JP2019189565A - Pharmaceutical preparation - Google Patents

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Abstract

To provide a pharmaceutical preparation containing an isoquinoline-6-amino derivative being stable even at high temperature.SOLUTION: A pharmaceutical preparation has an aqueous composition stored in a transparent container, the aqueous composition containing (A) a compound of the following formula (including a tautomer) or a salt thereof or their solvates and (B) a prostaglandin (Rand Rindependently represent H or a C-Calkyl group; Ris H or OH; A is -CH(R)- or -CH-CH(R)-; Ris an optionally substituted C-Caryl group, or an optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group).SELECTED DRAWING: None

Description

本発明は、医薬製剤等に関する。   The present invention relates to pharmaceutical preparations and the like.

これまでに、いくつかのイソキノリン−６−アミノ誘導体が、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。
具体的には例えば、以下の構造式： So far, several isoquinoline-6-amino derivatives are known to be useful for the prevention and treatment of ocular diseases such as ocular hypertension and glaucoma.
Specifically, for example, the following structural formula:

Figure 2019189565
Figure 2019189565

で表される化合物（化学名：｛４−［（２Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］フェニル｝メチル ２，４−ジメチルベンゾエート（[4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate）、国際一般名：netarsudil。なお、以下、本明細書において、「ネタースジル」と表記することがある。）は、ＡＲ−１３３２４としても知られ、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用等の薬理作用を有し、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。 (Chemical name: {4-[(2S) -3-Amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl} methyl 2,4-dimethylbenzoate ( [4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate), international general name: netarsudil. In this specification, “netersil” may also be referred to as AR-13324, which has pharmacological actions such as Rho kinase inhibitory action and norepinephrine transporter inhibitory action, such as ocular hypertension and glaucoma. It is reported to be useful for the prevention and treatment of eye diseases (for example, Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2).

また、同様に、以下の構造式：   Similarly, the following structural formula:

Figure 2019189565
Figure 2019189565

で表される化合物（化学名：ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide）、国際一般名：verosudil。なお、以下、本明細書において、「ヴェロスジル」と表記することがある。）は、ＡＲ−１２２８６としても知られ、Ｒｈｏキナーゼ阻害作用を有し、高眼圧症等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている（例えば、特許文献２、非特許文献１、３）。
そのため、これらのイソキノリン−６−アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。 (Chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) Acetamide (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide), international general name: verosudil. Hereinafter, in this specification, “verosil” may also be referred to as AR-12286, which has a Rho kinase inhibitory action and is used for prevention and treatment of ocular diseases such as ocular hypertension. It is reported to be useful (for example, Patent Document 2, Non-Patent Documents 1 and 3).
Therefore, it is extremely useful to establish a technique for stably formulating these isoquinoline-6-amino derivatives as, for example, ophthalmic agents.

ところで、特許文献３には、ネタースジルやヴェロスジルを含有する組成物を１５０ｍＬプラスチック容器中にて調製したことが記載されている。しかしながら、当該文献において、各組成物の調製は薬理試験での使用に向けてなされたものであり、組成物中のネタースジルやヴェロスジルの安定性については一切記載されておらず、また、当該容器がいかなる材質・特性のものであるかについても一切記載されていない。   By the way, Patent Document 3 describes that a composition containing netersil or velosil was prepared in a 150 mL plastic container. However, in this document, each composition is prepared for use in a pharmacological test, and there is no description about the stability of netersil or velosil in the composition. There is no mention of any materials or properties.

特表２０１２−５２５３８６号公報Special table 2012-525386 gazette ＷＯ２００９／０９１８９８号パンフレットWO2009 / 091898 pamphlet 特表２０１６−５１５５２０号公報JP-T-2006-515520

Bacharach J. et al., Ophthalmology 122 (2) 302-7 (2015)Bacharach J. et al., Ophthalmology 122 (2) 302-7 (2015) Sturdivant JM. et al., Bioorg Med Chem Lett. 26(10) 2475-80 (2016)Sturdivant JM. Et al., Bioorg Med Chem Lett. 26 (10) 2475-80 (2016) Williams RD. et al., Am. J. Ophthalmol. 152(5) 834-41 (2011)Williams RD. Et al., Am. J. Ophthalmol. 152 (5) 834-41 (2011)

眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物（水性組成物）である。そこで本発明者は、ネタースジルなどのイソキノリン−６−アミノ誘導体を含有する水性組成物を調製し、これを容器に収容してその保存性を確認した。
しかるところ、意外なことに、高温で保存すると、経時的に水性組成物が白濁し澄明性が低下することが明らかとなった。水性組成物の白濁による澄明性の低下はその品質の低下を意味するのみならず、水性組成物への異物混入の有無の確認をも困難にするため、製造時の品質管理において大きな問題となり得る。
そこで、本発明の課題は、ネタースジルやヴェロスジルなどのイソキノリン−６−アミノ誘導体を含有する水性組成物の製剤であるにも拘らず、高温でも安定な医薬製剤を提供することにある。 An ophthalmic agent or the like is usually a composition containing water (aqueous composition). Therefore, the present inventor prepared an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative such as netersudil, and housed this in a container to confirm its preservability.
However, surprisingly, it was revealed that when stored at a high temperature, the aqueous composition becomes cloudy over time and the clarity is lowered. A decrease in clarity due to white turbidity of an aqueous composition not only means a decrease in quality, but also makes it difficult to confirm the presence or absence of foreign matter in the aqueous composition, which can be a major problem in quality control during production. .
Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation that is stable even at high temperatures, despite being an aqueous composition preparation containing isoquinoline-6-amino derivatives such as netersil and velosil.

そこで、本発明者は、イソキノリン−６−アミノ誘導体を含有する水性組成物の高温での安定性を改善するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン−６−アミノ誘導体を含有する水性組成物に多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめることにより、高温保存時の澄明性低下が抑制されることを見出し、さらにこの水性組成物を透明の容器に収容することによって、容器外部から肉眼による観察で水性組成物への異物混入の有無の確認が可能となり、高温での安定性の改善された品質管理可能な医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。   Therefore, the present inventor has further studied diligently to improve the stability at high temperature of an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative. However, when an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative contains at least one selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins, a decrease in clarity during high-temperature storage is suppressed. In addition, by storing this aqueous composition in a transparent container, it was possible to confirm the presence or absence of foreign matter in the aqueous composition by visual observation from the outside of the container, and the stability at high temperature was improved. The present invention was completed by discovering that the pharmaceutical preparation can be controlled in quality.

すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記の一般式（１） That is, the present invention includes the following components (A) and (B):
(A) The following general formula (1)

Figure 2019189565
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（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは−ＣＨ（Ｒ4）−又は−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５〜１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上；
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。 (Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
Or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
A pharmaceutical preparation is provided in which an aqueous composition containing is contained in a transparent container.

本発明によれば、ネタースジルに代表されるイソキノリン−６−アミノ誘導体を含有する水性組成物の高温での安定性を改善することができる。   According to the present invention, the stability at high temperature of an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative typified by netersudil can be improved.

試験例６で使用した、ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器の、２７０〜８００ｎｍの波長範囲での光線の透過率（％）を示すグラフである。It is a graph which shows the transmittance | permeability (%) of the light in the wavelength range of 270-800 nm of the transparent container for eye drops made from polypropylene which knead | mixed the benzotriazole type ultraviolet absorber used in Test Example 6. 試験例７で使用した、紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器の、容器側面（シュリンクフィルムが巻きつけられた部分）の２７０〜８００ｎｍの波長範囲での光線の透過率（％）を示すグラフである。In a wavelength range of 270 to 800 nm of the container side surface (portion where the shrink film is wound) of a transparent container for eye drops made of polypropylene having a shrink film containing an ultraviolet scattering agent used in Test Example 7. It is a graph which shows the transmittance | permeability (%) of a light ray.

本明細書において、「一般式（１）   In this specification, “general formula (1)

Figure 2019189565
Figure 2019189565

（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは−ＣＨ（Ｒ4）−又は−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５〜１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式（１）で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。 (Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
In addition to the compound itself represented by the general formula (1), a salt or a solvate thereof is also included in the compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof.

ここで、一般式（１）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式（１）で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式（１）で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。 Here, the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrofluoric acid. Inorganic acid salts such as salt and hydrobromide; acetate, tartrate, lactate, citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Organic acid salts such as acid salts, toluene sulfonates, naphthalene sulfonates, camphor sulfonates, and the like can be mentioned, and hydrochlorides and methane sulfonates are preferred.
Examples of the solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include hydrates and alcohol solvates.
Furthermore, when an asymmetric carbon exists in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), various stereoisomers may exist, but as the compound represented by the general formula (1), The configuration is not particularly limited, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio.
In the present specification, when a compound represented by various formulas has an asymmetric carbon in its chemical structure, such a formula is represented by various stereoisomers alone and those unless otherwise specified. Includes all mixtures in any proportion. Therefore, the compound represented by the formula that does not particularly specify the configuration may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in an arbitrary ratio.

また、一般式（１）には、一般式（１）で直接的に表される化合物そのもののほか、その互変異性体も包含される。具体的には例えば、Ｒ3がヒドロキシ基である下記一般式（１ａ）の場合には、その互変異性体（一般式（１ｂ））が生じ得るが、「一般式（１）で表される化合物」には、下記一般式（１ａ）で表される化合物のほか、一般式（１ｂ）で表される化合物も包含される。 The general formula (1) includes not only the compound directly represented by the general formula (1) but also tautomers thereof. Specifically, for example, in the case of the following general formula (1a) in which R 3 is a hydroxy group, its tautomer (general formula (1b)) may be produced. In addition to the compound represented by the following general formula (1a), a compound represented by the general formula (1b) is also included in the “compound”.

Figure 2019189565
Figure 2019189565

Figure 2019189565
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本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭素数１〜４のアルキル基を意味する。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル基」としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
本明細書において、「Ｃ6〜Ｃ10アリール基」とは、炭素数６〜１０のアリール基を意味する。「Ｃ6〜Ｃ10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。 In the present specification, the “C 1 -C 4 alkyl group” means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples of the “C 1 -C 4 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, and an isobutyl group. And a methyl group is preferable.
In the present specification, the “C 6 -C 10 aryl group” means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. The "C 6 -C 10 aryl group", specifically, for example, a phenyl group and a naphthyl group, a phenyl group is preferable.

本明細書において、「５〜１０員のヘテロアリール基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として１〜４個含有する５〜１０員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族へテロ環基を意味する。「５〜１０員のヘテロアリール基」としては、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられ、チエニル基が好ましい。   In the present specification, the “5- to 10-membered heteroaryl group” means a 5- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as ring constituent atoms. Means a polycyclic or fused-ring aromatic heterocyclic group. Specific examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl Group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group , Benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzoxiadiazolyl group, benzothiadiazolyl group, benzotriazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl , Quinoxalinyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, purinyl group, pteridinyl group, furopyridyl group, thienopyridyl group, a pyrrolopyridyl group, oxazolopyridyl group, thiazolopyridyl group, imidazopyridyl group and the like, a thienyl group is preferable.

本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基」、「置換基を有してもよい５〜１０員のヘテロアリール基」における「置換基」としては、具体的には例えば、ハロゲン原子、−ＣＨ2−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5としては、置換基としてＣ1〜Ｃ4アルキル基を１〜３個有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基（例えば、２，４−ジメチルフェニル基）を意味する。）が挙げられ、塩素原子、２，４−ジメチルフェニルカルボキシメチル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基」としては、４−クロロフェニル基、４−（２，４−ジメチルフェニルカルボキシメチル）フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい５〜１０員のヘテロアリール基」としては、３−チエニル基が好ましい。
Ｒ3がヒドロキシ基である場合、Ｒ3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の１位が好ましい。 In the present specification, the “substituent” in the “optionally substituted C 6 -C 10 aryl group” and the “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group” includes Specifically, for example, a halogen atom, —CH 2 —OC (═O) —R 5 (wherein R 5 is a C 1 -C 4 alkyl group which may have 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl groups as substituents. 6 -C 10 aryl group (e.g., 2,4-dimethylphenyl group) means.), with a chlorine atom, 2,4-dimethylphenyl carboxymethyl group is preferred.
In the present specification, the “optionally substituted C 6 -C 10 aryl group” is preferably a 4-chlorophenyl group or a 4- (2,4-dimethylphenylcarboxymethyl) phenyl group.
In the present specification, the “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group” is preferably a 3-thienyl group.
When R 3 is a hydroxy group, the substitution position of R 3 is not limited as long as it is on the isoquinoline ring, but the 1-position of the isoquinoline ring is preferable.

本明細書において、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（２）：   In the present specification, the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof” includes the following formula (2):

Figure 2019189565
Figure 2019189565

で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式（３）： Or a salt thereof or a solvate thereof is preferably represented by the following formula (3):

Figure 2019189565
Figure 2019189565

で表される化合物（ネタースジル）（化学名：｛４−［（２Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］フェニル｝メチル ２，４−ジメチルベンゾエート（[4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate）、国際一般名：netarsudil）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式（４）： A compound represented by the formula (netersil) (chemical name: {4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl} methyl 2,4- Dimethylbenzoate ([4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate), international general name: netarsudil) or The salt or solvate thereof is more preferable, and the following formula (4):

Figure 2019189565
Figure 2019189565

で表される、前記式（３）で表される化合物の２メタンスルホン酸塩（化学名：｛４−［（２Ｓ）−３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］フェニル｝メチル ２，４−ジメチルベンゾエート ２メタンスルホン酸塩（ [4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan- 2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate）。なお、以下、本明細書において特に「ネタースジル２メシル酸塩」と表記することがある。）が特に好ましい。
また、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（５）又は（５'）： 2-methanesulfonate of the compound represented by the above formula (3) (chemical name: {4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxo Propan-2-yl] phenyl} methyl 2,4-dimethylbenzoate 2-methanesulfonate ([4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan- 2-yl ] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate), hereinafter referred to as “netersdyl dimesylate” in particular in the present specification.
In another embodiment, the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof” is represented by the following formula (5) or (5 ′):

Figure 2019189565
Figure 2019189565

Figure 2019189565
Figure 2019189565

で表される化合物若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式（６）： Or a salt thereof or a solvate thereof is preferably represented by the following formula (6):

Figure 2019189565
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で表される化合物（ヴェロスジル）（化学名：ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide）、国際一般名：verosudil。）、その互変異性体若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式（７）: (Velosidyl) (chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophene-3) -Yl) acetamide (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide), international generic name : Verosudil.), A tautomer thereof, a salt thereof, or a solvate thereof, more preferably, the following formula (7):

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で表される、前記式（６）で表される化合物の１塩酸塩（化学名：ｒａｃ−（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド １塩酸塩（rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride）。なお、以下、本明細書において特に「ヴェロスジル１塩酸塩」と表記することがある。）が特に好ましい。 Monohydrochloride of the compound represented by the above formula (6) (chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline- 6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide monohydrochloride (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2 -(thiophen-3-yl) acetamide monohydrochloride) In the following description, it may be expressed as “velosil monohydrochloride”.

さらに、別の態様として、「一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式（８）：   Furthermore, as another embodiment, the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof” includes the following formula (8):

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で表される化合物（３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）プロパンアミド）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。 (3-amino-2- (4-chlorophenyl) -N- (isoquinolin-6-yl) propanamide) or a salt thereof or a solvate thereof is preferable.

一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、特許文献１〜３に記載の方法や、非特許文献２記載の方法を参考に製造することが出来る。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
また、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル２メシル酸塩（式（４）で表される化合物）や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの１塩酸塩（式（３）で表される化合物の１塩酸塩）、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル（式（６）で表される化合物のフリー体）などが挙げられる。 The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method. Specifically, for example, it can be produced with reference to the methods described in Patent Documents 1 to 3 and the method described in Non-Patent Document 2. The contents of these documents are incorporated herein by reference.
Moreover, the compound represented by General formula (1), its salt, or those solvates are marketed, and these commercial products may be used. Specifically, commercially available products include, for example, netarsudil dimesylate (compound represented by formula (4)) manufactured by Medchemexpress and Chemscene LLS, and netarsudil monohydrochloride manufactured by Shanghai biopharmaleader (formula Monohydrochloride of the compound represented by (3)), velosil (free form of the compound represented by formula (6)) manufactured by MedKoo biosciences, and the like.

水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式（１）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１〜５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１〜３ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５〜２ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１〜１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して０．０００１〜１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１〜０．０４ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して０．０１〜３．５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１〜２．５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．２〜１．５ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．３〜０．８ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式（８）で表される化合物をフリー体に換算して０．０００１〜３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００１〜２ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００５〜１ｗ／ｖ％含有するのがさらに好ましく、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。 The content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease applied, the sex, age, symptoms, etc. of the patient. However, from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, the compound represented by the general formula (1) is converted into a free form in an amount of 0.0001 to 5 w / v% with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained, more preferably 0.001 to 3 w / v%, even more preferably 0.005 to 2 w / v%, and particularly preferably 0.01 to 1 w / v%. .
In particular, in the case where netersil is used as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, netersil is converted into a free form with respect to the total volume of the aqueous composition to be 0.0001. It is preferable to contain ˜1 w / v%, more preferably 0.001 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.005 to 0.1 w / v%, and 0.01 to 0 It is particularly preferable to contain 0.04 w / v%.
In addition, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, velosil is converted to a free form with respect to the total volume of the aqueous composition to 0.01. ~ 3.5 w / v% is preferable, 0.1 to 2.5 w / v% is more preferable, 0.2 to 1.5 w / v% is more preferable, 0.3 to It is particularly preferable to contain ~ 0.8 w / v%.
Furthermore, when using the compound represented by the formula (8) as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, the formula (8) ) Is preferably contained in an amount of 0.0001 to 3 w / v%, more preferably 0.001 to 2 w / v%, more preferably 0.005 to 1 w / v%. It is more preferable to contain it, and it is especially preferable to contain 0.01-0.5 w / v%.

本明細書において、「多価アルコール」とは、同一分子内にヒドロキシ基を２個以上有するアルコールを意味し、例えば、グリセリン；果糖、ブドウ糖などの糖類；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール；トロメタモール；プロピレングリコール；マクロゴール１００、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴール（ポリエチレングリコール）等が挙げられ、これらのうち１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、マクロゴール（中でも、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、平均分子量が１００〜１００００のものが好ましく、２００〜８０００のものがより好ましい。なお、マクロゴールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方 医薬品各条「マクロゴール４００」の項に記載の「平均分子量試験」により測定することができる。）が好ましく、Ｄ−マンニトール、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００が特に好ましい。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。 In the present specification, the “polyhydric alcohol” means an alcohol having two or more hydroxy groups in the same molecule, such as glycerin; sugars such as fructose and glucose; sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, and xylitol; Trometamol; propylene glycol; macrogol 100, macrogol 200, macrogol 300, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1000, macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 20000, macro Examples include macrogol (polyethylene glycol) such as goal 35000, and one of these may be used alone, or two or more may be used in combination. Among these, glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol, macrogol (in particular, general) from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by formula (1) during high temperature storage, the average molecular weight is preferably from 100 to 10,000, and more preferably from 200 to 8,000. In addition, the average molecular weight of macrogol can be measured by “average molecular weight test” described in the section of “Macrogol 400” in each article of the 17th revision Japanese Pharmacopoeia Pharmaceuticals.), Preferably D-mannitol, macro The goal 400, the macro goal 4000, and the macro goal 6000 are particularly preferable.
In addition, polyhydric alcohol is well-known and may be manufactured by a well-known method, and a commercial item may be used.

水性組成物中の多価アルコールの含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、０．０１〜３０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．１〜２０ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．５〜５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、多価アルコールとしてマンニトールを用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、マンニトールを水性組成物全容量に対して、０．１〜２５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、１〜１５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、３〜１０ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、多価アルコールとしてマクロゴールを用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、マクロゴールを水性組成物全容量に対して、０．０１〜２０ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．５〜７ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、１〜３ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。   The content of the polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited and may be appropriately determined and determined, but the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) at high temperature storage From the viewpoint of suppressing the decrease in the aqueous composition, it is preferably contained in an amount of 0.01 to 30 w / v%, more preferably 0.1 to 20 w / v%, more preferably 0.5 to It is particularly preferable to contain 5 w / v%. In particular, when mannitol is used as the polyhydric alcohol, mannitol is used for the entire aqueous composition from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1). The content is preferably 0.1 to 25 w / v%, more preferably 1 to 15 w / v%, and particularly preferably 3 to 10 w / v%. In the case of using macrogol as the polyhydric alcohol, the macrogol is composed of an aqueous composition from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1). The content is preferably 0.01 to 20 w / v%, more preferably 0.5 to 7 w / v%, and particularly preferably 1 to 3 w / v% based on the total volume of the product.

水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と多価アルコールの含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、多価アルコールを０．０１〜２５００質量部含有するのが好ましく、０．０５〜１５００質量部含有するのがより好ましく、０．５〜７５０質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マンニトールを１０〜２０００質量部含有するのが好ましく、２０〜１０００質量部含有するのがより好ましく、３０〜５００質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マンニトールを０．１〜２００質量部含有するのが好ましく、０．５〜１００質量部含有するのがより好ましく、１〜５０質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、式（８）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マンニトールを１０〜２０００質量部含有するのが好ましく、２０〜１０００質量部含有するのがより好ましく、３０〜５００質量部含有するのが特に好ましい。 The mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and a polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited, but contains the compound represented by the general formula (1). From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form with respect to 1 part by mass. It is preferable to contain 0.01-2500 mass parts of alcohol, It is more preferable to contain 0.05-1500 mass parts, It is especially preferable to contain 0.5-750 mass parts.
In particular, in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of an aqueous composition containing netarsudil. Therefore, it is preferable to contain 10 to 2000 parts by weight of mannitol, more preferably 20 to 1000 parts by weight, more preferably 30 to 500 parts per 1 part by weight of netassil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. It is particularly preferred to contain parts by mass.
In addition, in the case where velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, a viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing velosil during high-temperature storage. Therefore, it is preferable to contain 0.1 to 200 parts by mass, more preferably 0.5 to 100 parts by mass of mannitol with respect to 1 part by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. 1 to 50 parts by mass is particularly preferable.
Furthermore, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the compound represented by the formula (8) is contained. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition, mannitol is added in an amount of 10 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof. The content is preferably 2000 parts by mass, more preferably 20 to 1000 parts by mass, and particularly preferably 30 to 500 parts by mass.

また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マクロゴールを１０〜９００質量部含有するのが好ましく、３０〜６００質量部含有するのがより好ましく、５０〜３００質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マクロゴールを０．１〜４０質量部含有するのが好ましく、０．５〜３０質量部含有するのがより好ましく、１〜２０質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、式（８）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、マクロゴールを１０〜９００質量部含有するのが好ましく、３０〜６００質量部含有するのがより好ましく、５０〜３００質量部含有するのが特に好ましい。 In addition, in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and macrogol is used as the polyhydric alcohol, the decrease in clarity during storage at high temperature of the aqueous composition containing netarsudil is suppressed. From the viewpoint, it is preferable to contain 10 to 900 parts by mass of macrogol, more preferably 30 to 600 parts by mass, with respect to 1 part by mass of netassil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. It is particularly preferable to contain ~ 300 parts by mass.
Moreover, when using velosil as a compound represented by General formula (1) and using macrogol as a polyhydric alcohol, the fall of the clarity at the time of high temperature preservation | save of the aqueous composition containing velosil is suppressed. From a viewpoint, it is preferable to contain 0.1-40 mass parts of macrogol with respect to 1 mass part as velosil or its salt, or those solvates as a free body, and it contains 0.5-30 mass parts. It is more preferable to contain 1 to 20 parts by mass.
Further, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and the macrogol is used as the polyhydric alcohol, the compound represented by the formula (8) is contained. From the viewpoint of suppressing the decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition, the macrogol is added to 1 part by mass of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. The content is preferably 10 to 900 parts by mass, more preferably 30 to 600 parts by mass, and particularly preferably 50 to 300 parts by mass.

本明細書において、「プロスタグランジン類」とは、プロスタグランジン、その誘導体及びそれらの塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等の第二族元素との塩；アンモニウム塩等）並びにそれらの溶媒和物（水和物等）よりなる群から選ばれる１種以上を意味し、具体的には例えば、イソプロピルウノプロストン（化学名：(＋)-isopropyl (Z)-7-［(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl) cyclopentyl］hept-5-enoate）、タフルプロスト（化学名：1-Methylethyl (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate）、トラボプロスト（化学名：Isopropyl (5Z )-7-((1R ,2R ,3R ,5S )-3,5-dihydroxy-2-[(1E ,3R )-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate）、ビマトプロスト（化学名：（5Z）-7-｛（1R,2R,3R,5S）-3,5-Dihydroxy-2-［（1E,3S）-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl］cyclopentyl｝-N-ethylhept-5-enamide）、ラタノプロスト（化学名：（+）-Isopropyl（Z）-7-［（1R，2R，3R，5S）- 3，5-dihydroxy-2-［（3R）-3-hydroxy-5-phenylpentyl］cyclopentyl］-5-heptenoate）やそれらの薬学上許容される塩、さらにはそれらの化合物や薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
プロスタグランジン類としては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上が好ましく、ラタノプロストが特に好ましい。
なお、これらのプロスタグランジン類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。 In the present specification, “prostaglandins” refers to prostaglandins, derivatives thereof and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; salts with Group 2 elements such as calcium salts; It means one or more selected from the group consisting of ammonium salts and the like, and solvates (hydrates and the like) thereof. Specifically, for example, isopropyl unoprostone (chemical name: (+)-isopropyl (Z ) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl) cyclopentyl] hept-5-enoate), Tafluprost (chemical name: 1-Methylethyl (5Z) -7 -[(1R, 2R, 3R, 5S) -2-[(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl] -3,5-dihydroxycyclopentyl] -5-heptenoate), travoprost (chemical) Name: Isopropyl (5Z) -7-((1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] but -1-enyl] cyclopentyl) hept-5-enoate), bimatoprost (chemical name: (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R, 5S) -3, 5-Dihydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl] cyclopentyl} -N-ethylhept-5-enamide), latanoprost (chemical name: (+)- Isopropyl (Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2-[(3R) -3-hydroxy-5-phenylpentyl] cyclopentyl] -5-heptenoate) and their pharmacy Examples of the pharmaceutically acceptable salts include solvates of these compounds and pharmaceutically acceptable salts with water, alcohol, and the like, and these can be used alone or in combination.
Prostaglandins include tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost, and salts thereof from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage at high temperature of an aqueous composition containing the compound represented by general formula (1). And at least one selected from the group consisting of solvates thereof is preferred, and latanoprost is particularly preferred.
These prostaglandins are all known and may be produced by a known method, or commercially available products may be used.

水性組成物中のプロスタグランジン類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、フリー体として０．００００５〜３ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００２５〜０．２５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０００７５〜０．０７５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。中でも、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ラタノプロストのフリー体として０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５〜０．０５ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、タフルプロストのフリー体として０．０００１〜０．０２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５〜０．０１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１〜０．００５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、トラボプロストのフリー体として０．０００１〜０．０５ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．０００５〜０．０１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．００１〜０．００５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。さらに、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ビマトプロストのフリー体として０．００１〜２ｗ／ｖ％含有するのが好ましく、０．００５〜１ｗ／ｖ％含有するのがより好ましく、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％含有するのが特に好ましい。   The content of the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination. The clearness of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage From the viewpoint of suppressing the deterioration of the property, it is preferable to contain 0.00005 to 3 w / v% as a free body with respect to the total volume of the aqueous composition, and more preferably 0.00025 to 0.25 w / v%. The content is preferably 0.00075 to 0.075 w / v%. In particular, when latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, suppression of a decrease in clarity during high-temperature storage of an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) is suppressed. From the viewpoint of, it is preferable to contain 0.0001 to 0.1 w / v% as a free form of latanoprost, more preferably 0.0005 to 0.05 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. 0.001-0.01 w / v% is particularly preferable. In addition, when tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, a decrease in clarity during storage at high temperature of an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) is suppressed. From the viewpoint of, it is preferable to contain 0.0001 to 0.02 w / v% as a free form of tafluprost, more preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. 0.001-0.005 w / v% is particularly preferable. In the case of using travoprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage is reduced. From the viewpoint of suppression, it is preferable to contain 0.0001 to 0.05 w / v% as a free form of travoprost, preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. It is more preferable to contain 0.001 to 0.005 w / v%. Furthermore, when bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, it suppresses a decrease in clarity during storage at high temperature of an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1). From the viewpoint of, it is preferable to contain 0.001 to 2 w / v% as a free form of bimatoprost with respect to the total volume of the aqueous composition, more preferably 0.005 to 1 w / v%, 0.01% It is particularly preferable to contain ~ 0.5 w / v%.

水性組成物中の一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、プロスタグランジン類をフリー体として０．０００１〜５０質量部含有するのが好ましく、０．０１２５〜１２．５質量部含有するのがより好ましく、０．０３７５〜３．７５質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として０．００５〜５質量部含有するのが好ましく、０．０２５〜２．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、タフルプロストをフリー体として０．００５〜１質量部含有するのが好ましく、０．０２５〜０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．２５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、トラボプロストをフリー体として０．００５〜２．５質量部含有するのが好ましく、０．０２５〜０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．２５質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（１）で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として１〜３０質量部含有するのが好ましく、５〜２５質量部含有するのがより好ましく、１０〜２０質量部含有するのが特に好ましい。 The content ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, but the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage at high temperature of the aqueous composition to be contained, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is preferable to contain 0.0001 to 50 parts by mass of a glandin as a free form, more preferably 0.0125 to 12.5 parts by mass, particularly preferably 0.0375 to 3.75 parts by mass. preferable.
In particular, when netasil is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing netarsudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the reduction of clarity at the time, it is preferable to contain 0.005 to 5 parts by mass of latanoprost as a free form, with respect to 1 part by weight of netasil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, The content is more preferably 0.025 to 2.5 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 0.5 parts by mass. In the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing netarsudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.005 to 1 part by mass of tafluprost as a free form, with respect to 1 part by weight of netasil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.025-0.5 mass part, and it is especially preferable to contain 0.05-0.25 mass part. In the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the high temperature of the aqueous composition containing netarsudil From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage, 1 to 5 parts by mass of netasudil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, and 0.005 to 2.5 parts by mass of travoprost as a free form Of 0.025 to 0.5 parts by mass, more preferably 0.05 to 0.25 parts by mass. Further, in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing netarsudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 1-30 parts by mass of bimatoprost as a free form with respect to 1 part by weight of netersil or a salt thereof or a solvate thereof, The content is more preferably 25 parts by mass, and particularly preferably 10 to 20 parts by mass.

また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として０．００１〜２質量部含有するのが好ましく、０．００３〜１質量部含有するのがより好ましく、０．００５〜０．２質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、タフルプロストをフリー体として０．０００５〜３質量部含有するのが好ましく、０．００１〜０．２質量部含有するのがより好ましく、０．００２〜０．１質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、トラボプロストをフリー体として０．０００３〜０．２質量部含有するのが好ましく、０．００１〜０．１質量部含有するのがより好ましく、０．００５〜０．０５質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（１）で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として０．０１〜１０質量部含有するのが好ましく、０．０５〜５質量部含有するのがより好ましく、０．１〜２質量部含有するのが特に好ましい。   Further, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing velosil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.001 to 2 parts by mass of latanoprost as a free form, with respect to 1 part by weight of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.003-1 mass part, and it is especially preferable to contain 0.005-0.2 mass part. In addition, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing velosil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.0005 to 3 parts by mass of tafluprost as a free form, with respect to 1 part by weight of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.001-0.2 mass part, and it is especially preferable to contain 0.002-0.1 mass part. In addition, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the high temperature of the aqueous composition containing velosil is high. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage, 1 part by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, and 0.0003 to 0.2 parts by mass of travoprost as a free form Of 0.001-0.1 part by mass is more preferable, and 0.005-0.05 part by mass is particularly preferable. Furthermore, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing velosil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.01 to 10 parts by mass of bimatoprost as a free form with respect to 1 part by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.05-5 mass parts, and it is especially preferable to contain 0.1-2 mass parts.

さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として０．００５〜５質量部含有するのが好ましく、０．０２５〜２．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、タフルプロストをフリー体として０．００５〜１質量部含有するのが好ましく、０．０２５〜０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．２５質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、トラボプロストをフリー体として０．００５〜２．５質量部含有するのが好ましく、０．０２５〜０．５質量部含有するのがより好ましく、０．０５〜０．２５質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式（１）で表される化合物として式（８）で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式（８）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式（８）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として１質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として１〜３０質量部含有するのが好ましく、５〜２５質量部含有するのがより好ましく、１０〜２０質量部含有するのが特に好ましい。   Further, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the compound represented by the formula ( From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by 8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form. It is preferable to contain 0.005-5 mass parts as a free body with respect to 1 mass part, It is more preferable to contain 0.025-2.5 mass parts, 0.05-0.5 mass part containing It is particularly preferable to do this. In addition, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the formula ( From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by 8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form. It is preferable to contain 0.005 to 1 part by mass of tafluprost as a free body with respect to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 part by mass, and 0.05 to 0.25 part by mass. It is particularly preferable to do this. In addition, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the formula From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by (8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is free form. It is preferable to contain 0.005 to 2.5 parts by mass of travoprost as a free form relative to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 parts by mass. It is particularly preferable to contain 25 parts by mass. Furthermore, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the compound represented by the formula ( From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by 8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form. It is preferable to contain 1 to 30 parts by mass of bimatoprost as a free body with respect to 1 part by mass, more preferably 5 to 25 parts by mass, and particularly preferably 10 to 20 parts by mass.

本明細書において、「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、後述する容器に収容可能なものである限り特に限定されず、例えば、液状（溶液又は懸濁液）、半固形状（軟膏）が挙げられる。また、透明容器に収容した場合に容器外部からの肉眼での観察により異物混入の有無等の確認が可能な程度に澄明であるのが好ましく、例えば、第十七改正日本薬局方に規定の「点眼剤の不溶性異物検査法」を行った場合に、澄明であると判断されるものが好ましい。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、５質量％以上が好ましく、２０質量％以上がより好ましく、５０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がさらにより好ましく、９０〜９９．９９質量％が特に好ましい。 In the present specification, the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and its properties are not particularly limited as long as it can be accommodated in a container described later. Or suspension) and semi-solid (ointment). In addition, when stored in a transparent container, it is preferably clear to the extent that foreign matter contamination can be confirmed by observation with the naked eye from the outside of the container, for example, as defined in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia What is judged to be clear when the insoluble foreign matter inspection method for eye drops is performed is preferable. In addition, as water in a composition, purified water, water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
Although content of the water contained in an aqueous composition is not specifically limited, 5 mass% or more is preferable, 20 mass% or more is more preferable, 50 mass% or more is further more preferable, 90 mass% or more is further more preferable, 90- 99.99 mass% is particularly preferable.

水性組成物は、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。なお、こうした添加物として、多価アルコールに包含されるものを用いてもよい。   The aqueous composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi drugs, etc., depending on the dosage form. Such additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions. Examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like. In addition, you may use what is included in a polyhydric alcohol as such an additive.

こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン−アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酸化チタン、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル４５、精製ラノリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液５０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、人血清アルブミン、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸又はその塩（例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム）、ポビドン、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレングルコール（７０）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ｄ−ボルネオール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、ｌ−メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。   Specific examples of such additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, ethylene / vinyl acetate copolymer. , Sodium edetate, tetrasodium edetate, potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, carboxyvinyl polymer, dry sodium sulfite, dry sodium carbonate, d-camphor, dl-camphor, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, L-glutamic acid, sodium L-glutamate, creatinine, chlorobutanol, crystalline sodium dihydrogen phosphate, geraniol, chondroy Sodium sulfate, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate, titanium oxide, dibutylhydroxytoluene, potassium bromide, benzododecinium bromide, tartaric acid, sodium hydroxide, polyoxyl 45 stearate, purified lanolin, sorbic acid, potassium sorbate, taurine Sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, sodium thiosulfate hydrate, tyloxapol, sodium dehydroacetate, concentrated mixed tocopherol, white petrolatum, mint water, mint oil, concentrated benzalkonium chloride solution 50, ethyl paraoxybenzoate , Butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, human serum albumin, glacial acetic acid, sodium pyrosulfite, phenylethyl alcohol, bergamot oil, benzalkonium chloride, Sarkonium chloride solution, benzyl alcohol, benzethonium chloride, benzethonium chloride solution, borax, boric acid or its salts (for example, boric acid, ammonium borate), povidone, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene glycol ( 70), sodium polystyrene sulfonate, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, d-borneol, anhydrous citric acid, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, methanesulfonic acid, l-menthol, mono Ethanolamine, aluminum monostearate, polyethylene glycol monostearate, eucalyptus oil, potassium iodide, sulfuric acid, oxyquinoline sulfate, liquid paraffin, camphor, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate hydrate, dihydrogen phosphate Examples include lithium, sodium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, malic acid, petrolatum and the like.

添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ホウ砂、ホウ酸又はその塩、ポビドン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ｌ−メントール等が好ましい。   Examples of additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, boron Sand, boric acid or its salt, povidone, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol monostearate, anhydrous citric acid, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, monoethanolamine, phosphoric acid Sodium hydrogen phosphate hydrate, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, l-menthol and the like are preferable.

水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα１受容体遮断薬；ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα２受容体作動薬；カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬；ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤；リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、Ｙ−３９９８３、Ｈ−１１２９を含むＲｈｏキナーゼ阻害剤；ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬；ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬；ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬；デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤；オミデネパグ イソプロピルなどのオミデネパグ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むＥＰ２受容体作動薬などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合できる。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。 In addition to the above, the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied. Examples of such medicinal ingredients include α1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine or a salt thereof such as brimonidine tartrate or an solvate thereof; Α2 receptor agonist containing clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol or a salt thereof such as carteolol hydrochloride or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, timolol maleic acid Timolol such as a salt or a salt thereof, or a solvate thereof, betaxolol or a salt thereof such as betaxolol hydrochloride or a solvate thereof, levobanolol or a salt thereof such as levobanolol hydrochloride or a solvate thereof, befnolol or a salt thereof Or their solvent Β-blockers including solvates, methipranolol or salts thereof or solvates thereof; dorzolamide or salts thereof such as dorzolamide hydrochloride or solvates thereof, brinzolamide or salts thereof or solvates thereof, acetazolamide or A carbonic anhydrase inhibitor comprising the salt or a solvate thereof, dichlorophenamide or a salt thereof or a solvate thereof, metazolamide or a salt thereof or a solvate thereof; Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof Kinase inhibitors, including Y-39983, H-1129; dipivefrin such as dipivefrin hydrochloride or a salt thereof, or a solvate thereof, epinephrine, epinephrine borate, epinephrine hydrochloride, etc. Sympathetic nerve composition containing epinephrine or a salt thereof or a solvate thereof Drugs; parasympathetic nerve action comprising pistocarine or a salt thereof or a solvate thereof, pilocarpine such as pilocarpine, pilocarpine hydrochloride, pilocarpine nitrate, or a salt thereof, or a solvate thereof, carbachol or a salt thereof or a solvate thereof Remedies; calcium antagonists including romeridine such as romeridine hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; deme potassium or a salt thereof or a solvate thereof, ecothiofate or a salt thereof, or a solvate thereof, physostigmine or a salt thereof Cholinesterase inhibitors containing salts or solvates thereof; and omidenepag or salts thereof or EP2 receptor agonists containing solvates thereof such as omidenepag isopropyl and the like, and one or more of these can be formulated .
As other medicinal ingredients, β-blockers are preferable, and timolol is preferable.

なお、水性組成物は、例えば、以下の＜Ａ−１＞〜＜Ａ−１０＞以外のものでもよい。
＜Ａ−１＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−２＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールＲＨ４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−３＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−４＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−５＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−６＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−７＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−８＞ （ｒａｃ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−９＞ ２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。
＜Ａ−１０＞ ２，４−ジメチル安息香酸（Ｓ）−４−（３−アミノ−１−（イソキノリン−６−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、Ｄ−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール４００、ＥＤＴＡ、及び精製水を含む組成物。 The aqueous composition may be other than the following <A-1> to <A-10>, for example.
<A-1> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
<A-2> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, Cremophor RH40, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
<A-3> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
<A-4> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, latanoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-5> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, latanoprost, boric acid, D-mannitol , Benzalkonium chloride, EDTA, and purified water.
<A-6> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-7> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-8> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, boric acid, D-mannitol And a composition comprising purified water.
<A-9> 2,4-Dimethylbenzoic acid (S) -4- (3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl) benzyl, travoprost, boric acid, A composition comprising D-mannitol, benzalkonium chloride, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
<A-10> 2,4-Dimethylbenzoic acid (S) -4- (3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl) benzyl, latanoprost, boric acid, D -A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.

水性組成物のｐＨ（２５℃）は特に限定されないが、３〜９が好ましく、３．５〜８がより好ましく、４〜７がさらに好ましく、５〜６が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、０．６〜３が好ましく、０．６〜２が特に好ましい。   Although pH (25 degreeC) of an aqueous composition is not specifically limited, 3-9 are preferable, 3.5-8 are more preferable, 4-7 are more preferable, and 5-6 are especially preferable. Moreover, although the osmotic pressure ratio with respect to the physiological saline is not particularly limited, 0.6 to 3 is preferable, and 0.6 to 2 is particularly preferable.

本発明の医薬製剤は、透明容器を用いたものである。
本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する容器を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。 The pharmaceutical preparation of the present invention uses a transparent container.
In the present specification, the “container” means a container that directly contains the aqueous composition. Container is a concept encompassing any of “sealed container”, “airtight container”, and “sealed container” defined in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.

本明細書において、「透明容器」とは、その内部を肉眼で観察可能な程度の透明性（内部視認性）を備えている部分を有する容器を意味する。イソキノリン−６−アミノ誘導体を含有する水性組成物を透明容器に収容することにより、容器外部からの肉眼での観察により水性組成物への異物混入の有無等の確認が可能となるため、医薬製剤の製造時において適切な品質管理が可能となる。なお、医薬製剤の流通段階においては、透明容器はその表面に成分や商品名を表示するためのラベルやシュリンクフィルム等が施されることによりその透明性が損なわれていることを妨げるものではない。しかし、医薬製剤の使用時において、使用者をして異物混入の有無や水性組成物の残量の確認を可能ならしめる観点から、透明性を備えている部分が、使用者において透明容器内の水性組成物を肉眼で観察可能な程度に確保されていることが好ましい。   In the present specification, the “transparent container” means a container having a portion having transparency (internal visibility) such that the inside thereof can be observed with the naked eye. By storing an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative in a transparent container, it is possible to confirm the presence or absence of foreign matter in the aqueous composition by observation with the naked eye from the outside of the container. Appropriate quality control becomes possible at the time of manufacturing. In the distribution stage of pharmaceutical preparations, the transparent container does not prevent the transparency of the transparent container from being impaired by applying a label or a shrink film on the surface of the transparent container. . However, when using pharmaceutical preparations, from the viewpoint of enabling the user to confirm the presence or absence of foreign matter and the remaining amount of the aqueous composition, the transparent part is not contained in the transparent container by the user. It is preferable that the aqueous composition is secured to such an extent that it can be observed with the naked eye.

透明性の程度は、容器内部を肉眼で観察可能な限り特に限定されず、例えば、第十七改正日本薬局方に規定の「点眼剤の不溶性異物検査法」を行うのに差し支えない透明性があればよい。具体的には例えば、透明容器における、透明性を備えている部分での可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）の光線の透過率の平均値が１０％程度以上（より好適には２０％程度以上、さらに好適には３０％程度以上、さらにより好適には４０％程度以上、特に好適には５０％程度以上）確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
なお、本明細書において、特定の波長範囲の光線の透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において５ｎｍ毎に、空気中での容器の光線の透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、Ｕ−３９００（日立ハイテクノロジーズ（株））が挙げられる。 The degree of transparency is not particularly limited as long as the inside of the container is observable with the naked eye. For example, the transparency is sufficient to perform the “inspection method for insoluble foreign substances in eye drops” prescribed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia. I just need it. Specifically, for example, the average value of the light transmittance in the visible light region (400 to 750 nm) in the transparent container in the transparent portion is about 10% or more (more preferably about 20% or more, More preferably about 30% or more, still more preferably about 40% or more, and particularly preferably about 50% or more), but it is not limited thereto.
In addition, in this specification, the measurement of the average value of the transmittance of light in a specific wavelength range was performed by measuring the transmittance of light in a container in air every 5 nm within the range using a spectrophotometer. Thereafter, it can be measured by calculating the average value. An example of the spectrophotometer is U-3900 (Hitachi High-Technologies Corporation).

また、透明容器における、透明性を備えている部分は容器の一部分であっても全体であってもよい。容器の少なくとも一部分で透明性が確保されていれば、当該部分から容器内部に収容された水性組成物が観察可能となる。このような透明容器としては、その外表面を基準として、外表面の総面積に対し１０％以上の部分が透明性を備えている部分であるのが好ましく、３０％以上の部分が透明性を備えている部分であるのがより好ましく、５０％以上の部分が透明性を備えている部分であるのが特に好ましい。   Moreover, the part provided with transparency in a transparent container may be a part of the container or the whole. If transparency is ensured in at least a part of the container, the aqueous composition contained in the container can be observed from the part. As such a transparent container, it is preferable that 10% or more of the total area of the outer surface is transparent with respect to the outer surface, and 30% or more of the transparent container is transparent. It is more preferable that the portion is provided, and it is particularly preferable that 50% or more of the portion is provided with transparency.

透明容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。
容器としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。 The form of the transparent container is not particularly limited as long as it can contain the aqueous composition, and may be appropriately selected and set according to the dosage form, the use of the pharmaceutical preparation, and the like. Specific examples of such a container include, for example, an injection container, an inhaler container, a spray container, a bottle container, a tube container, an eye drop container, a nasal drop container, Examples include ear container, bag container and the like.
The container is preferably an eye drop container from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1).

透明容器の材質は特に限定されるものではなく、例えば、ガラス、プラスチック等が挙げられるが、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、プラスチックが好ましく、熱可塑性樹脂がより好ましく、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる１種以上の樹脂が特に好ましい。
後記試験例に具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上とを含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製の透明容器やポリエステル系樹脂製の透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下がより一層低く抑えられることが明らかとなった。 The material of the transparent container is not particularly limited, and examples thereof include glass and plastic. However, the transparency of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during storage at high temperature is reduced. From the viewpoint of suppression, plastic is preferable, thermoplastic resin is more preferable, and one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins are particularly preferable.
As specifically shown in the following test examples, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof, and at least one selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins It is clear that the deterioration of the clarity when stored under high temperature conditions can be further suppressed by housing the aqueous composition containing selenium in a transparent container made of polyolefin resin or a transparent container made of polyester resin. It became.

本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製の透明容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である透明容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる透明容器も、「ポリオレフィン系樹脂製の透明容器」に該当する。ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体（ホモポリマー）であっても、複数種のモノマーの共重合体（コポリマー）であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン（より詳細には例えば低密度ポリエチレン（直鎖状低密度ポリエチレンを含む）、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど）、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ（４−メチルペンテン）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがさらにより好ましく、低密度ポリエチレンが特に好ましい。
なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。 In the present specification, the “transparent container made of polyolefin resin” means a transparent container in which at least a portion in contact with the aqueous composition is “made of polyolefin resin”. Therefore, for example, a transparent container in which a polyolefin-based resin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin of another material is laminated on the outer side also corresponds to the “transparent container made of polyolefin-based resin”. . Here, the polyolefin-based resin is not particularly limited, and may be a polymer (homopolymer) of a single type of monomer or a copolymer (copolymer) of a plurality of types of monomers. In the case of a copolymer, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
Specific examples of such polyolefin resins include polyethylene (more specifically, for example, low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, etc.), polypropylene, and cyclic polyolefin. , Poly (4-methylpentene), polytetrafluoroethylene, ethylene / propylene copolymer, ethylene / α-olefin copolymer, ethylene / acrylic acid copolymer, ethylene / methacrylic acid copolymer, ethylene / vinyl acetate Copolymers, ethylene / ethyl acrylate copolymers and the like can be mentioned, and one or more of these can be used in combination. As the polyolefin-based resin, polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin are preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1), low-density polyethylene, Medium density polyethylene, high density polyethylene and polypropylene are more preferred, low density polyethylene, high density polyethylene and polypropylene are even more preferred, and low density polyethylene is particularly preferred.
In the present specification, “made of polyolefin resin” means that at least a part of the material contains a polyolefin resin, for example, two or more of a polyolefin resin and another resin. A resin mixture (polymer alloy) is also included in the “made of polyolefin resin”.

本明細書において、「ポリエステル系樹脂製の透明容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリエステル系樹脂製」である透明容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリエステル系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる透明容器も、「ポリエステル系樹脂製の透明容器」に該当する。ここで、ポリエステル系樹脂を構成するジカルボン酸、ジオールは特に限定されず、ジカルボン酸としては例えばフタル酸、テレフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸などが、ジオールとしては例えばエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、ビスフェノールなどが挙げられる。また、単一種のポリエステル単位の重合体であっても、複数種のポリエステル単位の重合体であってもよい。また、複数種のポリエステル単位の重合体の場合には、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性（タクティシティー）は特に限定されない。
このようなポリエステル系樹脂としては、具体的には例えば、ポリアルキレンテレフタレート（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリアルキレンナフタレート（例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等）、ポリシクロアルキレンテレフタレート（例えば、ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）等）、ポリアリレート（例えば、ビスフェノールとフタル酸で構成された樹脂等）等のホモポリエステルや、これらのホモポリエステル単位を主成分として含むコポリエステル、さらには前記ホモポリエステルの共重合体などが挙げられ、これらの１種又は２種以上を組合わせて使用できる。ポリエステル系樹脂としては、一般式（１）で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
なお、本明細書において、「ポリエステル系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリエステル系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリエステル系樹脂と他の樹脂との２種以上の樹脂の混合体（ポリマーアロイ）も「ポリエステル系樹脂製」に含まれる。 In the present specification, the “transparent container made of polyester resin” means a transparent container in which at least a portion in contact with the aqueous composition is “made of polyester resin”. Therefore, for example, a transparent container in which a polyester-based resin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin of another material is laminated on the outer side also corresponds to the “polyester-based resin transparent container”. . Here, the dicarboxylic acid and diol constituting the polyester resin are not particularly limited. Examples of the dicarboxylic acid include phthalic acid, terephthalic acid, and 2,6-naphthalenedicarboxylic acid. Examples of the diol include ethylene glycol and 1,3. -Propanediol, 1,4-butanediol, 1,4-cyclohexanedimethanol, bisphenol and the like. Further, it may be a polymer of a single type of polyester unit or a polymer of a plurality of types of polyester units. In the case of a polymer of a plurality of types of polyester units, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
Specific examples of such polyester resins include polyalkylene terephthalate (eg, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.), polyalkylene naphthalate (eg, polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, etc.), polycyclohexane, and the like. Homopolyesters such as alkylene terephthalate (for example, poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate)), polyarylate (for example, resin composed of bisphenol and phthalic acid), and the main component of these homopolyester units And a copolymer of the above-mentioned homopolyester. These may be used alone or in combination of two or more. As the polyester-based resin, polyethylene terephthalate is preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1).
In the present specification, “made of polyester resin” means that at least a part of the material contains a polyester resin, for example, two or more of a polyester resin and another resin. A resin mixture (polymer alloy) is also included in the “made of polyester resin”.

透明容器は、容器が透明となる限り特定の波長範囲の光線を遮断するものであってもよい。
後記試験例に具体的に示される通り、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３２０〜３８０ｎｍの光線を遮断する透明容器に収容することにより、水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の、曝光による含量低下が更に抑制されることが明らかとなった。
なお、透明容器により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば３２０〜３８０ｎｍの範囲（好適には、３２０〜３９５ｎｍの範囲）で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、３００〜３８０ｎｍが好ましく、３００〜３９５ｎｍがより好ましい。また、特に３００ｎｍ未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、２７０〜３８０ｎｍが好ましく、２７０〜３９５ｎｍが特に好ましい。 The transparent container may block light in a specific wavelength range as long as the container is transparent.
As specifically shown in the test examples described later, an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is applied to a transparent container that blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm. It became clear by containing that the fall of the content by exposure of the compound represented by General formula (1) in an aqueous composition was further suppressed.
The wavelength range of light blocked by the transparent container is sufficient in the range of 320 to 380 nm (preferably in the range of 320 to 395 nm) in consideration of the normal storage environment of the pharmaceutical preparation. From the viewpoint of further improving the thickness, 300 to 380 nm is preferable, and 300 to 395 nm is more preferable. Further, considering use under storage conditions where there is a high risk of exposure to wavelengths of less than 300 nm, 270 to 380 nm is preferable, and 270 to 395 nm is particularly preferable.

本明細書において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の透過率の平均値が４０％以下であることを意味する。従って、例えば「波長３２０〜３８０ｎｍの光線を遮断する容器」とは、波長３２０〜３８０ｎｍの光線の透過率の平均値が４０％以下である容器を意味する。
なお、透明容器の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、３５％以下であるのが好ましく、３０％以下であるのがより好ましく、２５％以下であるのがさらに好ましく、２０％以下であるのがさらにより好ましく、１５％以下であるのがさらにより好ましく、１０％以下であるのがさらにより好ましく、５％以下であるのが特に好ましい。 In the present specification, “blocking light” in the wavelength range means that the average value of the transmittance of light in the wavelength range is 40% or less. Therefore, for example, “a container that blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm” means a container having an average transmittance of light having a wavelength of 320 to 380 nm of 40% or less.
The average value of the transmittance of light in the wavelength range of the transparent container is preferably 35% or less, more preferably 30% or less, from the viewpoint of further improving the stability to light. % Or less, more preferably 20% or less, even more preferably 15% or less, even more preferably 10% or less, and particularly preferably 5% or less. preferable.

上記のような光線を遮断する透明容器に収容することにより、具体的には、Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合に、照射後の水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の残存率を、例えば８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、特に好適には９５％以上）とし得る。なお、水性組成物中の、一般式（１）で表される化合物の残存率は、光の照射の前後でそれぞれ水性組成物中の化合物の濃度を測定し、得られた濃度の比率より、下記式により算出できる。   More specifically, by storing in a transparent container that blocks the light beam as described above, the light with a D65 fluorescent lamp as a light source so that the integrated irradiation amount becomes 1.2 million lux · hr under a temperature condition of 25 ± 5 ° C. , The residual ratio of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition after irradiation is, for example, 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, particularly Preferably, it may be 95% or more. The residual ratio of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition is determined by measuring the concentration of the compound in the aqueous composition before and after the light irradiation, and from the ratio of the obtained concentrations, It can be calculated by the following formula.

一般式（１）で表される化合物の残存率（％）＝｛（光照射後の水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の濃度）／（光照射前の水性組成物中の一般式（１）で表される化合物の濃度）｝×１００ Residual rate of compound represented by general formula (1) (%) = {(concentration of compound represented by general formula (1) in aqueous composition after light irradiation) / (aqueous composition before light irradiation) Concentration of the compound represented by the general formula (1) in the inside)} × 100

透明容器に、前記波長範囲の光線を遮断する特性を付与する具体的な手段としては特に限定されないが、例えば、前記波長範囲の光線を遮断する物質を利用する方法が挙げられ、より詳細には、例えば、
透明容器中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法（例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等）；
透明容器の表面（容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材（例えば、フィルム等）を備えさせる方法（例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等）；
透明容器の表面（容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面）に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法；
等が挙げられる。 Specific means for imparting the transparent container with the characteristic of blocking light in the wavelength range is not particularly limited, but examples include a method using a substance that blocks light in the wavelength range, and more specifically, For example,
A method of containing a substance that blocks light in the wavelength range in a transparent container (for example, a method of adding a substance that blocks light in the wavelength range to a resin and molding the substance into a container shape);
A method of providing a member (for example, a film or the like) containing a substance that blocks light in the wavelength range on the surface of the transparent container (at least one of the inside and the outside of the container) (for example, a resin having the wavelength range Add a substance that blocks light to form a heat-shrinkable film and wrap it around the outer surface of the container);
A method of applying a substance that blocks light in the wavelength range on the surface of the transparent container (at least one of the inside and the outside of the container);
Etc.

前記波長範囲の光線を遮断する物質としては特に限定されないが、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質が好ましい。具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン；酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−ｐ−クレゾール（例えば、Tinuvin P：ＢＡＳＦ社）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４，６−ビス（１−メチル−１−フェニルエチル）フェノール（例えば、Tinuvin 234：ＢＡＳＦ社）、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin320：ＢＡＳＦ社）、２−［５−クロロ（２Ｈ）−ベンゾトリアゾール−２−イル］−４−メチル−６−（tert−ブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 326：ＢＡＳＦ社）、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール（例えば、Tinuvin327：ＢＡＳＦ社）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４，６−ジ−tert−ペンチルフェノール（例えば、Tinuvin PA328：ＢＡＳＦ社）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 329：ＢＡＳＦ社）、２，２'−メチレンビス［６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノール（例えば、Tinuvin 360：ＢＡＳＦ社）、メチル３−（３−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネートとポリエチレングリコール３００の反応生成物（例えば、Tinuvin 213：ＢＡＳＦ社）、２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−６−ドデシル−４−メチルフェノール（例えば、Tinuvin 571：ＢＡＳＦ社）、２−（２'−ヒドロキシ−３'，５'−ジ−ｔ−アミルフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［２'−ヒドロキシ−３'−（３''，４''，５''，６''−テトラヒドロフタルイミドメチル）−５'−メチルフェニル］ベンゾトリアゾール、２，２'−メチレンビス［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）フェノール］等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤；２，２−ビス｛［２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリロイルオキシ］メチル｝プロパン−１，３−ジイル＝ビス（２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート）（例えば、Uvinul 3030 FF：ＢＡＳＦ社）、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸エチル（例えば、Uvinul 3035：ＢＡＳＦ社）、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルへキシル（例えば、Uvinul 3039：ＢＡＳＦ社）等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤；２−（４，６−ジフェニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）−５−［（ヘキシル）オキシ］−フェノール（例えば、Tinuvin 1577 ED：ＢＡＳＦ社）等のトリアジン系紫外線吸収剤；オクタベンゾン（例えば、Chimassorb 81：ＢＡＳＦ社）、２，２'−ジヒドロキシ−４，４'−ジメトキシベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3049：ＢＡＳＦ社）、２，２'−４，４'−テトラヒドロベンゾフェノン（例えば、Uvinul 3050：ＢＡＳＦ社）、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、４−［Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；グアイアズレン；ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル；２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン；パラヒドロキシアニソール；４−tert−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン；フェニルベンズイミダゾールスルホン酸；２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては例えば、これらの１種又は２種以上を適宜組み合わせて前記波長範囲の光線を遮断し得るように設定すればよい。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては、酸化チタン；ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤が好ましい。   The substance that blocks light in the wavelength range is not particularly limited, but a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays, such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent, is preferable. Specifically, for example, examples of the ultraviolet light scattering agent include titanium oxide; zinc oxide and the like. Moreover, as an ultraviolet absorber, 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -p-cresol (for example, Tinuvin P: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6 -Bis (1-methyl-1-phenylethyl) phenol (for example, Tinuvin 234: BASF), 2- (3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazole (for example, Tinuvin320: BASF) ), 2- [5-chloro (2H) -benzotriazol-2-yl] -4-methyl-6- (tert-butyl) phenol (for example, Tinuvin 326: BASF), 2- (3,5-di- -T-butyl-2-hydroxyphenyl) -5-chlorobenzotriazole (for example, Tinuvin327: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6-di-tert- Nylphenol (for example, Tinuvin PA328: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol (for example, Tinuvin 329: BASF) ), 2,2′-methylenebis [6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol (for example, Tinuvin 360: BASF), methyl 3 -(3- (2H-benzotriazol-2-yl) -5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate and polyethylene glycol 300 reaction product (for example, Tinuvin 213: BASF), 2- (2H- Benzotriazol-2-yl) -6-dodecyl-4-methylphenol (for example, Tinuvin 571: BASF), 2- (2′-hydroxy-3 ′, 5′-di-) -Amylphenyl) benzotriazole, 2- [2′-hydroxy-3 ′-(3 ″, 4 ″, 5 ″, 6 ″ -tetrahydrophthalimidomethyl) -5′-methylphenyl] benzotriazole, 2 , 2′-methylenebis [4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -6- (2H-benzotriazol-2-yl) phenol] and the like; 2,2-bis {[2-cyano-3,3-diphenylacryloyloxy] methyl} propane-1,3-diyl bis (2-cyano-3,3-diphenyl acrylate) (for example, Uvinul 3030 FF: BASF), 2- Ethyl cyano-3,3-diphenylacrylate (for example, Uvinul 3035: BASF), 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate (for example, Uvinul 3039: Cyanoacrylate ultraviolet absorbers such as ASF); 2- (4,6-diphenyl-1,3,5-triazin-2-yl) -5-[(hexyl) oxy] -phenol (for example, Tinuvin 1577 ED) : Triazine-based ultraviolet absorbers such as BASF); octabenzone (for example, Chimassorb 81: BASF), 2,2′-dihydroxy-4,4′-dimethoxybenzophenone (for example, Uvinul 3049: BASF), 2,2 '-4,4'-tetrahydrobenzophenone (for example, Uvinul 3050: BASF), oxybenzone, hydroxymethoxybenzophenonesulfonic acid, sodium hydroxymethoxybenzophenonesulfonate, dihydroxydimethoxybenzophenone, sodium dihydroxydimethoxybenzophenone disulfonate, dihydroxybenzophenone, Benzophenone ultraviolet absorbers such as tetrahydroxybenzophenone; methyl diisopropylcinnamate, cinoxalate, diparamethoxycinnamate mono-2-ethylhexanoate glyceryl, paramethoxycinnamate isopropyl diisopropylcinnamate ester, paramethoxy Cinnamic acid UV absorbers such as 2-ethylhexyl cinnamate and benzyl cinnamate; paraaminobenzoic acid, ethyl paraaminobenzoate, glyceryl paraaminobenzoate, amyl paradimethylaminobenzoate, 2-ethylhexyl paradimethylaminobenzoate Benzoic acid ester UV absorbers such as ethyl 4- [N, N-di (2-hydroxypropyl) amino] benzoate; ethylene glycol salicylate, octyl salicylate, dipropylene glycol salicylate, Salicylic acid ultraviolet absorbers such as phenyl tyrate, homomenthyl salicylate, and methyl salicylate; guaiazulene; dimethoxybenzylidene dioxoimidazolidine 2-ethylhexyl propionate; 2,4,6-tris [4- (2-ethylhexyloxycarbonyl) anilino] 1,3,5-triazine; parahydroxyanisole; 4-tert-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane; phenylbenzimidazolesulfonic acid; 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) -benzoic acid hexyl Can be mentioned. What is necessary is just to set as a substance which interrupts | blocks the light ray of the said wavelength range, for example so that the light ray of the said wavelength range can be interrupted | combined combining 1 type (s) or 2 or more types as appropriate. The substance that blocks light in the wavelength range is preferably titanium oxide; a benzotriazole ultraviolet absorber.

前記波長範囲の光線を遮断する物質を透明容器の材料や部材に含有せしめる場合、その配合割合は、当該物質の種類や、容器、別部材の材質等によって異なるが、例えば、容器の材料や別部材中に、０．００１〜５０質量％、好ましくは０．００２〜２５質量％、特に好ましくは０．０１〜１０質量％程度とすればよい。   When a substance that blocks light in the wavelength range is included in the material or member of the transparent container, the blending ratio varies depending on the type of the substance, the material of the container, another member, etc. In the member, 0.001 to 50% by mass, preferably 0.002 to 25% by mass, particularly preferably about 0.01 to 10% by mass.

なお、本明細書において、「光線を遮断する容器」には、当該容器の一部分のみが光線を遮断する場合も含まれる。このような容器としては、その内表面を基準として、内表面の総面積に対し１０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのが好ましく、３０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのがより好ましく、５０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのがさらに好ましく、７０％以上の部分が光線を遮断する部分であるのが特に好ましい。   In this specification, “a container that blocks light” includes a case where only a part of the container blocks light. As such a container, it is preferable that 10% or more of the total area of the inner surface with respect to the inner surface is a part that blocks light, and 30% or more of the part is a part that blocks light. More preferably, 50% or more of the part is a part that blocks light, and 70% or more of the part is particularly preferably a part that blocks light.

容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。   The means for accommodating the aqueous composition in the container is not particularly limited, and it may be filled by a conventional method according to the form of the container.

医薬製剤あるいは水性組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。   The pharmaceutical preparation or the aqueous composition can be made into various dosage forms according to known methods described in, for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Examples of the dosage form include injections, inhalation solutions, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal solutions, enemas, external liquids, sprays, ointments, gels, oral solutions, syrups, etc. Is mentioned. As the dosage form, from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1), an ophthalmic agent, specifically an eye drop and an eye ointment are preferable, and an eye drop is particularly preferable. .

医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、一般式（１）で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
具体的には例えば、一般式（１）で表される化合物の有するＲｈｏキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。 The applicable disease of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the pharmacological action and the like of the compound represented by the general formula (1).
Specifically, for example, it can be used as a preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and glaucoma based on the Rho kinase inhibitory action, the norepinephrine transporter inhibitory action and the intraocular pressure reducing action of the compound represented by the general formula (1). More specifically, as glaucoma, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.

なお、水性組成物や医薬製剤を、眼疾患（好適には、高眼圧症及び緑内障から選ばれる疾患）の予防又は治療剤として利用する場合においては、例えば、１日１〜３回程度、適量を投与すればよい。   In the case where the aqueous composition or pharmaceutical preparation is used as a prophylactic or therapeutic agent for an eye disease (preferably a disease selected from ocular hypertension and glaucoma), for example, about 1 to 3 times a day, an appropriate amount May be administered.

本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の実施形態を開示する。
［１Ａ］ 次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記の一般式（１） Although this specification is not limited to these at all, the embodiment of the following aspects is disclosed, for example.
[1A] The following components (A) and (B):
(A) The following general formula (1)

Figure 2019189565
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（式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは−ＣＨ（Ｒ4）−又は−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５〜１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上；
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤。
［２Ａ］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）： (In the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
Or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
A pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing
[2A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (2), (5), (5 ′) or (8):

Figure 2019189565
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で表される化合物である、［１Ａ］記載の医薬製剤。
［３Ａ］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）又は（６）： The pharmaceutical preparation of [1A], which is a compound represented by:
[3A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (3) or (6):

Figure 2019189565
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Figure 2019189565
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で表される化合物である、［１Ａ］記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation of [1A], which is a compound represented by:

［４Ａ］ 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（４）又は（７）：   [4A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (4) or (7):

Figure 2019189565
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Figure 2019189565
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で表される化合物である、［１Ａ］記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation of [1A], which is a compound represented by:

［５Ａ］ 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴール（好適には、平均分子量が１００〜１００００のマクロゴール）よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ａ］〜［４Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［６Ａ］ 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ａ］〜［５Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［７Ａ］ 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる１種以上の樹脂製である、[１Ａ]〜[６Ａ]のいずれか記載の医薬製剤。
［８Ａ］ 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［７Ａ］記載の医薬製剤。
［９Ａ］ 前記ポリエステル系樹脂が、ポリエチレンテレフタレートである、[７Ａ]記載の医薬製剤。
［１０Ａ］ 前記容器が、点眼剤用容器である、［１Ａ］〜［９Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。 [5A] The polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol and macrogol (preferably, macrogol having an average molecular weight of 100 to 10,000). [1A] -Pharmaceutical formulation in any one of [4A].
[6A] Any one of [1A] to [5A], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof. The pharmaceutical preparation described.
[7A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [6A], wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins.
[8A] The pharmaceutical preparation according to [7A], wherein the polyolefin resin is polyethylene or polypropylene.
[9A] The pharmaceutical preparation according to [7A], wherein the polyester resin is polyethylene terephthalate.
[10A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [9A], wherein the container is an eye drop container.

［１１Ａ］ 前記容器が、波長３２０〜３８０ｎｍ（好適には、３２０〜３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１Ａ］〜［１０Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［１２Ａ］ 前記容器が、波長３００〜３８０ｎｍ（好適には、３００〜３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１Ａ］〜［１０Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［１３Ａ］ 前記容器が、波長２７０〜３８０ｎｍ（好適には、２７０〜３９５ｎｍ）の光線を遮断する容器である、［１Ａ］〜［１０Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［１４Ａ］ Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の残存率が、８０％以上（好適には８５％以上、より好適には９０％以上、さらに好適には９５％以上、特に好適には９７％以上）である、［１Ａ］〜［１３Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。
［１５Ａ］ 前記容器が、以下の１）又は２）：
１）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ、容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
２）紫外線の透過を妨げる物質（より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる１種以上；特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる１種以上）を練り込んだ部材（好適には、熱収縮フィルム（シュリンクフィルム））を側面に巻き付けた、容器（好適には、内部が視認可能な容器）；
である、［１Ａ］〜［１４Ａ］のいずれか記載の医薬製剤。 [11A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container is a container that blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm (preferably 320 to 395 nm).
[12A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container is a container that blocks light having a wavelength of 300 to 380 nm (preferably, 300 to 395 nm).
[13A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container is a container that blocks light having a wavelength of 270 to 380 nm (preferably 270 to 395 nm).
[14A] The above general formula (in the aqueous composition after irradiation) in the case where light is irradiated with a D65 fluorescent lamp as a light source under a temperature condition of 25 ± 5 ° C. so that the integrated irradiation amount becomes 1.2 million lux · hr ( The residual ratio of the compound represented by 1) is 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, further preferably 95% or more, particularly preferably 97% or more). The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [13A].
[15A] The container is the following 1) or 2):
1) Substance that obstructs transmission of ultraviolet rays (more preferably, one or more selected from ultraviolet scatterers and ultraviolet absorbers; particularly preferably, one selected from zinc oxide, titanium oxide, and benzotriazole-based ultraviolet absorbers) A container (preferably a container whose inside is visible);
2) Substance that obstructs transmission of ultraviolet rays (more preferably, one or more selected from ultraviolet scatterers and ultraviolet absorbers; particularly preferably, one selected from zinc oxide, titanium oxide, and benzotriazole-based ultraviolet absorbers) A container (preferably a container in which the inside is visible), in which a member kneaded (preferably a heat shrink film (shrink film)) is wound around the side surface;
The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [14A].

［１Ｂ］ 次の工程（Ａ）〜（Ｃ）：
（Ａ）水性組成物に、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有せしめる工程；
（Ｂ）水性組成物に、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる１種以上を含有せしめる工程；
（Ｃ）水性組成物を透明容器に収容する工程；
を含む、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での熱安定性を向上させる方法（ここで、「熱安定性を向上させる方法」とは、高温で保存した場合の澄明性の低下を抑制する方法を意味する。そして、例えば、水性組成物が多価アルコール及びプロスタグランジン類を含まない場合と比較して、高温（例えば、８０℃）で一定期間（例えば、１週間）保存した後の澄明性（例えば、５００ｎｍの波長の光の透過率（％）で評価され得る）の低下が抑制されていれば、「熱安定性を向上させ」たことになる。また、工程（Ａ）〜（Ｃ）の順序は特に限定されない。）。
［２Ｂ］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（２）、（５）、（５'）又は（８）で表される化合物である、［１Ｂ］記載の方法。
［３Ｂ］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（３）又は（６）で表される化合物である、［１Ｂ］記載の方法。
［４Ｂ］ 前記一般式（１）で表される化合物が、前記式（４）又は（７）で表される化合物である、［１Ｂ］記載の方法。
［５Ｂ］ 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴール（好適には、平均分子量が１００〜１００００のマクロゴール）よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ｂ］〜［４Ｂ］のいずれか記載の方法。
［６Ｂ］ 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、［１Ｂ］〜［５Ｂ］のいずれか記載の方法。
［７Ｂ］ 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる１種以上の樹脂製である、[１Ｂ]〜[６Ｂ]のいずれか記載の方法。
［８Ｂ］ 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、［７Ｂ］記載の方法。
［９Ｂ］ 前記ポリエステル系樹脂が、ポリエチレンテレフタレートである、[７Ｂ]記載の方法。
［１０Ｂ］ 前記容器が、点眼剤用容器である、［１Ｂ］〜［９Ｂ］のいずれか記載の方法。 [1B] Next steps (A) to (C):
(A) a step of causing the aqueous composition to contain the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) a step of causing the aqueous composition to contain one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
(C) The process of accommodating an aqueous composition in a transparent container;
And a method for improving the thermal stability of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or an solvate thereof in an aqueous composition (herein, “a method for improving the thermal stability”) Means a method of suppressing a decrease in clarity when stored at a high temperature, and, for example, compared to a case where the aqueous composition does not contain a polyhydric alcohol and prostaglandins (for example, If a decrease in clarity (e.g., evaluated by the transmittance (%) of light having a wavelength of 500 nm) after being stored for a certain period (for example, one week) at 80 ° C. is suppressed, “thermal stability The order of the steps (A) to (C) is not particularly limited.)
[2B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (2), (5), (5 ′) or (8).
[3B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (3) or (6).
[4B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (4) or (7).
[5B] The polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol, and macrogol (preferably, macrogol having an average molecular weight of 100 to 10,000). [1B] -The method in any one of [4B].
[6B] Any one of [1B] to [5B], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof. The method described.
[7B] The method according to any one of [1B] to [6B], wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins.
[8B] The method according to [7B], wherein the polyolefin resin is polyethylene or polypropylene.
[9B] The method according to [7B], wherein the polyester resin is polyethylene terephthalate.
[10B] The method according to any one of [1B] to [9B], wherein the container is an eye drop container.

次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
また、以下の試験例において、ＨＰＬＣを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてＯＤＳカラムを、移動相として０．０１モル／Ｌ リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計（波長：２５４ｎｍ）をそれぞれ用いて行った。 Next, the present invention will be further described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Further, in the following test examples, netaszil measurement using HPLC was performed using an ODS column as a column, 0.01 mol / L phosphate buffer and acetonitrile as a mobile phase, and an ultraviolet absorptiometer (wavelength: 254 nm).

［試験例１］澄明性試験 その１
ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存後の澄明性の低下の有無（白濁の有無）を、水性組成物の５００ｎｍの波長の光の透過率を測定することにより評価するとともに、目視でも評価した。
すなわち、表１に示す処方１〜３の水性組成物を常法により調製した。なお、調製時において水性組成物はいずれも澄明であり、肉眼による観察で白濁等は確認されなかった。その後、下記のガラス製の透明容器に入れて、実施例１、２（それぞれ処方１、２に対応）及び比較例１（処方３に対応）の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤を、８０℃で１週間保存した。保存後の医薬製剤における水性組成物の澄明性の低下の有無を評価するため、各透明容器から水性組成物を取り出した後、分光光度計（Ｕ−３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用いて、５００ｎｍの波長の光の透過率を測定した。また、各医薬製剤における水性組成物の白濁の有無を、透明容器の外部からの肉眼での観察により以下の評価基準に従い評価した。
＜評価基準＞
○：水性組成物が澄明であり、異物が仮に混入した場合でも明瞭に視認できる。
×：水性組成物に白濁が生じており、異物が仮に混入した場合には視認に困難を伴う。 [Test Example 1] Clarity test 1
The presence or absence of clearness of the aqueous composition containing netarsudil after storage at high temperature (presence of cloudiness) was evaluated by measuring the transmittance of light at a wavelength of 500 nm of the aqueous composition and also visually evaluated. .
That is, the aqueous composition of the prescriptions 1-3 shown in Table 1 was prepared by a conventional method. In addition, all aqueous compositions were clear at the time of preparation, and cloudiness etc. were not confirmed by observation with the naked eye. Then, it put into the transparent container made from the following glass, and was set as the pharmaceutical formulation of Example 1, 2 (each corresponding to prescription 1, 2) and Comparative Example 1 (corresponding to prescription 3).
Each obtained pharmaceutical preparation was stored at 80 ° C. for 1 week. In order to evaluate the presence or absence of a decrease in the clarity of the aqueous composition in the medicinal preparation after storage, the aqueous composition was taken out from each transparent container, and then, using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies), 500 nm The transmittance of light having a wavelength of was measured. Moreover, the presence or absence of cloudiness of the aqueous composition in each pharmaceutical preparation was evaluated according to the following evaluation criteria by observation with the naked eye from the outside of the transparent container.
<Evaluation criteria>
○: The aqueous composition is clear, and even when foreign matter is mixed, it is clearly visible.
X: White turbidity is generated in the aqueous composition, and it is difficult to visually recognize foreign matters.

＜ガラス製の透明容器＞
ガラス製の容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった（例えば、可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７０％を超えており、平均は７５．１％であった。）。
なお、容器に対する光線の透過率の測定には、分光光度計（Ｕ−３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用いた。具体的には、容器を切断して板状片とした後、光が板状片に対し略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
結果を表２に示す。 <Transparent glass container>
A glass container was used. The container was almost transparent except for the cap part, and was able to be observed with the naked eye inside the container (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 70% at all wavelengths. The average was 75.1%.)
In addition, the spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies) was used for the measurement of the light transmittance with respect to a container. Specifically, after the container was cut to form a plate-like piece, measurement was performed every 5 nm after setting on the optical path so that light was incident on the plate-like piece substantially perpendicularly. The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance for each 5 nm within a predetermined wavelength range.
The results are shown in Table 2.

Figure 2019189565
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Figure 2019189565
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表２記載の結果の通り、ネタースジルのみを含有する水性組成物をガラス製の透明容器に収容した場合、高温条件下で保存したときに白濁が生じ、澄明性の低下により５００ｎｍの波長の光の透過率が低下した（比較例１）。これに対し、ネタースジルを含有する水性組成物にさらにマクロゴール４００又はラタノプロストを含有せしめ、これをガラス製の透明容器に収容した場合は、澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部から肉眼で異物を明瞭に視認することが可能であることがわかった（実施例１〜２）。   As shown in Table 2, when an aqueous composition containing only netarsudil is contained in a glass transparent container, white turbidity occurs when stored under high temperature conditions, and the light having a wavelength of 500 nm is reduced due to a decrease in clarity. The transmittance was reduced (Comparative Example 1). On the other hand, when Macrogol 400 or Latanoprost is further added to the aqueous composition containing Netasugil, and this is accommodated in a glass-made transparent container, the decrease in clarity is suppressed, even if foreign matter is temporarily mixed. It was found that foreign matters can be clearly visually recognized from the outside of the container with the naked eye (Examples 1 and 2).

以上の試験例１の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにマクロゴール４００に代表される多価アルコール、及び／又はラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類を含有せしめ、これを透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下が相対的に低く抑えられ、異物が仮に混入した場合でも容器外部からの肉眼での観察により異物混入の確認が可能であることが明らかとなった。   From the results of Test Example 1 described above, an aqueous composition containing a compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof, and further represented by Macrogol 400. By containing a prostaglandin typified by polyhydric alcohol and / or latanoprost, and containing this in a transparent container, a decrease in clarity when stored under high temperature conditions is suppressed to be relatively low, Even when foreign matter is mixed, it has become clear that the foreign matter can be confirmed by visual observation from the outside of the container.

［試験例２］澄明性試験 その２
透明容器の材質を変更した場合の澄明性の低下の抑制の程度を確認するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表１に示す処方１の水性組成物を常法により調製した後、下記の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製の透明容器又はポリプロピレン（ＰＰ）製の透明容器に入れて、それぞれ実施例３〜４の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤について試験例１と同様の方法により試験を実施した。 [Test Example 2] Clarity test 2
In order to confirm the degree of suppression of the decrease in clarity when the material of the transparent container is changed, the following test was performed.
That is, after preparing the aqueous composition of the formulation 1 shown in Table 1 by a conventional method, it puts into the transparent container made from the following low density polyethylene (LDPE), or the transparent container made from a polypropylene (PP), respectively, and Example 3- Four pharmaceutical preparations were obtained.
Each obtained pharmaceutical preparation was tested in the same manner as in Test Example 1.

＜低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製の透明容器＞
低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった（例えば、可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において３０％を超えており、平均は５２．０％であった。）。
なお、光線の透過率は、試験例１に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。 <Transparent container made of low density polyethylene (LDPE)>
A container for eye drops made of low density polyethylene was used. The container was almost transparent except for the cap part, and was able to be observed with the naked eye inside the container (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 30% at all wavelengths. And the average was 52.0%).
The light transmittance was measured in the same manner as the glass transparent container described in Test Example 1.

＜ポリプロピレン（ＰＰ）製の透明容器＞
ポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった（例えば、可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７０％を超えており、平均は８０．９％であった。）。
なお、光線の透過率は、試験例１に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。 <Transparent container made of polypropylene (PP)>
A container for eye drops made of polypropylene was used. The container was almost transparent except for the cap part, and was able to be observed with the naked eye inside the container (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 70% at all wavelengths. And the average was 80.9%).
The light transmittance was measured in the same manner as the glass transparent container described in Test Example 1.

結果を実施例１の結果と併せて表３に示す。   The results are shown in Table 3 together with the results of Example 1.

Figure 2019189565
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表３記載の結果の通り、ネタースジル及びマクロゴール４００を含有する水性組成物を低密度ポリエチレン製の透明容器に収容した場合（実施例３）やポリプロピレン製の透明容器に収容した場合（実施例４）は、ガラス製の透明容器に収容した場合（実施例１）と比較してもより一層澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部からの肉眼での観察により異物を明瞭に視認することが可能であった。   As shown in Table 3, when the aqueous composition containing netasil and macrogol 400 was contained in a transparent container made of low-density polyethylene (Example 3) or contained in a transparent container made of polypropylene (Example 4) ) Is further suppressed in the deterioration of clarity even when stored in a glass transparent container (Example 1), and even when foreign matter is mixed, it is possible to observe the foreign matter by visual observation from the outside of the container. Was clearly visible.

［試験例３］澄明性試験 その３
透明容器の材質を変更した場合の澄明性の低下の抑制の程度を確認するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表１に示す処方２の水性組成物を常法により調製した後、試験例２で使用した低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）製の透明容器、ポリプロピレン（ＰＰ）製の透明容器又は下記のポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の透明容器に入れて、それぞれ実施例５〜７の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤について試験例１と同様の方法により試験を実施した。 [Test Example 3] Clarity test 3
In order to confirm the degree of suppression of the decrease in clarity when the material of the transparent container is changed, the following test was performed.
That is, after preparing the aqueous composition of the formulation 2 shown in Table 1 by a conventional method, the transparent container made from the low density polyethylene (LDPE), the transparent container made from polypropylene (PP), or the following polyethylene terephthalate used in Test Example 2 It put into the transparent container made from (PET), and it was set as the pharmaceutical formulation of Examples 5-7, respectively.
Each obtained pharmaceutical preparation was tested in the same manner as in Test Example 1.

＜ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の透明容器＞
ポリエチレンテレフタレート製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった（例えば、可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において７５％を超えており、平均は８０．５％であった。）。
なお、光線の透過率は、試験例１に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。 <Transparent container made of polyethylene terephthalate (PET)>
A container for eye drops made of polyethylene terephthalate was used. The container was almost transparent in appearance except for the cap part, and the inside of the container was observable with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 75% at all wavelengths. And the average was 80.5%).
The light transmittance was measured in the same manner as the glass transparent container described in Test Example 1.

結果を実施例２の結果と併せて表４に示す。   The results are shown in Table 4 together with the results of Example 2.

Figure 2019189565
Figure 2019189565

表４記載の結果の通り、ネタースジル及びラタノプロストを含有する水性組成物を低密度ポリエチレン製の透明容器に収容した場合（実施例５）、ポリプロピレン製の透明容器に収容した場合（実施例６）やポリエチレンテレフタレート製の透明容器に収容した場合（実施例７）は、ガラス製の透明容器に収容した場合（実施例２）と比較してもより一層澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部からの肉眼での観察により異物を明瞭に視認することが可能であった。   As shown in Table 4, when the aqueous composition containing netarsudil and latanoprost was contained in a transparent container made of low density polyethylene (Example 5), when it was contained in a transparent container made of polypropylene (Example 6), When accommodated in a transparent container made of polyethylene terephthalate (Example 7), even when compared with the case accommodated in a transparent container made of glass (Example 2), the decrease in clarity is further suppressed, and foreign matter is temporarily mixed. Even in this case, it was possible to clearly see the foreign matter by observing with the naked eye from the outside of the container.

以上の試験例２、３の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、マクロゴール４００に代表される多価アルコール又はラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類とを含有する水性組成物を、ポリプロピレン、低密度ポリエチレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製の透明容器やポリエチレンテレフタレートに代表されるポリエステル系樹脂製の透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下がより一層低く抑えられ、異物が仮に混入した場合でも容器外部からの肉眼での観察により異物混入の確認が可能であることが確認された。   From the results of the above Test Examples 2 and 3, the compound represented by the general formula (1) represented by Netersil or a salt thereof or a solvate thereof, a polyhydric alcohol represented by Macrogol 400 or latanoprost An aqueous composition containing prostaglandins typified by 1 is accommodated in a transparent container made of polyolefin resin typified by polypropylene and low-density polyethylene or a transparent container made of polyester resin typified by polyethylene terephthalate. As a result, the decrease in clarity when stored under high temperature conditions is further reduced, and even when foreign matter is mixed, it is confirmed that foreign matter can be confirmed by visual observation from the outside of the container. It was.

［試験例４］光安定性試験 その１
ネタースジルを水性組成物に配合した場合の光に対する安定性を、曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表５に示す処方の水性組成物を調製し、これをポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器に収容した。その後、光安定性試験装置（ＬＴ−１２０Ａ：ナガノサイエンス（株））を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように３００時間照射した。 [Test Example 4] Photostability test 1
The stability to light when Netersil was blended in an aqueous composition was evaluated by confirming whether or not the Netersil content was reduced by exposure.
That is, the aqueous composition of the prescription shown in Table 5 was prepared, and this was accommodated in the transparent container for eye drops made of polypropylene. Then, using a light stability tester (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), using a D65 fluorescent lamp as a light source, light of 4000 lux and an integrated irradiation amount of 1,200,000 lux · hr under 25 ° C. Irradiated for 300 hours.

曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、曝光前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を測定した。水性組成物中のネタースジルの濃度は、ＨＰＬＣを用いて、濃度既知のネタースジル溶液のピーク面積に対する水性組成物中のピーク面積の比率を測定することにより算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率（％）を評価した。 In order to confirm the presence or absence of a decrease in the content of netasyl by exposure, the concentration of netarsudil in the aqueous composition before and after exposure was measured. The concentration of netersudil in the aqueous composition was calculated by measuring the ratio of the peak area in the aqueous composition to the peak area of the netarsudil solution having a known concentration using HPLC.
And from the density | concentration of the netsudil in the obtained aqueous composition, the residual rate (%) of the netsudil was evaluated according to the following formula | equation.

残存率（％）＝[（曝光後の水性組成物中のネタースジルの濃度）／（曝光前の水性組成物中のネタースジルの濃度）]×１００ Residual rate (%) = [(concentration of netarsudil in aqueous composition after exposure) / (concentration of netarsudil in aqueous composition before exposure)] × 100

結果を表６に示す。   The results are shown in Table 6.

Figure 2019189565
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Figure 2019189565
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表６記載の結果の通り、曝光によって水性組成物中のネタースジルの含量が低下することが明らかとなった。なお、光源としたＤ６５蛍光ランプは３００ｎｍ以上の波長の光線を照射するものである。
以上の試験結果から、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、水性組成物中において光に対して不安定であることが明らかとなった。 As a result of Table 6, it became clear that the content of netersil in the aqueous composition was reduced by exposure. The D65 fluorescent lamp used as the light source emits light having a wavelength of 300 nm or more.
From the above test results, it becomes clear that the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof is unstable with respect to light in an aqueous composition. It was.

［試験例５］光安定性試験 その２
試験例４で確認された水性組成物中でのネタースジルの曝光による含量低下について、その原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による含量低下の有無を評価することにより確認した。
すなわち、表５に示す処方の水性組成物を調製し、これをガラス製の透明の容器に収容して、医薬製剤を得た。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置（分光ユニット：ＨＳＵ−１００Ｓ、光源：ＭＡＸ−３０２ＦＢＤ、いずれも朝日分光(株)）を用いて、概ね２７０〜３３５ｎｍ、３２０〜３９５ｎｍ、３８０〜４１０ｎｍ、４３０〜４７５ｎｍ、４７０〜５３５ｎｍ又は３５０〜８００ｎｍの範囲の波長を有する光線を、医薬製剤に対して２５℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約２００Ｗ・ｈ／ｍ2とした。 [Test Example 5] Light stability test 2
Regarding the decrease in content due to exposure of netasudil in the aqueous composition confirmed in Test Example 4, the wavelength of the light beam causing the loss was irradiated with light having a wavelength in a specific range, and the presence or absence of the decrease in content due to exposure was evaluated. It was confirmed by doing.
That is, the aqueous composition of the prescription shown in Table 5 was prepared, and this was accommodated in the glass transparent container, and the pharmaceutical formulation was obtained. Thereafter, using a spectral irradiation device (spectral unit: HSU-100S, light source: MAX-302FBD, all Asahi Spectroscopy Co., Ltd.) equipped with an optical filter, approximately 270-335 nm, 320-395 nm, 380-410 nm, 430 Light having a wavelength in the range of ˜475 nm, 470 to 535 nm or 350 to 800 nm was irradiated to the pharmaceutical preparation at 25 ° C. Note that ray of any wavelength were also the irradiation energy of about 200W · h / m 2.

曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例４と同様の方法によりネタースジルの残存率（％）を評価した。
結果を表７に示す。 In order to confirm the presence or absence of a decrease in the content of netersudil due to exposure, the residual rate (%) of netersudil was evaluated in the same manner as in Test Example 4.
The results are shown in Table 7.

Figure 2019189565
Figure 2019189565

表７記載の結果の通り、３８０ｎｍ以上の波長の光線の照射では含量低下はほぼ認められず、それより短波長側、特に３２０〜３８０ｎｍの光線の照射で大幅な含量の低下が認められた。
なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてＤ６５光源を用いることが定められている。Ｄ６５光源は、ＩＳＯ１０９７７（１９９３）に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、３００〜８３０ｎｍの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、３００ｎｍ以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
以上の点から、ネタースジルに代表される、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に３２０〜３８０ｎｍの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。 As shown in Table 7, almost no decrease in content was observed when irradiated with light having a wavelength of 380 nm or longer, and a significant decrease in content was observed when irradiated with light having a shorter wavelength, particularly 320 to 380 nm.
One of the tests for confirming the storage stability of pharmaceuticals is a photostability test, and the guidelines for the test stipulate that a D65 light source is used as the light source. The D65 light source is internationally recognized as an outdoor daylight standard defined in ISO10977 (1993), and is defined by a spectral distribution value in a wavelength range of 300 to 830 nm. From these facts, it is considered sufficient to consider light having a wavelength of 300 nm or more under the storage conditions normally assumed for pharmaceutical products.
From the above points, in order to ensure the light stability of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersil or a salt thereof or a solvate thereof, it is particularly 320 to 380 nm. It was concluded that it was important to block light of the wavelength.

［試験例６］光安定性試験 その３
試験例５で得られた結果を基に、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した透明容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、表５に示す処方の水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器に収容し、医薬製剤を得た。得られた医薬製剤に対し、光安定性試験装置（ＬＴ−１２０Ａ：ナガノサイエンス社）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、２５℃の条件下、４０００ｌｕｘの光を、積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように３００時間照射した。 [Test Example 6] Light stability test 3
Based on the results obtained in Test Example 5, an attempt was made to stabilize the aqueous composition containing netersil by containing it in a transparent container containing an ultraviolet absorber.
That is, the aqueous composition of the prescription shown in Table 5 was prepared, and this was accommodated in the transparent container for eye drops made from polypropylene which mix | blended the following ultraviolet absorber, and obtained the pharmaceutical formulation. Using the photostability test apparatus (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), the obtained pharmaceutical preparation was irradiated with 4000 lux of light at a temperature of 25 ° C. with a D65 fluorescent lamp as a light source and an integrated irradiation amount of 1,200,000. Irradiation was performed for 300 hours so as to be lux · hr.

曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例４と同様の方法によりネタースジルの残存率（％）を評価した。   In order to confirm the presence or absence of a decrease in the content of netersudil due to exposure, the residual rate (%) of netersudil was evaluated in the same manner as in Test Example 4.

＜紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の透明容器＞
ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、３２０〜３８０ｎｍで１８．６％（なお、３００〜３８０ｎｍで平均１８．２％；２７０〜３８０ｎｍで平均２１．５％；３２０〜３９５ｎｍで平均２３．７％；３００〜３９５ｎｍで平均２２．３％；２７０〜３９５ｎｍで平均２４．３％）であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった（例えば、可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）での光線の透過率は全ての波長において６０％を超えており、平均８０．５％であった。）。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ−３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、容器を切断して板状片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、２７０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲での、光線の波長と透過率（％）の関係を示すグラフを図１に示す。 <Transparent container made of polypropylene containing UV absorber>
A polypropylene eye drop container containing a benzotriazole UV absorber was used. The average value of the light transmittance of the container is 18.6% at 320 to 380 nm (Note that the average is 18.2% at 300 to 380 nm; the average is 21.5% at 270 to 380 nm; the average is 23.3% at 320 to 395 nm. 7%; average from 300 to 395 nm, 22.3%; average from 270 to 395 nm, 24.3%).
The container was substantially transparent in appearance, and was in a state where the inside of the container could be observed with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) exceeded 60% at all wavelengths, The average was 80.5%.)
In addition, the transmittance | permeability of a light beam was set on the optical path so that light might enter substantially perpendicularly after using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies) and cutting a container into a plate-shaped piece. In addition, it measured every 5 nm. The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance for each 5 nm within a predetermined wavelength range.
FIG. 1 shows a graph showing the relationship between the wavelength of light and the transmittance (%) in the range of 270 nm to 800 nm in the container.

結果を表８に示す。なお、比較のため、紫外線吸収剤を含有しないポリプロピレン製の点眼剤用容器（３２０〜３８０ｎｍの光線の透過率の平均値：６８．４％）を用いた試験結果（試験例４の結果）と並べて表示する。   The results are shown in Table 8. For comparison, test results (results of Test Example 4) using polypropylene eye drop containers containing no UV absorber (average value of transmittance of light of 320 to 380 nm: 68.4%) and Display side by side.

Figure 2019189565
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表８記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、３２０〜３８０ｎｍでの光線の透過率の平均値が１８．６％の透明容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が顕著に抑制され、光安定性が改善することが明らかとなった。   From the results shown in Table 8, the content of netarsudil in the aqueous composition is obtained by storing the aqueous composition containing netarsudil in a transparent container having an average value of light transmittance at 320 to 380 nm of 18.6%. It was revealed that the decrease was remarkably suppressed and the photostability was improved.

［試験例７］光安定性試験 その４
試験例６と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合したポリプロピレン製容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の透明容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製の透明容器を使用したほかは、試験例６と同様の方法により、試験を実施した。 [Test Example 7] Light stability test 4
As in Test Example 6, an attempt was made to stabilize the aqueous composition containing netersil by containing it in a polypropylene container containing an ultraviolet scattering agent.
That is, the test was conducted in the same manner as in Test Example 6 except that a polypropylene transparent container provided with a shrink film containing the following ultraviolet scattering agent was used instead of the polypropylene transparent container containing the ultraviolet absorber. Carried out.

＜紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製容器＞
紫外線散乱剤として酸化チタン４０〜４５質量％を練り込んだ白色のシュリンクフィルム（熱収縮フィルム）（(株)岩田レーベル）を、試験例２で使用したポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光線の透過率の平均値は、３２０〜３８０ｎｍで０％（なお、３００〜３８０ｎｍ、２７０〜３８０ｎｍ、３２０〜３９５ｎｍ、３００〜３９５ｎｍ、２７０〜３９５ｎｍのいずれも平均０％）であった。
当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった。そのため、容器側面の下半分に、幅５ｍｍ程のスリットを設け、容器内部を肉眼で観察できるようにした（この部分では光線を遮断できない状態であった。）。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは容器内部を肉眼で観察できる状態であった（スリット部分及び底面での可視光領域（４００〜７５０ｎｍ）での光線の透過率は、試験例２で使用したポリプロピレン製の透明容器と同様であった。）。
なお、光線の透過率は、分光光度計（Ｕ−３９００：日立ハイテクノロジーズ）を用い、５ｎｍ毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の５ｎｍ毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、２７０ｎｍ〜８００ｎｍの範囲での、容器側面（シュリンクフィルムが巻きつけられた部分）の光線の波長と透過率（％）の関係を示すグラフを図２に示す。 <Polypropylene container with shrink film containing UV scattering agent>
Side surface of a transparent container for eye drops made of polypropylene using a white shrink film (heat shrink film) (Iwata Label Co., Ltd.) kneaded with 40 to 45% by mass of titanium oxide as an ultraviolet scattering agent. In addition, those wound in accordance with a conventional method were used. The average value of the light transmittance of the shrink film containing titanium oxide is 0% at 320 to 380 nm (All of 300 to 380 nm, 270 to 380 nm, 320 to 395 nm, 300 to 395 nm, and 270 to 395 nm are average 0) %)Met.
Since the shrink film is not transparent, the contents were not visible from the side of the container. For this reason, a slit having a width of about 5 mm was provided in the lower half of the side surface of the container so that the inside of the container could be observed with the naked eye (in this portion, the light beam could not be blocked). In addition, since the shrink film is not wound around the bottom of the container, the inside of the container can be observed with the naked eye from the bottom (transmission of light rays in the visible light region (400 to 750 nm) at the slit and the bottom). The rate was the same as the transparent container made of polypropylene used in Test Example 2.)
The light transmittance was measured every 5 nm using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies). The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance for each 5 nm within a predetermined wavelength range.
Moreover, the graph which shows the relationship between the wavelength of the light ray of the container side surface (part where the shrink film was wound) and the transmittance | permeability (%) in the range of 270 nm-800 nm in the said container is shown in FIG.

結果を表９に示す。   The results are shown in Table 9.

Figure 2019189565
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表９記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、３２０〜３８０ｎｍでの光線の透過率の平均値が０％のポリプロピレン製の透明容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が概ね完全に抑制され、光安定性がより改善することが明らかとなった。   From the results shown in Table 9, the aqueous composition containing netarsudil is contained in a polypropylene transparent container having an average light transmittance of 0% at 320 to 380 nm. It was revealed that the decrease in content was almost completely suppressed and the photostability was further improved.

試験例６、７の結果から、ネタースジルに代表される一般式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長３２０〜３８０ｎｍの光線を遮断する容器に収容することにより、水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の光安定性が改善することが確認された。   From the results of Test Examples 6 and 7, the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof is shielded from light having a wavelength of 320 to 380 nm. It was confirmed that the photostability of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition was improved by accommodating in a container.

［製造例１〜３２］
表１０〜表１７に記載の成分及び分量（水性組成物１００ｍＬ当たりの量（ｇ））を含有する水性組成物を常法により調製し、これを低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器に収容して、製造例１〜３２の医薬製剤を製造できる。 [Production Examples 1 to 32]
An aqueous composition containing the components and amounts shown in Tables 10 to 17 (amount (g) per 100 mL of aqueous composition) was prepared by a conventional method, and this was prepared in a transparent container for eye drops made of low-density polyethylene. It can accommodate and the pharmaceutical formulation of the manufacture examples 1-32 can be manufactured.

Figure 2019189565
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［製造例３３〜６４］
製造例１〜３２において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例３３〜６４の医薬製剤を製造できる。 [Production Examples 33 to 64]
In Production Examples 1 to 32, the pharmaceutical preparations of Production Examples 33 to 64 can be produced using a transparent container for eye drops made of polypropylene instead of a transparent container for eye drops made of low density polyethylene.

［製造例６５〜９６］
製造例１〜３２において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例６５〜９６の医薬製剤を製造できる。 [Production Examples 65 to 96]
In Production Examples 1 to 32, the pharmaceutical preparations of Production Examples 65 to 96 can be produced using transparent containers for eye drops made of cyclic polyolefin instead of transparent containers for eye drops made of low density polyethylene.

［製造例９７〜１２８］
製造例１〜３２において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりに高密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例９７〜１２８の医薬製剤を製造できる。 [Production Examples 97 to 128]
In Production Examples 1 to 32, the pharmaceutical preparations of Production Examples 97 to 128 can be produced using a transparent container for eye drops made of high density polyethylene instead of a transparent container for eye drops made of low density polyethylene.

［製造例１２９〜２５６］
製造例１〜１２８において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、フリー体として０．５ｇのヴェロスジル１塩酸塩を用いたものを、製造例１２９〜２５６の医薬製剤として、常法により製造できる。 [Production Examples 129 to 256]
In Production Examples 1-128, 0.5 g of velosidyl monohydrochloride as a free form can be produced as a pharmaceutical preparation of Production Examples 129-256 by a conventional method instead of Netersudil dimesylate.

［製造例２５７〜３８４］
製造例１〜１２８において、ネタースジル２メシル酸塩の代わりに、０．０２ｇの式（８）で表される化合物を用いたものを、製造例２５７〜３８４の医薬製剤として、常法により製造できる。 [Production Examples 257 to 384]
In Production Examples 1 to 128, 0.02 g of the compound represented by the formula (8) can be produced as a pharmaceutical preparation of Production Examples 257 to 384 by a conventional method instead of Netersdil dimesylate. .

本発明によれば、安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the pharmaceutical formulation excellent in stability can be provided and it can utilize suitably in pharmaceutical industry etc.

Claims (9)

次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記の一般式（１）
Figure 2019189565
 （式中、Ｒ1とＲ2はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ4アルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Ａは−ＣＨ（Ｒ4）−又は−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4）−（ここでＲ4は置換基を有してもよいＣ6〜Ｃ10アリール基、又は置換基を有してもよい５〜１０員のヘテロアリール基を示す。）を示し、
さらに、式（１）には、その互変異性体も含まれる。）
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物；
（Ｂ）プロスタグランジン類；
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤。 The following components (A) and (B):
(A) The following general formula (1)
Figure 2019189565
 (Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
Or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) prostaglandins;
A pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）、（５）、（５'）又は（８）：
Figure 2019189565
Figure 2019189565
Figure 2019189565
Figure 2019189565
 で表される化合物である、請求項１記載の医薬製剤。 The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (2), (5), (5 ′) or (8):
Figure 2019189565
Figure 2019189565
Figure 2019189565
Figure 2019189565
 The pharmaceutical formulation of Claim 1 which is a compound represented by these. 前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）：
Figure 2019189565
 で表される化合物である、請求項１記載の医薬製剤。 The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (3):
Figure 2019189565
 The pharmaceutical formulation of Claim 1 which is a compound represented by these. 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる１種以上である、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬製剤。   The pharmaceutical according to any one of claims 1 to 3, wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof. Formulation. 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる１種以上の樹脂製である、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬製剤。   The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 4, wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins. 前記透明容器が、波長３２０〜３８０ｎｍの光線を遮断するものである、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬製剤。   The pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5, wherein the transparent container blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm. Ｄ６５蛍光ランプを光源として２５±５℃の温度条件下で積算照射量が１２０万ｌｕｘ・ｈｒとなるように光を照射した場合における、照射後の前記水性組成物中の前記一般式（１）で表される化合物の残存率が、８０％以上である、請求項６記載の医薬製剤。   The general formula (1) in the aqueous composition after irradiation in the case of irradiating light with a D65 fluorescent lamp as a light source under a temperature condition of 25 ± 5 ° C. so that the integrated irradiation amount becomes 1.2 million lux · hr. The pharmaceutical formulation of Claim 6 whose residual rate of the compound represented by these is 80% or more. 前記透明容器が、紫外線の透過を妨げる物質を含有するものである、請求項６又は７記載の医薬製剤。   The pharmaceutical preparation according to claim 6 or 7, wherein the transparent container contains a substance that prevents transmission of ultraviolet rays. 前記透明容器が、紫外線の透過を妨げる物質を含有する部材を備えるものである、請求項６〜８のいずれか１項記載の医薬製剤。   The pharmaceutical preparation according to any one of claims 6 to 8, wherein the transparent container comprises a member containing a substance that prevents the transmission of ultraviolet rays.
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