烷基(优选¹¹CH₃)、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基、或者¹⁸F)。

进而在另一实施形态中，作为式(I)的化合物，更优选A为SO₂，Z为CO，X为S，Y为O，R²为烷基，R¹为氢、烷基或卤素，在R¹为烷基或卤素的情况下，R¹存在于对位，R³及R⁴中的一个为氢，另一个为烷基，R⁵为卤素、尤其是氟，R⁵相对于Y基存在于两个邻位(即，相对于X基为两个间位)，n为2，且R¹～R⁴的1个为包含放射性同位素的基(例如，[¹¹C]烷基(优选¹¹CH₃)、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基、或者¹⁸F)。

如果列举包含放射性同位素的化合物的具体例，则有以下的化合物：

[表1]

(定义)

所谓用语“烷基”，意味着脂肪族饱和烃失去1个氢原子所产生的1价基。烷基例如具有1～15个(C₁-C₁₅)碳原子，典型而言，具有1～10个(C₁-C₁₀)、1～8个(C₁-C₈)、1～6个(C₁-C₆)、1～5个(C₁-C₅)、1～4个(C₁-C₄)、1～3个(C₁-C₃)、1～2个(C₁-C₂)、或2～6个(C₂-C₆)碳原子。烷基还可为直链或支链状。如果列举烷基的例，则没有限定，有甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、及己基等。烷基也可进而经适当的取代基取代。

所谓用语“烯基”，意味着具有至少1个双键的脂肪族不饱和烃基。烯基例如具有2～15个(C₂-C₁₅)碳原子，典型而言，具有2～10个(C₂-C₁₀)、2～8个(C₂-C₈)、2～6个(C₂-C₆)、2～5个(C₂-C₅)、2～4个(C₂-C₄)、2～3个(C₂-C₃)、3～6个(C₃-C₆)、3～8个(C₃-C₈)、4～6个(C₄-C₆)、4～7个(C₄-C₇)、或4～8个(C₄-C₈)碳原子。烯基还可为直链或支链状。如果列举烯基的例，则没有限定，具体而言，有乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂、1,3-丁二烯基(-CH＝CH-CH＝CH₂)、及庚-1,6-二烯-4-基(-CH₂-(CH₂CH＝CH₂)₂)等。烯基也可进而经适当的取代基取代。

所谓用语“炔基”，意味着具有至少1个三键的脂肪族不饱和烃基。炔基例如具有2～15个(C₂-C₁₅)碳原子，典型而言，具有2～10个(C₂-C₁₀)、2～8个(C₂-C₈)、2～6个(C₂-C₆)、2～5个(C₂-C₅)、2～4个(C₂-C₄)、2～3个(C₂-C₃)、3～6个(C₃-C₆)、3～8个(C₃-C₈)、4～6个(C₄-C₆)、4～7个(C₄-C₇)、或4～8个(C₄-C₈)碳原子。炔基还可为直链或支链状。如果列举炔基的例，则没有限定，有乙炔基(-C≡CH)、-C≡CH(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、及-CH₂C≡C(CH₂CH₃)等。炔基也可进而经适当的取代基取代。

用语“卤素”或“卤”意味着氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、及碘(-I)。

所谓用语“可允许作为医药的盐”，是指对于哺乳动物、尤其是人类没有害的盐。可允许作为医药的盐可使用包含无机酸或无机碱、或者有机酸或有机碱的无毒性酸或碱而形成。如果列举可允许作为医药的盐的例，则有由铝、钙、锂、镁、钾、钠及锌等所形成的金属盐；或由赖氨酸、N,N”-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)及普鲁卡因等所形成的有机盐等。另外，可允许作为医药的盐包含酸加成盐及碱加成盐。

所谓用语“溶剂合物”，意味着通过1个或多个溶剂分子缔合于本发明化合物而形成的含溶剂化合物。溶剂合物例如包含一溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、及四溶剂合物。另外，溶剂合物包含水合物。

(制造方法及中间物)

(合成例1)

R²为烷基、烯基或炔基的式(I)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物例如可通过使下述式(II)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物：

[化3]

(式中，A、X、Y、Z、R¹、R³、R⁴、R⁵、及n与式(I)的化合物中所定义的相同)与X¹-R²(式中，R²为烷基、烯基或炔基，X¹为卤素)进行反应而制造。在一个实施形态中，式(I)及式(II)中的R³及R⁴均为氢。在一个实施形态中，R²为[¹¹C]烷基、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基，优选R²为[¹¹C]烷基、尤其是¹¹CH₃。在一个实施形态中，X¹为I。如果列举式(II)的化合物的具体例，则有2-[2,6-二氟-4-({2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}硫基)苯氧基]乙酰胺(PEPA)。

该反应可在二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈、丙酮或二甲基亚砜等极性非质子性溶剂中进行。另外，该反应优选使用NaOH等碱，在碱性条件下进行。反应温度优选室温～回流温度、尤其是60～100℃，更优选80℃。反应时间为1分钟～10分钟、尤其是5分钟。

PET探针通常由于放射性同位素的半衰期较短，所以必须以短时间且高产率进行制造。该反应由于以短时间定量地进行，所以适于制造PET探针。

本发明人等发现，式(II)的化合物与X¹-R²的反应是由式(II)的化合物的与A基邻接的NH基定量地引起。因此，即便R³及R⁴为氢，也可不使用保护基而仅将该NH基转化为N-R²基。

式(II)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物可用作用以制造R²为烷基、烯基或炔基的式(I)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物的中间物。另外，式(II)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物可用作用以制造R²为[¹¹C]烷基、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基的经放射性标记的式(I)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物的中间物。

(合成例2)

R¹为烷基、烯基、或炔基的式(I)的化合物、或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物例如可通过使下述式(III)的化合物、或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物：

[化4]

(式中，A、X、Y、Z、R²、R³、R⁴、R⁵、及n与上文中所定义的相同，R^a分别独立为烷基、烯基、或炔基)与X¹-R¹(式中，R¹与上文中所定义的相同，X¹为卤素)进行反应而制造。在一个实施形态中，R^a全部为正丁基。在一个实施形态中，R¹为[¹¹C]烷基、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基，优选R¹为[¹¹C]烷基、尤其是¹¹CH₃。在一个实施形态中，X¹为I。

式(III)的化合物的具体例为下述。

[表2]

该反应可在钯触媒、膦配位基、碳酸盐及卤化铜的存在下进行。该钯触媒例如有三(二亚苄基丙酮)二钯等。另外，该膦配位基例如有三(邻甲苯基)膦或(二-叔丁基)甲基膦等。该碳酸盐有K₂CO₃等。该卤化铜有CuCl等。该反应可在二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃、乙腈、丙酮或二甲基亚砜等极性非质子性溶剂中进行。反应温度优选室温～回流温度、尤其是60～100℃，更优选为80℃。反应时间为1分钟～10分钟、尤其是5分钟。

PET探针由于通常放射性同位素的半衰期较短，所以必须以短时间且高产率进行制造。该反应由于以短时间定量地进行，所以适于制造PET探针。

式(III)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物可用作用以制造R¹为烷基、烯基、或炔基的式(I)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物的中间物。另外，式(III)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物可用作用以制造R¹为[¹¹C]烷基、[¹¹C]烯基、或[¹¹C]炔基的经放射性标记的式(I)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物的中间物。

式(I)的化合物或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物也可通过下述实施例所示的方法进行制造。

(程序)

本发明的一个实施方式是用以使计算机执行所述成像方法的程序。具体而言，通过程序，计算机控制成像装置而将灵长类生物的脑内AMPA受体成像。

(诊断药、伴随诊断药、医药)

本发明的一个实施方式是与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的诊断药、或用来治疗或预防疾病的伴随诊断药。此外，此处所谓用来治疗的伴随诊断药，在判明是与脑内AMPA受体相关的疾病的情况下，是用来判断治疗是否可以信赖的诊断药。另外，此处所谓用来预防的伴随诊断药，在判明是与脑内AMPA受体相关的疾病的情况下，是用来推测今后的疾病病势(预后)、或者抑制进一步进展的预防是否可以信赖的诊断药。

使用所述诊断药，将从灵长类生物的对象获得的与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据同所述疾病与脑内AMPA受体的分布及/或表达量的相关性进行查询，由此能够实现与对象的所述疾病相关的诊断(具体而言，是否罹患所述疾病、所述疾病的严重性、所述疾病的发作可能性等)。

另外，使用所述伴随诊断药，将从灵长类生物的对象获得的与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据同所述疾病与脑内AMPA受体的分布及/或表达量的相关性进行查询，由此掌握对象的所述疾病状态，因此基于此，可制定所述疾病的预防/治疗计划(所施用的预防/治疗药的种类或组合、用量、用法等)。

例如，对于掌握到AMPA受体的表达量的减少的对象，可推荐施用AMPA受体功能活化药，对于掌握到AMPA受体的表达量的增加的对象，可推荐施用AMPA受体拮抗剂。例如，在根据目前的疾病分类(DSM-V或ICD-10等)而在临床上被诊断为抑郁症的疾病群中，既有发现AMPA受体的表达量的增加的症例，也有AMPA受体的表达量没有变化或减少的症例。在该情况下，即便临床诊断上为抑郁症，也对于AMPA受体增加型抑郁症施用拮抗剂等进行定制(Tailor-made)型的诊断、治疗。另外，可视AMPA受体的表达量的减少/增加幅度、或分布异常(将健康人作为正常时)的类型或程度，而设定AMPA受体功能活化药/AMPA受体拮抗剂的种类(生物内代谢时间的差异或有效血药浓度的差异)、施用量、施用频率、施用时点(例如，在掌握到与症状的发作预兆相关的AMPA受体的表达量或分布的情况下，预防性地施用药剂)。

总之，本发明的一个实施方式还涉及一种医药，其是用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药，且以与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合的物质作为有效成分，并以基于通过所述成像方法所获得的与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据的施用计划来施用。

作为一个实施方式的医药(也可与伴随诊断药一起使用)即AMPA受体拮抗剂，没有特别限定，可列举针对癫痫病的吡仑帕奈(perampanel)水合物(卫材公司)、他仑帕奈(talampanel)(Teva公司)。

作为一个实施方式的医药(也可与伴随诊断药一起使用的AMPA受体功能活化药)，没有特别限定，可为式(I)的化合物、或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物。

[化5]

其中，式中，A及Z分别独立为CO、SO或SO₂，如果为这些基，则期待在与AMPA受体之间表现出相互作用。这些中，优选A及Z分别独立为CO或SO₂，更优选A为SO₂且Z为CO。

X及Y分别独立为S或O，优选X为S且Y为O。

R¹～R⁴分别独立为氢、烷基、烯基、炔基或卤素。在一个实施形态中，R¹～R⁴不会全部成为氢，即，R¹～R⁴的至少1个为氢以外。在一个实施形态中，R²为烷基。在另一个实施形态中，R¹为烷基或卤素。R¹可存在于邻位、间位、或对位的任一位置。优选R¹存在于对位。在又一个实施形态中，R³及R⁴中的一个为氢，另一个为烷基。最优选R¹、R³及R⁴分别独立为氢、烷基、烯基、炔基或卤素，R²为烷基、烯基或炔基。

R⁵在每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤素。优选R⁵为卤素，尤其优选为氟。进而优选R⁵相对于Y基存在于两个邻位(即，相对于X基为两个间位)。

n为0～4的整数。优选n为2。

在又一个实施形态中，作为式(I)的化合物中的各取代基的组合，优选如下组合：A及Z分别独立为CO、SO或SO₂，X及Y分别独立为S或O，R¹、R³及R⁴分别独立为氢、烷基、烯基、炔基或卤基，R²为烷基、烯基、或炔基，R⁵在每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤基，n为0～4的整数。

在又一个实施形态中，作为式(I)的化合物中的各取代基的组合，优选如下组合：A为SO₂，Z为CO，X为S，Y为O，R²为烷基，R¹为氢、烷基或卤素，在R¹为烷基或卤素的情况下，R¹存在于对位，R³及R⁴中的一个为氢，另一个为烷基，R⁵在每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤素，n为0～4的整数。

在又一个实施形态中，作为式(I)的化合物中的各取代基的组合，优选如下组合：A为SO₂，Z为CO，X为S，Y为O，R²为烷基，R¹为氢、烷基或卤素，在R¹为烷基或卤素的情况下，R¹存在于对位，R³及R⁴中的一个为氢，另一个为烷基，R⁵为卤素、尤其是氟，R⁵相对于Y基存在于两个邻位(即，相对于X基为两个间位)，n为2。

在又一个实施形态中，作为式(I)的化合物中的各取代基的组合，优选如下组合：A为SO₂，Z为CO，X为S，Y为O，R²为烷基，R¹为氢、烷基或卤素，在R¹为烷基或卤素的情况下，R¹存在于对位，R³及R⁴均为氢，R⁵在每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤素，n为0～4的整数。

如果列举式(I)的化合物的具体例，则有以下的化合物：

[表3]

制造方法及中间物与上文所述相同。

AMPA受体功能活化药/AMPA受体拮抗剂可口服或非口服地施用。作为口服施用剂，可制成散剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂等固体制剂或者糖浆剂、酏剂等液状制剂。另外，作为非口服施用剂，可制成注射剂(静脉、肌肉等)、直肠施用剂、皮肤外用剂、吸入剂。这些制剂是依据常规常法，通过在有效成分中添加药学上所允许的制造助剂而制造。进而也可通过公知的技术而制成持续性制剂。

与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病没有特别限定，可为精神疾病或神经疾病，例如可列举：

(1)抑郁症、重度抑郁症、双相抑郁症(bipolar depression)、持续性抑郁症、情绪调节障碍、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激障碍、抑郁症状、躁狂症(Mania)、焦虑、广泛性焦虑障碍、焦虑综合征、恐慌症、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑障碍、强迫障碍、创伤后应激障碍综合症、创伤后应激障碍、妥瑞氏综合症(Tourettes syndrom)、自闭症、脆性X综合征、瑞特综合征(Rett syndrome)、失调症(Adjustment disorder)、双相障碍(bipolardisorder)、神经症、精神***症、慢性疲劳综合征、焦虑神经症、强迫神经症、惊恐障碍、癫痫、神经过敏症、注意缺陷多动障碍、精神病性重度抑郁症、难治性重度抑郁症、难治性抑郁症等精神疾病

(2)阿兹海默症、阿兹海默氏老年痴呆症、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、多发性脑梗塞痴呆症、额颞叶痴呆症、帕金森氏额颞叶痴呆症、进行性核上性麻痹、皮克综合症、尼曼-皮克综合症、大脑皮质基底核退化症、唐氏病、缺陷性痴呆症、路易体痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症、运动神经元性疾病、克-亚二氏症、大脑性瘫痪、进行性核上性麻痹、多发性硬化症等神经退化性疾病

(3)老年记忆障碍、老年痴呆症等伴随着年龄增加的痴呆症、记忆障碍

(4)内源性睡眠障碍、外源性睡眠障碍、昼夜节律障碍、异睡症(Parasomnias)、伴随着内科或精神科障碍的睡眠障碍、应激性失眠症、失眠症、失眠性神经症、睡眠时呼吸中止综合症等睡眠障碍

(5)***、创伤性疾病、或由神经退化疾病等导致的呼吸抑制

(6)外伤性脑损伤、脑中风、神经性食欲不振、进食障碍、神经性无食欲症、贪食症、其它进食障碍、酒精依赖症、酒精滥用、酒精性健忘症、酒精性妄想症、酒精成瘾性、酒精戒断、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂症、酒精依赖性精神障碍、酒精性精神病、药物成瘾、药物恐惧症、药物狂、药物戒断、偏头痛、应激性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病、肥胖、糖尿病、肌肉痉挛、梅尼尔氏症、自主神经失调症、脱毛症、绿内障、失聪、高血压、心脏病、心跳过速、充血性心脏衰竭、呼吸过度(hyperpnea)、支气管哮喘、呼吸中止、婴儿猝死综合征、炎症性疾病、过敏疾病、性无能(impotence)、更年期障碍、***症、癌、由HIV感染引起的免疫缺陷综合症、脑脊髓炎、肢端肥大症、失禁、新陈代谢综合症、骨质疏松症、消化性溃疡、过敏性肠综合症、炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、应激性胃肠障碍、神经性呕吐、消化性溃疡、腹泻、便秘、术后肠梗阻

等。

本发明的一个实施方式是一种用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药。

所述疾病没有特别限定，可为选自由癫痫、抑郁症、精神***症、脑缺血、帕金森氏症、阿兹海默症、自闭症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)及多发性硬化症所组成的群中的1种以上。

本实施方式的药可包含可允许作为医药的载体。

关于可允许作为医药的载体，没有特别限制，例如有杀菌水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)、氯化钠注射液、林格尔氏注射液、等张葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖、及乳酸林格尔氏注射液等。

(筛选方法)

本发明的一个实施方式是一种与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法。该方法具有如下步骤：向灵长类生物施用候补物质之前及施用后，通过所述成像方法获得与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据，基于这些数据的差异来选拔候补物质。

具体而言，基于向灵长类生物施用候补物质之前及施用后的脑内AMPA受体的表达量的增加/减少幅度、或分布异常(将健康人作为正常时)的类型或者程度的变化，可选拔候补物质作为AMPA受体功能活化药/AMPA受体拮抗剂。由此，可通过脑内AMPA受体的表达量或分布而对以往视为一系列的所述疾病进行细分，从而期待对每一类制作适当的治疗或预防药。

在一个实施方式中，还可确认选拔出的候补物质是否实际上具有与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的治疗或预防效果(动物实验、以人类进行的试验等)，并基于实际上具有所述效果而进一步进行选拔。

(***)

本发明的一个实施方式的***具备输入终端、服务器、及输出终端。

输入终端将与灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息向服务器发送。该信息可通过所述的本发明的成像方法获取。

一个实施方式中的服务器具备数据库，所述数据库存储将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、及与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态建立关联的数据。服务器还具备如下机构：将所输入的与受验者生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息、与数据库内的数据进行查询，生成与受验者的疾病状态相关的信息(信息制作部)，并将该信息向输出终端进行发送的机构。具备该服务器的***可准确地提示受验者的所述疾病的状态。所谓疾病的状态，例如包括有无罹患疾病、疾病的严重性、疾病发作的可能性。

例如，信息制作部可从数据库中筛选与受验者的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相同或类似的数据，而生成与疾病的状态相关的信息。

另一个实施方式中的服务器具备如下数据库，所述数据库存储将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态、及所施用的用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药种类、用量及/或用法建立关联的数据。服务器还具备如下机构：将所输入的与受验者生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息与所述数据进行查询，生成与推荐给受验者的医药种类、用量及/或用法相关的信息(信息制作部)，并将该信息向输出终端发送的机构。具备该服务器的***可推荐适合于受验者的医药的种类、用量及/或用法。具体的形态可与关于伴随诊断药及医药在上文所叙述的内容相同。

在一个实施方式中，服务器的数据库会反馈关于通过依据所推荐的医药种类、用量及/或用法进行施用而获得的受验者的预防或治疗成果的信息，并将之与已输入的与该受验者生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息建立关联。由此，数据库得到更新，推荐精度进一步提高。

输出终端是将从所述服务器发送的信息输出的输出终端。

使用图1，对本发明的实施方式的***的具体构成进行说明。

如图1所示，本发明的***1000(未图示)具备输入终端200、服务器300、及输出终端500。

＜1＞输入终端200

输入终端200具有如下功能：将与灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息向服务器进行发送。具体而言，所述输入终端200具备成像数据生成部210、元数据生成部220、合成部250、及发送部223。然后，输入终端200是将从PET、多光子成像法、双光子成像法、近红外荧光成像法、放射自显影技术、SPECT等的分子成像装置100发送的输出经由接收终端(未图示)输入至成像数据生成部210。所输入的数据是通过本发明的成像方法获取的数据。下文中，分子成像装置100是作为PET进行说明。

成像数据生成部210与处在***1000外部的分子成像装置100连接，连续或间断地接收图像数据，进行2个阶段的数据转换处理，而生成与脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的数据(所生成的数据在下文称为成像数据)。

第1数据转换是将分子成像装置100的输出直接进行坐标转换。虽然也取决于分子成像装置100的数据生成方式，但分子成像装置100的直接输出例如为螺旋扫描的扫描时间顺序连续的亮度(色调)数据。成像数据生成部210将扫描时间顺序的连续数据转换为绝对坐标、或以脑内的特定位置作为原点的相对坐标。然后，生成与脑内坐标及亮度(色调)相关的数据。作为一例，以(Xi、Yj、Zk、Bl)的方式表示(X、Y、Z表示任意起点的三维坐标，B表示亮度(色调)，i、j、k、l为整数)。该数据是四维数据，因此通过三维CAD等可对三维空间进行处理的软件，能够可视化为对脑内空间赋予了亮度(色调)的信息。具体而言，可将脑内的亮度(色调)作为分布来显示，也能够进行二维分离。

第2数据转换是通过特定的运算，将通过第1数据转换所获得的数据中与亮度(色调)相关的数据转换为AMPA受体的表达量。此时运算所使用的数据例如为本发明的成像方法的PET药剂名、其施用量、本发明的第1时间、及第2时间、合成结束后至施用为止的所需时间(PET药剂合成后的放射能的衰减时间)。然后，根据本发明的PET药剂的脑内转移性、AMPA受体特异吸附性、依赖于核种的合成后的放射线衰减曲线、测定时间(第1时间、及第2时间)等，将亮度(色调)转换为AMPA受体的表达量，而生成与AMPA受体的表达量相关的数据。作为一例，以(Xi、Yj、Zk、Al)的方式表示(X、Y、Z表示任意起点的三维坐标，A表示AMPA受体的表达量，i、j、k、l为整数)。该数据是将脑内的AMPA受体表达量作为分布来显示，也能够进行二维分离。

元数据生成部220生成与从分子成像装置100获取的数据相关的附加数据。数据例如包含如下数据的相关数据：(1)与受验体相关的数据(数据S)、(2)与对照部位相关的数据(数据R)、(3)与成像条件相关的数据(数据Z)、(4)日期时间(数据T)、(5)终端识别编号数据(数据N)。

(1)与受验体相关的数据(数据S)

作为与受验体相关的数据(数据S)的一例，可列举：受验体的属性(分类)、识别编号、在人类的情况下例如为病史档案中所记载的患者识别码、性别、年龄、体重、疾病名称、药品服用记录等。

(2)与对照部位相关的数据(数据R)

与对照部位相关的数据(数据R)是通过服务器300(信息制作部310、对照部350)进行对照的脑内特定部位相关的数据，可为1个也可为多个。例如在进行诊断时，是指定所要关注的脑内部位(区域X)的代码。区域X例如为额叶、齿状皮质、海马区、小脑扁桃体、壳核(putamen)、小脑、桥脑。

(3)与成像条件相关的数据(数据Z)

作为与成像条件相关的数据(数据Z)的一例，是从分子成像装置100的机器名、或预先决定的机器码、成像所使用的PET药剂名、核种、施用量、施用方法、PET药剂的合成日期时间或上市日期时间(或者从合成或上市至施用为止的所需时间)、本发明的成像方法的第1时间及第2时间中选择。

(4)与日期时间相关的数据(数据T)

与日期时间相关的数据(数据T)是为了特定并记录元数据的生成时间而获取的日期时间数据，可从设置在输入终端200内部的时钟存储器(未图示)获取，也可从设置在输入终端200外部的时钟900获取。日期时间可为协调世界时(UTC)、或以UTC为基准的特定国家的标准时间、因特网时钟的时间。

(5)终端识别编号数据(数据N)

终端识别编号数据(数据N)是对每个输入终端200分别赋予的唯一识别编号，理想的是事先设定了与服务器300的验证关系的编号。

合成部250是将成像数据生成部210中所生成的成像数据、及元数据生成部220所生成的元数据连结而生成连结数据。然后，以能够向外部发送的方式将数据整体封装化。具体而言，在所述成像数据的末尾连结所述元数据的前导部后，结合表示在整体的前导部为数据的前导的标头(header)、及表示在末尾数据结束的标尾(footer)，而构成数据包。此外，视需要，还可赋予触发数据收发的同步信号、或错误校正符号。另外，视需要，还可对数据封装的一部分或整体进行加密。

发送部223是将所述数据封装向服务器300进行发送，可直接使用既有的通信终端。另外，下述的服务器300不仅可设置在输入终端200的附近，还可远距离地设置，所以发送部223可为与企业内部网(Intranet)、因特网对应的通信终端。

＜2＞服务器300

服务器300具备：接收部332(第1接收部332)、分离部333、信息制作部310、发送部335(第1发送部335)、及数据库400(第1数据库400)。

此处，接收部332(第1接收部332)接收来自输入终端200的数据封装，可直接使用既有的通信终端。此时，将为了传送所赋予的标头、标尾、同步信号等去除。另外，在加密过的情况下复合数据。这些处理的结果为，将连结成像数据与元数据而成的连结数据进行解密。

分离部333是从所述连结数据将成像数据与元数据进行分离。然后，进而从元数据分离数据S、数据R、数据Z、数据T、数据N。

分离部333进而从数据S、数据R、数据Z、数据T、数据N中进行选择并对数据库400(第1数据库400)进行发送(此处，作为一例，发送数据R)。分离部333进而对于信息制作部310发送成像数据、及元数据的一部分或全部。

分离部333进而基于数据R特定出区域X后，从所述成像数据分离区域X的成像数据。分离出的区域X的成像数据是向信息制作部310(尤其是对照部350)输出。

[信息制作部310]

信息制作部310具备对照部350、及指示部360。并且，对照部350与指示部360是串联连接。

于对照部350中，进行从分离部333接收的区域X的成像数据、与从数据库400(第1数据库400)接收的对比数据的对照。关于从数据库400(第1数据库400)接收的对比数据，虽于下文说明，但是在诊断时应当参考并事先准备好的关于区域X的成像数据。作为对比数据的一例，是关于健康受验体或模型受验体的区域X的AMPA受体表达量。

于对照部350中，如图2所示，将关于区域X的成像数据、与关于相同区域X的对比数据进行比较，而判定AMPA受体表达量的大小。具体而言，针对以输入终端200作为起源而输入至对照部350中的AMPA受体表达量、与以数据库400(第1数据库400)作为起源的作为对比数据的AMPA受体表达量的大小，历时2个阶段进行比较、判定。第1阶段是判定成像数据的表达量是否大于对比数据的表达量，第2阶段是判定在成像数据的表达量小于或等于对比数据的表达量时，成像数据的表达量是否小于对比数据的表达量。通过该2个阶段的比较，可判定为成像数据的表达量大于、小于、等于对比数据的表达量的3个阶段。

接着，在指示部360中，提示与所述3个阶段的判定相应的指示。具体而言，在成像数据的表达量大于对比数据的表达量的情况下，输出数据A，在成像数据的表达量小于对比数据的表达量的情况下，输出数据B，在成像数据的表达量与对比数据的表达量相同的情况下，输出数据C。这些数据A～C是存储在服务器300的内部存储器(没有图示)中并读出。

作为这些数据A～C的一例，数据A是“AMPA受体的表达量大于基准”，数据B是“AMPA受体的表达量小于基准”，数据C是“AMPA受体的表达量与基准同等级”。

另外，作为另一例，涉及AMPA受体的表达量的大小，是疾病等的诊断结果的提示。另外，作为另一例，涉及AMPA受体的表达量的大小，是施用的药剂、例如治疗药的提示。作为具体的例，数据A是“AMPA受体拮抗剂的配方”，数据B是“AMPA受体促进药的配方”，数据C是无表示、或者“未配方”、或者“要经过观察”。

如此，在信息制作部310中，进行输入数据与对比数据的对照，确定与对照结果相应的指示。所确定的结果是向存在于信息制作部310的外部的发送部335(第1发送部335)输出。

发送部335(第1发送部335)是将在分离部335中所分离出的元数据的一部或全部与从信息制作部310输出的数据(称为指示数据)结合，以数据封装的形式向输出终端500进行发送。所结合的元数据至少是(1)与受验体相关的数据，例如可为受验体的识别编号。

此外，在数据封装中，可包含标头、标尾，还可包含同步信号、错误校正符号。另外，视需要，也可对数据封装整体进行加密。此外，发送部(第1发送部335)可直接使用既有的通信终端，可为与企业内部网、因特网对应的通信终端。

[数据库400(第1数据库400)]

数据库400(第1数据库400)具备选择部410(第1选择部410)、及对比数据存储器450。选择部410(第1选择部410)与对比数据存储器450是串联连接。

选择部410(第1选择部410)是根据从存在于数据库400(第1数据库400)的外部的分离部333送来的数据而生成请求命令，并向对比数据存储器450进行输出。例如在从分离部333接收到数据R的情况下，生成检索与所记述的参考部位相关的对比数据并输出的命令。

在对比数据存储器450中，保存有将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、及与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态建立关联的数据。存储器的形态可为只读存储器(ROM)，也可为可覆写的随机存取存储器(RAM)。数据理想的是基于最新的医学知识或医疗信息而更新，所以随机存取存储器(RAM)较为理想。另外，关于受验体、尤其是人类，假设视疾病的进展、或恢复的状况而反复进行PET成像，所以对于每个受验体的成像数据都可随时记录或覆写记录的随机存取存储器(RAM)依然理想。

保存在对比数据存储器450中的数据至少是诊断与AMPA受体相关的疾病的状态时，应当参照的成像数据(以下称为对比数据)。作为对比数据的一例，是健康的受验体或模型受验体的AMPA受体表达量。由于每种疾病应当参考的脑内部位不同，所以对比数据是每个脑内部位分别保存。例如为额叶、齿状皮质、海马区、小脑扁桃体、壳核(putamen)、小脑、桥脑等，与元数据中的数据R对应。因此，作为所参考的数据，如果指定区域X，则以可输出所对应的部位的对比数据的方式进行保存。

然后，对比数据存储器450按照选择部410(第1选择部410)所生成的请求命令，将所对应的对比数据向对照部350进行发送。

此外，对比数据并不限于健康的受验体或模型受验体，也可为疾病的典型例的AMPA受体表达量。疾病例如为抑郁症、应激障碍、阿兹海默症、帕金森氏症、老年性记忆障碍、内源性睡眠障碍等，与元数据中的数据S对应。因此，作为参考的数据，如果指定疾病名，则以可输出所对应的疾病的典型性的对比数据的方式进行保存。

＜3＞输出终端500

输出终端500具有接收来自服务器300的数据并进行显示的功能，输出终端500具体而言，具备接收部553、分离部520、指示显示部540、及元数据显示部530。

接收部553是从上文所述的服务器300接收对输出终端500发送的数据封装，可直接使用既有的通信终端。在数据封装被加密的情况下，解码数据，在附有标头、标尾、同步信号、错误校正符号的情况下，将这些去除而生成数据列。

分离部520是从所述数据将指示数据与元数据分离。然后，分离部520将指示数据向指示显示部540发送，将元数据向元数据显示部530发送。指示显示部540例如为液晶显示器，并将指示数据以文字、图像等容易视认的形态显示。另外，元数据显示部530是液晶显示器，并将元数据以文字、图像等容易视认的形态显示。指示显示部540与元数据显示部530为互不相同的显示装置(液晶显示器等)，但可为对于单一液晶显示器，划分显示区域来显示，也可以画中画(PinP)的形式进行重叠显示。另外，也可为单一的内藏有触控传感器的液晶显示器，通过轻击操作而切换2个画面来显示。

以上对输入终端200、服务器300(包括信息制作部310、数据库400)、输出终端500进行了说明。本发明的***1000(未图示)具备输入终端200、服务器300、及输出终端500。这些通过可相互收发的通信线路而连接，无需始终连接，也可视需要根据任一个机器所发出的命令而在任意时间连接。另外，关于输入终端200、服务器300、及输出终端500的设置场所，如果为通过通信线路可建立连接的环境，则没有任何限制，各个机器也可远距离地隔开设置。另外，也可将多个输入终端200、多个输出终端500连接于1个服务器300。

然后，针对本发明的***1000的优选构成，使用相同的图1进行说明。除所述的最基本的构成以外，还在服务器300的内部具有ID生成部340及第2发送部323，在输入终端200的内部具有接收部232及ID验证部240。意图通过服务器300内部的ID生成部340、与输入终端200内部的ID验证部240而建立相互验证。

具体而言，ID生成部340是将来自第1接收部323的数据向分离部333输入，在从元数据生成数据N的时点向ID生成部340发送数据N。如上所述，数据N是输入终端200的识别编号。ID生成部340是通过事先规定的函数将数据N符号化并向第2发送部323输出。然后，第2发送部323将经符号化的数据(称为数据NN)向输入终端200(接收部232)发送。

输入终端200的接收部232接收数据NN并向ID验证部240输出数据NN。然后，ID验证部240通过事先规定的函数进行解码而进行验证。具体而言，数据NN通过解码而生成数据N，与输入终端200所具有的识别编号(数据N)进行对照。对照的结果为，如果两者一致，则视为验证关系建立，输入终端200与服务器300继续通信，在不一致的情况下中止通信，或者进行限定验证重试的次数。

此外，此处符号化的函数、与解码的函数是事先规定的。作为典型例，将符号化函数规定为f(x)，将解码函数规定为符号化函数的反函数即f^-1(x)。

然后，使用图3对本发明的***的进而优选的构成进行说明。图3是表示本发明的***1000的优选形态的图，除设置有第2数据库600以外，与图1的构成相同。

[第2数据库600]

第2数据库600具备第2选择部610、及指示数据存储器650。第2选择部610与指示数据存储器650是串联连接。

第2选择部610按照从分离部333送来的数据而生成请求命令，向指示数据存储器650输出。例如，在从分离部333接收到数据R的情况下，生成检索与所记述的部位相关的指示数据并输出的命令。

在指示数据存储器650中保存有将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态、及与向受验体推荐的医药的种类、用量及/或用法相关的信息建立关联的数据。与第1数据库400同样地，存储器的形态可为只读存储器(ROM)，还可为可覆写的随机存取存储器(RAM)，但理想的是随机存取存储器(RAM)。

保存在指示数据存储器650中的数据至少是与向受验体推荐的医药的种类、用量及/或用法相关的信息(以下称为指示数据)。作为指示数据的一例，是与疾病相关所推荐的医药，且伴有用法或用量。由于每种疾病所推荐的医药不同，所以指示数据是每种疾病分别保存。

然后，指示数据存储器650按照第2选择部610所生成的请求命令，将对应的指示数据向指示部360发送。涉及到对照部350中所判断的AMPA受体的表达量的大小，例如作为所述数据A，是“AMPA受体拮抗剂AA的配方”，作为数据B，是“AMPA受体促进药BB的配方”，作为数据C，是“未配方”，将这些数据A～C以集合向指示部360输出。此时，在不仅需要AMPA受体的表达量的大小，还需要在指示时应当加入的信息的情况下，第2选择部可对于分离部333要求数据。例如在药的提示时提示用法、用量的情况下，要求数据S而获得受验体的性别、年龄、体重、药品服用记录的信息。然后，加入与这些受验体相关的信息，通过特定的运算法确定用法、用量，并作为追加数据输出。

此外，将第1数据库400连接于对照部350，将第2数据库600连接于指示部360，由此关于诊断及配方所提示的信息的变化(variations)扩大，而可提供高精度的信息。另外，将与由依据所推荐的医药的种类、用量及/或用法进行施用所带来的受验者的治疗或预防成果相关的信息始终反馈，由此将对比数据存储器450、指示数据存储器650一起更新，可提高推荐精度。

[实施例]

(合成例1)

(K-1及K-2的合成)

依据下述方案而合成2-[2,6-二氟-4-({2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}硫基)苯氧基]乙酰胺(K-1,PEPA)及{4-[2-(苯磺酰基-甲基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酰胺(K-2)。

各化合物的¹H NMR光谱是使用TMS作为内部标准，并以Bruker Avance III400MHz或Varian Mercury plus-300MHz记录。

[化6]

步骤(i)：(2,6-二氟-苯氧基)-乙酸甲酯(2)的合成

[化7]

向2,6-二氟-苯酚(1)(5.00g，38.5mmol)的丙酮溶液(75mL)添加K₂CO₃(8.40g，60.7mmol)，10分钟后向反应溶液添加溴乙酸甲酯(5.80g，38.5mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌一晩。反应结束后，将该反应混合液注入至浓盐酸(20mL)与冰水(200ml)的混合液中，利用EtOAc(100mL×3)进行萃取，将有机层利用水(50mL×3)及盐水(100mL×2)清洗，利用Na₂SO₄进行干燥并过滤。之后，于真空下进行浓缩，以黄色油状获得化合物(2)(7.50g，97％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.78(s,3H),4.74(s,2H),6.86-6.99(m,3H).

步骤(ii)：(4-氯磺酰基-2,6-二氟-苯氧基)-乙酸甲酯(3)的合成

[化8]

在冰浴下向(2,6-二氟-苯氧基)-乙酸甲酯(2)(5.00g，24.7mmol)的DCM溶液滴下添加氯磺酸(17.2g，24.7mmol)，将反应溶液加热至45℃，搅拌1.5小时。在反应结束后，利用50mL的冰水将该反应混合液骤冷，分离有机层，且利用水(300mL×3)清洗。利用Na₂SO₄进行干燥并过滤，其后，在真空下进行浓缩，藉此以黄色油状获得化合物(3)(5.50g，74％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.81(s,3H),4.96(s,2H),7.61(s,1H),7.64(s,1H).

步骤(iii)：(2,6-二氟-4-巯基-苯氧基)-乙酸甲酯(4)的合成

[化9]

向(4-氯磺酰基-2,6-二氟-苯氧基)-乙酸甲酯(3)(5.50g，18.3mmol)、SnCl₂(14.5g，64.2mmol)、及甲醇(50mL)的混合液滴下添加浓盐酸(25mL)。将反应混合液加热至回流温度并搅拌2小时。冷却后，将该反应混合液注入至冰水(100mL)中，利用DCM(100mL×3)进行萃取。将有机层利用水(100mL×3)及盐水(100mL×2)清洗，利用Na₂SO₄进行干燥并进行过滤，之后于真空下进行浓缩，由此以黄色油状获得化合物(4)(3.30g，77％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.52(s,1H),3.77(s,3H),4.71(s,2H),6.83(s,1H),6.86(s,1H).

步骤(iv)：[4-(2-苯磺酰基氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酸甲酯(5)的合成

[化10]

将(2,6-二氟-4-巯基-苯氧基)-乙酸甲酯(4)(1.10g，4.7mmol)、碳酸钾(778mg，5.6mmol)、及丙酮(15mL)的混合液于N₂下且于室温下搅拌20分钟。向该反应溶液添加N-(2-溴-乙基)-苯磺酰胺(9)(1.30g，4.90mmol)，将该反应溶液于室温下搅拌一晩。反应结束后，将该反应溶液注入至30mL的2N HCl中，利用EtOAc(50mL×3)进行萃取。将有机层利用水(50mL×3)及盐水(100mL×2)清洗，利用Na₂SO₄进行干燥并进行过滤，之后，于真空下进行浓缩，由此获得残渣。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1 to 3/1，v/v)对该残渣进行精制，而以黄色油状获得化合物(5)(1.60g，84％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.95(t,J＝6.6Hz,2H),3.12(q,J＝6.3Hz,2H),3.78(s,3H),4.72(s,2H),5.20(t,J＝6.0Hz,1H),6.76-6.83(m,2H),7.47-7.60(m,3H),7.82-7.84(m,2H).

步骤(v)：{4-[2-(苯磺酰基-甲基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酸甲酯(6)的合成

[化11]

在0℃下向[4-(2-苯磺酰基氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酸甲酯(5)(300mg，0.72mmol)及K₂CO₃(397mg，2.88mmol)的10mL DMF混合液添加MeI(255mg，1.80mmol)。之后，将反应溶液在室温下搅拌1小时。反应结束后，将该反应溶液利用20ml的水进行稀释，利用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层利用水(30mL×3)及盐水(20mL×2)清洗，利用Na₂SO₄进行干燥并进行过滤，之后，在真空下进行浓缩，由此以黄色油状获得化合物(6)(285mg，92％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ2.81(s,3H),3.04-3.09(m,2H),3.19-3.24(m,2H),3.79(s,3H),4.74(s,2H),6.90-6.94(m,2H),7.50-7.60(m,3H),7.74-7.77(m,2H).

步骤(vi)：{4-[2-(苯磺酰基-甲基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酰胺(K-2)的合成

[化12]

将{4-[2-(苯磺酰基-甲基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酸甲酯(6)(40.0mg，0.09mmol)及13mL的4N MeOH/NH₃的混合液在室温下搅拌18小时。反应结束后，将该反应混合液在真空下进行浓缩，由此获得残渣。通过制备型HPLC对该残渣进行精制，而以白色固体获得化合物(K-2)(22.0mg，57％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.82(s,3H),3.08-3.13(m,2H),3.20-3.26(m,2H),4.58(s,2H),6.93-6.99(m,2H),7.50-7.63(m,3H),7.75-7.78(m,2H).

{4-[2-(苯磺酰基-甲基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-N,N-二甲基-乙酰胺(K-4)的合成

[化13]

将{4-[2-(苯磺酰基-甲基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酸甲酯(6)(9g，27.7mmol)及240mL的5N二甲胺/甲醇的混合液在室温下搅拌2小时。反应结束后，在减压下进行浓缩，通过硅胶色谱法进行精制，以无色油状物质获得化合物(K-4)(12g，97％)。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ2.82(s,3H),2.98(s,3H),3.05-3.09(m,5H),3.19-3.22(m,2H),4.80(s,2H),6.89-6.92(m,2H),7.53-7.55(m,2H),7.58-7.60(m,1H),7.75-7.77(m,2H).

LCMS[流动相：55％水(0.05％甲酸)及45％乙腈(0.05％甲酸)且分析6.5分钟]纯度＞95％，保持时间＝3.445min；MS理论值：444.5；MS实测值：445.0[M+1]⁺.

步骤(vii)：2-[2,6-二氟-4-({2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}硫基)苯氧基]乙酰胺(K-1)的合成

[化14]

将[4-(2-苯磺酰基氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酸甲酯(5)(200mg，0.48mmol)及10mL的4N MeOH/NH₃的混合液在室温下搅拌18小时。反应结束后，将该反应混合液在真空下进行浓缩，由此获得残渣。通过制备型HPLC对该残渣进行精制，而以白色固体获得化合物K-1(110mg，57％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃+D₂O):δ2.97-3.02(m,2H),3.11-3.16(m,2H),4.56(s,2H),6.82-6.90(m,2H),7.48-7.61(m,3H),7.82-7.87(m,2H).

{4-[2-(苯磺酰基-氨基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺(K-5)的合成

[化15]

使K-1(159.4mg，0.396mmol)溶解于1,4-二恶烷(3mL)中，添加6M盐酸(1mL)，并于80℃下加热2小时。

添加水而使反应停止，利用乙酸乙酯萃取产物后，在该乙酸乙酯溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，在水层中萃取产物，再次添加盐酸而成为酸性后，再次利用乙酸乙酯进行萃取，利用饱和盐水清洗后，添加无水硫酸钠将水分去除。将该溶液在减压下蒸馏去除，利用二氯甲烷溶液使所获得的残渣溶解，向该溶液添加二甲胺·盐酸盐(94.5mg)、WSC·HCl(150.8mg)、二异丙基乙基胺(265μL)，在室温下搅拌2小时。向其中添加盐酸而使反应停止，利用乙酸乙酯萃取产物。将其利用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水清洗，将溶剂在减压下蒸馏去除。通过硅胶色谱法对残渣进行精制，以白色固体获得目标K-5(148.1mg，84％)。

步骤(viii)：N-(2-溴-乙基)-苯磺酰胺(9)的合成

[化16]

在冰浴下向苯磺酰氯(7)(3.00g，17.0mmol)及2-溴乙基胺氢溴酸盐(8)(3.80g，18.7mmol)的DCM(30mL)溶液添加DIPEA(4.80g，37.4mmol)。之后，将反应溶液在相同的温度下搅拌1.5小时。反应结束后，将该反应溶液利用20mL的水进行稀释，利用EtOAc(30mL×3)进行萃取。将有机层利用水(30mL×3)及盐水(20mL×2)清洗，利用Na₂SO₄进行干燥并进行过滤，之后，在真空下进行浓缩，由此以白色固体获得化合物(9)(4.40g，98％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ3.36-3.39(m,4H),5.09(s,1H),7.50-7.63(s,3H),7.87-7.89(s,2H).

(合成例2)

(M-1、M-2及M-3的合成)

依据下述方案合成2-[4-(2-苯磺酰基氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺(M-1)、2-{2,6-二氟-4-[2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-乙基巯基]-苯氧基}-乙酰胺(M-2)、及2-{2,6-二氟-4-[2-(4-甲基-苯磺酰基氨基)-乙基巯基]-苯氧基}-乙酰胺(M-3)。

各化合物的¹H NMR光谱是使用TMS作为内部标准，以Varian Mercury plus-400MHz进行记录。LCMS是使用下述者：Agilent1200A，柱：C18；柱尺寸：4.6^＊50分钟；流动相：B(ACN)，A(0.05％NH₃的水)；梯度(B％)：如合成例所示。

[化17]

步骤(i)：3,5-二氟-4-羟基-苯磺酰氯(10)的合成

[化18]

向化合物(1)(5.0g)的DCM(50mL)溶液中滴下添加氯磺酸(15mL)。将反应混合液在25℃下搅拌1小时。TLC(石油醚/EtOAc：20/1)表示反应结束。之后，将该溶液注入至碎冰(crushed ice)中。将有机层分离，使其通过硅藻土以进行过滤。使滤液干燥，在真空下蒸馏去除，以黄色油状获得化合物(10)：5g(57％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.30(s,1H),7.66-7.68(m,2H).

步骤(ii)：2,6-二氟-4-巯基-苯酚(11)的合成

[化19]

在氮气下、0℃下向三苯基膦(3.4g，13.1mmol)及DMF(0.1mL)的DCM(3mL)溶液滴下添加化合物(10)(1.0g，4.3mmol)的DCM(4mL)溶液。将反应混合液在25℃下搅拌2小时。之后，向该混合液添加1N HCl而调整至pH值＝3，利用EA进行萃取。利用硫酸钠干燥有机层，将溶剂去除，而以黄色油状获得粗化合物(11)。

步骤(iii)：2-[2-(3,5-二氟-4-羟基-苯基巯基)-乙基]-异吲哚-1,3-二酮(12)的合成

[化20]

向粗化合物(11)(14g，86mmol)的DMF(100mL)溶液添加2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1,3-二酮(13.2g，51.8mmol)及K₂CO₃(23.8g，172.4mmol)。将混合液在25℃下搅拌一晩。之后，向该混合液添加1N HCl而调整至pH值＝3，利用EA进行萃取。利用硫酸钠干燥有机层，去除溶剂，而获得作为黄色固体的化合物(12)(8g，27％)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO_d6):δ3.20-3.23(t,2H),3.75-3.79(t,2H),7.08-7.10(d,2H),7.84(s,4H).

步骤(iv)：{4-[2-(1,3-二侧氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酸乙酯(13)的合成

[化21]

向使化合物(12)(5.0g，15mmol)溶解于DMF(30mL)中而成的溶液中添加3-溴-丙酸乙酯(2.5g，15mmol)及K₂CO₃(3.0g，22.5mmol)。将混合液在25℃下搅拌一晩。之后，将该混合液利用EA萃取。利用硫酸钠干燥有机层，将溶剂去除，以白色固体获得化合物(13)(6g，97％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.21-1.24(t,3H),3.11-3.14(t,2H),3.84-3.88(t,2H),4.18-4.20(d,2H),4.61(s,2H),6.91-6.94(d,2H),7.66-7.68(m,2H),7.77-7.79(m,2H).

步骤(v)：2-{4-[2-(1,3-二侧氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺(14)的合成

[化22]

将化合物(13)(0.5g，1.2mmol)的甲基胺醇溶液(10mL)在100℃下搅拌30分钟。之后，将混合液进行浓缩，而以黄色油状获得粗化合物(14)(1g)。

步骤(vi)：2-[4-(2-氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺(15)的合成

[化23]

于90℃下将肼水合物(0.25g，5mmol)添加至粗化合物(14)(1g，2.5mmol)的EtOH(10mL)溶液中。将溶液加热至90℃，搅拌30分钟，之后冷却至室温。将产物进行过滤，利用EtOH清洗。利用硫酸钠干燥有机层，进行浓缩，而以黄色油状获得粗化合物(15)(0.5g)。

步骤(vii)：2-[4-(2-苯磺酰基氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺(M-1)的合成

[化24]

将苯磺酰氯(0.4g，2.2mmol)及三乙基胺(0.2g，2.2mmol)添加至粗化合物(15)(0.5g，1.8mmol)的DCM(10mL)溶液中。之后，将混合液在25℃下搅拌1小时，利用EA萃取。利用硫酸钠干燥有机层，进行浓缩。通过快速色谱法对残渣进行精制，以白色固体获得化合物(M-1)(20mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO_d6):δ2.65-2.66(d,3H),2.91-2.94(t,2H),2.01-3.04(t,2H),4.50(s,2H),7.10-7.12(d,2H),7.57-7.65(m,3H),7.76-7.78(d,2H),7.92-7.95(t,1H),8.05(s,1H).

MS：m/z 417(M+1)⁺

LCMS[流动相：90％水(0.1％NH₄OH)及10％CH₃CN～5％水(0.1％NH₄OH)及95％CH₃CN，6.0分钟，最终在这些条件下进行0.5分钟]纯度97.4％，Rt＝3.341分钟；MS理论值：416；MS实测值：417([M+1]⁺).

步骤(viii)：2-{4-[2-(1,3-二侧氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基巯基]-2,6-二氟-苯氧基}-乙酰胺(16)的合成

[化25]

将化合物(13)(5.0g，11.8mmol)的NH₃/EtOH(100mL)溶液在25℃下搅拌2小时。之后，将该溶液进行浓缩，以黄色油状获得粗化合物(16)(6.0g)。

步骤(ix)：2-[4-(2-氨基-乙基巯基)-2,6-二氟-苯氧基]-乙酰胺(17)的合成

[化26]

在90℃下将肼水合物(1.5g，30mmol)添加至粗化合物(16)(6.0g，15.3mmol)的EtOH(50mL)溶液中。将溶液加热至90℃，搅拌30分钟，之后，冷却至室温。将产物进行过滤，利用EtOH清洗。利用硫酸钠干燥有机层，进行浓缩，而以黄色油状获得粗化合物(17)(4.0g)。

步骤(x)：2-{2,6-二氟-4-[2-(4-氟-苯磺酰基氨基)-乙基巯基]-苯氧基}-乙酰胺(M-2)的合成

[化27]

将4-氟-苯磺酰氯(0.4g，2.3mmol)及三乙基胺(0.2g，2.2mmol)添加至粗化合物17(0.5g，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液中。之后，将混合液在25℃下搅拌1小时，利用EA萃取。利用硫酸钠干燥有机层，进行浓缩。利用快速色谱法对残渣进行精制，而以白色固体获得化合物(M-2)(20mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO_d6)：δ2.92-2.95(t,2H),3.01-3.04(t,2H),4.45(s,2H),7.09-7.11(d,2H),7.40-7.44(m,3H),7.47(s,1H),7.81-7.85(m,2H),7.95-7.98(t,1H).

MS：m/z 421(M+1)⁺

LCMS[流动相：90％水(0.1％NH₄OH)及10％CH₃CN～5％水(0.1％NH₄OH)及95％CH₃CN，6分钟，最终在这些条件下进行0.5分钟]纯度95.1％，Rt＝3.284分钟；MS理论值：420；MS实测值：421([M+1]⁺).

步骤(xi)：2-{2,6-二氟-4-[2-(4-甲基-苯磺酰基氨基)-乙基巯基]-苯氧基}-乙酰胺(M-3)的合成

[化28]

将4-甲基-苯磺酰氯(0.5g，2.3mmol)及三乙基胺(0.2g，2.2mmol)添加至粗化合物(17)(0.5g，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液中。之后，将混合液在25℃下搅拌1小时，利用EA萃取。利用硫酸钠干燥有机层，进行浓缩。利用快速色谱法对残渣进行精制，而以白色固体获得化合物(M-3)(20mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO_d6):δ2.38(s,3H),2.88-2.91(t,2H),2.99-3.02(t,2H),4.49(s,2H),7.08-7.10(d,2H),7.37-7.48(m,4H),7.64-7.66(d,2H),7.81-7.84(t,1H).

MS：m/z 417(M+1)⁺

LCMS[流动相：90％水(0.1％NH₄OH)及10％CH₃CN～5％水(0.1％NH₄OH)及95％CH₃CN，6.0分钟，最终在这些条件下进行0.5分钟]纯度96.6％，Rt＝3.365分钟；MS理论值：416；MS实测值：417([M+1]⁺).

(合成例3)

(M-3pre的合成)

依据下述方案合成2-(2,6-二氟-4-((2-(4-(三丁基锡烷基)苯基磺酰胺)乙基)硫基)苯氧基)乙酰胺(M-3pre)。

各化合物的¹H NMR光谱是使用TMS作为内部标准，并以Bruker Avance III400MHz及Bruker Fourier 300MHz记录。LCMS使用下述：四极质谱仪，Agilent LC/MSD1200系列(柱：ODS2000(50×4.6mm，5μm)ES(+)或(-)离子化模式进行操作；T＝30℃；流速＝1.5mL/分钟；检测波长：254nm。

[化29]

步骤(i)：乙基2-(2,6-二氟苯氧基)乙酸酯(19)的合成

[化30]

将化合物(1)(39.0g，0.30mol)、K₂CO₃(62.0g，0.45mol)、化合物(18)(50.1g，0.30mol)、及丙酮(200mL)的混合液在室温下搅拌约16小时。将反应混合液注入至3％HCl中，利用乙酸乙酯(90mL×3)进行萃取。利用无水硫酸钠干燥所合并的有机层，进行过滤，并进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(PE：EA＝10：1)对残渣进行精制，而获得化合物(19)(57g，87％)。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz)：δ1.19(t,J＝7.2Hz,3H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.82(s,2H),7.06-7.13(m,3H).

步骤(ii)：2-(4-(氯磺酰基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸乙酯(20)的合成

[化31]

在35℃下向化合物(19)(50g，0.23mol)的DCM(180mL)溶液添加ClSO₃H(106mL，1.38mol)。将反应混合液加热至回流温度，搅拌约1.5小时。之后，注入至冰中。将有机层进行分离，利用无水硫酸钠进行干燥，并进行浓缩，而获得化合物20(37g，50％)。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ1.18(t,J＝6.9Hz,3H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),4.83(s,2H),7.18-7.21(m,2H).

步骤(iii)：2-(2,6-二氟-4-巯基苯氧基)乙酸甲酯(21)的合成

[化32]

将化合物(20)(25.0g，0.08mol)、SnCl₂(63.3g，0.28mol)、浓HCl(46.6mL，0.56mol)、及MeOH(333mL)的混合液加热至回流温度，搅拌约1.5小时。之后，将反应混合液注入至冰中，利用甲苯萃取。将有机层利用12％HCl清洗3次，利用无水硫酸钠进行干燥，并进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(PE：EA＝2：1)对残渣进行精制，而获得化合物(21)(14g，75％)。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ3.52(s,1H),3.79(s,3H),4.72(s,2H),6.88(d,J＝6.3Hz,2H).

步骤(iv)：4-溴-N-(2-溴乙基)苯磺酰胺(24)的合成

[化33]

将化合物(23)(1.35g，11.0mmol)添加至化合物(22)(2.54g，10.0mmol)的DCM(40mL)溶液中，继而添加TEA(1.52g，15.0mmol)。之后，将反应混合液在室温下搅拌约3小时，利用水进行稀释。将该溶液利用DCM(80mL×3)萃取。将有机层利用盐水清洗，利用无水硫酸钠进行干燥，并进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(PE：EA＝5：1)对粗产物进行精制，而获得化合物(24)(2.45g，72％)。

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ3.12-3.16(m,2H),3.43(t,J＝3.6Hz,2H),7.69-7.73(m,2H),7.79-7.82(m,2H),8.13(t,J＝3.9Hz,1H).

步骤(v)：2-(4-((2-(4-溴苯基磺酰胺)乙基)硫基)-2,6-二氟苯氧基)乙酸甲酯(25)的合成

[化34]

将化合物(21)(1.25g，5.36mmol)、K₂CO₃(905mg，6.55mmol)、化合物(24)(1.88g，5.50mmol)、及丙酮(50mL)的混合液在室温下搅拌约16小时。将反应混合液注入至3％HCl中，利用乙酸乙酯(90mL×3)萃取。利用无水硫酸钠干燥有机层，并进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(PE：EA＝5：1)对粗残渣进行精制，而获得化合物(25)(2g，76％)。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ2.94-2.98(m,2H),3.08-3.14(m,2H),3.77(s,3H),4.73(s,2H),5.33(t,J＝6.0Hz,1H),6.78-6.84(m,2H),7.61-7.70(m,4H).

步骤(vi)：2-(4-((2-(4-溴苯基磺酰胺)乙基)硫基)-2,6-二氟苯氧基)乙酰胺(26)的合成

[化35]

将化合物(25)(3.00g，6.06mmol)及2M NH₃/MeOH(150mL，300mmol)的混合液在室温下搅拌约16小时。通过过滤回收所获得的沉淀物，获得化合物(26)(2.3g，80％)。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ2.93-2.96(m,2H),3.00-3.03(m,2H),4.48(s,2H),7.10(d,J＝9.2Hz,2H),7.40-7.45(m,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(brs,1H).

步骤(vii)：2-(2,6-二氟-4-((2-(4-(三丁基锡烷基)苯基磺酰胺)乙基)硫基)苯氧基)乙酰胺(M-3pre)的合成

[化36]

向化合物(26)(670mg，1.39mmol)的二甲苯(50mL)溶液添加双(三丁基锡)(0.87mL，1.81mmol)及Pd(PPh₃)₄(40mg)。将反应混合液在N₂下、120℃下搅拌约1小时。之后，将该反应混合液在真空下进行浓缩，利用硅胶柱色谱法(PE：EA＝3：1)进行精制，而以黄色油状获得化合物(M-3pre)(180mg，18％)。

¹H NMR(CD₃OD,300MHz):δ0.94(t,J＝7.2Hz,9H),1.12-1.17(m,5H),1.29-1.39(m,8H),1.52-1.60(m,5H),2.98-3.06(m,4H),4.55(s,2H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,2H)；LCMS[流动相：30％水(0.02％NH₄OAc)及70％CH₃CN～5％水(0.02％NH₄OAc)及95％CH₃CN，6分钟，最终在这些条件下进行0.5分钟]纯度＞95％，Rt＝4.259分钟；MS理论值：692；MS实测值：693([M+H]⁺).

(合成例4)

(放射性标记化K-2的合成)

以下述方式合成放射性标记化K-2。

[化37]

使PEPA 1mg(ca2.5μmol)溶解于DMF(0.3mL)中，添加0.5N-NaOHaq(7μL)并进行混合，装入热室(hot cell)内的反应容器中。通过常规方法捕获[¹¹C]碘甲烷后，在80℃下反应5分钟。冷却至室温附近，利用500μl的LC溶剂(CH₃CN：H₂O＝1：1)进行稀释，进行LC分离。柱是使用CapcellPak UG-80(10×250)(资生堂，日本)，以流速5.0ml/分钟进行分离，检测是使用UV254 nm与RI进行。分取约8分钟附近的RI波峰部分，在添加Tween 80(最终浓度0.8％)及2.5mg抗坏血酸的条件下使用蒸发器进行浓缩，将残渣添加至2.5ml生理盐水中并使其溶解。

使用HPLC，对放射性标记化K-2与非标记K-2进行比较。关于HPLC分析，柱是使用CapcellPak UG-80(4.6×250)(资生堂，日本)，以流速1.0ml/分钟进行展开，检测是使用UV254 nm与RI进行。非标记K-2(UV检测)与放射性标记化K-2(RI检测)在保持时间8分钟时显示出相同的波峰。其表示两者为相同物质，成功制造出放射性标记化K-2。

可知所反应的碘甲烷键合在100％PEPA的磺酰胺，且可知放射性标记化K-2的合成极为简单，且显示出高产率。

(合成例5)

(放射性标记化M-3的合成)

称量Pd₂(dba)₃(1.74mg)、氯化亚铜(1.7mg)、碳酸钾(2.25mg)置于1mL的玻璃小瓶中，在氮气环境下向其混合物添加P(o-tol)₃(1.7mg)的DMF(300μL)溶液。在室温下搅拌约5分钟左右后，将本溶液移至标记用反应容器中。在冷却下捕获[¹¹C]CH₃I，在放射能达到饱和后，添加原料的三丁基锡(preM-3)(1.6mg)的DMF溶液(300μL)，在80℃下反应约5分钟。通过PTFE过滤器对反应混合物去除固形物后进行HPLC分离，分取约7分钟附近的RI波峰部分并进行浓缩、制剂。

Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯

P(o-tolyl)₃：三(邻甲苯基)膦

(参考例1)

(体外放射自显影法)

大鼠是使用2～3周龄的成熟雄性SD大鼠(Charles River，日本)。制作包含纹状体的厚度200μm的急性脑切片，设置在细胞筛网(Cell Strainer)上，在氧化ACSF(人工脑脊髓液)中静置60分钟。

将100μM PEPA(含有1％DMSO的ACSF)调整为12ml量，在其中以成为20nM的方式添加[¹¹C]K-2，并静置60分钟。反应后，利用ACSF进行3次清洗，每次进行10秒钟，最后利用蒸馏水清洗10秒钟。以大于反应后的脑切片的方式切除细胞筛网，使成像板感光2小时。感光后的成像板是利用Typhoon(GE Healthcare Japan)所拍摄(分辨率25pixel)。

(生物学实施例)

(AMPA受体结合化合物的制备及施用)

在强迫游泳试验中，使AMPA受体结合化合物K-2及K-4在100％DMSO(NacalaiTesque，日本)中以成为2.1mM的浓度的方式进行溶解，在即将施用前利用生理盐水进行稀释(15％DMSO，320μM)，以5μl/体重(g)的施用量且以成为1mg/kg至1.5mg/kg的方式经静脉施用至大鼠中。

(动物实验)

所有的动物实验均受到横浜市立大学的动物实验委员会的审议并且获得了批准(批准号：F-A-15-051)。

大鼠使用6～10周龄的成熟雄性维斯塔尔大鼠及作为抑郁症模型大鼠的京都维斯塔尔大鼠(WKY大鼠)(Charles River，日本)。

为了确保反复施用K-2的路径，而在实施实验的1周前进行颈静脉插管手术。颈静脉插管手术是利用异氟烷(DS Farma Animals healthy，日本)使大鼠入睡后，以1.5％的异氟烷浓度(空气2L/分钟)维持麻醉而进行。将颈部的皮肤切开约3cm，割开皮下脂肪而使颈静脉露出。利用装有套管的针穿透颈静脉后，从针上取下套管，将套管的尖端***至颈静脉内2.5cm，利用缝合线固定在***部附近。套管的相反侧是从大鼠背部露出于体外，为了防止倒流而装上塞子，并将切开的皮肤缝合。手术结束后，将大鼠放回饲养笼内。

(使用大鼠进行的体内PET拍摄)

PET拍摄是使用微型PET(Focus 220；Siemens Medical Solution)进行。

使用大鼠进行的PET拍摄实验：在填充有异氟烷(DS Pharma Animal Health，日本)的麻醉箱中使大鼠入睡后，在1.5％的异氟烷浓度(空气2L/分钟)下维持麻醉，从尾静脉利用24G SURFLO留置针(泰尔茂，日本)确保静脉通路。将大鼠固定在PET摄影台后，在拍摄之前进行用来衰减修正的放射拍摄，然后施用经放射性标记的K-2(约40MBq)。PET拍摄中，使用反馈型加热盘(BWT-100A；生物研究中心(Bioresearch Center)，日本)将体温维持在37±0.5℃。拍摄后，拔掉静脉通路，中止施用异氟烷后，将大鼠从PET台上解开，放回至饲养笼中。拍摄后先将大鼠在拍摄室内饲养1周，之后放回至通常的大鼠集体饲养室。

一面构成叠加(Summation)图像，一面利用0.5mm汉宁(Hanning)滤波器去除透映而重建动态图像。重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，综合在模型MRI(Magnetic Resonance Imaging，磁共振成像)图像上所制作的包含海马区、内侧前额叶皮层、伏隔核、纹状体、丘脑、小脑等多个区域的VOIs(Volume of Interest，感兴趣体积)进行分析。用于定量的计算值为％SUV(％of standardized uptake value，标准化摄取值百分比)，并通过下式求出；

％SUV＝被VOI包围的各组织的放射线量(kBq/cc)/所施用的放射线量(MBq)×体重(kg)×100

(使用大鼠进行的强迫游泳试验)

关于强迫游泳试验，进行给药前一天的施用前实验、药剂施用第1天的急性施用实验、药剂施用第7天的慢性施用实验。

在强迫游泳试验(施用前实验、急性施用实验、慢性施用实验)中，为了使大鼠适应实施实验的房间而静置1小时。施用前实验是在适应后立即进行强迫游泳试验。急性施用实验是在开始强迫游泳试验的30分钟前经静脉施用15％DMSO或经15％DMSO溶解的K-2及K-4。慢性施用实验是在7天内静脉施用15％DMSO或经15％DMSO溶解的K-2及K-4，在第7天的施用30分钟后进行强迫游泳试验。

强迫游泳试验是使用直径20cm、高度50cm的圆筒缸，注入水温26±0.5℃的自来水直至水位40cm而进行。向该圆筒缸内投入大鼠，使用数码摄像机(HC-V750，日本松下)对游泳10分钟的情况进行拍摄。拍摄后，用纸巾擦去大鼠的水滴，放回至饲养笼中。

分析是在急性施用实验及慢性施用实验中，将所拍摄的视频在2～10分钟(0～2分钟设为大鼠的环境适应时间)内的大鼠四肢未活动的时间作为不动时间来进行测量。在施用15％DMSO的大鼠与施用经15％DMSO溶解的K-2及K-4的大鼠中比较不动时间。

(实验结果)

(AMPA受体结合性试验结果)

通过放射自显影技术，确认到K-2对于AMPA受体显示结合亲和性，其Kd值为47.9nM(图4)。

通过电生理学验证，确认到K-2及K-4对于AMPA受体显示结合亲和性(图5)。

(使用AMPA受体标记化合物K-2的大鼠的PET拍摄)

将放射性标记化K-2([¹¹C]K-2)施用至维斯塔尔大鼠与WKY大鼠，进行体内PET拍摄(图6、7)。然后，对于这些图像，使用PMOD图像分析软件进行分析。结果显示在WKY大鼠的内侧前额叶皮层、纹状体、大脑皮质、丘脑中，放射性标记化K-2向脑内的摄取明显低(图8)，提示在这些部位中AMPA受体的集聚量降低。根据这些结果可知，作为抑郁症模型大鼠的WKY大鼠在特定的脑区域AMPA受体的表达量降低。

(使用AMPA受体结合化合物K-2的大鼠的强迫游泳试验)

在急性施用实验中，在施用15％DMSO的大鼠与施用K-2的大鼠间未发现不动时间的变化(图9)。在慢性施用实验中，在施用K-2大鼠中发现不动时间的明显降低，其效果在1.5mg/kg时明显高于1mg/kg时(图10)。另外，同样地在施用K-4大鼠中发现不动时间的明显降低，如果在施用1mg/kg时进行比较，则K-4与K-2相比，明显使不动时间降低(图10)。根据该结果提示，作为抑郁症模型大鼠的WKY大鼠中的K-2及K-4慢性施用显示抗抑郁效果。

由于确认到对于AMPA受体显示结合亲和性的K-2或K-4等化合物、与已知与AMPA受体相关的抑郁症的关联(Jingli Zhang等人，Rev.Neurosci.2013；24(5):499–505；Simon EWard等人，British Journal of Pharmacology(2010),160,181-190)，所以提示所述的抗抑郁效果是由AMPA受体功能活化所产生。因此，提示K-2及K-4、以及与这些类似的本发明的化合物并不限于抑郁症，还对于与AMPA受体相关的疾病的治疗有用。

这些提示能够基于哺乳类生物的脑内AMPA受体的成像结果，实现与脑内AMPA受体相关的疾病的诊断、用来治疗或预防所述疾病的伴随诊断、用来治疗或预防所述疾病的医药的施用计划的制定、及所述疾病的治疗或预防药的筛选。

(实施例1)

(人类的PET拍摄)

以2名受验者作为对象来进行PET拍摄。在拍摄台上采取卧姿，在前臂或手背利用22GAUGE SURFLO针确保静脉通路。进行约1分钟的吸收修正用CT拍摄后，历时1分钟静脉施用约370MBq的[¹¹C]K-2作为PET药剂。之后，进行120分钟的拍摄。拍摄时使用PET/CT装置aquiduo(东芝医疗***)。所收集到的列表数据是通过OS-EM(Ordered SubsetsExpectation Maximization，有序子集期望最大化)法重建动态图像。

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，综合在模型MRI图像上制作的包含额叶、齿状皮质、海马区、小脑扁桃体、壳核、小脑、桥脑等多个区域的VOIs进行分析。

图11是关于PET药剂施用0分钟后至30分钟后为止的30分钟的图像(称为前半图像)、及关于PET药剂施用60分钟后(第1时间的一例)至120分钟后(第2时间的一例)为止的60分钟的图像(称为后半图像)。

两个受验者均在前半图像中确认到[¹¹C]K-2的海马区集聚有若干偏侧性(laterality)，但难以明确地确认，在后半图像(右侧)中确认到海马区集聚有偏侧性，在受验者A中在右海马区发现高集聚，在受验者B中在左海马区发现高集聚。该结果显示，在PET药剂施用的30分钟后～60分钟后之间，明显地查出由未结合于脑内AMPA受体的PET药剂引起的非特异性的集聚。因此，在使用[¹¹C]K-2作为PET药剂的情况下，没有特别限定，可知优选在至少施用后经过30分钟、尤其是60分钟左右后进行探测及检测。

所获得的图像是脑内AMPA受体结合区域与AMPA受体结合非结合区域相比，为可清晰地辨别的高分辨率且高对比度的图像，因此，可谓适合与AMPA受体结合相关的疾病的诊断。此外，在PET药剂施用0分钟后至30分钟后为止的前半图像中，与脑内AMPA受体结合的PET药剂、与未与脑内AMPA受体结合的PET药剂两者混合而被检测出，尽管整体亮度较高，但图像的分辨率较低(粗糙)，因此为了明确地判断脑内AMPA受体结合区域，可以说图像尚有改善的余地。此外，在原理上能够在PET药剂施用0分钟后至120分钟后为止连续地获取图像。然而，该连续图像是包含低分辨率的前半图像与高分辨率的后半图像的叠加图像，进而放射线量较高的前半图像对于图像亮度的贡献较高，因此作为整体成为低分辨率的图像，从而诊断需要一些技能。

另外，关于用以获得高分辨率且多色调的图像的第1时间的设定方法的一例，为明显查出未与脑内AMPA受体结合的PET药剂的时间或该时间以后，所以可为至少脑内整体的放射线检测量总量成为最大值的时间以后。

此外，关于所述前半图像与后半图像的差异，在人类的例以外，在猴子中也确认到(未显示数据)。

(实施例2)

(人类的PET拍摄)

以20岁以上未满30岁的健康男性(Y5、Y14、Y16)作为对象进行PET拍摄。在前臂或手背利用22GAUGE SURFLO针确保静脉通路。进行约1分钟的吸收修正用CT拍摄后，历时1分钟静脉施用约370MBq的[¹¹C]K-2。之后，进行120分钟的拍摄。拍摄时使用PET/CT装置aquiduo(东芝医疗***)。所收集到的列表数据是通过OS-EM法重建动态图像。

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，将包含额叶、齿状皮质、海马区、小脑扁桃体、壳核、小脑、桥脑等多个区域的VOIs与模型MRI图像上所制作的进行整合并分析。定量所使用的计算值是使用％SUV(％标准化摄取值)。另外，基于实施例1的结果，健康人3名量的％SUV是算出PET药剂施用50分钟后(第1时间的一例)至120分钟后(第2时间的一例)为止的70分钟的平均值并用于分析。

如图12及13所示，可知脑内区域间的检测值差别的个体差异较少。尤其是根据图12可知，向脑的摄取较高，脑区域间差别也明确，且不存在AMPA受体的白质几乎没有信号。总之，可知可适当进行人类生物的脑内AMPA受体的成像。

另外，如果将表示与哺乳类的脑内AMPA受体相关的疾病、与哺乳类生物的AMPA受体的表达量及定位的相关性的图6及7的结果合在一起考虑，则提示与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质可用作与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的诊断药或用来治疗或预防疾病的伴随诊断药的有效成分。同样地，还提示在用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药的施用计划、或治疗或预防药的筛选方法中，可使用通过本发明的成像方法所获得的结果。

(实施例3)

在实施例2中，算出PET药剂施用50分钟后(第1时间的一例)至60分钟后(第2时间的一例)为止的10分钟(称为前期)的平均值、及PET药剂施用60分钟后(第1时间的一例)至90分钟后(第2时间的一例)为止的30分钟(称为后期)的平均值作为健康人6名量的％SUV并用于分析。将该结果示于图14。此外，图14的纵轴是将枕叶的％SUV作为1时的各脑区域的％SUV的相对值。枕叶的血流成分相对较多，而适合作为参考部位。

在后期，放射线量明显衰减，因此健康人间的值产生较大不均而标准偏差扩大。如果值的不均扩大，则易变得难以检测出统计分析上的显著性差异(significantdifference)。因此，在使用约370MBq的[¹¹C]K-2作为PET药剂的情况下，没有特别限定，可知优选在施用后60分钟以内进行探测及检测。

(实施例4)

(癫痫病灶点局限于内侧颞叶的癫痫患者的AMPA-PET-内侧颞叶癫痫患者的PET拍摄)

以3例的内侧颞叶癫痫患者作为对象进行PET拍摄。在拍摄台上采取卧姿，在前臂或手背利用22GAUGE SURFLO针确保静脉通路。进行约1分钟的吸收修正用CT拍摄后，历时1分钟静脉施用约370MBq的[¹¹C]K-2。之后，进行90分钟的拍摄。拍摄时使用PET/CT装置aquiduo(东芝医疗***)。所收集到的列表数据是通过OS-EM法重建动态图像。

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，将PET图像集成在标准化MRI图像上而进行分析。重建图像使用SUVR(standardized uptake value ratio，标准化摄取值比)图像。SUVR图像是通过自PET药剂施用30分钟～50分钟为止的20分钟的叠加平均图像，除以集聚在作为参考区域的脑梁的相同时间的放射能量的平均值而制作。

如图15所示，在病灶点侧在内侧颞叶发现[¹¹C]K-2的高集聚(白色的箭头)。其结果为，通过使用PET药剂施用30分钟后(第1时间的一例)至50分钟后(第2时间的一例)的SUVR图像，可知在内侧颞叶的病灶点部位局部地集聚有AMPA受体。

(实施例5)

(将癫痫患者作为对象的减影图像分析)

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，将PET图像集成在标准化MRI图像上而进行分析。重建图像是使用减影图像，以下述方式所制作。

算出PET药剂施用30分钟后(第1时间的一例)～50分钟后(第2时间的一例)的20分钟的平均图像(包含多个向AMPA受体的特异性结合的图像)及1.5分钟～2.5分钟为止的1分钟的平均图像(包含多个血流成分的图像)。在各个时间带，除以集聚于整个脑内的放射能量的平均值，算出以脑整体作为参考区域的SUVR图像。自PET药剂施用30分钟～50分钟后的20分钟的SUVR图像减去1.5分钟～2.5分钟后的1分钟的SUVR图像，算出差，由此制作减影图像。

如图16所示，在病灶点侧在内侧颞叶发现[¹¹C]K-2的高集聚(白色的箭头)。其结果为，通过使用减影图像，可知在内侧颞叶的病灶点部位局部地集聚有AMPA受体。

(实施例6)

(以健康人及内侧颞叶癫痫患者作为对象的不对称指数(Asymmetry Index)比较)

以6例的健康人与3例的内侧颞叶癫痫患者作为对象而进行PET拍摄。在拍摄台上采取卧姿，在前臂或手背利用22GAUGE SURFLO针确保静脉通路。进行约1分钟的吸收修正用CT拍摄后，历时1分钟静脉施用约370MBq的[¹¹C]K-2。之后，进行90分钟的拍摄。拍摄时使用PET/CT装置aquiduo(东芝医疗***)。所收集到的列表数据是通过OS-EM法重建动态图像。

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，将包含额叶、颞叶、枕叶、顶叶、海马区、小脑扁桃体、壳核、脑梁、小脑、桥脑等多个区域的VOIs与标准化MRI图像上所制作的进行整合并分析。重建图像是使用减影图像，以下述方式所制作。

算出PET药剂施用30分钟后(第1时间的一例)～50分钟后(第2时间的一例)的20分钟的平均图像与1.5分钟～2.5分钟后为止的1分钟的平均图像(包含多个血流成分的图像)。在各个时间带，除以集聚于整个脑内的放射能量的平均值，算出以脑整体作为参考区域的SUVR图像。自PET药剂施用30分钟～50分钟后的20分钟的SUVR图像减去1.5分钟～2.5分钟后的1分钟的SUVR图像，算出差，由此制作减影图像。

在健康人与内侧颞叶癫痫患者的减影图像中，使用左右的颞叶的VOI算出图像值，求出不对称指数(AI)。AI是由以下的计算式算出。

健康人；AI＝200×(左颞叶VOI值－右颞叶VOI值)/(左颞叶VOI值+右颞叶VOI值)

内侧颞叶癫痫患者；AI＝200×(被病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值－被非病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值)/(被病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值+被非病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值)

如图17所示，将健康人与内侧颞叶癫痫患者的AI进行比较，结果为，在内侧颞叶癫痫患者中显现出明显较高的AI。通过使用AI，可知在内侧颞叶癫痫患者中在病灶点侧的内侧颞叶高集聚有AMPA受体。

(实施例7)

(以内侧颞叶癫痫患者作为对象的K-2拍摄与FDG拍摄的比较)

以3例的内侧颞叶癫痫患者作为对象，进行使用18F-FDG(氟去氧葡萄糖)的PET拍摄。在脑前室，在前臂或手背利用22GAUGE SURFLO针确保静脉通路。历时1分钟静脉施用约185MBq的18F-FDG。之后，静置60分钟后，进行20分钟的拍摄(进行约1分钟的吸收修正用CT拍摄后)。所收集到的列表数据是通过OS-EM法重建动态图像。

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，将包含额叶、颞叶、枕叶、顶叶、海马区、小脑扁桃体、壳核、脑梁、小脑、桥脑等多个区域的VOIs与标准化MRI图像上所制作的进行整合并分析。重建图像是使用SUVR(standardized uptake value ratio)图像。SUVR图像是通过自PET药剂施用后全部时间的叠加平均图像，除以集聚在作为参考区域的脑梁的放射能量的平均值而制作。

根据内侧颞叶癫痫患者的[¹¹C]K-2的减影图像(实施例6中，以3例的内侧颞叶癫痫患者作为对象而获取的图像)、及FDG的SUVR图像求出不对称指数(Asymmetry Index)(AI)。AI是由以下的计算式算出。

FDG图像；AI＝200×(被病灶点侧颞叶VOI包围的放射能量(MBq/cc))－被非病灶点侧颞叶VOI包围的放射能量(MBq/cc))/(被病灶点侧颞叶VOI包围的放射能量(MBq/cc)+被非病灶点侧颞叶VOI包围的放射能量(MBq/cc))

[¹¹C]K-2减影图像；AI＝200×(被病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值－被非病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值)/(被病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值+被非病灶点侧颞叶VOI包围的减影图像值)

如图18所示，将根据内侧颞叶癫痫患者的[¹¹C]K-2的减影图像及FDG的SUVR图像算出的AI进行比较，结果为，根据[¹¹C]K-2的减影图像算出的AI显示明显较高的值。总之，通过使用[¹¹C]K-2的减影图像测定AI，可知与FDG相比，作为病灶点部位可以高感度检测出。

(实施例8)

(抑郁症患者的抑郁症状态、与缓解期的AMPA-PET比较)

以抑郁症患者、与同患者的缓解期的抑郁症患者作为对象进行PET拍摄。在拍摄台上采取卧姿，在前臂或手背利用22GAUGE SURFLO针确保静脉通路。进行约1分钟的吸收修正用CT拍摄后，历时1分钟静脉施用约370MBq的[¹¹C]K-2。之后，进行60分钟的拍摄。拍摄时使用PET/CT装置aquiduo(东芝医疗***)。所收集到的列表数据是通过OS-EM法重建动态图像。

重建图像是使用PMOD图像分析软件(PMOD technologies)，将包含额叶、颞叶、枕叶、顶叶、海马区、小脑扁桃体、壳核、脑梁、小脑、桥脑等多个区域的VOIs与标准化MRI图像上所制作的进行整合并分析。重建图像是使用SUVR(standardized uptake value ratio)图像。SUVR图像是通过自PET药剂施用30分钟～50分钟后为止的20分钟的叠加平均图像，除以集聚在作为参考区域的脑梁的相同时间的放射能量的平均值而制作。

如图19所示，在抑郁症患者中，在多个脑区域中发现[¹¹C]K-2的低集聚。其结果为，通过使用PET药剂施用30～50分钟后的SUVR图像，可明确抑郁症患者的AMPA受体密度的降低。另一方面，在缓解期的抑郁症患者中，可知与抑郁症患者相比，在大部分脑区域发现[¹¹C]K-2的高集聚，AMPA受体密度恢复至与健康人同等的等级。其结果为，通过使用PET药剂施用30分钟后(第1时间的一例)～50分钟后(第2时间的一例)的SUVR图像，可根据AMPA受体密度的差异检测出抑郁症患者的临床症状的变化。

以上的实施例1～8表示，对于灵长类、尤其是人类进行生物的脑内AMPA受体的成像，通过使用该图像，能够实现与脑内AMPA受体相关的疾病的诊断；及用来治疗或预防所述疾病的伴随诊断。另外，尤其是实施例8显示，可根据成像图像而知晓疾病的治疗效果、或直至治愈为止的恢复状况，且可以说能够制定用来治疗或预防的医药的施用计划。另外，可以说提示能够筛选所述疾病的治疗或预防药。

另外，作为PET药剂，显示本发明的化合物、尤其是以K-2为一例的R²为烷基的化合物优于FDG。

(缩写的说明)

AMPA：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸

DIPEA：二异丙基乙基胺

DCM：二氯甲烷

EA、EtOAc：乙酸乙酯

FDG：氟去氧葡萄糖

PE：石油醚

PEPA：2-[2,6-二氟-4-({2-[(苯基磺酰基)氨基]乙基}硫基)苯氧基]乙酰胺

PET：正电子放射断层摄影术

TEA：四乙基铵

TMS：四甲基硅烷

MeOH：甲醇

EtOH：乙醇

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

MeI：碘甲烷

WSC·HCl：水溶性碳二酰亚胺盐酸盐

DMSO：二甲基亚砜

ACFS：人工脑脊髓液

[符号的説明]

100 分子成像装置

200 输入终端

210 成像数据生成部

220 元数据生成部

300 服务器

310 信息制作部

350 对照部

360 指示部

400 数据库(第1数据库)

500 输出终端

600 第2数据库

900 时钟

1000 ***

Claims

1.一种灵长类生物的脑内AMPA受体的成像方法，其具有如下步骤：使施用至灵长类生物的与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质转移至脑内，使其与所述脑内AMPA受体结合，

2.根据权利要求1所述的方法，其中通过在所述物质转移至脑内后空出所需时间而促进未与所述脑内AMPA受体结合的所述物质向脑外排出后，进行所述探测。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述物质转移至脑内后，分别在经过第1时间后、及经过比第1时间长的第2时间后进行所述检测，

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述物质包含式(I)的化合物、或其可允许作为医药的盐或者溶剂合物，

[化1]

(式中，

A及Z分别独立为CO、SO或SO₂；

X及Y分别独立为S或O；

R¹～R⁴分别独立为氢、烷基、烯基、炔基或卤素；

R⁵每次出现时分别独立为烷基、烯基、炔基或卤素；

n为0～4的整数；

1个或1个以上的原子为该原子的放射性同位素)。

5.一种程序，其用以使计算机执行根据权利要求1至4中任一项所述的方法。

6.一种诊断药、或伴随诊断药，其是以与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合且具有放射性标记的物质作为有效成分，所述诊断药是与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的药，所述伴随诊断药是用来治疗或者预防所述疾病的药。

7.一种医药，其是用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药，且

以与灵长类生物的脑内AMPA受体有选择地结合的物质作为有效成分，并按照基于根据权利要求1至4中任一项所述的方法所获得的所述数据的施用计划来进行施用。

8.根据权利要求6或7所述的药，其中所述疾病为精神疾病或神经疾病。

9.一种筛选方法，其是与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的治疗或预防药的筛选方法，且具有如下步骤：

基于在向所述灵长类生物施用候补物质前后的根据权利要求1至4中任一项所述的方法所获得的所述数据的差异，而选拔所述候补物质。

10.一种输入终端，其将与灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量相关的信息向服务器进行发送。

11.一种服务器，其具备：数据库，所述数据库存储将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、及与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态建立关联的数据；及

12.一种服务器，其具备：数据库，所述数据库存储将灵长类生物的脑内AMPA受体的分布及/或表达量、与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的状态、及所施用的用来治疗或预防与灵长类生物的脑内AMPA受体相关的疾病的医药种类、用量及/或用法建立关联的数据；及

13.一种***，其具备：根据权利要求10所述的输入终端、

根据权利要求11或12所述的服务器、及

将从根据权利要求11或12所述的服务器发送的所述信息输出的输出终端。