JP7191541B2 - Pharmaceutical formulation - Google Patents
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Description
本発明は、医薬製剤等に関する。 The present invention relates to pharmaceutical formulations and the like.
これまでに、いくつかのイソキノリン-6-アミノ誘導体が、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。
具体的には例えば、以下の構造式:
So far, some isoquinoline-6-amino derivatives are known to be useful for prevention and treatment of eye diseases such as ocular hypertension and glaucoma.
Specifically, for example, the following structural formula:
で表される化合物(化学名:{4-[(2S)-3-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]フェニル}メチル 2,4-ジメチルベンゾエート([4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate)、国際一般名:netarsudil。なお、以下、本明細書において、「ネタースジル」と表記することがある。)は、AR-13324としても知られ、Rhoキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用等の薬理作用を有し、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている(例えば、特許文献1、非特許文献1、2)。
A compound represented by (chemical name: {4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl}methyl 2,4-dimethylbenzoate ( [4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate), International Nonproprietary Name: netarsudil. In this specification, sometimes referred to as "netasudil".) is also known as AR-13324, has pharmacological actions such as Rho kinase inhibitory action and norepinephrine transporter inhibitory action, and is useful for ocular hypertension, glaucoma, etc. It has been reported that it is useful for the prevention and treatment of ocular diseases (for example,
また、同様に、以下の構造式: Also, similarly, the following structural formulas:
で表される化合物(化学名:rac-(2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide)、国際一般名:verosudil。なお、以下、本明細書において、「ヴェロスジル」と表記することがある。)は、AR-12286としても知られ、Rhoキナーゼ阻害作用を有し、高眼圧症等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている(例えば、特許文献2、非特許文献1、3)。
そのため、これらのイソキノリン-6-アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
A compound represented by (chemical name: rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl) Acetamide (rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide), International Nonproprietary Name: verosudil. In the present specification, hereinafter sometimes referred to as "verosudil".) is also known as AR-12286, has a Rho kinase inhibitory effect, and is useful for the prevention and treatment of eye diseases such as ocular hypertension. It has been reported to be useful (for example, Patent Document 2,
Therefore, it would be extremely useful to establish a technique for stably formulating these isoquinoline-6-amino derivatives as, for example, ophthalmic agents.
ところで、特許文献3には、ネタースジルやヴェロスジルを含有する組成物を150mLプラスチック容器中にて調製したことが記載されている。しかしながら、当該文献において、各組成物の調製は薬理試験での使用に向けてなされたものであり、組成物中のネタースジルやヴェロスジルの安定性については一切記載されておらず、また、当該容器がいかなる材質・特性のものであるかについても一切記載されていない。
By the way,
眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物(水性組成物)である。そこで本発明者は、ネタースジルなどのイソキノリン-6-アミノ誘導体を含有する水性組成物を調製し、これを容器に収容してその保存性を確認した。
しかるところ、意外なことに、高温で保存すると、経時的に水性組成物が白濁し澄明性が低下することが明らかとなった。水性組成物の白濁による澄明性の低下はその品質の低下を意味するのみならず、水性組成物への異物混入の有無の確認をも困難にするため、製造時の品質管理において大きな問題となり得る。
そこで、本発明の課題は、ネタースジルやヴェロスジルなどのイソキノリン-6-アミノ誘導体を含有する水性組成物の製剤であるにも拘らず、高温でも安定な医薬製剤を提供することにある。
Ophthalmic agents and the like are usually compositions containing water (aqueous compositions). Accordingly, the present inventors prepared an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative such as netathudil, placed it in a container, and confirmed its storage stability.
Surprisingly, however, it has been found that storage at high temperature causes the aqueous composition to become cloudy and less clear with the passage of time. A decrease in the clarity of the aqueous composition due to cloudiness not only means a decrease in its quality, but also makes it difficult to confirm the presence or absence of foreign matter contamination in the aqueous composition, which can be a major problem in quality control at the time of production. .
Accordingly, an object of the present invention is to provide an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative such as netathudil and verosdil, which is stable even at high temperatures.
そこで、本発明者は、イソキノリン-6-アミノ誘導体を含有する水性組成物の高温での安定性を改善するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン-6-アミノ誘導体を含有する水性組成物に多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上を含有せしめることにより、高温保存時の澄明性低下が抑制されることを見出し、さらにこの水性組成物を透明の容器に収容することによって、容器外部から肉眼による観察で水性組成物への異物混入の有無の確認が可能となり、高温での安定性の改善された品質管理可能な医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。 Accordingly, the present inventors have made further intensive studies to improve the stability of aqueous compositions containing isoquinoline-6-amino derivatives at high temperatures. However, by including one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins in the aqueous composition containing the isoquinoline-6-amino derivative, the decrease in clarity during high-temperature storage is suppressed. Furthermore, by storing this aqueous composition in a transparent container, it is possible to confirm the presence or absence of contamination of the aqueous composition with the naked eye from the outside of the container, and the stability at high temperatures is improved. The present invention was completed based on the discovery that the pharmaceutical preparation can be quality controlled.
すなわち、本発明は、次の成分(A)及び(B):
(A)下記の一般式(1)
Thus, the present invention provides the following components (A) and (B):
(A) the following general formula (1)
(式中、R1とR2はそれぞれ独立して水素原子又はC1~C4アルキル基を示し、
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは-CH(R4)-又は-CH2-CH(R4)-(ここでR4は置換基を有してもよいC6~C10アリール基、又は置換基を有してもよい5~10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
(wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH(R 4 )— or —CH 2 —CH(R 4 )— (wherein R 4 is a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or represents a good 5- to 10-membered heteroaryl group.)
Furthermore, formula (1) also includes its tautomers. )
A compound represented by or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
An aqueous composition containing is contained in a transparent container to provide a pharmaceutical preparation.
本発明によれば、ネタースジルに代表されるイソキノリン-6-アミノ誘導体を含有する水性組成物の高温での安定性を改善することができる。 According to the present invention, it is possible to improve the stability at high temperatures of an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative typified by netathudil.
本明細書において、「一般式(1) In this specification, "general formula (1)
(式中、R1とR2はそれぞれ独立して水素原子又はC1~C4アルキル基を示し、
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは-CH(R4)-又は-CH2-CH(R4)-(ここでR4は置換基を有してもよいC6~C10アリール基、又は置換基を有してもよい5~10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式(1)で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
(wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH(R 4 )— or —CH 2 —CH(R 4 )— (wherein R 4 is a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or represents a good 5- to 10-membered heteroaryl group.)
Furthermore, formula (1) also includes its tautomers. )
The compound represented by or a salt thereof or a solvate thereof" includes the compound itself represented by the general formula (1), as well as salts and solvates thereof.
ここで、一般式(1)で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式(1)で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式(1)で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
Here, the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrofluoric acid Inorganic acid salts such as salts and hydrobromides; organic acid salts such as acid salts, toluenesulfonates, naphthalenesulfonates, camphorsulfonates, and the like, and hydrochlorides and methanesulfonates are preferred.
Examples of solvates of the compounds represented by formula (1) and salts thereof include hydrates and alcoholates.
Furthermore, when an asymmetric carbon exists in the chemical structure of the compound represented by general formula (1), various stereoisomers may exist. The configuration is not particularly limited, and it may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio.
In this specification, when compounds represented by various formulas have asymmetric carbon atoms in their chemical structures, such formulas refer to various stereoisomers alone and their All mixtures in any proportion are included. Accordingly, compounds represented by formulas that do not specify stereochemistry may be single stereoisomers or mixtures of various stereoisomers in arbitrary proportions.
また、一般式(1)には、一般式(1)で直接的に表される化合物そのもののほか、その互変異性体も包含される。具体的には例えば、R3がヒドロキシ基である下記一般式(1a)の場合には、その互変異性体(一般式(1b))が生じ得るが、「一般式(1)で表される化合物」には、下記一般式(1a)で表される化合物のほか、一般式(1b)で表される化合物も包含される。 Further, general formula (1) includes not only the compound itself directly represented by general formula (1) but also tautomers thereof. Specifically, for example, in the case of the following general formula (1a) in which R 3 is a hydroxy group, its tautomer (general formula (1b)) may occur. In addition to the compound represented by the following general formula (1a), the compound represented by the general formula (1b) is also included.
本明細書において、「C1~C4アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭素数1~4のアルキル基を意味する。「C1~C4アルキル基」としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
本明細書において、「C6~C10アリール基」とは、炭素数6~10のアリール基を意味する。「C6~C10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
As used herein, "C 1 -C 4 alkyl group" means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples of the "C 1 -C 4 alkyl group" include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropyl group, n-butyl group, t-butyl group, isobutyl group and the like. and a methyl group is preferred.
As used herein, "C 6 -C 10 aryl group" means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of the "C 6 -C 10 aryl group" include a phenyl group, a naphthyl group and the like, with a phenyl group being preferred.
本明細書において、「5~10員のヘテロアリール基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として1~4個含有する5~10員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族へテロ環基を意味する。「5~10員のヘテロアリール基」としては、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられ、チエニル基が好ましい。 As used herein, the term "5- to 10-membered heteroaryl group" refers to a 5- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as ring-constituting atoms. , means a polycyclic or condensed aromatic heterocyclic group. Specific examples of the "5- to 10-membered heteroaryl group" include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl. group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group , a benzoisoxazolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoisothiazolyl group, a benzoxadiazolyl group, a benzothiadiazolyl group, a benzotriazolyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, a cinnolinyl group, a quinazolinyl group, a quinoxalinyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, purinyl group, pteridinyl group, furopyridyl group, thienopyridyl group, pyrrolopyridyl group, oxazolopyridyl group, thiazolopyridyl group, imidazopyridyl group and the like, and thienyl group is preferred.
本明細書において、「置換基を有してもよいC6~C10アリール基」、「置換基を有してもよい5~10員のヘテロアリール基」における「置換基」としては、具体的には例えば、ハロゲン原子、-CH2-OC(=O)-R5(ここで、R5としては、置換基としてC1~C4アルキル基を1~3個有してもよいC6~C10アリール基(例えば、2,4-ジメチルフェニル基)を意味する。)が挙げられ、塩素原子、2,4-ジメチルフェニルカルボキシメチル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいC6~C10アリール基」としては、4-クロロフェニル基、4-(2,4-ジメチルフェニルカルボキシメチル)フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい5~10員のヘテロアリール基」としては、3-チエニル基が好ましい。
R3がヒドロキシ基である場合、R3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の1位が好ましい。
In the present specification, the "substituent" in the "optionally substituted C 6 -C 10 aryl group" and "optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group" is specifically Specifically, for example, a halogen atom, --CH 2 --OC (=O)--R 5 (here, R 5 is a C 6 - C10 aryl group (eg, 2,4-dimethylphenyl group)), preferably chlorine atom and 2,4-dimethylphenylcarboxymethyl group.
In the present specification, the "optionally substituted C6 - C10 aryl group" is preferably a 4 -chlorophenyl group or a 4-(2,4-dimethylphenylcarboxymethyl)phenyl group.
As used herein, the "5- to 10-membered heteroaryl group optionally having substituent(s)" is preferably a 3-thienyl group.
When R 3 is a hydroxy group, the substitution position of R 3 is not limited as long as it is on the isoquinoline ring, but the 1-position of the isoquinoline ring is preferred.
本明細書において、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(2): As used herein, the "compound represented by general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof" includes the following formula (2):
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式(3): A compound or a salt thereof or a solvate thereof represented by the following formula (3):
で表される化合物(ネタースジル)(化学名:{4-[(2S)-3-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]フェニル}メチル 2,4-ジメチルベンゾエート([4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate)、国際一般名:netarsudil)若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式(4): The compound represented by (Netasudil) (chemical name: {4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl}methyl 2,4- or A salt thereof or a solvate thereof is more preferred, and the following formula (4):
で表される、前記式(3)で表される化合物の2メタンスルホン酸塩(化学名:{4-[(2S)-3-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]フェニル}メチル 2,4-ジメチルベンゾエート 2メタンスルホン酸塩( [4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan- 2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate)。なお、以下、本明細書において特に「ネタースジル2メシル酸塩」と表記することがある。)が特に好ましい。
また、別の態様として、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(5)又は(5'):
2-Methanesulfonate of the compound represented by the formula (3) (chemical name: {4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxo Propan-2-yl]phenyl}methyl 2,4-dimethylbenzoate 2-methanesulfonate ([4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan- 2-yl ]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate), hereinafter sometimes referred to as “netasudil 2-mesylate” in this specification) is particularly preferred.
Further, as another aspect, the "compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof" includes the following formula (5) or (5'):
で表される化合物若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式(6): A compound or a salt thereof or a solvate thereof represented by the following formula (6):
で表される化合物(ヴェロスジル)(化学名:rac-(2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide)、国際一般名:verosudil。)、その互変異性体若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式(7): (verosudil) (chemical name: rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophene-3 -yl)acetamide (rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide), International Nonproprietary Name : verosudil.), a tautomer thereof, a salt thereof, or a solvate thereof, which is represented by the following formula (7):
で表される、前記式(6)で表される化合物の1塩酸塩(化学名:rac-(2R)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド 1塩酸塩(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride)。なお、以下、本明細書において特に「ヴェロスジル1塩酸塩」と表記することがある。)が特に好ましい。 The monohydrochloride salt of the compound represented by the formula (6) (chemical name: rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline- 6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride (rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2 -(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride), hereinafter sometimes referred to as "verosudil monohydrochloride" in the present specification) is particularly preferred.
さらに、別の態様として、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(8): Furthermore, as another aspect, the "compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof" includes the following formula (8):
で表される化合物(3-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-N-(イソキノリン-6-イル)プロパンアミド)若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。 A compound represented by (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-N-(isoquinolin-6-yl)propanamide) or a salt thereof or a solvate thereof is preferred.
一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、特許文献1~3に記載の方法や、非特許文献2記載の方法を参考に製造することが出来る。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
また、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル2メシル酸塩(式(4)で表される化合物)や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの1塩酸塩(式(3)で表される化合物の1塩酸塩)、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル(式(6)で表される化合物のフリー体)などが挙げられる。
The compound represented by formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof is known and can be produced by a known method. Specifically, for example, the method described in
Moreover, the compound represented by General formula (1), its salt, or those solvates are marketed, and you may use these commercial items. Specific examples of commercially available products include netasudil 2-mesylate (compound represented by formula (4)) manufactured by Medchemexpress and Chemscene LLS, and netathudil monohydrochloride (compound represented by formula (4)) manufactured by Shanghai Biopharmaleader. monohydrochloride of the compound represented by (3)), verosudil (free form of the compound represented by formula (6)) manufactured by MedKoo biosciences, and the like.
水性組成物中の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式(1)で表される化合物をフリー体に換算して0.0001~5w/v%含有するのが好ましく、0.001~3w/v%含有するのがより好ましく、0.005~2w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01~1w/v%含有するのが特に好ましい。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して0.0001~1w/v%含有するのが好ましく、0.001~0.5w/v%含有するのがより好ましく、0.005~0.1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01~0.04w/v%含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して0.01~3.5w/v%含有するのが好ましく、0.1~2.5w/v%含有するのがより好ましく、0.2~1.5w/v%含有するのがさらに好ましく、0.3~0.8w/v%含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式(8)で表される化合物をフリー体に換算して0.0001~3w/v%含有するのが好ましく、0.001~2w/v%含有するのがより好ましく、0.005~1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01~0.5w/v%含有するのが特に好ましい。
The content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately examined according to the applicable disease and the patient's sex, age, symptoms, etc. However, from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, the amount of the compound represented by the general formula (1) in terms of the free form is 0.0001 to 5 w / v% with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained, more preferably 0.001 to 3 w/v%, even more preferably 0.005 to 2 w/v%, and particularly preferably 0.01 to 1 w/v%. .
In particular, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, netathudil is 0.0001 in terms of free form relative to the total volume of the aqueous composition. The content is preferably ~1 w/v%, more preferably 0.001-0.5 w/v%, even more preferably 0.005-0.1 w/v%, and 0.01-0 A content of 0.04 w/v % is particularly preferred.
In the case of using verosudil as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining excellent pharmacological action, verosudil is 0.01 in terms of free form relative to the total volume of the aqueous composition. The content is preferably ~3.5 w/v%, more preferably 0.1 to 2.5 w/v%, even more preferably 0.2 to 1.5 w/v%, and 0.3 A content of ~0.8 w/v% is particularly preferred.
Furthermore, when using the compound represented by the formula (8) as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining excellent pharmacological action, the total amount of the aqueous composition of the formula (8 ) preferably contains 0.0001 to 3 w/v% in terms of free form, more preferably 0.001 to 2 w/v%, and 0.005 to 1 w/v% It is more preferably contained, and particularly preferably 0.01 to 0.5 w/v%.
本明細書において、「多価アルコール」とは、同一分子内にヒドロキシ基を2個以上有するアルコールを意味し、例えば、グリセリン;果糖、ブドウ糖などの糖類;ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール;トロメタモール;プロピレングリコール;マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000、マクロゴール35000等のマクロゴール(ポリエチレングリコール)等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、マクロゴール(中でも、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、平均分子量が100~10000のものが好ましく、200~8000のものがより好ましい。なお、マクロゴールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方 医薬品各条「マクロゴール400」の項に記載の「平均分子量試験」により測定することができる。)が好ましく、D-マンニトール、マクロゴール400、マクロゴール4000、マクロゴール6000が特に好ましい。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
As used herein, "polyhydric alcohol" means an alcohol having two or more hydroxy groups in the same molecule, such as glycerin; sugars such as fructose and glucose; sugar alcohols such as sorbitol, mannitol and xylitol; Trometamol; propylene glycol;
In addition, polyhydric alcohol is well-known and may be manufactured by a well-known method, and a commercial item may be used.
水性組成物中の多価アルコールの含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、0.01~30w/v%含有するのが好ましく、0.1~20w/v%含有するのがより好ましく、0.5~5w/v%含有するのが特に好ましい。中でも、多価アルコールとしてマンニトールを用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、マンニトールを水性組成物全容量に対して、0.1~25w/v%含有するのが好ましく、1~15w/v%含有するのがより好ましく、3~10w/v%含有するのが特に好ましい。また、多価アルコールとしてマクロゴールを用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、マクロゴールを水性組成物全容量に対して、0.01~20w/v%含有するのが好ましく、0.5~7w/v%含有するのがより好ましく、1~3w/v%含有するのが特に好ましい。 The content of the polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited, and may be determined after appropriate consideration. From the viewpoint of suppressing the decrease of the aqueous composition, it preferably contains 0.01 to 30 w / v%, more preferably 0.1 to 20 w / v%, and 0.5 to A content of 5 w/v % is particularly preferred. Among them, when mannitol is used as the polyhydric alcohol, mannitol is added to the entire aqueous composition from the viewpoint of suppressing deterioration in the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage. The content is preferably 0.1 to 25 w/v %, more preferably 1 to 15 w/v %, and particularly preferably 3 to 10 w/v %, based on the volume. Further, when macrogol is used as the polyhydric alcohol, macrogol is added to the aqueous composition from the viewpoint of suppressing deterioration in the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage. The content is preferably 0.01 to 20 w/v %, more preferably 0.5 to 7 w/v %, and particularly preferably 1 to 3 w/v %, based on the total volume of the product.
水性組成物中の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と多価アルコールの含有質量比率は特に限定されないが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、多価アルコールを0.01~2500質量部含有するのが好ましく、0.05~1500質量部含有するのがより好ましく、0.5~750質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを10~2000質量部含有するのが好ましく、20~1000質量部含有するのがより好ましく、30~500質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを0.1~200質量部含有するのが好ましく、0.5~100質量部含有するのがより好ましく、1~50質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを10~2000質量部含有するのが好ましく、20~1000質量部含有するのがより好ましく、30~500質量部含有するのが特に好ましい。
The content ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited, but the compound represented by the general formula (1) is contained From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition during high-temperature storage, the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as a free form, per 1 part by mass, polyvalent It preferably contains 0.01 to 2,500 parts by mass of alcohol, more preferably 0.05 to 1,500 parts by mass, and particularly preferably 0.5 to 750 parts by mass.
In particular, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the viewpoint of suppressing deterioration in the clarity of the netathudil-containing aqueous composition during storage at high temperature. Therefore, it is preferable to contain 10 to 2000 parts by mass of mannitol, more preferably 20 to 1000 parts by mass, more preferably 30 to 500 parts by mass, per 1 part by mass of the free form of Netasudil or its salt or solvate thereof. It is particularly preferable to contain parts by mass.
In addition, when verosudil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the reduction in clarity of the aqueous composition containing verosdil during high-temperature storage is suppressed. Therefore, it is preferable to contain 0.1 to 200 parts by mass, more preferably 0.5 to 100 parts by mass of mannitol per 1 part by mass of the free form of verosdil or its salt or solvate thereof. , 1 to 50 parts by mass.
Furthermore, when the compound represented by formula (8) is used as the compound represented by general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the compound represented by formula (8) is contained. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition during high-temperature storage, 10 parts by mass of the compound represented by the formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, and 10 to 10 parts of mannitol. The content is preferably 2000 parts by mass, more preferably 20 to 1000 parts by mass, and particularly preferably 30 to 500 parts by mass.
また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを10~900質量部含有するのが好ましく、30~600質量部含有するのがより好ましく、50~300質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを0.1~40質量部含有するのが好ましく、0.5~30質量部含有するのがより好ましく、1~20質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを10~900質量部含有するのが好ましく、30~600質量部含有するのがより好ましく、50~300質量部含有するのが特に好ましい。
In addition, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1) and macrogol is used as the polyhydric alcohol, deterioration in the clarity of the aqueous composition containing netathudil during high-temperature storage is suppressed. From the point of view, it is preferable to contain 10 to 900 parts by mass of macrogol, more preferably 30 to 600 parts by mass, per 1 part by mass of the free form of Netasudil or its salt or solvate thereof. It is particularly preferable to contain up to 300 parts by mass.
In addition, when verosudil is used as the compound represented by the general formula (1) and macrogol is used as the polyhydric alcohol, deterioration of the clarity of the aqueous composition containing verosdil during high-temperature storage is suppressed. From the viewpoint, it is preferable to contain 0.1 to 40 parts by mass of macrogol, more preferably 0.5 to 30 parts by mass, per 1 part by mass of the free form of verosdil or its salt or solvate thereof. More preferably, 1 to 20 parts by mass is particularly preferable.
Furthermore, when the compound represented by formula (8) is used as the compound represented by general formula (1) and macrogol is used as the polyhydric alcohol, the compound represented by formula (8) is contained. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition during high-temperature storage, macrogol is added to 1 part by mass of the free form of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof. The content is preferably from 10 to 900 parts by mass, more preferably from 30 to 600 parts by mass, and particularly preferably from 50 to 300 parts by mass.
本明細書において、「プロスタグランジン類」とは、プロスタグランジン、その誘導体及びそれらの塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩等の第二族元素との塩;アンモニウム塩等)並びにそれらの溶媒和物(水和物等)よりなる群から選ばれる1種以上を意味し、具体的には例えば、イソプロピルウノプロストン(化学名:(+)-isopropyl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl) cyclopentyl]hept-5-enoate)、タフルプロスト(化学名:1-Methylethyl (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate)、トラボプロスト(化学名:Isopropyl (5Z )-7-((1R ,2R ,3R ,5S )-3,5-dihydroxy-2-[(1E ,3R )-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate)、ビマトプロスト(化学名:(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl]cyclopentyl}-N-ethylhept-5-enamide)、ラタノプロスト(化学名:(+)-Isopropyl(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)- 3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptenoate)やそれらの薬学上許容される塩、さらにはそれらの化合物や薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組み合わせて使用できる。
プロスタグランジン類としては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ラタノプロストが特に好ましい。
なお、これらのプロスタグランジン類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
As used herein, the term "prostaglandins" refers to prostaglandins, derivatives thereof, and salts thereof (e.g., alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; salts with Group II elements such as calcium salts; ammonium salts, etc.) and solvates thereof (hydrates, etc.), specifically for example, isopropyl unoprostone (chemical name: (+)-isopropyl (Z )-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoate), tafluprost (chemical name: 1-Methylethyl (5Z)-7 -[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate), travoprost (chemical Name: Isopropyl (5Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(1E,3R)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but -1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate), bimatoprost (chemical name: (5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(1E,3S) -3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl]cyclopentyl}-N-ethylhept-5-enamide), latanoprost (chemical name: (+)-Isopropyl (Z)-7-[(1R, 2R , 3R, 5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptenoate) and pharmaceutically acceptable salts thereof, compounds thereof, Examples include solvates of pharmaceutically acceptable salts and water, alcohol, etc., and these can be used singly or in combination of two or more.
The prostaglandins include tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof from the viewpoint of suppressing deterioration of the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage. and solvates thereof are preferred, and latanoprost is particularly preferred.
All of these prostaglandins are known and may be produced by known methods or commercially available products.
水性組成物中のプロスタグランジン類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、フリー体として0.00005~3w/v%含有するのが好ましく、0.00025~0.25w/v%含有するのがより好ましく、0.00075~0.075w/v%含有するのが特に好ましい。中でも、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ラタノプロストのフリー体として0.0001~0.1w/v%含有するのが好ましく、0.0005~0.05w/v%含有するのがより好ましく、0.001~0.01w/v%含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、タフルプロストのフリー体として0.0001~0.02w/v%含有するのが好ましく、0.0005~0.01w/v%含有するのがより好ましく、0.001~0.005w/v%含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、トラボプロストのフリー体として0.0001~0.05w/v%含有するのが好ましく、0.0005~0.01w/v%含有するのがより好ましく、0.001~0.005w/v%含有するのが特に好ましい。さらに、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ビマトプロストのフリー体として0.001~2w/v%含有するのが好ましく、0.005~1w/v%含有するのがより好ましく、0.01~0.5w/v%含有するのが特に好ましい。 The content of prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, and may be determined after appropriate consideration. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the properties, it preferably contains 0.00005 to 3 w / v% as a free form, more preferably 0.00025 to 0.25 w / v%, relative to the total volume of the aqueous composition. A content of 0.00075 to 0.075 w/v% is particularly preferred. Among them, when latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the reduction in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage is suppressed. From the viewpoint of doing so, it is preferable to contain 0.0001 to 0.1 w / v% as a free form of latanoprost, more preferably 0.0005 to 0.05 w / v%, relative to the total volume of the aqueous composition. , 0.001 to 0.01 w/v% is particularly preferred. Further, when tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage is suppressed. From the viewpoint of the total volume of the aqueous composition, it preferably contains 0.0001 to 0.02 w / v% as a free form of tafluprost, more preferably 0.0005 to 0.01 w / v%. , 0.001 to 0.005 w/v% is particularly preferred. Further, when travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, the decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage is From the viewpoint of suppression, it is preferable to contain 0.0001 to 0.05 w / v% as a free form of travoprost with respect to the total volume of the aqueous composition, and it is preferable to contain 0.0005 to 0.01 w / v% More preferably, the content is particularly preferably 0.001 to 0.005 w/v%. Furthermore, when bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage is suppressed. From the viewpoint of the total volume of the aqueous composition, it preferably contains 0.001 to 2 w / v% as a free form of bimatoprost, more preferably 0.005 to 1 w / v%, 0.01 A content of up to 0.5 w/v % is particularly preferred.
水性組成物中の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、プロスタグランジン類をフリー体として0.0001~50質量部含有するのが好ましく、0.0125~12.5質量部含有するのがより好ましく、0.0375~3.75質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.005~5質量部含有するのが好ましく、0.025~2.5質量部含有するのがより好ましく、0.05~0.5質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.005~1質量部含有するのが好ましく、0.025~0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05~0.25質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.005~2.5質量部含有するのが好ましく、0.025~0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05~0.25質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として1~30質量部含有するのが好ましく、5~25質量部含有するのがより好ましく、10~20質量部含有するのが特に好ましい。
The content ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, but the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the containing aqueous composition during high-temperature storage, Prosta It preferably contains 0.0001 to 50 parts by mass of the free form of the grandin, more preferably 0.0125 to 12.5 parts by mass, particularly 0.0375 to 3.75 parts by mass. preferable.
In particular, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1), and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the aqueous composition containing netathudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the liquid, it is preferable to contain 0.005 to 5 parts by mass of latanoprost as a free form with respect to 1 part by mass as a free form of netathudil or a salt thereof or a solvate thereof, More preferably 0.025 to 2.5 parts by mass, particularly preferably 0.05 to 0.5 parts by mass. In addition, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost, a salt thereof, or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the aqueous composition containing netathudil can be stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of time, it is preferable to contain 0.005 to 1 part by mass of tafluprost as a free form with respect to 1 part by mass as a free form of netathudil or a salt thereof or a solvate thereof, It is more preferably contained from 0.025 to 0.5 parts by mass, and particularly preferably from 0.05 to 0.25 parts by mass. Further, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost, a salt thereof, or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the temperature of the aqueous composition containing netathudil From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage, 0.005 to 2.5 parts by mass of travoprost as a free form is contained per 1 part by weight as a free form of netathudil or a salt thereof or a solvate thereof. is preferable, 0.025 to 0.5 parts by mass is more preferable, and 0.05 to 0.25 parts by mass is particularly preferable. Furthermore, when netathudil is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost, a salt thereof, or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the aqueous composition containing netathudil can be stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the liquid, it is preferable to contain 1 to 30 parts by mass of bimatoprost as a free form with respect to 1 part by mass of netathudil or its salt or solvate thereof as a free form, and 5 to 1 part by weight. It is more preferable to contain 25 parts by mass, particularly preferably 10 to 20 parts by mass.
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.001~2質量部含有するのが好ましく、0.003~1質量部含有するのがより好ましく、0.005~0.2質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.0005~3質量部含有するのが好ましく、0.001~0.2質量部含有するのがより好ましく、0.002~0.1質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.0003~0.2質量部含有するのが好ましく、0.001~0.1質量部含有するのがより好ましく、0.005~0.05質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として0.01~10質量部含有するのが好ましく、0.05~5質量部含有するのがより好ましく、0.1~2質量部含有するのが特に好ましい。 In addition, when verosudil is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the aqueous composition containing verosdil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of time, it is preferable to contain 0.001 to 2 parts by mass of latanoprost as a free form with respect to 1 part by mass of verosdil or its salt or solvate thereof as a free form, It is more preferably contained in an amount of 0.003 to 1 part by mass, and particularly preferably in an amount of 0.005 to 0.2 part by mass. In addition, when verosudil is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost, a salt thereof, or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the aqueous composition containing verosdil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the decrease in clarity of time, it is preferable to contain 0.0005 to 3 parts by mass of tafluprost as a free form with respect to 1 part by mass of verosdil or its salt or solvate thereof as a free form, It is more preferably contained from 0.001 to 0.2 parts by mass, and particularly preferably from 0.002 to 0.1 parts by mass. In addition, when verosudil is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost, a salt thereof, or a solvate thereof is used as the prostaglandin, the aqueous composition containing verosdil From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage, 0.0003 to 0.2 parts by mass of travoprost as a free form is contained with respect to 1 part by mass of verosudil or its salt or solvate thereof as a free form. , more preferably 0.001 to 0.1 parts by mass, and particularly preferably 0.005 to 0.05 parts by mass. Furthermore, when verosudil is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost, a salt thereof, or a solvate thereof is used as the prostaglandin, high-temperature storage of the aqueous composition containing verosdil From the viewpoint of suppressing the decrease in clarity of time, it is preferable to contain 0.01 to 10 parts by mass of bimatoprost as a free form with respect to 1 part by mass of verosdil or its salt or solvate thereof as a free form, It is more preferably contained in an amount of 0.05 to 5 parts by mass, and particularly preferably in an amount of 0.1 to 2 parts by mass.
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.005~5質量部含有するのが好ましく、0.025~2.5質量部含有するのがより好ましく、0.05~0.5質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.005~1質量部含有するのが好ましく、0.025~0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05~0.25質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.005~2.5質量部含有するのが好ましく、0.025~0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05~0.25質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として1~30質量部含有するのが好ましく、5~25質量部含有するのがより好ましく、10~20質量部含有するのが特に好ましい。 Furthermore, when using a compound represented by formula (8) as a compound represented by general formula (1) and using latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, the formula ( 8) from the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by formula (8) during storage at high temperature, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form It is preferable to contain 0.005 to 5 parts by mass of latanoprost as a free form with respect to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 2.5 parts by mass, and 0.05 to 0.5 parts by mass. is particularly preferred. Further, when using a compound represented by formula (8) as a compound represented by general formula (1) and using tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, the formula ( 8) from the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by formula (8) during storage at high temperature, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form It is preferable to contain 0.005 to 1 part by mass of tafluprost as a free form with respect to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 part by mass, and 0.05 to 0.25 parts by mass. is particularly preferred. Further, when using a compound represented by formula (8) as a compound represented by general formula (1) and using travoprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, the formula From the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by (8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8), a salt thereof, or a solvate thereof in the free form It is preferable to contain 0.005 to 2.5 parts by mass of travoprost as a free form with respect to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 parts by mass, and 0.05 to 0.5 parts by mass. It is particularly preferable to contain 25 parts by mass. Furthermore, when using a compound represented by formula (8) as a compound represented by general formula (1) and using bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, the formula ( 8) from the viewpoint of suppressing the deterioration of the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by formula (8) during storage at high temperature, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form Bimatoprost is preferably contained in a free form of 1 to 30 parts by mass, more preferably 5 to 25 parts by mass, and particularly preferably 10 to 20 parts by mass with respect to 1 part by mass.
本明細書において、「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、後述する容器に収容可能なものである限り特に限定されず、例えば、液状(溶液又は懸濁液)、半固形状(軟膏)が挙げられる。また、透明容器に収容した場合に容器外部からの肉眼での観察により異物混入の有無等の確認が可能な程度に澄明であるのが好ましく、例えば、第十七改正日本薬局方に規定の「点眼剤の不溶性異物検査法」を行った場合に、澄明であると判断されるものが好ましい。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、5質量%以上が好ましく、20質量%以上がより好ましく、50質量%以上がさらに好ましく、90質量%以上がさらにより好ましく、90~99.99質量%が特に好ましい。
As used herein, "aqueous composition" means a composition containing at least water, and its properties are not particularly limited as long as it can be accommodated in a container described later. or suspension), semi-solid form (ointment). In addition, when stored in a transparent container, it is preferably clear enough to allow confirmation of the presence or absence of foreign matter by observation from the outside of the container with the naked eye. It is preferable that the liquid is judged to be clear when subjected to the "insoluble foreign matter inspection method for eye drops". As the water in the composition, for example, purified water, water for injection, sterilized purified water and the like can be used.
The content of water contained in the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 5% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, still more preferably 50% by mass or more, and even more preferably 90% by mass or more. 99.99% by weight is particularly preferred.
水性組成物は、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、pH調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。なお、こうした添加物として、多価アルコールに包含されるものを用いてもよい。 The aqueous composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi-drugs, etc., depending on the dosage form. Examples of such additives include inorganic salts, tonicity agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspending agents, Turbiding agents, cooling agents, dispersing agents, preservatives, oleaginous bases, emulsion bases, water-soluble bases and the like. In addition, you may use what is included in a polyhydric alcohol as such an additive.
こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン-アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、d-カンフル、dl-カンフル、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、L-グルタミン酸、L-グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酸化チタン、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル45、精製ラノリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液50、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、人血清アルブミン、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸又はその塩(例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム)、ポビドン、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレングルコール(70)、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、d-ボルネオール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、l-メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。 Specific examples of such additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium hydrogen sulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, and ethylene/vinyl acetate copolymer. , sodium edetate, tetrasodium edetate, potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, carboxyvinyl polymer, dried sodium sulfite, dried sodium carbonate, d-camphor, dl-camphor, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, L-glutamic acid, sodium L-glutamate, creatinine, chlorobutanol, crystalline sodium dihydrogen phosphate, geraniol, sodium chondroitin sulfate, acetic acid, potassium acetate, acetic acid Sodium, titanium oxide, dibutyl hydroxytoluene, potassium bromide, benzododecinium bromide, tartaric acid, sodium hydroxide, polyoxyl 45 stearate, purified lanolin, sorbic acid, potassium sorbate, taurine, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate , sodium thiosulfate hydrate, tyloxapol, sodium dehydroacetate, concentrated mixed tocopherols, white petrolatum, mint water, mint oil, concentrated benzalkonium chloride solution 50, ethyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate , methyl parahydroxybenzoate, human serum albumin, glacial acetic acid, sodium pyrosulfite, phenylethyl alcohol, bergamot oil, benzalkonium chloride, benzalkonium chloride solution, benzyl alcohol, benzethonium chloride, benzethonium chloride solution, boron Sand, boric acid or its salts (e.g. boric acid, ammonium borate), povidone, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene glycol (70), sodium polystyrene sulfonate, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 , d-borneol, anhydrous citric acid, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, methanesulfonic acid, l-menthol, monoethanolamine, aluminum monostearate, polyethylene glycol monostearate, eucalyptus oil, iodine Potassium chloride, sulfuric acid, oxyquinoline sulfate, liquid paraffin, rhubarb, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate hydrate, potassium dihydrogen phosphate lithium, sodium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, malic acid, vaseline and the like.
添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ホウ砂、ホウ酸又はその塩、ポビドン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、l-メントール等が好ましい。
Examples of additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate hydrate, boron Sand, boric acid or its salt, povidone,
水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα1受容体遮断薬;ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα2受容体作動薬;カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬;ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤;リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、Y-39983、H-1129を含むRhoキナーゼ阻害剤;ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬;ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬;ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬;デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤;オミデネパグ イソプロピルなどのオミデネパグ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むEP2受容体作動薬などが挙げられ、これらの1種又は2種以上を配合できる。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
The aqueous composition may further contain other medicinal ingredients in addition to those mentioned above, depending on the disease to which it is applied. Examples of such medicinal ingredients include α1 receptor blockers containing bunazosin such as bunazosin hydrochloride, salts thereof, or solvates thereof; brimonidine such as brimonidine tartrate, salts thereof, or solvates thereof; α2 receptor agonists including clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol such as carteolol hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof; timolol maleic acid Timolol such as salts or salts thereof or solvates thereof, Betaxolol such as betaxolol hydrochloride or salts thereof or solvates thereof, Levobunolol such as levonolol hydrochloride or salts thereof or solvates thereof, Befunolol or salts thereof or β-blockers including solvates thereof, metipranolol or salts thereof, or solvates thereof; dorzolamide such as dorzolamide hydrochloride or salts thereof or solvates thereof; acetazolamide or its salts or their solvates, dichlorphenamide or its salts or their solvates, methazolamide or its salts or their solvates carbonic anhydrase inhibitors; Ripasudil or its salts or Rho kinase inhibitors including solvates thereof, Y-39983, H-1129; dipivefrin such as dipivefrin hydrochloride or salts thereof or solvates thereof, epinephrine, epinephrine borate, epinephrine Sympathomimetics including epinephrine such as hydrochloride or salts thereof or solvates thereof; distigmine bromide or salts thereof or solvates thereof; parasympathomimetic agents including solvates, carbachol or its salts or solvates thereof; calcium antagonists including lomerizine such as lomerizine hydrochloride or its salts or solvates thereof; demepotassium or its salts or solvents thereof Cholinesterase inhibitors including hydrates, ecothiophate or salts thereof or solvates thereof, physostigmine or salts thereof or solvates thereof; EP2 receptors including omidenepag such as omidenepag isopropyl or salts thereof or solvates thereof Body agonists and the like can be mentioned, and one or more of these can be blended.
As other active ingredients, β-blockers are preferred, and timolol is preferred.
なお、水性組成物は、例えば、以下の<A-1>~<A-10>以外のものでもよい。
<A-1> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-2> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールRH40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-3> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-4> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-5> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、塩化ベンザルコニウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-6> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-7> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-8> (rac)-2-(ジメチルアミノ)-N-(1-ヒドロキシイソキノリン-6-イル)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、及び精製水を含む組成物。
<A-9> 2,4-ジメチル安息香酸(S)-4-(3-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A-10> 2,4-ジメチル安息香酸(S)-4-(3-アミノ-1-(イソキノリン-6-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、D-マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
The aqueous composition may be, for example, other than the following <A-1> to <A-10>.
<A-1> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride,
<A-2> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, cremophor RH40, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
<A-3> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol,
<A-4> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, latanoprost, monobasic sodium phosphate , dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-5> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, latanoprost, boric acid, D-mannitol , benzalkonium chloride, EDTA, and purified water.
<A-6> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-7> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-8> (rac)-2-(dimethylamino)-N-(1-hydroxyisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide hydrochloride, bimatoprost, boric acid, D-mannitol , and purified water.
<A-9> 2,4-dimethylbenzoic acid (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl, travoprost, boric acid, A composition comprising D-mannitol, benzalkonium chloride,
<A-10> 2,4-dimethylbenzoic acid (S)-4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl, latanoprost, boric acid, D - A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride,
水性組成物のpH(25℃)は特に限定されないが、3~9が好ましく、3.5~8がより好ましく、4~7がさらに好ましく、5~6が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、0.6~3が好ましく、0.6~2が特に好ましい。 The pH (25° C.) of the aqueous composition is not particularly limited, but is preferably 3 to 9, more preferably 3.5 to 8, even more preferably 4 to 7, and particularly preferably 5 to 6. The osmotic pressure ratio to physiological saline is not particularly limited, but is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2.
本発明の医薬製剤は、透明容器を用いたものである。
本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する容器を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
The pharmaceutical formulation of the present invention uses a transparent container.
As used herein, the term "container" means a container that directly accommodates the aqueous composition. The container is a concept that includes all of the "sealed container", "airtight container", and "sealed container" defined in the Japanese Pharmacopoeia 17th Edition General Rules.
本明細書において、「透明容器」とは、その内部を肉眼で観察可能な程度の透明性(内部視認性)を備えている部分を有する容器を意味する。イソキノリン-6-アミノ誘導体を含有する水性組成物を透明容器に収容することにより、容器外部からの肉眼での観察により水性組成物への異物混入の有無等の確認が可能となるため、医薬製剤の製造時において適切な品質管理が可能となる。なお、医薬製剤の流通段階においては、透明容器はその表面に成分や商品名を表示するためのラベルやシュリンクフィルム等が施されることによりその透明性が損なわれていることを妨げるものではない。しかし、医薬製剤の使用時において、使用者をして異物混入の有無や水性組成物の残量の確認を可能ならしめる観点から、透明性を備えている部分が、使用者において透明容器内の水性組成物を肉眼で観察可能な程度に確保されていることが好ましい。 As used herein, the term “transparent container” means a container having a portion that is transparent enough to allow the interior to be observed with the naked eye (internal visibility). By storing the aqueous composition containing the isoquinoline-6-amino derivative in a transparent container, it is possible to confirm the presence or absence of contamination of the aqueous composition with the naked eye from the outside of the container. Appropriate quality control becomes possible at the time of manufacturing. In the distribution stage of pharmaceutical preparations, the transparency of transparent containers may be impaired by the application of labels, shrink films, etc. to display the ingredients and product names on the surface of the containers. . However, from the viewpoint of allowing the user to check the presence or absence of foreign matter and the remaining amount of the aqueous composition when using the pharmaceutical preparation, the transparent portion is not recommended for the user to store in the transparent container. It is preferable to ensure that the aqueous composition is visible to the naked eye.
透明性の程度は、容器内部を肉眼で観察可能な限り特に限定されず、例えば、第十七改正日本薬局方に規定の「点眼剤の不溶性異物検査法」を行うのに差し支えない透明性があればよい。具体的には例えば、透明容器における、透明性を備えている部分での可視光領域(400~750nm)の光線の透過率の平均値が10%程度以上(より好適には20%程度以上、さらに好適には30%程度以上、さらにより好適には40%程度以上、特に好適には50%程度以上)確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
なお、本明細書において、特定の波長範囲の光線の透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において5nm毎に、空気中での容器の光線の透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、U-3900(日立ハイテクノロジーズ(株))が挙げられる。
The degree of transparency is not particularly limited as long as the inside of the container can be observed with the naked eye. I wish I had. Specifically, for example, the average value of the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) in the transparent portion of the transparent container is about 10% or more (more preferably about 20% or more, more preferably about 30% or more, even more preferably about 40% or more, particularly preferably about 50% or more), but it is not limited to this.
In this specification, the average value of the transmittance of light in a specific wavelength range is measured using a spectrophotometer every 5 nm within the range. After that, it can be measured by calculating the average value. Spectrophotometers include, for example, U-3900 (Hitachi High-Technologies Corporation).
また、透明容器における、透明性を備えている部分は容器の一部分であっても全体であってもよい。容器の少なくとも一部分で透明性が確保されていれば、当該部分から容器内部に収容された水性組成物が観察可能となる。このような透明容器としては、その外表面を基準として、外表面の総面積に対し10%以上の部分が透明性を備えている部分であるのが好ましく、30%以上の部分が透明性を備えている部分であるのがより好ましく、50%以上の部分が透明性を備えている部分であるのが特に好ましい。 Moreover, the transparent portion of the transparent container may be a part of the container or the entire container. If transparency is ensured in at least a portion of the container, the aqueous composition housed inside the container can be observed from that portion. As such a transparent container, it is preferable that 10% or more of the total area of the outer surface is transparent, and 30% or more is transparent, based on the outer surface. It is more preferable that the portion has transparency, and it is particularly preferable that 50% or more of the portion has transparency.
透明容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。
容器としては、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。
The shape of the transparent container is not particularly limited as long as it can accommodate the aqueous composition, and may be appropriately selected and set according to the dosage form, application of the pharmaceutical preparation, and the like. Specific examples of the form of such a container include injection containers, inhalant containers, spray containers, bottle-shaped containers, tube-shaped containers, eye drop containers, nasal drop containers, and drops. Examples include an ear patch container and a bag container.
The container is preferably a container for eyedrops from the viewpoint of taking advantage of the pharmacological action of the compound represented by formula (1).
透明容器の材質は特に限定されるものではなく、例えば、ガラス、プラスチック等が挙げられるが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、プラスチックが好ましく、熱可塑性樹脂がより好ましく、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる1種以上の樹脂が特に好ましい。
後記試験例に具体的に示される通り、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上とを含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製の透明容器やポリエステル系樹脂製の透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下がより一層低く抑えられることが明らかとなった。
The material of the transparent container is not particularly limited, and examples thereof include glass and plastic. From the viewpoint of suppression, plastics are preferable, thermoplastic resins are more preferable, and one or more resins selected from the group consisting of polyolefin-based resins and polyester-based resins are particularly preferable.
As specifically shown in the test examples below, the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof, and one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins By storing the aqueous composition containing in a transparent container made of polyolefin resin or a transparent container made of polyester resin, it is clear that the decrease in clarity when stored under high temperature conditions is further suppressed. became.
本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製の透明容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である透明容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる透明容器も、「ポリオレフィン系樹脂製の透明容器」に該当する。ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体(ホモポリマー)であっても、複数種のモノマーの共重合体(コポリマー)であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性(タクティシティー)は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン(より詳細には例えば低密度ポリエチレン(直鎖状低密度ポリエチレンを含む)、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど)、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ(4-メチルペンテン)、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α-オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがさらにより好ましく、低密度ポリエチレンが特に好ましい。
なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
As used herein, the term “polyolefin-based resin transparent container” means a transparent container in which at least a portion of the container that comes into contact with the aqueous composition is “made of polyolefin-based resin”. Therefore, for example, a transparent container in which a layer of polyolefin resin is provided in the inner layer that contacts with the aqueous composition, and a resin of other material is laminated on the outside of the layer also falls under the category of "transparent container made of polyolefin resin." . Here, the polyolefin-based resin is not particularly limited, and may be a polymer (homopolymer) of a single type of monomer or a copolymer (copolymer) of a plurality of types of monomers. In the case of a copolymer, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, its stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
Specific examples of such polyolefin-based resins include polyethylene (more specifically, low-density polyethylene (including linear low-density polyethylene), high-density polyethylene, medium-density polyethylene, etc.), polypropylene, and cyclic polyolefins. , poly(4-methylpentene), polytetrafluoroethylene, ethylene/propylene copolymer, ethylene/α-olefin copolymer, ethylene/acrylic acid copolymer, ethylene/methacrylic acid copolymer, ethylene/vinyl acetate Copolymers, ethylene-ethyl acrylate copolymers, and the like can be mentioned, and these can be used singly or in combination of two or more. Polyolefin-based resins are preferably polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefins from the viewpoint of suppressing deterioration in the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage. Low-density polyethylene, Medium density polyethylene, high density polyethylene and polypropylene are more preferred, low density polyethylene, high density polyethylene and polypropylene are even more preferred, and low density polyethylene is particularly preferred.
In this specification, "made of polyolefin resin" means that at least part of the material contains polyolefin resin. Mixtures of resins (polymer alloys) are also included in "made of polyolefin resin".
本明細書において、「ポリエステル系樹脂製の透明容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリエステル系樹脂製」である透明容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリエステル系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる透明容器も、「ポリエステル系樹脂製の透明容器」に該当する。ここで、ポリエステル系樹脂を構成するジカルボン酸、ジオールは特に限定されず、ジカルボン酸としては例えばフタル酸、テレフタル酸、2,6-ナフタレンジカルボン酸などが、ジオールとしては例えばエチレングリコール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,4-シクロヘキサンジメタノール、ビスフェノールなどが挙げられる。また、単一種のポリエステル単位の重合体であっても、複数種のポリエステル単位の重合体であってもよい。また、複数種のポリエステル単位の重合体の場合には、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性(タクティシティー)は特に限定されない。
このようなポリエステル系樹脂としては、具体的には例えば、ポリアルキレンテレフタレート(例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等)、ポリアルキレンナフタレート(例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等)、ポリシクロアルキレンテレフタレート(例えば、ポリ(1,4-シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート)等)、ポリアリレート(例えば、ビスフェノールとフタル酸で構成された樹脂等)等のホモポリエステルや、これらのホモポリエステル単位を主成分として含むコポリエステル、さらには前記ホモポリエステルの共重合体などが挙げられ、これらの1種又は2種以上を組合わせて使用できる。ポリエステル系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
なお、本明細書において、「ポリエステル系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリエステル系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリエステル系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も「ポリエステル系樹脂製」に含まれる。
As used herein, the term “polyester-based resin transparent container” means a transparent container in which at least a portion of the container that comes into contact with the aqueous composition is “made of polyester-based resin”. Therefore, for example, a transparent container in which a polyester resin layer is provided in the inner layer that contacts the aqueous composition, and a resin made of another material is laminated on the outer side of the polyester resin layer also falls under the "polyester resin transparent container". . Here, the dicarboxylic acid and diol constituting the polyester resin are not particularly limited. Examples of dicarboxylic acid include phthalic acid, terephthalic acid and 2,6-naphthalenedicarboxylic acid, and examples of diol include ethylene glycol, 1,3 -propanediol, 1,4-butanediol, 1,4-cyclohexanedimethanol, bisphenol and the like. Moreover, it may be a polymer of a single type of polyester unit or a polymer of a plurality of types of polyester units. Moreover, in the case of a polymer of a plurality of types of polyester units, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, its stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
Specific examples of such polyester resins include polyalkylene terephthalate (e.g., polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.), polyalkylene naphthalate (e.g., polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, etc.), polycyclo Homopolyester such as alkylene terephthalate (e.g., poly (1,4-cyclohexylene dimethylene terephthalate), etc.), polyarylate (e.g., resin composed of bisphenol and phthalic acid, etc.), and these homopolyester units as main components and copolymers of the above homopolyesters, and these can be used singly or in combination of two or more. As the polyester-based resin, polyethylene terephthalate is preferable from the viewpoint of suppressing deterioration in the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage.
In the present specification, "made of polyester resin" means that at least a part of the material contains polyester resin. For example, two or more kinds of polyester resin and other resin A mixture of resins (polymer alloy) is also included in "made of polyester resin".
透明容器は、容器が透明となる限り特定の波長範囲の光線を遮断するものであってもよい。
後記試験例に具体的に示される通り、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長320~380nmの光線を遮断する透明容器に収容することにより、水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の、曝光による含量低下が更に抑制されることが明らかとなった。
なお、透明容器により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば320~380nmの範囲(好適には、320~395nmの範囲)で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、300~380nmが好ましく、300~395nmがより好ましい。また、特に300nm未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、270~380nmが好ましく、270~395nmが特に好ましい。
A transparent container may block certain wavelength ranges of light as long as the container is transparent.
As specifically shown in the test examples below, an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is placed in a transparent container that blocks light with a wavelength of 320 to 380 nm. It was clarified that the reduction in the content of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition due to exposure to light is further suppressed by housing.
In addition, the wavelength range of the light rays blocked by the transparent container is sufficient in the range of 320 to 380 nm (preferably in the range of 320 to 395 nm) in consideration of the normal storage environment of pharmaceutical preparations, but the stability to light is preferably 300 to 380 nm, more preferably 300 to 395 nm, from the viewpoint of further improving the In addition, it is preferably 270 to 380 nm, particularly preferably 270 to 395 nm, considering use under storage conditions where there is a high risk of exposure to wavelengths of less than 300 nm.
本明細書において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の透過率の平均値が40%以下であることを意味する。従って、例えば「波長320~380nmの光線を遮断する容器」とは、波長320~380nmの光線の透過率の平均値が40%以下である容器を意味する。
なお、透明容器の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、35%以下であるのが好ましく、30%以下であるのがより好ましく、25%以下であるのがさらに好ましく、20%以下であるのがさらにより好ましく、15%以下であるのがさらにより好ましく、10%以下であるのがさらにより好ましく、5%以下であるのが特に好ましい。
In the present specification, "blocking light" in the wavelength range means that the average transmittance of light in the wavelength range is 40% or less. Therefore, for example, a “container that blocks light with a wavelength of 320 to 380 nm” means a container with an average transmittance of 40% or less for light with a wavelength of 320 to 380 nm.
From the viewpoint of further improving the stability to light, the average value of the transmittance of light rays in the wavelength range of the transparent container is preferably 35% or less, more preferably 30% or less. % or less, even more preferably 20% or less, even more preferably 15% or less, even more preferably 10% or less, particularly 5% or less preferable.
上記のような光線を遮断する透明容器に収容することにより、具体的には、D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合に、照射後の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の残存率を、例えば80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、特に好適には95%以上)とし得る。なお、水性組成物中の、一般式(1)で表される化合物の残存率は、光の照射の前後でそれぞれ水性組成物中の化合物の濃度を測定し、得られた濃度の比率より、下記式により算出できる。 By housing in a transparent container that blocks light rays as described above, specifically, a D65 fluorescent lamp is used as a light source and the integrated irradiation amount is 1,200,000 lux hr under a temperature condition of 25 ± 5 ° C. is irradiated, the residual rate of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition after irradiation is, for example, 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, especially preferably 95% or more). The remaining ratio of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition is obtained by measuring the concentration of the compound in the aqueous composition before and after the irradiation with light, and from the ratio of the concentrations obtained. It can be calculated by the following formula.
一般式(1)で表される化合物の残存率(%)={(光照射後の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の濃度)/(光照射前の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の濃度)}×100 Remaining rate (%) of the compound represented by the general formula (1) = {(Concentration of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition after light irradiation) / (Aqueous composition before light irradiation Concentration of compound represented by general formula (1) in)}×100
透明容器に、前記波長範囲の光線を遮断する特性を付与する具体的な手段としては特に限定されないが、例えば、前記波長範囲の光線を遮断する物質を利用する方法が挙げられ、より詳細には、例えば、
透明容器中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法(例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等);
透明容器の表面(容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面)に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材(例えば、フィルム等)を備えさせる方法(例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等);
透明容器の表面(容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面)に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法;
等が挙げられる。
A specific means for imparting the property of blocking light rays in the above wavelength range to the transparent container is not particularly limited, but an example thereof includes a method of using a substance that blocks light rays in the above wavelength range. ,for example,
A method of incorporating a substance that blocks light in the above wavelength range into a transparent container (for example, a method of adding a substance that blocks light in the above wavelength range to a resin and molding it into a container shape, etc.);
A method of providing on the surface of a transparent container (at least one of the inner and outer surfaces of the container) a member (e.g., a film) containing a substance that blocks light in the above wavelength range (e.g., a resin with a light in the above wavelength range) A method of adding a light-blocking substance to form a heat-shrinkable film and wrapping it around the outer surface of a container, etc.);
A method of coating a surface of a transparent container (at least one of the inner and outer surfaces of the container) with a substance that blocks light in the wavelength range;
etc.
前記波長範囲の光線を遮断する物質としては特に限定されないが、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質が好ましい。具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン;酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-p-クレゾール(例えば、Tinuvin P:BASF社)、2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4,6-ビス(1-メチル-1-フェニルエチル)フェノール(例えば、Tinuvin 234:BASF社)、2-(3,5-ジ-t-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)ベンゾトリアゾール(例えば、Tinuvin320:BASF社)、2-[5-クロロ(2H)-ベンゾトリアゾール-2-イル]-4-メチル-6-(tert-ブチル)フェノール(例えば、Tinuvin 326:BASF社)、2-(3,5-ジ-t-ブチル-2-ヒドロキシフェニル)-5-クロロベンゾトリアゾール(例えば、Tinuvin327:BASF社)、2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4,6-ジ-tert-ペンチルフェノール(例えば、Tinuvin PA328:BASF社)、2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノール(例えば、Tinuvin 329:BASF社)、2,2'-メチレンビス[6-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノール(例えば、Tinuvin 360:BASF社)、メチル3-(3-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-5-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロピオネートとポリエチレングリコール300の反応生成物(例えば、Tinuvin 213:BASF社)、2-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)-6-ドデシル-4-メチルフェノール(例えば、Tinuvin 571:BASF社)、2-(2'-ヒドロキシ-3',5'-ジ-t-アミルフェニル)ベンゾトリアゾール、2-[2'-ヒドロキシ-3'-(3'',4'',5'',6''-テトラヒドロフタルイミドメチル)-5'-メチルフェニル]ベンゾトリアゾール、2,2'-メチレンビス[4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-6-(2H-ベンゾトリアゾール-2-イル)フェノール]等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤;2,2-ビス{[2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリロイルオキシ]メチル}プロパン-1,3-ジイル=ビス(2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレート)(例えば、Uvinul 3030 FF:BASF社)、2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリル酸エチル(例えば、Uvinul 3035:BASF社)、2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリル酸2-エチルへキシル(例えば、Uvinul 3039:BASF社)等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤;2-(4,6-ジフェニル-1,3,5-トリアジン-2-イル)-5-[(ヘキシル)オキシ]-フェノール(例えば、Tinuvin 1577 ED:BASF社)等のトリアジン系紫外線吸収剤;オクタベンゾン(例えば、Chimassorb 81:BASF社)、2,2'-ジヒドロキシ-4,4'-ジメトキシベンゾフェノン(例えば、Uvinul 3049:BASF社)、2,2'-4,4'-テトラヒドロベンゾフェノン(例えば、Uvinul 3050:BASF社)、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤;ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ-2-エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤;パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸2-エチルヘキシル、4-[N,N-ジ(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤;サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤;グアイアズレン;ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2-エチルヘキシル;2,4,6-トリス[4-(2-エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ]1,3,5-トリアジン;パラヒドロキシアニソール;4-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン;フェニルベンズイミダゾールスルホン酸;2-(4-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては例えば、これらの1種又は2種以上を適宜組み合わせて前記波長範囲の光線を遮断し得るように設定すればよい。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては、酸化チタン;ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤が好ましい。 Although there are no particular limitations on the substance that blocks light in the above wavelength range, substances that block the transmission of ultraviolet rays, such as ultraviolet absorbers and ultraviolet scattering agents, are preferred. Specifically, for example, the UV scattering agent includes titanium oxide; zinc oxide and the like. Further, as the ultraviolet absorber, 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-p-cresol (eg, Tinuvin P: BASF), 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4,6 - bis(1-methyl-1-phenylethyl)phenol (for example Tinuvin 234: BASF), 2-(3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl)benzotriazole (for example Tinuvin320: BASF) ), 2-[5-chloro(2H)-benzotriazol-2-yl]-4-methyl-6-(tert-butyl)phenol (eg Tinuvin 326: BASF), 2-(3,5-di -t-butyl-2-hydroxyphenyl)-5-chlorobenzotriazole (eg Tinuvin327: BASF), 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4,6-di-tert-pentylphenol (eg , Tinuvin PA328: BASF), 2-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol (for example, Tinuvin 329: BASF), 2,2 '-methylenebis[6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)phenol (eg Tinuvin 360: BASF), methyl 3-(3-( Reaction products of 2H-benzotriazol-2-yl)-5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate and polyethylene glycol 300 (eg Tinuvin 213: BASF), 2-(2H-benzotriazole-2- yl)-6-dodecyl-4-methylphenol (eg Tinuvin 571: BASF), 2-(2′-hydroxy-3′,5′-di-t-amylphenyl)benzotriazole, 2-[2′ -hydroxy-3′-(3″,4″,5″,6″-tetrahydrophthalimidomethyl)-5′-methylphenyl]benzotriazole, 2,2′-methylenebis[4-(1,1 ,3,3-tetramethylbutyl)-6-(2H-benzotriazol-2-yl)phenol]; 2,2-bis{[2-cyano-3,3-diphenylacryloyl oxy]methyl}propane-1,3-diyl bis(2-cyano-3,3-diphenylacrylate) (for example, U vinul 3030 FF: BASF), ethyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate (e.g., Uvinul 3035: BASF), 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate (e.g., Uvinul 3039: BASF Corporation) and other cyanoacrylate UV absorbers; 1577 ED: BASF) and other triazine-based UV absorbers; , 2′-4,4′-tetrahydrobenzophenone (for example, Uvinul 3050: BASF), oxybenzone, hydroxymethoxybenzophenone sulfonic acid, sodium hydroxymethoxybenzophenone sulfonate, dihydroxydimethoxybenzophenone, sodium dihydroxydimethoxybenzophenone disulfonate, dihydroxybenzophenone, Benzophenone UV absorbers such as tetrahydroxybenzophenone; methyl diisopropylcinnamate, cinoxate, glyceryl mono-2-ethylhexanoate diparamethoxycinnamate, isopropyl paramethoxycinnamate/diisopropyl cinnamate ester mixture, paramethoxy Cinnamic acid-based UV absorbers such as 2-ethylhexyl cinnamate and benzyl cinnamate; para-aminobenzoic acid, ethyl para-aminobenzoate, glyceryl para-aminobenzoate, amyl para-dimethylaminobenzoate, 2-ethylhexyl para-dimethylaminobenzoate , 4-[N,N-di(2-hydroxypropyl)amino]ethyl benzoate; ethylene glycol salicylate, octyl salicylate, dipropylene glycol salicylate, phenyl salicylate, homomenthyl salicylate, methyl salicylate salicylic acid-based ultraviolet absorbers such as; guaiazulene; dimethoxybenzylidene dioxoimidazolidine propionate 2-ethylhexyl; Hydroxyanisole; 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane; phenyl benzimidazole sulfonic acid; 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)-hexyl benzoate and the like. As the substance that blocks light in the above wavelength range, for example, one or a combination of two or more of these substances may be selected so as to block the light in the above wavelength range. Titanium oxide and benzotriazole-based UV absorbers are preferable as the substance that blocks light in the above wavelength range.
前記波長範囲の光線を遮断する物質を透明容器の材料や部材に含有せしめる場合、その配合割合は、当該物質の種類や、容器、別部材の材質等によって異なるが、例えば、容器の材料や別部材中に、0.001~50質量%、好ましくは0.002~25質量%、特に好ましくは0.01~10質量%程度とすればよい。 When a substance that blocks light rays in the above wavelength range is contained in the material or member of the transparent container, the mixing ratio varies depending on the type of the substance, the material of the container and other members, etc. It may be about 0.001 to 50% by mass, preferably 0.002 to 25% by mass, and particularly preferably about 0.01 to 10% by mass in the member.
なお、本明細書において、「光線を遮断する容器」には、当該容器の一部分のみが光線を遮断する場合も含まれる。このような容器としては、その内表面を基準として、内表面の総面積に対し10%以上の部分が光線を遮断する部分であるのが好ましく、30%以上の部分が光線を遮断する部分であるのがより好ましく、50%以上の部分が光線を遮断する部分であるのがさらに好ましく、70%以上の部分が光線を遮断する部分であるのが特に好ましい。 In this specification, the term "container that blocks light rays" includes cases where only a portion of the container blocks light rays. As for such a container, it is preferable that 10% or more of the total area of the inner surface of the container is a light-blocking portion, and 30% or more of the total area is a light-blocking portion. It is more preferable that the portion is 50% or more, and more preferably 70% or more is the portion that blocks light.
容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。 There are no particular restrictions on the means for storing the aqueous composition in the container, and filling may be performed by a conventional method according to the shape of the container.
医薬製剤あるいは水性組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。 Pharmaceutical formulations or aqueous compositions can be made into various dosage forms according to known methods described in the Japanese Pharmacopoeia, 17th Edition, General Rules for Pharmaceutical Preparations, and the like. Dosage forms include, for example, injections, inhalants, eye drops, ophthalmic ointments, ear drops, nasal drops, enemas, external solutions, sprays, ointments, gels, oral solutions, syrups, and the like. is mentioned. As the dosage form, from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1), ocular disease agents, specifically eye drops and eye ointments, are preferred, and eye drops are particularly preferred. .
医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
具体的には例えば、一般式(1)で表される化合物の有するRhoキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
The disease to which the pharmaceutical formulation is applied is not particularly limited, and may be appropriately selected according to the pharmacological action of the compound represented by general formula (1).
Specifically, for example, the compound represented by general formula (1) can be used as a prophylactic or therapeutic agent for ocular hypertension or glaucoma based on the Rho kinase inhibitory activity, norepinephrine transporter inhibitory activity, and intraocular pressure-lowering activity of the compound represented by the general formula (1). More specifically, glaucoma includes primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, hyperaqueous production glaucoma, acute angle-closure glaucoma, chronic angle-closure glaucoma, plateau iris syndrome, and mixed glaucoma. , steroid glaucoma, capsular glaucoma of the lens, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma, and the like.
なお、水性組成物や医薬製剤を、眼疾患(好適には、高眼圧症及び緑内障から選ばれる疾患)の予防又は治療剤として利用する場合においては、例えば、1日1~3回程度、適量を投与すればよい。 In the case of using the aqueous composition or pharmaceutical preparation as a prophylactic or therapeutic agent for eye diseases (preferably diseases selected from ocular hypertension and glaucoma), for example, about 1 to 3 times a day, appropriate amount should be administered.
本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の実施形態を開示する。
[1A] 次の成分(A)及び(B):
(A)下記の一般式(1)
This specification discloses embodiments of the following aspects, for example, without being limited thereto.
[1A] The following components (A) and (B):
(A) the following general formula (1)
(式中、R1とR2はそれぞれ独立して水素原子又はC1~C4アルキル基を示し、
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは-CH(R4)-又は-CH2-CH(R4)-(ここでR4は置換基を有してもよいC6~C10アリール基、又は置換基を有してもよい5~10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤。
[2A] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(2)、(5)、(5')又は(8):
(wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH(R 4 )— or —CH 2 —CH(R 4 )— (wherein R 4 is a C 6 -C 10 aryl group which may have a substituent, or represents a good 5- to 10-membered heteroaryl group.)
Furthermore, formula (1) also includes its tautomers. )
A compound represented by or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
A pharmaceutical formulation comprising an aqueous composition containing
[2A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (2), (5), (5′) or (8):
で表される化合物である、[1A]記載の医薬製剤。
[3A] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(3)又は(6):
The pharmaceutical preparation according to [1A], which is a compound represented by
[3A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (3) or (6):
で表される化合物である、[1A]記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to [1A], which is a compound represented by
[4A] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(4)又は(7): [4A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (4) or (7):
で表される化合物である、[1A]記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation according to [1A], which is a compound represented by
[5A] 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴール(好適には、平均分子量が100~10000のマクロゴール)よりなる群から選ばれる1種以上である、[1A]~[4A]のいずれか記載の医薬製剤。
[6A] 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1A]~[5A]のいずれか記載の医薬製剤。
[7A] 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる1種以上の樹脂製である、[1A]~[6A]のいずれか記載の医薬製剤。
[8A] 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、[7A]記載の医薬製剤。
[9A] 前記ポリエステル系樹脂が、ポリエチレンテレフタレートである、[7A]記載の医薬製剤。
[10A] 前記容器が、点眼剤用容器である、[1A]~[9A]のいずれか記載の医薬製剤。
[5A] The polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol and macrogol (preferably macrogol with an average molecular weight of 100 to 10000) [1A] The pharmaceutical preparation according to any one of -[4A].
[6A] Any one of [1A] to [5A], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts and solvates thereof Pharmaceutical formulations as described.
[7A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [6A], wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins.
[8A] The pharmaceutical formulation of [7A], wherein the polyolefin resin is polyethylene or polypropylene.
[9A] The pharmaceutical formulation of [7A], wherein the polyester resin is polyethylene terephthalate.
[10A] The pharmaceutical formulation of any one of [1A] to [9A], wherein the container is an eye drop container.
[11A] 前記容器が、波長320~380nm(好適には、320~395nm)の光線を遮断する容器である、[1A]~[10A]のいずれか記載の医薬製剤。
[12A] 前記容器が、波長300~380nm(好適には、300~395nm)の光線を遮断する容器である、[1A]~[10A]のいずれか記載の医薬製剤。
[13A] 前記容器が、波長270~380nm(好適には、270~395nm)の光線を遮断する容器である、[1A]~[10A]のいずれか記載の医薬製剤。
[14A] D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の残存率が、80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、さらに好適には95%以上、特に好適には97%以上)である、[1A]~[13A]のいずれか記載の医薬製剤。
[15A] 前記容器が、以下の1)又は2):
1)紫外線の透過を妨げる物質(より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ、容器(好適には、内部が視認可能な容器);
2)紫外線の透過を妨げる物質(より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ部材(好適には、熱収縮フィルム(シュリンクフィルム))を側面に巻き付けた、容器(好適には、内部が視認可能な容器);
である、[1A]~[14A]のいずれか記載の医薬製剤。
[11A] The pharmaceutical formulation of any one of [1A] to [10A], wherein the container blocks light with a wavelength of 320 to 380 nm (preferably 320 to 395 nm).
[12A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container blocks light with a wavelength of 300 to 380 nm (preferably 300 to 395 nm).
[13A] The pharmaceutical formulation of any one of [1A] to [10A], wherein the container blocks light with a wavelength of 270 to 380 nm (preferably 270 to 395 nm).
[14A] When light is irradiated with a D65 fluorescent lamp as a light source under a temperature condition of 25 ± 5°C so that the cumulative irradiation amount is 1,200,000 lux·hr, the above general formula ( 1) has a residual rate of 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, even more preferably 95% or more, and particularly preferably 97% or more); The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [13A].
[15A] The container comprises the following 1) or 2):
1) Substances that block the transmission of ultraviolet rays (more preferably one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; particularly preferably one selected from zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers) above) kneaded into a container (preferably a container whose interior is visible);
2) Substances that block the transmission of ultraviolet rays (more preferably one or more selected from ultraviolet scattering agents and ultraviolet absorbers; particularly preferably one selected from zinc oxide, titanium oxide and benzotriazole-based ultraviolet absorbers) Above) is kneaded (preferably a heat-shrinkable film (shrink film)) wrapped around the side of the container (preferably a container whose interior is visible);
The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [14A].
[1B] 次の工程(A)~(C):
(A)水性組成物に、前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有せしめる工程;
(B)水性組成物に、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上を含有せしめる工程;
(C)水性組成物を透明容器に収容する工程;
を含む、前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での熱安定性を向上させる方法(ここで、「熱安定性を向上させる方法」とは、高温で保存した場合の澄明性の低下を抑制する方法を意味する。そして、例えば、水性組成物が多価アルコール及びプロスタグランジン類を含まない場合と比較して、高温(例えば、80℃)で一定期間(例えば、1週間)保存した後の澄明性(例えば、500nmの波長の光の透過率(%)で評価され得る)の低下が抑制されていれば、「熱安定性を向上させ」たことになる。また、工程(A)~(C)の順序は特に限定されない。)。
[2B] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(2)、(5)、(5')又は(8)で表される化合物である、[1B]記載の方法。
[3B] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(3)又は(6)で表される化合物である、[1B]記載の方法。
[4B] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(4)又は(7)で表される化合物である、[1B]記載の方法。
[5B] 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴール(好適には、平均分子量が100~10000のマクロゴール)よりなる群から選ばれる1種以上である、[1B]~[4B]のいずれか記載の方法。
[6B] 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1B]~[5B]のいずれか記載の方法。
[7B] 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる1種以上の樹脂製である、[1B]~[6B]のいずれか記載の方法。
[8B] 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、[7B]記載の方法。
[9B] 前記ポリエステル系樹脂が、ポリエチレンテレフタレートである、[7B]記載の方法。
[10B] 前記容器が、点眼剤用容器である、[1B]~[9B]のいずれか記載の方法。
[1B] Next steps (A) to (C):
(A) a step of including the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof in the aqueous composition;
(B) a step of including one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins in the aqueous composition;
(C) a step of housing the aqueous composition in a transparent container;
A method for improving the thermal stability in an aqueous composition of the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof (here, "method for improving thermal stability" means a method of suppressing deterioration of clarity when stored at high temperature.And, for example, compared to the case where the aqueous composition does not contain polyhydric alcohol and prostaglandins, high temperature (e.g., 80 ° C.) for a certain period of time (e.g., 1 week) If the decrease in clarity (e.g., it can be evaluated by the transmittance (%) of light with a wavelength of 500 nm) is suppressed, "Thermal stability The order of steps (A) to (C) is not particularly limited.).
[2B] The method according to [1B], wherein the compound represented by general formula (1) is a compound represented by formula (2), (5), (5′) or (8).
[3B] The method according to [1B], wherein the compound represented by general formula (1) is a compound represented by formula (3) or (6).
[4B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (4) or (7).
[5B] The polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol and macrogol (preferably macrogol with an average molecular weight of 100 to 10000) [1B] The method according to any one of to [4B].
[6B] Any one of [1B] to [5B], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts and solvates thereof described method.
[7B] The method according to any one of [1B] to [6B], wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins.
[8B] The method of [7B], wherein the polyolefin resin is polyethylene or polypropylene.
[9B] The method according to [7B], wherein the polyester resin is polyethylene terephthalate.
[10B] The method of any one of [1B] to [9B], wherein the container is a container for eye drops.
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
また、以下の試験例において、HPLCを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてODSカラムを、移動相として0.01モル/L リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計(波長:254nm)をそれぞれ用いて行った。
EXAMPLES Next, the present invention will be further described with reference to Examples, but the present invention is not limited to these.
In addition, in the following test examples, netathudil was measured using HPLC using an ODS column as a column, 0.01 mol/L phosphate buffer and acetonitrile as a mobile phase, and an ultraviolet absorption photometer (wavelength: 254 nm), respectively.
[試験例1]澄明性試験 その1
ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存後の澄明性の低下の有無(白濁の有無)を、水性組成物の500nmの波長の光の透過率を測定することにより評価するとともに、目視でも評価した。
すなわち、表1に示す処方1~3の水性組成物を常法により調製した。なお、調製時において水性組成物はいずれも澄明であり、肉眼による観察で白濁等は確認されなかった。その後、下記のガラス製の透明容器に入れて、実施例1、2(それぞれ処方1、2に対応)及び比較例1(処方3に対応)の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤を、80℃で1週間保存した。保存後の医薬製剤における水性組成物の澄明性の低下の有無を評価するため、各透明容器から水性組成物を取り出した後、分光光度計(U-3900:日立ハイテクノロジーズ)を用いて、500nmの波長の光の透過率を測定した。また、各医薬製剤における水性組成物の白濁の有無を、透明容器の外部からの肉眼での観察により以下の評価基準に従い評価した。
<評価基準>
○:水性組成物が澄明であり、異物が仮に混入した場合でも明瞭に視認できる。
×:水性組成物に白濁が生じており、異物が仮に混入した場合には視認に困難を伴う。
[Test Example 1]
The presence or absence of deterioration in the clarity (presence or absence of cloudiness) of the aqueous composition containing Netasusil after high-temperature storage was evaluated by measuring the transmittance of light at a wavelength of 500 nm of the aqueous composition, and was also visually evaluated. .
That is, aqueous compositions of
Each obtained pharmaceutical formulation was stored at 80° C. for one week. In order to evaluate the presence or absence of deterioration in the clarity of the aqueous composition in the pharmaceutical preparation after storage, after removing the aqueous composition from each transparent container, using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies), 500 nm was measured. In addition, the presence or absence of white turbidity of the aqueous composition in each pharmaceutical preparation was evaluated by observation with the naked eye from the outside of the transparent container according to the following evaluation criteria.
<Evaluation Criteria>
○: The aqueous composition is clear, and even if foreign matter is mixed in, it can be clearly visually recognized.
x: The aqueous composition becomes cloudy, and it is difficult to visually recognize if a foreign substance is mixed therein.
<ガラス製の透明容器>
ガラス製の容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400~750nm)での光線の透過率は全ての波長において70%を超えており、平均は75.1%であった。)。
なお、容器に対する光線の透過率の測定には、分光光度計(U-3900:日立ハイテクノロジーズ)を用いた。具体的には、容器を切断して板状片とした後、光が板状片に対し略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
結果を表2に示す。
<Transparent glass container>
A glass container was used. The container was almost transparent in appearance except for the cap portion, and the inside of the container could be observed with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 70% at all wavelengths. and the average was 75.1%).
A spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies Corporation) was used to measure the transmittance of light to the container. Specifically, after cutting the container into plate-like pieces, the plate-like pieces were set on the optical path so that the light was incident substantially perpendicularly to the plate-like pieces, and then measured every 5 nm. The average value of light transmittance was calculated as the average value of light transmittance for every 5 nm within a predetermined wavelength range.
Table 2 shows the results.
表2記載の結果の通り、ネタースジルのみを含有する水性組成物をガラス製の透明容器に収容した場合、高温条件下で保存したときに白濁が生じ、澄明性の低下により500nmの波長の光の透過率が低下した(比較例1)。これに対し、ネタースジルを含有する水性組成物にさらにマクロゴール400又はラタノプロストを含有せしめ、これをガラス製の透明容器に収容した場合は、澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部から肉眼で異物を明瞭に視認することが可能であることがわかった(実施例1~2)。 As shown in Table 2, when the aqueous composition containing only netassil was stored in a transparent glass container, it became cloudy when stored under high temperature conditions, and due to a decrease in clarity, light with a wavelength of 500 nm was emitted. The transmittance decreased (Comparative Example 1). On the other hand, when macrogol 400 or latanoprost is added to the aqueous composition containing Netasudil and placed in a transparent glass container, the decrease in clarity is suppressed, and even if foreign matter is mixed in, It was found that foreign matter could be clearly visually recognized with the naked eye from the outside of the container (Examples 1 and 2).
以上の試験例1の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにマクロゴール400に代表される多価アルコール、及び/又はラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類を含有せしめ、これを透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下が相対的に低く抑えられ、異物が仮に混入した場合でも容器外部からの肉眼での観察により異物混入の確認が可能であることが明らかとなった。 From the results of Test Example 1 described above, the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by netathudil or a salt thereof or a solvate thereof, further represented by macrogol 400 By containing a polyhydric alcohol and/or prostaglandins typified by latanoprost and storing it in a transparent container, the decrease in clarity when stored under high temperature conditions is relatively low, It has been clarified that even if foreign matter is mixed in, it is possible to confirm the presence of foreign matter by observing with the naked eye from the outside of the container.
[試験例2]澄明性試験 その2
透明容器の材質を変更した場合の澄明性の低下の抑制の程度を確認するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表1に示す処方1の水性組成物を常法により調製した後、下記の低密度ポリエチレン(LDPE)製の透明容器又はポリプロピレン(PP)製の透明容器に入れて、それぞれ実施例3~4の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤について試験例1と同様の方法により試験を実施した。
[Test Example 2] Clarity Test Part 2
In order to confirm the extent to which deterioration of clarity is suppressed when the material of the transparent container is changed, the following test was conducted.
That is, after the aqueous composition of
A test was performed in the same manner as in Test Example 1 for each of the obtained pharmaceutical formulations.
<低密度ポリエチレン(LDPE)製の透明容器>
低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400~750nm)での光線の透過率は全ての波長において30%を超えており、平均は52.0%であった。)。
なお、光線の透過率は、試験例1に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。
<Transparent container made of low-density polyethylene (LDPE)>
An ophthalmic container made of low-density polyethylene was used. The container was almost transparent in appearance except for the cap portion, and the inside of the container could be observed with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 30% at all wavelengths. and the average was 52.0%.).
The light transmittance was measured by the same method as for the transparent glass container described in Test Example 1.
<ポリプロピレン(PP)製の透明容器>
ポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400~750nm)での光線の透過率は全ての波長において70%を超えており、平均は80.9%であった。)。
なお、光線の透過率は、試験例1に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。
<Transparent container made of polypropylene (PP)>
A polypropylene eye drop container was used. The container was almost transparent in appearance except for the cap portion, and the inside of the container could be observed with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 70% at all wavelengths. and the average was 80.9%).
The light transmittance was measured by the same method as for the transparent glass container described in Test Example 1.
結果を実施例1の結果と併せて表3に示す。 The results are shown in Table 3 together with the results of Example 1.
表3記載の結果の通り、ネタースジル及びマクロゴール400を含有する水性組成物を低密度ポリエチレン製の透明容器に収容した場合(実施例3)やポリプロピレン製の透明容器に収容した場合(実施例4)は、ガラス製の透明容器に収容した場合(実施例1)と比較してもより一層澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部からの肉眼での観察により異物を明瞭に視認することが可能であった。 As shown in Table 3, when the aqueous composition containing Netasudil and macrogol 400 was stored in a transparent container made of low-density polyethylene (Example 3) or in a transparent container made of polypropylene (Example 4) ), when stored in a glass transparent container (Example 1), the decrease in clarity is further suppressed, and even if a foreign substance is mixed, the foreign substance can be detected by observation with the naked eye from the outside of the container. was clearly visible.
[試験例3]澄明性試験 その3
透明容器の材質を変更した場合の澄明性の低下の抑制の程度を確認するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表1に示す処方2の水性組成物を常法により調製した後、試験例2で使用した低密度ポリエチレン(LDPE)製の透明容器、ポリプロピレン(PP)製の透明容器又は下記のポリエチレンテレフタレート(PET)製の透明容器に入れて、それぞれ実施例5~7の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤について試験例1と同様の方法により試験を実施した。
[Test Example 3]
In order to confirm the extent to which deterioration of clarity is suppressed when the material of the transparent container is changed, the following test was conducted.
That is, after preparing the aqueous composition of formulation 2 shown in Table 1 by a conventional method, the transparent container made of low-density polyethylene (LDPE) used in Test Example 2, the transparent container made of polypropylene (PP), or the following polyethylene terephthalate It was placed in a transparent container made of (PET) to prepare the pharmaceutical preparations of Examples 5 to 7, respectively.
A test was performed in the same manner as in Test Example 1 for each of the obtained pharmaceutical formulations.
<ポリエチレンテレフタレート(PET)製の透明容器>
ポリエチレンテレフタレート製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400~750nm)での光線の透過率は全ての波長において75%を超えており、平均は80.5%であった。)。
なお、光線の透過率は、試験例1に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。
<Transparent container made of polyethylene terephthalate (PET)>
An eye drop container made of polyethylene terephthalate was used. The container was almost transparent in appearance except for the cap portion, and the inside of the container could be observed with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 75% at all wavelengths. and the average was 80.5%).
The light transmittance was measured by the same method as for the transparent glass container described in Test Example 1.
結果を実施例2の結果と併せて表4に示す。 The results are shown in Table 4 together with the results of Example 2.
表4記載の結果の通り、ネタースジル及びラタノプロストを含有する水性組成物を低密度ポリエチレン製の透明容器に収容した場合(実施例5)、ポリプロピレン製の透明容器に収容した場合(実施例6)やポリエチレンテレフタレート製の透明容器に収容した場合(実施例7)は、ガラス製の透明容器に収容した場合(実施例2)と比較してもより一層澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部からの肉眼での観察により異物を明瞭に視認することが可能であった。 As shown in Table 4, when the aqueous composition containing netathudil and latanoprost was placed in a transparent container made of low-density polyethylene (Example 5), when placed in a transparent container made of polypropylene (Example 6), When stored in a transparent container made of polyethylene terephthalate (Example 7), the decrease in clarity is further suppressed even when stored in a transparent container made of glass (Example 2), and foreign matter is temporarily mixed. Even in this case, the foreign matter could be clearly visually recognized by observation with the naked eye from the outside of the container.
以上の試験例2、3の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、マクロゴール400に代表される多価アルコール又はラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類とを含有する水性組成物を、ポリプロピレン、低密度ポリエチレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製の透明容器やポリエチレンテレフタレートに代表されるポリエステル系樹脂製の透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下がより一層低く抑えられ、異物が仮に混入した場合でも容器外部からの肉眼での観察により異物混入の確認が可能であることが確認された。 From the results of Test Examples 2 and 3 above, the compound represented by the general formula (1) typified by netathudil or a salt thereof or a solvate thereof and a polyhydric alcohol typified by macrogol 400 or latanoprost An aqueous composition containing prostaglandins typified by is housed in a transparent container made of polyolefin resin typified by polypropylene or low-density polyethylene or a transparent container made of polyester resin typified by polyethylene terephthalate. As a result, the decrease in clarity when stored under high temperature conditions is further suppressed, and even if foreign matter is mixed in, it is possible to confirm the presence of foreign matter by observing with the naked eye from the outside of the container. rice field.
[試験例4]光安定性試験 その1
ネタースジルを水性組成物に配合した場合の光に対する安定性を、曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表5に示す処方の水性組成物を調製し、これをポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器に収容した。その後、光安定性試験装置(LT-120A:ナガノサイエンス(株))を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、4000luxの光を、積算照射量が120万lux・hrとなるように300時間照射した。
[Test Example 4]
Stability against light when netathudil was added to the aqueous composition was evaluated by confirming whether or not the content of netathudil decreased due to exposure to light.
That is, an aqueous composition having the formulation shown in Table 5 was prepared and placed in a polypropylene transparent container for eye drops. After that, using a photostability tester (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), with a D65 fluorescent lamp as the light source, 4000 lux of light was applied at 25 ° C., and the cumulative irradiation amount was 1.2 million lux hr. Irradiated for 300 hours.
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、曝光前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を測定した。水性組成物中のネタースジルの濃度は、HPLCを用いて、濃度既知のネタースジル溶液のピーク面積に対する水性組成物中のピーク面積の比率を測定することにより算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率(%)を評価した。
In order to confirm whether or not the netathudil content decreased due to exposure to light, the concentration of netathudil in the aqueous composition was measured before and after exposure to light. The concentration of netathudil in the aqueous composition was calculated by measuring the ratio of the peak area in the aqueous composition to the peak area of a netathudil solution of known concentration using HPLC.
Then, based on the concentration of netersudil in the obtained aqueous composition, the residual rate (%) of netersudil was evaluated according to the following formula.
残存率(%)=[(曝光後の水性組成物中のネタースジルの濃度)/(曝光前の水性組成物中のネタースジルの濃度)]×100 Residual rate (%)=[(concentration of netathudil in the aqueous composition after exposure)/(concentration of netathudil in the aqueous composition before exposure)]×100
結果を表6に示す。 Table 6 shows the results.
表6記載の結果の通り、曝光によって水性組成物中のネタースジルの含量が低下することが明らかとなった。なお、光源としたD65蛍光ランプは300nm以上の波長の光線を照射するものである。
以上の試験結果から、ネタースジルに代表される一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、水性組成物中において光に対して不安定であることが明らかとなった。
As shown in Table 6, it was found that exposure to light reduced the netathudil content in the aqueous composition. A D65 fluorescent lamp used as a light source emits light having a wavelength of 300 nm or more.
From the above test results, it has become clear that the compound represented by the general formula (1) represented by netathudil, a salt thereof, or a solvate thereof is unstable to light in the aqueous composition. rice field.
[試験例5]光安定性試験 その2
試験例4で確認された水性組成物中でのネタースジルの曝光による含量低下について、その原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による含量低下の有無を評価することにより確認した。
すなわち、表5に示す処方の水性組成物を調製し、これをガラス製の透明の容器に収容して、医薬製剤を得た。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置(分光ユニット:HSU-100S、光源:MAX-302FBD、いずれも朝日分光(株))を用いて、概ね270~335nm、320~395nm、380~410nm、430~475nm、470~535nm又は350~800nmの範囲の波長を有する光線を、医薬製剤に対して25℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約200W・h/m2とした。
[Test Example 5] Photostability test 2
Regarding the decrease in the content of netathudil in the aqueous composition due to exposure to light, which was confirmed in Test Example 4, the wavelength of the light that causes the decrease was evaluated by irradiating with a light beam having a wavelength within a specific range and evaluating whether or not the content decreased due to exposure. It was confirmed by
That is, an aqueous composition having the formulation shown in Table 5 was prepared and placed in a transparent glass container to obtain a pharmaceutical preparation. After that, using a spectrophotometer equipped with an optical filter (spectroscopic unit: HSU-100S, light source: MAX-302FBD, both Asahi Spectrosco Co., Ltd.), the The pharmaceutical formulation was irradiated with light having a wavelength in the range of -475 nm, 470-535 nm or 350-800 nm under conditions of 25°C. It should be noted that the irradiation energy of the rays of any wavelength was set to about 200 W·h/m 2 .
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例4と同様の方法によりネタースジルの残存率(%)を評価した。
結果を表7に示す。
In order to confirm the presence or absence of a decrease in the netathudil content due to exposure to light, the residual rate (%) of netathudil was evaluated in the same manner as in Test Example 4.
Table 7 shows the results.
表7記載の結果の通り、380nm以上の波長の光線の照射では含量低下はほぼ認められず、それより短波長側、特に320~380nmの光線の照射で大幅な含量の低下が認められた。
なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてD65光源を用いることが定められている。D65光源は、ISO10977(1993)に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、300~830nmの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、300nm以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
以上の点から、ネタースジルに代表される、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に320~380nmの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
As shown in Table 7, almost no decrease in content was observed with irradiation of light having a wavelength of 380 nm or more, and a significant decrease in content was observed with irradiation of light having a shorter wavelength, particularly 320 to 380 nm.
One of the tests for confirming the storage stability of pharmaceuticals is a photostability test, and the guideline for this test stipulates the use of a D65 light source as the light source. The D65 light source is internationally recognized as an outdoor daylight standard defined in ISO 10977 (1993), and is defined by the value of the spectral distribution in the wavelength range from 300 to 830 nm. From these facts, it is considered sufficient to consider light with a wavelength of 300 nm or more under the storage conditions normally assumed for pharmaceuticals.
From the above points, in order to ensure the photostability of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof typified by netathudil, It was concluded that it is important to block light with a wavelength of .
[試験例6]光安定性試験 その3
試験例5で得られた結果を基に、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した透明容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、表5に示す処方の水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器に収容し、医薬製剤を得た。得られた医薬製剤に対し、光安定性試験装置(LT-120A:ナガノサイエンス社)を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、4000luxの光を、積算照射量が120万lux・hrとなるように300時間照射した。
[Test Example 6]
Based on the results obtained in Test Example 5, an attempt was made to stabilize the netathudil-containing aqueous composition by placing it in a transparent container containing an ultraviolet absorber.
That is, an aqueous composition having the formulation shown in Table 5 was prepared and placed in a transparent container made of polypropylene for eyedrops containing the following UV absorber to obtain a pharmaceutical preparation. Using a photostability tester (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), a D65 fluorescent lamp was used as the light source for the obtained pharmaceutical formulation, and 4000 lux light was applied at 25 ° C., and the cumulative irradiation dose was 1.2 million. Irradiation was performed for 300 hours so as to obtain lux·hr.
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例4と同様の方法によりネタースジルの残存率(%)を評価した。 In order to confirm the presence or absence of a decrease in the netathudil content due to exposure to light, the residual rate (%) of netathudil was evaluated in the same manner as in Test Example 4.
<紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の透明容器>
ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、320~380nmで18.6%(なお、300~380nmで平均18.2%;270~380nmで平均21.5%;320~395nmで平均23.7%;300~395nmで平均22.3%;270~395nmで平均24.3%)であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400~750nm)での光線の透過率は全ての波長において60%を超えており、平均80.5%であった。)。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U-3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、容器を切断して板状片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、270nm~800nmの範囲での、光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図1に示す。
<Transparent container made of polypropylene containing UV absorber>
A polypropylene eye drop container kneaded with a benzotriazole-based ultraviolet absorber was used. The light transmittance of the container has an average value of 18.6% from 320 to 380 nm (an average of 18.2% from 300 to 380 nm; an average of 21.5% from 270 to 380 nm; an average of 23.5% from 320 to 395 nm). 7%; average 22.3% between 300-395 nm; average 24.3% between 270-395 nm).
The container was almost transparent in appearance, and the inside of the container could be observed with the naked eye. 80.5% on average).
The light transmittance was measured using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies Corporation) by cutting the container into a plate-like piece, which was set on the optical path so that the light was incident substantially perpendicularly. In addition, measurements were made every 5 nm. The average value of light transmittance was calculated as the average value of light transmittance for every 5 nm within a predetermined wavelength range.
Further, FIG. 1 shows a graph showing the relationship between the wavelength of light and the transmittance (%) in the range of 270 nm to 800 nm in the container.
結果を表8に示す。なお、比較のため、紫外線吸収剤を含有しないポリプロピレン製の点眼剤用容器(320~380nmの光線の透過率の平均値:68.4%)を用いた試験結果(試験例4の結果)と並べて表示する。 Table 8 shows the results. For comparison, the test results (results of Test Example 4) using a polypropylene eyedrops container (average transmittance of light of 320 to 380 nm: 68.4%) containing no ultraviolet absorber and Display side by side.
表8記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、320~380nmでの光線の透過率の平均値が18.6%の透明容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が顕著に抑制され、光安定性が改善することが明らかとなった。 From the results shown in Table 8, it was found that by housing the aqueous composition containing netathudil in a transparent container having an average transmittance of light at 320 to 380 nm of 18.6%, the content of netathudil in the aqueous composition was reduced. It was found that the decrease was remarkably suppressed and the photostability was improved.
[試験例7]光安定性試験 その4
試験例6と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合したポリプロピレン製容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の透明容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製の透明容器を使用したほかは、試験例6と同様の方法により、試験を実施した。
[Test Example 7]
As in Test Example 6, an attempt was made to stabilize the netathudil-containing aqueous composition by placing it in a polypropylene container containing an ultraviolet scattering agent.
That is, the test was performed in the same manner as in Test Example 6, except that a polypropylene transparent container provided with a shrink film containing the following ultraviolet scattering agent was used instead of the polypropylene transparent container containing the ultraviolet absorber. carried out.
<紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製容器>
紫外線散乱剤として酸化チタン40~45質量%を練り込んだ白色のシュリンクフィルム(熱収縮フィルム)((株)岩田レーベル)を、試験例2で使用したポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光線の透過率の平均値は、320~380nmで0%(なお、300~380nm、270~380nm、320~395nm、300~395nm、270~395nmのいずれも平均0%)であった。
当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった。そのため、容器側面の下半分に、幅5mm程のスリットを設け、容器内部を肉眼で観察できるようにした(この部分では光線を遮断できない状態であった。)。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは容器内部を肉眼で観察できる状態であった(スリット部分及び底面での可視光領域(400~750nm)での光線の透過率は、試験例2で使用したポリプロピレン製の透明容器と同様であった。)。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U-3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、270nm~800nmの範囲での、容器側面(シュリンクフィルムが巻きつけられた部分)の光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図2に示す。
<Polypropylene container with shrink film containing UV scattering agent>
A white shrink film (heat-shrinkable film) (Iwata Label Co., Ltd.) kneaded with 40 to 45% by mass of titanium oxide as an ultraviolet scattering agent was applied to the side of the polypropylene transparent container for eye drops used in Test Example 2. In addition, the one wound according to a conventional method was used. The average light transmittance of the shrink film containing titanium oxide is 0% at 320 to 380 nm (an average of 0 at 300 to 380 nm, 270 to 380 nm, 320 to 395 nm, 300 to 395 nm, and 270 to 395 nm). %)Met.
Since the shrink film was not transparent, the contents could not be visually recognized from the side of the container as it was. Therefore, a slit with a width of about 5 mm was provided in the lower half of the side surface of the container so that the inside of the container could be observed with the naked eye (light rays could not be blocked at this portion). In addition, since no shrink film was wrapped around the bottom of the container, the inside of the container could be observed with the naked eye from the bottom. The rate was the same as that of the polypropylene transparent container used in Test Example 2).
The light transmittance was measured every 5 nm using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High Technologies). The average value of light transmittance was calculated as the average value of light transmittance for every 5 nm within a predetermined wavelength range.
FIG. 2 is a graph showing the relationship between the wavelength of the light on the side surface of the container (the portion wrapped with the shrink film) and the transmittance (%) in the range of 270 nm to 800 nm.
結果を表9に示す。 Table 9 shows the results.
表9記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、320~380nmでの光線の透過率の平均値が0%のポリプロピレン製の透明容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が概ね完全に抑制され、光安定性がより改善することが明らかとなった。 From the results shown in Table 9, by housing the aqueous composition containing netassil in a polypropylene transparent container having an average transmittance of 0% for light at 320 to 380 nm, It was found that the decrease in content was almost completely suppressed, and the photostability was further improved.
試験例6、7の結果から、ネタースジルに代表される一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長320~380nmの光線を遮断する容器に収容することにより、水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の光安定性が改善することが確認された。 From the results of Test Examples 6 and 7, an aqueous composition containing a compound represented by general formula (1) represented by netathudil, a salt thereof, or a solvate thereof is blocked from light with a wavelength of 320 to 380 nm. It was confirmed that the photostability of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition was improved by placing it in a container.
[製造例1~32]
表10~表17に記載の成分及び分量(水性組成物100mL当たりの量(g))を含有する水性組成物を常法により調製し、これを低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器に収容して、製造例1~32の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 1 to 32]
An aqueous composition containing the components and amounts shown in Tables 10 to 17 (amount (g) per 100 mL of the aqueous composition) was prepared by a conventional method, and placed in a low-density polyethylene transparent container for eye drops. It can be contained to produce the pharmaceutical formulations of Preparations 1-32.
[製造例33~64]
製造例1~32において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例33~64の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 33 to 64]
Pharmaceutical formulations of Production Examples 33 to 64 can be produced by using polypropylene transparent eye drop containers in place of the low-density polyethylene eye drop transparent containers in Production Examples 1 to 32.
[製造例65~96]
製造例1~32において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例65~96の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 65 to 96]
The pharmaceutical preparations of Production Examples 65 to 96 can be produced by using a transparent container for eye drops made of cyclic polyolefin instead of the transparent container for eye drops made of low-density polyethylene in Production Examples 1 to 32.
[製造例97~128]
製造例1~32において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりに高密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例97~128の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 97 to 128]
The pharmaceutical formulations of Production Examples 97 to 128 can be produced by using a high-density polyethylene transparent container for eye drops instead of the low-density polyethylene container for eye drops in Production Examples 1-32.
[製造例129~256]
製造例1~128において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、フリー体として0.5gのヴェロスジル1塩酸塩を用いたものを、製造例129~256の医薬製剤として、常法により製造できる。
[Production Examples 129 to 256]
Pharmaceutical preparations of Production Examples 129-256 can be produced by a conventional method by using 0.5 g of verosdil monohydrochloride as the free form in place of netathudil 2-mesylate in Production Examples 1-128.
[製造例257~384]
製造例1~128において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、0.02gの式(8)で表される化合物を用いたものを、製造例257~384の医薬製剤として、常法により製造できる。
[Production Examples 257 to 384]
In Production Examples 1 to 128, 0.02 g of the compound represented by the formula (8) is used instead of netathudil dimesylate, and the pharmaceutical preparations of Production Examples 257 to 384 can be produced by a conventional method. .
本発明によれば、安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a highly stable pharmaceutical preparation, which can be suitably used in the pharmaceutical industry and the like.
Claims (8)
(A)下記式(3)
(B)ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有し、成分(A)の含有量が水性組成物100mL当たりにフリー体として0.02gであり、成分(B)の含有量が水性組成物100mL当たりに0.005gである水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤。 The following components (A) and (B):
(A) the following formula (3)
(B) one or more selected from the group consisting of latanoprost and salts thereof and solvates thereof;
and the content of component (A) is 0.02 g as a free form per 100 mL of the aqueous composition, and the content of component (B) is 0.005 g per 100 mL of the aqueous composition. , a pharmaceutical preparation, which is contained in a transparent container.
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