JP2019189565A - Pharmaceutical preparation - Google Patents
Pharmaceutical preparation Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019189565A JP2019189565A JP2018085207A JP2018085207A JP2019189565A JP 2019189565 A JP2019189565 A JP 2019189565A JP 2018085207 A JP2018085207 A JP 2018085207A JP 2018085207 A JP2018085207 A JP 2018085207A JP 2019189565 A JP2019189565 A JP 2019189565A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound represented
- aqueous composition
- container
- group
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 166
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 98
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 31
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 30
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 21
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 20
- 229920001225 polyester resin Polymers 0.000 claims description 19
- 229920005672 polyolefin resin Polymers 0.000 claims description 19
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 17
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 17
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004645 polyester resin Substances 0.000 claims description 16
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 claims description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 13
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 113
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 77
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 36
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 34
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 31
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 31
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 24
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 24
- 229950009210 netarsudil Drugs 0.000 description 24
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 18
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 18
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 16
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 16
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 13
- 229920006300 shrink film Polymers 0.000 description 13
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 11
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 10
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 10
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 8
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 8
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006097 ultraviolet radiation absorber Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N Ethylhexyl salicylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1O FMRHJJZUHUTGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 3
- IYAZLDLPUNDVAG-UHFFFAOYSA-N 2-(benzotriazol-2-yl)-4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C1 IYAZLDLPUNDVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDYRZXYYQMMFJW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-n-(1-oxo-2h-isoquinolin-6-yl)-2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound C=1C=C2C(O)=NC=CC2=CC=1NC(=O)C(N(C)C)C=1C=CSC=1 VDYRZXYYQMMFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- FQUNFJULCYSSOP-UHFFFAOYSA-N bisoctrizole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=NN1C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C=2)C(C)(C)CC(C)(C)C)N2N=C3C=CC=CC3=N2)O)=C1O FQUNFJULCYSSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- QUAMTGJKVDWJEQ-UHFFFAOYSA-N octabenzone Chemical compound OC1=CC(OCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QUAMTGJKVDWJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 3
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N (3-phenoxyphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WMFHUUKYIUOHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- LEVFXWNQQSSNAC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-diphenyl-1,3,5-triazin-2-yl)-5-hexoxyphenol Chemical compound OC1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LEVFXWNQQSSNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLFNXLXEGXRUOI-UHFFFAOYSA-N 2-(benzotriazol-2-yl)-4,6-bis(2-phenylpropan-2-yl)phenol Chemical compound C=1C(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C(O)C(C(C)(C)C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C)(C)C1=CC=CC=C1 OLFNXLXEGXRUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWSMKYBKUPAEJQ-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-2-(3,5-di-tert-butyl-2-hydroxyphenyl)-2H-benzotriazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(N2N=C3C=C(Cl)C=CC3=N2)=C1O UWSMKYBKUPAEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008092 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010049586 Norepinephrine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 2
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- OCWYEMOEOGEQAN-UHFFFAOYSA-N bumetrizole Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(N2N=C3C=C(Cl)C=CC3=N2)=C1O OCWYEMOEOGEQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- MCPKSFINULVDNX-UHFFFAOYSA-N drometrizole Chemical compound CC1=CC=C(O)C(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C1 MCPKSFINULVDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006594 verosudil Drugs 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N (+)-Borneol Natural products C1C[C@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-NQMVMOMDSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N (1r)-1-(2-hydroxy-1,3,2-benzodioxaborol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C2OB(O)OC2=C1 ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DEQUKPCANKRTPZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-dihydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O DEQUKPCANKRTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZQBGYPONNWCG-UHFFFAOYSA-N (4,5-dihydroxy-2,3-dimethoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound COC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1OC FBZQBGYPONNWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHJWGQKCJXPV-UHFFFAOYSA-N (4,5-dihydroxy-2,3-dimethoxyphenyl)-phenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].COC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1OC RLKHJWGQKCJXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC2OCCO2)N=C1 IWEGDQUCWQFKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGAAWUUGRXXSC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxypropoxy)propan-2-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CC(O)COCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1O NWGAAWUUGRXXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- CVSXFBFIOUYODT-UHFFFAOYSA-N 178671-58-4 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)=C(C#N)C(=O)OCC(COC(=O)C(C#N)=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(COC(=O)C(C#N)=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)COC(=O)C(C#N)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CVSXFBFIOUYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQOKFZWSDOTQP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 4-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)OCC(O)CO)C=C1 WHQOKFZWSDOTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHPPDQUVECZQSW-UHFFFAOYSA-N 2-(benzotriazol-2-yl)-4,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C)C)=CC(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C1O LHPPDQUVECZQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMHSKWEJGIXGA-UHFFFAOYSA-N 2-(benzotriazol-2-yl)-6-dodecyl-4-methylphenol Chemical compound CCCCCCCCCCCCC1=CC(C)=CC(N2N=C3C=CC=CC3=N2)=C1O VQMHSKWEJGIXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNKTJPBXAZUGC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzoyl]benzoic acid Chemical compound OC1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O FQNKTJPBXAZUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGSTSNEOJUIRN-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]pyridin-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 YHGSTSNEOJUIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCGLXKNITVPJS-OUKQBFOZSA-N 2-ethylhexyl (e)-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 OUCGLXKNITVPJS-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- JGUMTYWKIBJSTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 4-[[4,6-bis[4-(2-ethylhexoxycarbonyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(CC)CCCC)=CC=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OCC(CC)CCCC)=N1 JGUMTYWKIBJSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSJONWNBBTCMG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid (3,3,5-trimethylcyclohexyl) ester Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WSSJONWNBBTCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTPFCJTQXRWHO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichloroanilino)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(NC=2CCCC(=O)C=2)=C1Cl OTTPFCJTQXRWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N Bunazosinum Chemical compound C1CN(C(=O)CCC)CCCN1C1=NC(N)=C(C=C(OC)C(OC)=C2)C2=N1 RHLJLALHBZGAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZDTHJDYTZCNA-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=O)OCC(CCCC)CC.CON1C(N(C(C1=O)=O)OC)=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CC)(=O)OCC(CCCC)CC.CON1C(N(C(C1=O)=O)OC)=CC1=CC=CC=C1 MGZDTHJDYTZCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXXVPLJCIUDSL-UHFFFAOYSA-N CN(C(C(=O)NC=1C=C2C=CNC(C2=CC1)=O)C1=CSC=C1)C.C(C)(=O)N Chemical compound CN(C(C(=O)NC=1C=C2C=CNC(C2=CC1)=O)C1=CSC=C1)C.C(C)(=O)N DVXXVPLJCIUDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYRZXYYQMMFJW-OAHLLOKOSA-N CN(C)[C@@H](C(Nc(cc1C=CN2)ccc1C2=O)=O)c1c[s]cc1 Chemical compound CN(C)[C@@H](C(Nc(cc1C=CN2)ccc1C2=O)=O)c1c[s]cc1 VDYRZXYYQMMFJW-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004716 Ethylene/acrylic acid copolymer Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920006257 Heat-shrinkable film Polymers 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N Methyl cyanoacrylate Chemical compound COC(=O)C(=C)C#N MWCLLHOVUTZFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJCCWFNUFSJBNG-UHFFFAOYSA-N NCC(C(Nc1cc2ccncc2cc1)=O)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound NCC(C(Nc1cc2ccncc2cc1)=O)c(cc1)ccc1Cl VJCCWFNUFSJBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- STJFYCWYHROASW-UHFFFAOYSA-N O-methyl-glaucamine Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2OC(OC)C3=C4OCOC4=CC=C3C12 STJFYCWYHROASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N Oxyquinoline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1.C1=C[NH+]=C2C(O)=CC=CC2=C1 YYVFXSYQSOZCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102100028654 Sperm-associated antigen 11B Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CO)CC1 YIMQCDZDWXUDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 QQDRLKRHJOAQDC-FBHGDYMESA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000004509 aqueous humor production Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N avobenzone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M benzododecinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KHSLHYAUZSPBIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940073464 benzododecinium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000001518 benzyl (E)-3-phenylprop-2-enoate Substances 0.000 description 1
- IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IUGQFMIATSVYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- NGHOLYJTSCBCGC-QXMHVHEDSA-N benzyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGHOLYJTSCBCGC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004347 betaxolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- SODJJEXAWOSSON-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1O SODJJEXAWOSSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001724 brimonidine tartrate Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002467 bunazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960003612 bunazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N carteolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)C[NH2+]C(C)(C)C FYBXRCFPOTXTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002165 carteolol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- NGHOLYJTSCBCGC-UHFFFAOYSA-N cis-cinnamic acid benzyl ester Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGHOLYJTSCBCGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090570 dipivefrin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L dipotassium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron;hydrate Chemical compound [H+].[H+].O.[K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- WOXXLSARQWGEHP-UHFFFAOYSA-L disodium dihydrogen phosphate phosphoric acid hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O WOXXLSARQWGEHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O LVXHNCUCBXIIPE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N dorzolamide hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+][C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 OSRUSFPMRGDLAG-QMGYSKNISA-N 0.000 description 1
- 229960002506 dorzolamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000655 ensulizole Drugs 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJNXBNRYMEYAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-diphenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IAJNXBNRYMEYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006242 ethylene acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004881 homosalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229920000092 linear low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004707 linear low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- PVWXTVUZGJXFJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-phenyl-2-propan-2-ylpent-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C(C)C)=C(C(C)C)C1=CC=CC=C1 PVWXTVUZGJXFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229950002083 octabenzone Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 1
- FMJSMJQBSVNSBF-UHFFFAOYSA-N octocrylene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC(CC)CCCC)C1=CC=CC=C1 FMJSMJQBSVNSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229950004013 omidenepag Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001257 oxyquinoline sulfate Drugs 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- LYKRPDCJKSXAHS-UHFFFAOYSA-N phenyl-(2,3,4,5-tetrahydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1O LYKRPDCJKSXAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229960001963 pilocarpine nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229920003207 poly(ethylene-2,6-naphthalate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000011112 polyethylene naphthalate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- VIQCWEGEHRBLAC-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[[6-[[(4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl-pyridin-3-ylsulfonylamino]methyl]pyridin-2-yl]amino]acetate Chemical group CC(C)OC(=O)CNC1=CC=CC(CN(CC=2C=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)S(=O)(=O)C=2C=NC=CC=2)=N1 VIQCWEGEHRBLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N ripasudil Chemical compound C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(F)=C12 QSKQVZWVLOIIEV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950007455 ripasudil Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005992 thermoplastic resin Polymers 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYXIGTJNYDDFFH-UHFFFAOYSA-Q triazanium;borate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]B([O-])[O-] WYXIGTJNYDDFFH-UHFFFAOYSA-Q 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、医薬製剤等に関する。 The present invention relates to pharmaceutical preparations and the like.
これまでに、いくつかのイソキノリン−6−アミノ誘導体が、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが知られている。
具体的には例えば、以下の構造式:
So far, several isoquinoline-6-amino derivatives are known to be useful for the prevention and treatment of ocular diseases such as ocular hypertension and glaucoma.
Specifically, for example, the following structural formula:
で表される化合物(化学名:{4−[(2S)−3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]フェニル}メチル 2,4−ジメチルベンゾエート([4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate)、国際一般名:netarsudil。なお、以下、本明細書において、「ネタースジル」と表記することがある。)は、AR−13324としても知られ、Rhoキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用等の薬理作用を有し、高眼圧症や緑内障等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている(例えば、特許文献1、非特許文献1、2)。 (Chemical name: {4-[(2S) -3-Amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl} methyl 2,4-dimethylbenzoate ( [4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate), international general name: netarsudil. In this specification, “netersil” may also be referred to as AR-13324, which has pharmacological actions such as Rho kinase inhibitory action and norepinephrine transporter inhibitory action, such as ocular hypertension and glaucoma. It is reported to be useful for the prevention and treatment of eye diseases (for example, Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2).
また、同様に、以下の構造式: Similarly, the following structural formula:
で表される化合物(化学名:rac−(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide)、国際一般名:verosudil。なお、以下、本明細書において、「ヴェロスジル」と表記することがある。)は、AR−12286としても知られ、Rhoキナーゼ阻害作用を有し、高眼圧症等の眼疾患の予防や治療に有用であることが報告されている(例えば、特許文献2、非特許文献1、3)。
そのため、これらのイソキノリン−6−アミノ誘導体を、例えば眼科用剤等として安定的に製剤化する技術を確立することは、極めて有用である。
(Chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) Acetamide (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide), international general name: verosudil. Hereinafter, in this specification, “verosil” may also be referred to as AR-12286, which has a Rho kinase inhibitory action and is used for prevention and treatment of ocular diseases such as ocular hypertension. It is reported to be useful (for example, Patent Document 2, Non-Patent Documents 1 and 3).
Therefore, it is extremely useful to establish a technique for stably formulating these isoquinoline-6-amino derivatives as, for example, ophthalmic agents.
ところで、特許文献3には、ネタースジルやヴェロスジルを含有する組成物を150mLプラスチック容器中にて調製したことが記載されている。しかしながら、当該文献において、各組成物の調製は薬理試験での使用に向けてなされたものであり、組成物中のネタースジルやヴェロスジルの安定性については一切記載されておらず、また、当該容器がいかなる材質・特性のものであるかについても一切記載されていない。 By the way, Patent Document 3 describes that a composition containing netersil or velosil was prepared in a 150 mL plastic container. However, in this document, each composition is prepared for use in a pharmacological test, and there is no description about the stability of netersil or velosil in the composition. There is no mention of any materials or properties.
眼科用剤等は、通常、水を含有する組成物(水性組成物)である。そこで本発明者は、ネタースジルなどのイソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物を調製し、これを容器に収容してその保存性を確認した。
しかるところ、意外なことに、高温で保存すると、経時的に水性組成物が白濁し澄明性が低下することが明らかとなった。水性組成物の白濁による澄明性の低下はその品質の低下を意味するのみならず、水性組成物への異物混入の有無の確認をも困難にするため、製造時の品質管理において大きな問題となり得る。
そこで、本発明の課題は、ネタースジルやヴェロスジルなどのイソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物の製剤であるにも拘らず、高温でも安定な医薬製剤を提供することにある。
An ophthalmic agent or the like is usually a composition containing water (aqueous composition). Therefore, the present inventor prepared an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative such as netersudil, and housed this in a container to confirm its preservability.
However, surprisingly, it was revealed that when stored at a high temperature, the aqueous composition becomes cloudy over time and the clarity is lowered. A decrease in clarity due to white turbidity of an aqueous composition not only means a decrease in quality, but also makes it difficult to confirm the presence or absence of foreign matter in the aqueous composition, which can be a major problem in quality control during production. .
Accordingly, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation that is stable even at high temperatures, despite being an aqueous composition preparation containing isoquinoline-6-amino derivatives such as netersil and velosil.
そこで、本発明者は、イソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物の高温での安定性を改善するため更に鋭意検討した。しかるところ、イソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物に多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上を含有せしめることにより、高温保存時の澄明性低下が抑制されることを見出し、さらにこの水性組成物を透明の容器に収容することによって、容器外部から肉眼による観察で水性組成物への異物混入の有無の確認が可能となり、高温での安定性の改善された品質管理可能な医薬製剤となることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, the present inventor has further studied diligently to improve the stability at high temperature of an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative. However, when an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative contains at least one selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins, a decrease in clarity during high-temperature storage is suppressed. In addition, by storing this aqueous composition in a transparent container, it was possible to confirm the presence or absence of foreign matter in the aqueous composition by visual observation from the outside of the container, and the stability at high temperature was improved. The present invention was completed by discovering that the pharmaceutical preparation can be controlled in quality.
すなわち、本発明は、次の成分(A)及び(B):
(A)下記の一般式(1)
That is, the present invention includes the following components (A) and (B):
(A) The following general formula (1)
(式中、R1とR2はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C4アルキル基を示し、
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤を提供するものである。
(Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
Or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
A pharmaceutical preparation is provided in which an aqueous composition containing is contained in a transparent container.
本発明によれば、ネタースジルに代表されるイソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物の高温での安定性を改善することができる。 According to the present invention, the stability at high temperature of an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative typified by netersudil can be improved.
本明細書において、「一般式(1) In this specification, “general formula (1)
(式中、R1とR2はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C4アルキル基を示し、
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、一般式(1)で表される化合物そのもののほか、その塩や溶媒和物も含まれる。
(Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
In addition to the compound itself represented by the general formula (1), a salt or a solvate thereof is also included in the compound represented by the formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
ここで、一般式(1)で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に限定されず、具体的には例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物やその塩の溶媒和物としては、水和物やアルコール和物等が挙げられる。
さらに、一般式(1)で表される化合物の化学構造中に不斉炭素が存する場合には、種々の立体異性体が存在し得るが、一般式(1)で表される化合物としてはその立体配置は特に限定されず、単一の立体異性体でも、各種立体異性体の任意の割合の混合物でもよい。
なお、本明細書において、各種の式で表される化合物がその化学構造中に不斉炭素を有する場合においては、特に立体配置を指定しない限り、斯かる式は各種立体異性体単独及びそれらの任意の割合の混合物の全てを包含する。従って、特に立体配置を指定しない式で表される化合物は、単一の立体異性体であってもよく、また、各種立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
Here, the salt of the compound represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specifically, for example, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrofluoric acid. Inorganic acid salts such as salt and hydrobromide; acetate, tartrate, lactate, citrate, fumarate, maleate, succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Organic acid salts such as acid salts, toluene sulfonates, naphthalene sulfonates, camphor sulfonates, and the like can be mentioned, and hydrochlorides and methane sulfonates are preferred.
Examples of the solvate of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof include hydrates and alcohol solvates.
Furthermore, when an asymmetric carbon exists in the chemical structure of the compound represented by the general formula (1), various stereoisomers may exist, but as the compound represented by the general formula (1), The configuration is not particularly limited, and may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in any ratio.
In the present specification, when a compound represented by various formulas has an asymmetric carbon in its chemical structure, such a formula is represented by various stereoisomers alone and those unless otherwise specified. Includes all mixtures in any proportion. Therefore, the compound represented by the formula that does not particularly specify the configuration may be a single stereoisomer or a mixture of various stereoisomers in an arbitrary ratio.
また、一般式(1)には、一般式(1)で直接的に表される化合物そのもののほか、その互変異性体も包含される。具体的には例えば、R3がヒドロキシ基である下記一般式(1a)の場合には、その互変異性体(一般式(1b))が生じ得るが、「一般式(1)で表される化合物」には、下記一般式(1a)で表される化合物のほか、一般式(1b)で表される化合物も包含される。 The general formula (1) includes not only the compound directly represented by the general formula (1) but also tautomers thereof. Specifically, for example, in the case of the following general formula (1a) in which R 3 is a hydroxy group, its tautomer (general formula (1b)) may be produced. In addition to the compound represented by the following general formula (1a), a compound represented by the general formula (1b) is also included in the “compound”.
本明細書において、「C1〜C4アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭素数1〜4のアルキル基を意味する。「C1〜C4アルキル基」としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
本明細書において、「C6〜C10アリール基」とは、炭素数6〜10のアリール基を意味する。「C6〜C10アリール基」としては、具体的には例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、フェニル基が好ましい。
In the present specification, the “C 1 -C 4 alkyl group” means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples of the “C 1 -C 4 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group, and an isobutyl group. And a methyl group is preferable.
In the present specification, the “C 6 -C 10 aryl group” means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. The "C 6 -C 10 aryl group", specifically, for example, a phenyl group and a naphthyl group, a phenyl group is preferable.
本明細書において、「5〜10員のヘテロアリール基」とは、酸素原子、イオウ原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を環構成原子として1〜4個含有する5〜10員の単環式、多環式又は縮合環式の芳香族へテロ環基を意味する。「5〜10員のヘテロアリール基」としては、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、プテリジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、オキサゾロピリジル基、チアゾロピリジル基、イミダゾピリジル基等が挙げられ、チエニル基が好ましい。 In the present specification, the “5- to 10-membered heteroaryl group” means a 5- to 10-membered monocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as ring constituent atoms. Means a polycyclic or fused-ring aromatic heterocyclic group. Specific examples of the “5- to 10-membered heteroaryl group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl Group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, benzothienyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, benzoxazolyl group , Benzoisoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoisothiazolyl group, benzoxiadiazolyl group, benzothiadiazolyl group, benzotriazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl , Quinoxalinyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, purinyl group, pteridinyl group, furopyridyl group, thienopyridyl group, a pyrrolopyridyl group, oxazolopyridyl group, thiazolopyridyl group, imidazopyridyl group and the like, a thienyl group is preferable.
本明細書において、「置換基を有してもよいC6〜C10アリール基」、「置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基」における「置換基」としては、具体的には例えば、ハロゲン原子、−CH2−OC(=O)−R5(ここで、R5としては、置換基としてC1〜C4アルキル基を1〜3個有してもよいC6〜C10アリール基(例えば、2,4−ジメチルフェニル基)を意味する。)が挙げられ、塩素原子、2,4−ジメチルフェニルカルボキシメチル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよいC6〜C10アリール基」としては、4−クロロフェニル基、4−(2,4−ジメチルフェニルカルボキシメチル)フェニル基が好ましい。
本明細書において、「置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基」としては、3−チエニル基が好ましい。
R3がヒドロキシ基である場合、R3の置換位置はイソキノリン環上であれば限定されないが、イソキノリン環の1位が好ましい。
In the present specification, the “substituent” in the “optionally substituted C 6 -C 10 aryl group” and the “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group” includes Specifically, for example, a halogen atom, —CH 2 —OC (═O) —R 5 (wherein R 5 is a C 1 -C 4 alkyl group which may have 1 to 3 C 1 -C 4 alkyl groups as substituents. 6 -C 10 aryl group (e.g., 2,4-dimethylphenyl group) means.), with a chlorine atom, 2,4-dimethylphenyl carboxymethyl group is preferred.
In the present specification, the “optionally substituted C 6 -C 10 aryl group” is preferably a 4-chlorophenyl group or a 4- (2,4-dimethylphenylcarboxymethyl) phenyl group.
In the present specification, the “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl group” is preferably a 3-thienyl group.
When R 3 is a hydroxy group, the substitution position of R 3 is not limited as long as it is on the isoquinoline ring, but the 1-position of the isoquinoline ring is preferable.
本明細書において、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(2): In the present specification, the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof” includes the following formula (2):
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式(3): Or a salt thereof or a solvate thereof is preferably represented by the following formula (3):
で表される化合物(ネタースジル)(化学名:{4−[(2S)−3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]フェニル}メチル 2,4−ジメチルベンゾエート([4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate)、国際一般名:netarsudil)若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式(4): A compound represented by the formula (netersil) (chemical name: {4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl} methyl 2,4- Dimethylbenzoate ([4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate), international general name: netarsudil) or The salt or solvate thereof is more preferable, and the following formula (4):
で表される、前記式(3)で表される化合物の2メタンスルホン酸塩(化学名:{4−[(2S)−3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル]フェニル}メチル 2,4−ジメチルベンゾエート 2メタンスルホン酸塩( [4-[(2S)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan- 2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate)。なお、以下、本明細書において特に「ネタースジル2メシル酸塩」と表記することがある。)が特に好ましい。
また、別の態様として、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(5)又は(5'):
2-methanesulfonate of the compound represented by the above formula (3) (chemical name: {4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxo Propan-2-yl] phenyl} methyl 2,4-dimethylbenzoate 2-methanesulfonate ([4-[(2S) -3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan- 2-yl ] phenyl] methyl 2,4-dimethylbenzoate dimethanesulfonate), hereinafter referred to as “netersdyl dimesylate” in particular in the present specification.
In another embodiment, the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof” is represented by the following formula (5) or (5 ′):
で表される化合物若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物が好ましく、下記式(6): Or a salt thereof or a solvate thereof is preferably represented by the following formula (6):
で表される化合物(ヴェロスジル)(化学名:rac−(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide)、国際一般名:verosudil。)、その互変異性体若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物がより好ましく、下記式(7): (Velosidyl) (chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophene-3) -Yl) acetamide (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide), international generic name : Verosudil.), A tautomer thereof, a salt thereof, or a solvate thereof, more preferably, the following formula (7):
で表される、前記式(6)で表される化合物の1塩酸塩(化学名:rac−(2R)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド 1塩酸塩(rac-(2R)-2-(dimethylamino)-N-(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide monohydrochloride)。なお、以下、本明細書において特に「ヴェロスジル1塩酸塩」と表記することがある。)が特に好ましい。 Monohydrochloride of the compound represented by the above formula (6) (chemical name: rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinoline- 6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide monohydrochloride (rac- (2R) -2- (dimethylamino) -N- (1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -2 -(thiophen-3-yl) acetamide monohydrochloride) In the following description, it may be expressed as “velosil monohydrochloride”.
さらに、別の態様として、「一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」としては、下記式(8): Furthermore, as another embodiment, the “compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof” includes the following formula (8):
で表される化合物(3−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−N−(イソキノリン−6−イル)プロパンアミド)若しくはその塩又はそれらの溶媒和物が好ましい。 (3-amino-2- (4-chlorophenyl) -N- (isoquinolin-6-yl) propanamide) or a salt thereof or a solvate thereof is preferable.
一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は公知であり、公知の方法により製造できる。具体的には例えば、特許文献1〜3に記載の方法や、非特許文献2記載の方法を参考に製造することが出来る。なお、これらの文献の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
また、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は市販されており、これらの市販品を用いてもよい。市販品としては、具体的には例えば、Medchemexpress社製やChemscene LLS社製のネタースジル2メシル酸塩(式(4)で表される化合物)や、Shanghai biopharmaleader社製のネタースジルの1塩酸塩(式(3)で表される化合物の1塩酸塩)、MedKoo biosciences社製のヴェロスジル(式(6)で表される化合物のフリー体)などが挙げられる。
The compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is known and can be produced by a known method. Specifically, for example, it can be produced with reference to the methods described in Patent Documents 1 to 3 and the method described in Non-Patent Document 2. The contents of these documents are incorporated herein by reference.
Moreover, the compound represented by General formula (1), its salt, or those solvates are marketed, and these commercial products may be used. Specifically, commercially available products include, for example, netarsudil dimesylate (compound represented by formula (4)) manufactured by Medchemexpress and Chemscene LLS, and netarsudil monohydrochloride manufactured by Shanghai biopharmaleader (formula Monohydrochloride of the compound represented by (3)), velosil (free form of the compound represented by formula (6)) manufactured by MedKoo biosciences, and the like.
水性組成物中の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は特に限定されず、適用疾患や患者の性別、年齢、症状等に応じて適宜検討して決定すればよいが、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、一般式(1)で表される化合物をフリー体に換算して0.0001〜5w/v%含有するのが好ましく、0.001〜3w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜2w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜1w/v%含有するのが特に好ましい。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ネタースジルをフリー体に換算して0.0001〜1w/v%含有するのが好ましく、0.001〜0.5w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜0.1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜0.04w/v%含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、ヴェロスジルをフリー体に換算して0.01〜3.5w/v%含有するのが好ましく、0.1〜2.5w/v%含有するのがより好ましく、0.2〜1.5w/v%含有するのがさらに好ましく、0.3〜0.8w/v%含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用する場合においては、優れた薬理作用を得る観点から、水性組成物全容量に対して、式(8)で表される化合物をフリー体に換算して0.0001〜3w/v%含有するのが好ましく、0.001〜2w/v%含有するのがより好ましく、0.005〜1w/v%含有するのがさらに好ましく、0.01〜0.5w/v%含有するのが特に好ましい。
The content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof in the aqueous composition is not particularly limited, and is appropriately determined according to the disease applied, the sex, age, symptoms, etc. of the patient. However, from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, the compound represented by the general formula (1) is converted into a free form in an amount of 0.0001 to 5 w / v% with respect to the total volume of the aqueous composition. It is preferably contained, more preferably 0.001 to 3 w / v%, even more preferably 0.005 to 2 w / v%, and particularly preferably 0.01 to 1 w / v%. .
In particular, in the case where netersil is used as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, netersil is converted into a free form with respect to the total volume of the aqueous composition to be 0.0001. It is preferable to contain ˜1 w / v%, more preferably 0.001 to 0.5 w / v%, still more preferably 0.005 to 0.1 w / v%, and 0.01 to 0 It is particularly preferable to contain 0.04 w / v%.
In addition, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, velosil is converted to a free form with respect to the total volume of the aqueous composition to 0.01. ~ 3.5 w / v% is preferable, 0.1 to 2.5 w / v% is more preferable, 0.2 to 1.5 w / v% is more preferable, 0.3 to It is particularly preferable to contain ~ 0.8 w / v%.
Furthermore, when using the compound represented by the formula (8) as the compound represented by the general formula (1), from the viewpoint of obtaining an excellent pharmacological action, the formula (8) ) Is preferably contained in an amount of 0.0001 to 3 w / v%, more preferably 0.001 to 2 w / v%, more preferably 0.005 to 1 w / v%. It is more preferable to contain it, and it is especially preferable to contain 0.01-0.5 w / v%.
本明細書において、「多価アルコール」とは、同一分子内にヒドロキシ基を2個以上有するアルコールを意味し、例えば、グリセリン;果糖、ブドウ糖などの糖類;ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール;トロメタモール;プロピレングリコール;マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、マクロゴール20000、マクロゴール35000等のマクロゴール(ポリエチレングリコール)等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール、マクロゴール(中でも、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、平均分子量が100〜10000のものが好ましく、200〜8000のものがより好ましい。なお、マクロゴールの平均分子量は、第十七改正日本薬局方 医薬品各条「マクロゴール400」の項に記載の「平均分子量試験」により測定することができる。)が好ましく、D−マンニトール、マクロゴール400、マクロゴール4000、マクロゴール6000が特に好ましい。
なお、多価アルコールは公知であり、公知の方法により製造しても良いし、市販品を用いても良い。
In the present specification, the “polyhydric alcohol” means an alcohol having two or more hydroxy groups in the same molecule, such as glycerin; sugars such as fructose and glucose; sugar alcohols such as sorbitol, mannitol, and xylitol; Trometamol; propylene glycol;
In addition, polyhydric alcohol is well-known and may be manufactured by a well-known method, and a commercial item may be used.
水性組成物中の多価アルコールの含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、0.01〜30w/v%含有するのが好ましく、0.1〜20w/v%含有するのがより好ましく、0.5〜5w/v%含有するのが特に好ましい。中でも、多価アルコールとしてマンニトールを用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、マンニトールを水性組成物全容量に対して、0.1〜25w/v%含有するのが好ましく、1〜15w/v%含有するのがより好ましく、3〜10w/v%含有するのが特に好ましい。また、多価アルコールとしてマクロゴールを用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、マクロゴールを水性組成物全容量に対して、0.01〜20w/v%含有するのが好ましく、0.5〜7w/v%含有するのがより好ましく、1〜3w/v%含有するのが特に好ましい。 The content of the polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited and may be appropriately determined and determined, but the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) at high temperature storage From the viewpoint of suppressing the decrease in the aqueous composition, it is preferably contained in an amount of 0.01 to 30 w / v%, more preferably 0.1 to 20 w / v%, more preferably 0.5 to It is particularly preferable to contain 5 w / v%. In particular, when mannitol is used as the polyhydric alcohol, mannitol is used for the entire aqueous composition from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1). The content is preferably 0.1 to 25 w / v%, more preferably 1 to 15 w / v%, and particularly preferably 3 to 10 w / v%. In the case of using macrogol as the polyhydric alcohol, the macrogol is composed of an aqueous composition from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1). The content is preferably 0.01 to 20 w / v%, more preferably 0.5 to 7 w / v%, and particularly preferably 1 to 3 w / v% based on the total volume of the product.
水性組成物中の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と多価アルコールの含有質量比率は特に限定されないが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、多価アルコールを0.01〜2500質量部含有するのが好ましく、0.05〜1500質量部含有するのがより好ましく、0.5〜750質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを10〜2000質量部含有するのが好ましく、20〜1000質量部含有するのがより好ましく、30〜500質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを0.1〜200質量部含有するのが好ましく、0.5〜100質量部含有するのがより好ましく、1〜50質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマンニトールを使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マンニトールを10〜2000質量部含有するのが好ましく、20〜1000質量部含有するのがより好ましく、30〜500質量部含有するのが特に好ましい。
The mass ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and a polyhydric alcohol in the aqueous composition is not particularly limited, but contains the compound represented by the general formula (1). From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form with respect to 1 part by mass. It is preferable to contain 0.01-2500 mass parts of alcohol, It is more preferable to contain 0.05-1500 mass parts, It is especially preferable to contain 0.5-750 mass parts.
In particular, in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of an aqueous composition containing netarsudil. Therefore, it is preferable to contain 10 to 2000 parts by weight of mannitol, more preferably 20 to 1000 parts by weight, more preferably 30 to 500 parts per 1 part by weight of netassil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. It is particularly preferred to contain parts by mass.
In addition, in the case where velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, a viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing velosil during high-temperature storage. Therefore, it is preferable to contain 0.1 to 200 parts by mass, more preferably 0.5 to 100 parts by mass of mannitol with respect to 1 part by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. 1 to 50 parts by mass is particularly preferable.
Furthermore, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and mannitol is used as the polyhydric alcohol, the compound represented by the formula (8) is contained. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition, mannitol is added in an amount of 10 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof. The content is preferably 2000 parts by mass, more preferably 20 to 1000 parts by mass, and particularly preferably 30 to 500 parts by mass.
また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを10〜900質量部含有するのが好ましく、30〜600質量部含有するのがより好ましく、50〜300質量部含有するのが特に好ましい。
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを0.1〜40質量部含有するのが好ましく、0.5〜30質量部含有するのがより好ましく、1〜20質量部含有するのが特に好ましい。
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、多価アルコールとしてマクロゴールを使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、マクロゴールを10〜900質量部含有するのが好ましく、30〜600質量部含有するのがより好ましく、50〜300質量部含有するのが特に好ましい。
In addition, in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and macrogol is used as the polyhydric alcohol, the decrease in clarity during storage at high temperature of the aqueous composition containing netarsudil is suppressed. From the viewpoint, it is preferable to contain 10 to 900 parts by mass of macrogol, more preferably 30 to 600 parts by mass, with respect to 1 part by mass of netassil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. It is particularly preferable to contain ~ 300 parts by mass.
Moreover, when using velosil as a compound represented by General formula (1) and using macrogol as a polyhydric alcohol, the fall of the clarity at the time of high temperature preservation | save of the aqueous composition containing velosil is suppressed. From a viewpoint, it is preferable to contain 0.1-40 mass parts of macrogol with respect to 1 mass part as velosil or its salt, or those solvates as a free body, and it contains 0.5-30 mass parts. It is more preferable to contain 1 to 20 parts by mass.
Further, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and the macrogol is used as the polyhydric alcohol, the compound represented by the formula (8) is contained. From the viewpoint of suppressing the decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition, the macrogol is added to 1 part by mass of the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form. The content is preferably 10 to 900 parts by mass, more preferably 30 to 600 parts by mass, and particularly preferably 50 to 300 parts by mass.
本明細書において、「プロスタグランジン類」とは、プロスタグランジン、その誘導体及びそれらの塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩等の第二族元素との塩;アンモニウム塩等)並びにそれらの溶媒和物(水和物等)よりなる群から選ばれる1種以上を意味し、具体的には例えば、イソプロピルウノプロストン(化学名:(+)-isopropyl (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl) cyclopentyl]hept-5-enoate)、タフルプロスト(化学名:1-Methylethyl (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]-5-heptenoate)、トラボプロスト(化学名:Isopropyl (5Z )-7-((1R ,2R ,3R ,5S )-3,5-dihydroxy-2-[(1E ,3R )-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl)hept-5-enoate)、ビマトプロスト(化学名:(5Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(1E,3S)-3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl]cyclopentyl}-N-ethylhept-5-enamide)、ラタノプロスト(化学名:(+)-Isopropyl(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)- 3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phenylpentyl]cyclopentyl]-5-heptenoate)やそれらの薬学上許容される塩、さらにはそれらの化合物や薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組み合わせて使用できる。
プロスタグランジン類としては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ラタノプロストが特に好ましい。
なお、これらのプロスタグランジン類はいずれも公知であり、公知の方法により製造しても良く、市販品を使用しても良い。
In the present specification, “prostaglandins” refers to prostaglandins, derivatives thereof and salts thereof (for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; salts with Group 2 elements such as calcium salts; It means one or more selected from the group consisting of ammonium salts and the like, and solvates (hydrates and the like) thereof. Specifically, for example, isopropyl unoprostone (chemical name: (+)-isopropyl (Z ) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2- (3-oxodecyl) cyclopentyl] hept-5-enoate), Tafluprost (chemical name: 1-Methylethyl (5Z) -7 -[(1R, 2R, 3R, 5S) -2-[(1E) -3,3-difluoro-4-phenoxy-1-butenyl] -3,5-dihydroxycyclopentyl] -5-heptenoate), travoprost (chemical) Name: Isopropyl (5Z) -7-((1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2-[(1E, 3R) -3-hydroxy-4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] but -1-enyl] cyclopentyl) hept-5-enoate), bimatoprost (chemical name: (5Z) -7-{(1R, 2R, 3R, 5S) -3, 5-Dihydroxy-2-[(1E, 3S) -3-hydroxy-5-phenylpent-1-en-1-yl] cyclopentyl} -N-ethylhept-5-enamide), latanoprost (chemical name: (+)- Isopropyl (Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihydroxy-2-[(3R) -3-hydroxy-5-phenylpentyl] cyclopentyl] -5-heptenoate) and their pharmacy Examples of the pharmaceutically acceptable salts include solvates of these compounds and pharmaceutically acceptable salts with water, alcohol, and the like, and these can be used alone or in combination.
Prostaglandins include tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost, and salts thereof from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage at high temperature of an aqueous composition containing the compound represented by general formula (1). And at least one selected from the group consisting of solvates thereof is preferred, and latanoprost is particularly preferred.
These prostaglandins are all known and may be produced by a known method, or commercially available products may be used.
水性組成物中のプロスタグランジン類の含有量は特に限定されず、適宜検討して決定すればよいが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、フリー体として0.00005〜3w/v%含有するのが好ましく、0.00025〜0.25w/v%含有するのがより好ましく、0.00075〜0.075w/v%含有するのが特に好ましい。中でも、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ラタノプロストのフリー体として0.0001〜0.1w/v%含有するのが好ましく、0.0005〜0.05w/v%含有するのがより好ましく、0.001〜0.01w/v%含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、タフルプロストのフリー体として0.0001〜0.02w/v%含有するのが好ましく、0.0005〜0.01w/v%含有するのがより好ましく、0.001〜0.005w/v%含有するのが特に好ましい。また、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、トラボプロストのフリー体として0.0001〜0.05w/v%含有するのが好ましく、0.0005〜0.01w/v%含有するのがより好ましく、0.001〜0.005w/v%含有するのが特に好ましい。さらに、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を用いる場合においては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、水性組成物全容量に対して、ビマトプロストのフリー体として0.001〜2w/v%含有するのが好ましく、0.005〜1w/v%含有するのがより好ましく、0.01〜0.5w/v%含有するのが特に好ましい。 The content of the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, and may be determined by appropriate examination. The clearness of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage From the viewpoint of suppressing the deterioration of the property, it is preferable to contain 0.00005 to 3 w / v% as a free body with respect to the total volume of the aqueous composition, and more preferably 0.00025 to 0.25 w / v%. The content is preferably 0.00075 to 0.075 w / v%. In particular, when latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, suppression of a decrease in clarity during high-temperature storage of an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) is suppressed. From the viewpoint of, it is preferable to contain 0.0001 to 0.1 w / v% as a free form of latanoprost, more preferably 0.0005 to 0.05 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. 0.001-0.01 w / v% is particularly preferable. In addition, when tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, a decrease in clarity during storage at high temperature of an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) is suppressed. From the viewpoint of, it is preferable to contain 0.0001 to 0.02 w / v% as a free form of tafluprost, more preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. 0.001-0.005 w / v% is particularly preferable. In the case of using travoprost or a salt thereof or a solvate thereof as prostaglandins, the clarity of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during high-temperature storage is reduced. From the viewpoint of suppression, it is preferable to contain 0.0001 to 0.05 w / v% as a free form of travoprost, preferably 0.0005 to 0.01 w / v%, based on the total volume of the aqueous composition. It is more preferable to contain 0.001 to 0.005 w / v%. Furthermore, when bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as a prostaglandin, it suppresses a decrease in clarity during storage at high temperature of an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1). From the viewpoint of, it is preferable to contain 0.001 to 2 w / v% as a free form of bimatoprost with respect to the total volume of the aqueous composition, more preferably 0.005 to 1 w / v%, 0.01% It is particularly preferable to contain ~ 0.5 w / v%.
水性組成物中の一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とプロスタグランジン類の含有質量比率は特に限定されないが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、プロスタグランジン類をフリー体として0.0001〜50質量部含有するのが好ましく、0.0125〜12.5質量部含有するのがより好ましく、0.0375〜3.75質量部含有するのが特に好ましい。
特に、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.005〜5質量部含有するのが好ましく、0.025〜2.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.5質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.005〜1質量部含有するのが好ましく、0.025〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.25質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.005〜2.5質量部含有するのが好ましく、0.025〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.25質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物としてネタースジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ネタースジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として1〜30質量部含有するのが好ましく、5〜25質量部含有するのがより好ましく、10〜20質量部含有するのが特に好ましい。
The content ratio of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof and the prostaglandins in the aqueous composition is not particularly limited, but the compound represented by the general formula (1) From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage at high temperature of the aqueous composition to be contained, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is preferable to contain 0.0001 to 50 parts by mass of a glandin as a free form, more preferably 0.0125 to 12.5 parts by mass, particularly preferably 0.0375 to 3.75 parts by mass. preferable.
In particular, when netasil is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing netarsudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing the reduction of clarity at the time, it is preferable to contain 0.005 to 5 parts by mass of latanoprost as a free form, with respect to 1 part by weight of netasil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, The content is more preferably 0.025 to 2.5 parts by mass, and particularly preferably 0.05 to 0.5 parts by mass. In the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing netarsudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.005 to 1 part by mass of tafluprost as a free form, with respect to 1 part by weight of netasil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.025-0.5 mass part, and it is especially preferable to contain 0.05-0.25 mass part. In the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the high temperature of the aqueous composition containing netarsudil From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage, 1 to 5 parts by mass of netasudil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, and 0.005 to 2.5 parts by mass of travoprost as a free form Of 0.025 to 0.5 parts by mass, more preferably 0.05 to 0.25 parts by mass. Further, in the case where netarsudil is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing netarsudil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 1-30 parts by mass of bimatoprost as a free form with respect to 1 part by weight of netersil or a salt thereof or a solvate thereof, The content is more preferably 25 parts by mass, and particularly preferably 10 to 20 parts by mass.
また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.001〜2質量部含有するのが好ましく、0.003〜1質量部含有するのがより好ましく、0.005〜0.2質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.0005〜3質量部含有するのが好ましく、0.001〜0.2質量部含有するのがより好ましく、0.002〜0.1質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.0003〜0.2質量部含有するのが好ましく、0.001〜0.1質量部含有するのがより好ましく、0.005〜0.05質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物としてヴェロスジルを使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、ヴェロスジルを含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ヴェロスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として0.01〜10質量部含有するのが好ましく、0.05〜5質量部含有するのがより好ましく、0.1〜2質量部含有するのが特に好ましい。 Further, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing velosil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.001 to 2 parts by mass of latanoprost as a free form, with respect to 1 part by weight of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.003-1 mass part, and it is especially preferable to contain 0.005-0.2 mass part. In addition, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing velosil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.0005 to 3 parts by mass of tafluprost as a free form, with respect to 1 part by weight of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.001-0.2 mass part, and it is especially preferable to contain 0.002-0.1 mass part. In addition, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the high temperature of the aqueous composition containing velosil is high. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during storage, 1 part by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, and 0.0003 to 0.2 parts by mass of travoprost as a free form Of 0.001-0.1 part by mass is more preferable, and 0.005-0.05 part by mass is particularly preferable. Furthermore, when velosil is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the aqueous composition containing velosil is stored at high temperature. From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity at the time, it is preferable to contain 0.01 to 10 parts by mass of bimatoprost as a free form with respect to 1 part by mass of velosil or a salt thereof or a solvate thereof as a free form, It is more preferable to contain 0.05-5 mass parts, and it is especially preferable to contain 0.1-2 mass parts.
さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてラタノプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ラタノプロストをフリー体として0.005〜5質量部含有するのが好ましく、0.025〜2.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.5質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてタフルプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、タフルプロストをフリー体として0.005〜1質量部含有するのが好ましく、0.025〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.25質量部含有するのが特に好ましい。また、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてトラボプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、トラボプロストをフリー体として0.005〜2.5質量部含有するのが好ましく、0.025〜0.5質量部含有するのがより好ましく、0.05〜0.25質量部含有するのが特に好ましい。さらに、一般式(1)で表される化合物として式(8)で表される化合物を使用し、プロスタグランジン類としてビマトプロスト若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を使用する場合においては、式(8)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、式(8)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をフリー体として1質量部に対し、ビマトプロストをフリー体として1〜30質量部含有するのが好ましく、5〜25質量部含有するのがより好ましく、10〜20質量部含有するのが特に好ましい。 Further, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and latanoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the compound represented by the formula ( From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by 8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form. It is preferable to contain 0.005-5 mass parts as a free body with respect to 1 mass part, It is more preferable to contain 0.025-2.5 mass parts, 0.05-0.5 mass part containing It is particularly preferable to do this. In addition, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and tafluprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the formula ( From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by 8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form. It is preferable to contain 0.005 to 1 part by mass of tafluprost as a free body with respect to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 part by mass, and 0.05 to 0.25 part by mass. It is particularly preferable to do this. In addition, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and travoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the formula From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by (8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is free form. It is preferable to contain 0.005 to 2.5 parts by mass of travoprost as a free form relative to 1 part by mass, more preferably 0.025 to 0.5 parts by mass. It is particularly preferable to contain 25 parts by mass. Furthermore, when the compound represented by the formula (8) is used as the compound represented by the general formula (1) and bimatoprost or a salt thereof or a solvate thereof is used as the prostaglandins, the compound represented by the formula ( From the viewpoint of suppressing a decrease in clarity of the aqueous composition containing the compound represented by 8) during high-temperature storage, the compound represented by formula (8) or a salt thereof or a solvate thereof is used as a free form. It is preferable to contain 1 to 30 parts by mass of bimatoprost as a free body with respect to 1 part by mass, more preferably 5 to 25 parts by mass, and particularly preferably 10 to 20 parts by mass.
本明細書において、「水性組成物」とは、少なくとも水を含有する組成物を意味し、その性状としては、後述する容器に収容可能なものである限り特に限定されず、例えば、液状(溶液又は懸濁液)、半固形状(軟膏)が挙げられる。また、透明容器に収容した場合に容器外部からの肉眼での観察により異物混入の有無等の確認が可能な程度に澄明であるのが好ましく、例えば、第十七改正日本薬局方に規定の「点眼剤の不溶性異物検査法」を行った場合に、澄明であると判断されるものが好ましい。なお、組成物中の水としては例えば、精製水、注射用水、滅菌精製水等を用いることができる。
水性組成物に含まれる水の含有量は特に限定されないが、5質量%以上が好ましく、20質量%以上がより好ましく、50質量%以上がさらに好ましく、90質量%以上がさらにより好ましく、90〜99.99質量%が特に好ましい。
In the present specification, the “aqueous composition” means a composition containing at least water, and its properties are not particularly limited as long as it can be accommodated in a container described later. Or suspension) and semi-solid (ointment). In addition, when stored in a transparent container, it is preferably clear to the extent that foreign matter contamination can be confirmed by observation with the naked eye from the outside of the container, for example, as defined in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia What is judged to be clear when the insoluble foreign matter inspection method for eye drops is performed is preferable. In addition, as water in a composition, purified water, water for injection, sterilized purified water, etc. can be used, for example.
Although content of the water contained in an aqueous composition is not specifically limited, 5 mass% or more is preferable, 20 mass% or more is more preferable, 50 mass% or more is further more preferable, 90 mass% or more is further more preferable, 90- 99.99 mass% is particularly preferable.
水性組成物は、剤形に応じて、医薬品や医薬部外品等で利用される添加物を含んでいても良い。このような添加物としては、例えば、無機塩類、等張化剤、キレート剤、安定化剤、pH調節剤、防腐剤、抗酸化剤、粘稠化剤、界面活性剤、可溶化剤、懸濁化剤、清涼化剤、分散剤、保存剤、油性基剤、乳剤性基剤、水溶性基剤等が挙げられる。なお、こうした添加物として、多価アルコールに包含されるものを用いてもよい。 The aqueous composition may contain additives used in pharmaceuticals, quasi drugs, etc., depending on the dosage form. Such additives include, for example, inorganic salts, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH adjusters, preservatives, antioxidants, thickeners, surfactants, solubilizers, suspensions. Examples include turbidizers, cooling agents, dispersants, preservatives, oily bases, emulsion bases, water-soluble bases, and the like. In addition, you may use what is included in a polyhydric alcohol as such an additive.
こうした添加物としては、具体的には例えば、アスコルビン酸、アスパラギン酸カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、イプシロン−アミノカプロン酸、ウイキョウ油、エタノール、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン液、カルボキシビニルポリマー、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、d−カンフル、dl−カンフル、クエン酸水和物、クエン酸ナトリウム水和物、L−グルタミン酸、L−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、ゲラニオール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酸化チタン、ジブチルヒドロキシトルエン、臭化カリウム、臭化べンゾドデシニウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル45、精製ラノリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、チオ硫酸ナトリウム水和物、チロキサポール、デヒドロ酢酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール、白色ワセリン、ハッカ水、ハッカ油、濃ベンザルコニウム塩化物液50、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、人血清アルブミン、氷酢酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、ベルガモット油、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム塩化物液、ベンジルアルコール、ベンゼトニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物液、ホウ砂、ホウ酸又はその塩(例えば、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム)、ポビドン、ポリオキシエチレン(200)ポリオキシプロピレングルコール(70)、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、d−ボルネオール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メタンスルホン酸、l−メントール、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ユーカリ油、ヨウ化カリウム、硫酸、硫酸オキシキノリン、流動パラフィン、リュウノウ、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リンゴ酸、ワセリン等が例示される。 Specific examples of such additives include ascorbic acid, potassium aspartate, sodium bisulfite, alginic acid, sodium benzoate, benzyl benzoate, epsilon-aminocaproic acid, fennel oil, ethanol, ethylene / vinyl acetate copolymer. , Sodium edetate, tetrasodium edetate, potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, carboxyvinyl polymer, dry sodium sulfite, dry sodium carbonate, d-camphor, dl-camphor, citric acid hydrate, sodium citrate hydrate, L-glutamic acid, sodium L-glutamate, creatinine, chlorobutanol, crystalline sodium dihydrogen phosphate, geraniol, chondroy Sodium sulfate, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate, titanium oxide, dibutylhydroxytoluene, potassium bromide, benzododecinium bromide, tartaric acid, sodium hydroxide, polyoxyl 45 stearate, purified lanolin, sorbic acid, potassium sorbate, taurine Sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, sodium thiosulfate hydrate, tyloxapol, sodium dehydroacetate, concentrated mixed tocopherol, white petrolatum, mint water, mint oil, concentrated benzalkonium chloride solution 50, ethyl paraoxybenzoate , Butyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, methyl paraoxybenzoate, human serum albumin, glacial acetic acid, sodium pyrosulfite, phenylethyl alcohol, bergamot oil, benzalkonium chloride, Sarkonium chloride solution, benzyl alcohol, benzethonium chloride, benzethonium chloride solution, borax, boric acid or its salts (for example, boric acid, ammonium borate), povidone, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene glycol ( 70), sodium polystyrene sulfonate, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, d-borneol, anhydrous citric acid, anhydrous sodium monohydrogen phosphate, anhydrous sodium dihydrogen phosphate, methanesulfonic acid, l-menthol, mono Ethanolamine, aluminum monostearate, polyethylene glycol monostearate, eucalyptus oil, potassium iodide, sulfuric acid, oxyquinoline sulfate, liquid paraffin, camphor, phosphoric acid, sodium hydrogen phosphate hydrate, dihydrogen phosphate Examples include lithium, sodium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate, malic acid, petrolatum and the like.
添加物としては、例えば、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、ホウ砂、ホウ酸又はその塩、ポビドン、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、リン酸、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、l−メントール等が好ましい。
Examples of additives include potassium chloride, calcium chloride hydrate, sodium chloride, magnesium chloride, acetic acid, potassium acetate, sodium acetate hydrate, tartaric acid, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate hydrate, boron Sand, boric acid or its salt, povidone,
水性組成物は、さらに、上記した以外に、適用疾患等に応じて、他の薬効成分を含んでいても良い。このような薬効成分としては、例えば、ブナゾシン塩酸塩などのブナゾシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα1受容体遮断薬;ブリモニジン酒石酸塩などのブリモニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アプラクロニジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むα2受容体作動薬;カルテオロール塩酸塩などのカルテオロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ニプラジロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、チモロールマレイン酸塩などのチモロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベタキソロール塩酸塩などのベタキソロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、レボブノロール塩酸塩などのレボブノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ベフノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メチプラノロール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むβ遮断薬;ドルゾラミド塩酸塩などのドルゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ブリンゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、アセタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ジクロルフェナミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、メタゾラミド若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む炭酸脱水酵素阻害剤;リパスジル若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、Y−39983、H−1129を含むRhoキナーゼ阻害剤;ジピべフリン塩酸塩などのジピべフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エピネフリン、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩などのエピネフリン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む交感神経作動薬;ジスチグミン臭化物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ピロカルピン、ピロカルピン塩酸塩、ピロカルピン硝酸塩などのピロカルピン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、カルバコール若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含む副交感神経作動薬;ロメリジン塩酸塩などのロメリジン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むカルシウム拮抗薬;デメカリウム若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、エコチオフェート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、フィゾスチグミン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むコリンエステラーゼ阻害剤;オミデネパグ イソプロピルなどのオミデネパグ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含むEP2受容体作動薬などが挙げられ、これらの1種又は2種以上を配合できる。
他の薬効成分としては、β遮断薬が好ましく、チモロールが好ましい。
In addition to the above, the aqueous composition may further contain other medicinal ingredients depending on the disease to be applied. Examples of such medicinal ingredients include α1 receptor blockers including bunazosin such as bunazosin hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; brimonidine or a salt thereof such as brimonidine tartrate or an solvate thereof; Α2 receptor agonist containing clonidine or a salt thereof or a solvate thereof; carteolol or a salt thereof such as carteolol hydrochloride or a solvate thereof, nipradilol or a salt thereof or a solvate thereof, timolol maleic acid Timolol such as a salt or a salt thereof, or a solvate thereof, betaxolol or a salt thereof such as betaxolol hydrochloride or a solvate thereof, levobanolol or a salt thereof such as levobanolol hydrochloride or a solvate thereof, befnolol or a salt thereof Or their solvent Β-blockers including solvates, methipranolol or salts thereof or solvates thereof; dorzolamide or salts thereof such as dorzolamide hydrochloride or solvates thereof, brinzolamide or salts thereof or solvates thereof, acetazolamide or A carbonic anhydrase inhibitor comprising the salt or a solvate thereof, dichlorophenamide or a salt thereof or a solvate thereof, metazolamide or a salt thereof or a solvate thereof; Ripasudil or a salt thereof or a solvate thereof Kinase inhibitors, including Y-39983, H-1129; dipivefrin such as dipivefrin hydrochloride or a salt thereof, or a solvate thereof, epinephrine, epinephrine borate, epinephrine hydrochloride, etc. Sympathetic nerve composition containing epinephrine or a salt thereof or a solvate thereof Drugs; parasympathetic nerve action comprising pistocarine or a salt thereof or a solvate thereof, pilocarpine such as pilocarpine, pilocarpine hydrochloride, pilocarpine nitrate, or a salt thereof, or a solvate thereof, carbachol or a salt thereof or a solvate thereof Remedies; calcium antagonists including romeridine such as romeridine hydrochloride or a salt thereof or a solvate thereof; deme potassium or a salt thereof or a solvate thereof, ecothiofate or a salt thereof, or a solvate thereof, physostigmine or a salt thereof Cholinesterase inhibitors containing salts or solvates thereof; and omidenepag or salts thereof or EP2 receptor agonists containing solvates thereof such as omidenepag isopropyl and the like, and one or more of these can be formulated .
As other medicinal ingredients, β-blockers are preferable, and timolol is preferable.
なお、水性組成物は、例えば、以下の<A−1>〜<A−10>以外のものでもよい。
<A−1> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−2> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、クレモフォールRH40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−3> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−4> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−5> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ラタノプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−6> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−7> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−8> (rac)−2−(ジメチルアミノ)−N−(1−ヒドロキシイソキノリン−6−イル)−2−(チオフェン−3−イル)アセトアミド塩酸塩、ビマトプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、及び精製水を含む組成物。
<A−9> 2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル、トラボプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
<A−10> 2,4−ジメチル安息香酸(S)−4−(3−アミノ−1−(イソキノリン−6−イルアミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)ベンジル、ラタノプロスト、ホウ酸、D−マンニトール、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリエチレングリコール400、EDTA、及び精製水を含む組成物。
The aqueous composition may be other than the following <A-1> to <A-10>, for example.
<A-1> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride,
<A-2> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride, Cremophor RH40, polyethylene glycol 400, EDTA, and purified water.
<A-3> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, travoprost, boric acid, D- A composition comprising mannitol,
<A-4> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, latanoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-5> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, latanoprost, boric acid, D-mannitol , Benzalkonium chloride, EDTA, and purified water.
<A-6> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-7> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, monobasic sodium phosphate , A composition comprising dibasic sodium phosphate, benzalkonium chloride, sodium chloride, EDTA, and purified water.
<A-8> (rac) -2- (Dimethylamino) -N- (1-hydroxyisoquinolin-6-yl) -2- (thiophen-3-yl) acetamide hydrochloride, bimatoprost, boric acid, D-mannitol And a composition comprising purified water.
<A-9> 2,4-Dimethylbenzoic acid (S) -4- (3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl) benzyl, travoprost, boric acid, A composition comprising D-mannitol, benzalkonium chloride,
<A-10> 2,4-Dimethylbenzoic acid (S) -4- (3-amino-1- (isoquinolin-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl) benzyl, latanoprost, boric acid, D -A composition comprising mannitol, benzalkonium chloride,
水性組成物のpH(25℃)は特に限定されないが、3〜9が好ましく、3.5〜8がより好ましく、4〜7がさらに好ましく、5〜6が特に好ましい。また、生理食塩水に対する浸透圧比は特に限定されないが、0.6〜3が好ましく、0.6〜2が特に好ましい。 Although pH (25 degreeC) of an aqueous composition is not specifically limited, 3-9 are preferable, 3.5-8 are more preferable, 4-7 are more preferable, and 5-6 are especially preferable. Moreover, although the osmotic pressure ratio with respect to the physiological saline is not particularly limited, 0.6 to 3 is preferable, and 0.6 to 2 is particularly preferable.
本発明の医薬製剤は、透明容器を用いたものである。
本明細書において、「容器」とは、前記水性組成物を直接的に収容する容器を意味する。容器は、第十七改正日本薬局方 通則に定義される「密閉容器」、「気密容器」、「密封容器」のいずれをも包含する概念である。
The pharmaceutical preparation of the present invention uses a transparent container.
In the present specification, the “container” means a container that directly contains the aqueous composition. Container is a concept encompassing any of “sealed container”, “airtight container”, and “sealed container” defined in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
本明細書において、「透明容器」とは、その内部を肉眼で観察可能な程度の透明性(内部視認性)を備えている部分を有する容器を意味する。イソキノリン−6−アミノ誘導体を含有する水性組成物を透明容器に収容することにより、容器外部からの肉眼での観察により水性組成物への異物混入の有無等の確認が可能となるため、医薬製剤の製造時において適切な品質管理が可能となる。なお、医薬製剤の流通段階においては、透明容器はその表面に成分や商品名を表示するためのラベルやシュリンクフィルム等が施されることによりその透明性が損なわれていることを妨げるものではない。しかし、医薬製剤の使用時において、使用者をして異物混入の有無や水性組成物の残量の確認を可能ならしめる観点から、透明性を備えている部分が、使用者において透明容器内の水性組成物を肉眼で観察可能な程度に確保されていることが好ましい。 In the present specification, the “transparent container” means a container having a portion having transparency (internal visibility) such that the inside thereof can be observed with the naked eye. By storing an aqueous composition containing an isoquinoline-6-amino derivative in a transparent container, it is possible to confirm the presence or absence of foreign matter in the aqueous composition by observation with the naked eye from the outside of the container. Appropriate quality control becomes possible at the time of manufacturing. In the distribution stage of pharmaceutical preparations, the transparent container does not prevent the transparency of the transparent container from being impaired by applying a label or a shrink film on the surface of the transparent container. . However, when using pharmaceutical preparations, from the viewpoint of enabling the user to confirm the presence or absence of foreign matter and the remaining amount of the aqueous composition, the transparent part is not contained in the transparent container by the user. It is preferable that the aqueous composition is secured to such an extent that it can be observed with the naked eye.
透明性の程度は、容器内部を肉眼で観察可能な限り特に限定されず、例えば、第十七改正日本薬局方に規定の「点眼剤の不溶性異物検査法」を行うのに差し支えない透明性があればよい。具体的には例えば、透明容器における、透明性を備えている部分での可視光領域(400〜750nm)の光線の透過率の平均値が10%程度以上(より好適には20%程度以上、さらに好適には30%程度以上、さらにより好適には40%程度以上、特に好適には50%程度以上)確保されていればよいが、これに限定されるものではない。
なお、本明細書において、特定の波長範囲の光線の透過率の平均値の測定は、分光光度計を用いて当該範囲内において5nm毎に、空気中での容器の光線の透過率を測定した後、その平均値を算出することにより測定することができる。分光光度計としては例えば、U−3900(日立ハイテクノロジーズ(株))が挙げられる。
The degree of transparency is not particularly limited as long as the inside of the container is observable with the naked eye. For example, the transparency is sufficient to perform the “inspection method for insoluble foreign substances in eye drops” prescribed in the 17th revision Japanese Pharmacopoeia. I just need it. Specifically, for example, the average value of the light transmittance in the visible light region (400 to 750 nm) in the transparent container in the transparent portion is about 10% or more (more preferably about 20% or more, More preferably about 30% or more, still more preferably about 40% or more, and particularly preferably about 50% or more), but it is not limited thereto.
In addition, in this specification, the measurement of the average value of the transmittance of light in a specific wavelength range was performed by measuring the transmittance of light in a container in air every 5 nm within the range using a spectrophotometer. Thereafter, it can be measured by calculating the average value. An example of the spectrophotometer is U-3900 (Hitachi High-Technologies Corporation).
また、透明容器における、透明性を備えている部分は容器の一部分であっても全体であってもよい。容器の少なくとも一部分で透明性が確保されていれば、当該部分から容器内部に収容された水性組成物が観察可能となる。このような透明容器としては、その外表面を基準として、外表面の総面積に対し10%以上の部分が透明性を備えている部分であるのが好ましく、30%以上の部分が透明性を備えている部分であるのがより好ましく、50%以上の部分が透明性を備えている部分であるのが特に好ましい。 Moreover, the part provided with transparency in a transparent container may be a part of the container or the whole. If transparency is ensured in at least a part of the container, the aqueous composition contained in the container can be observed from the part. As such a transparent container, it is preferable that 10% or more of the total area of the outer surface is transparent with respect to the outer surface, and 30% or more of the transparent container is transparent. It is more preferable that the portion is provided, and it is particularly preferable that 50% or more of the portion is provided with transparency.
透明容器の形態は、前記水性組成物を収容可能であることを限度として特に限定されず、剤形、医薬製剤の用途等に応じて適宜選択、設定すればよい。このような容器の形態としては、具体的には例えば、注射剤用容器、吸入剤用容器、スプレー剤用容器、ボトル状容器、チューブ状容器、点眼剤用容器、点鼻剤用容器、点耳剤用容器、バッグ容器等が挙げられる。
容器としては、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、点眼剤用容器であるのが好ましい。
The form of the transparent container is not particularly limited as long as it can contain the aqueous composition, and may be appropriately selected and set according to the dosage form, the use of the pharmaceutical preparation, and the like. Specific examples of such a container include, for example, an injection container, an inhaler container, a spray container, a bottle container, a tube container, an eye drop container, a nasal drop container, Examples include ear container, bag container and the like.
The container is preferably an eye drop container from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1).
透明容器の材質は特に限定されるものではなく、例えば、ガラス、プラスチック等が挙げられるが、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、プラスチックが好ましく、熱可塑性樹脂がより好ましく、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる1種以上の樹脂が特に好ましい。
後記試験例に具体的に示される通り、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上とを含有する水性組成物を、ポリオレフィン系樹脂製の透明容器やポリエステル系樹脂製の透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下がより一層低く抑えられることが明らかとなった。
The material of the transparent container is not particularly limited, and examples thereof include glass and plastic. However, the transparency of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) during storage at high temperature is reduced. From the viewpoint of suppression, plastic is preferable, thermoplastic resin is more preferable, and one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins are particularly preferable.
As specifically shown in the following test examples, the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof, and at least one selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins It is clear that the deterioration of the clarity when stored under high temperature conditions can be further suppressed by housing the aqueous composition containing selenium in a transparent container made of polyolefin resin or a transparent container made of polyester resin. It became.
本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製の透明容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリオレフィン系樹脂製」である透明容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリオレフィン系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる透明容器も、「ポリオレフィン系樹脂製の透明容器」に該当する。ここで、ポリオレフィン系樹脂は特に限定されず、単一種のモノマーの重合体(ホモポリマー)であっても、複数種のモノマーの共重合体(コポリマー)であってもよい。また、コポリマーである場合においては、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性(タクティシティー)は特に限定されない。
このようなポリオレフィン系樹脂としては、具体的には例えば、ポリエチレン(より詳細には例えば低密度ポリエチレン(直鎖状低密度ポリエチレンを含む)、高密度ポリエチレン、中密度ポリエチレンなど)、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリ(4−メチルペンテン)、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン・プロピレン共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、エチレン・アクリル酸共重合体、エチレン・メタクリル酸共重合体、エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・アクリル酸エチル共重合体等が挙げられ、これらの1種又は2種以上を組合わせて使用できる。ポリオレフィン系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィンが好ましく、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがより好ましく、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンがさらにより好ましく、低密度ポリエチレンが特に好ましい。
なお、本明細書において、「ポリオレフィン系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリオレフィン系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリオレフィン系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も「ポリオレフィン系樹脂製」に含まれる。
In the present specification, the “transparent container made of polyolefin resin” means a transparent container in which at least a portion in contact with the aqueous composition is “made of polyolefin resin”. Therefore, for example, a transparent container in which a polyolefin-based resin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin of another material is laminated on the outer side also corresponds to the “transparent container made of polyolefin-based resin”. . Here, the polyolefin-based resin is not particularly limited, and may be a polymer (homopolymer) of a single type of monomer or a copolymer (copolymer) of a plurality of types of monomers. In the case of a copolymer, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
Specific examples of such polyolefin resins include polyethylene (more specifically, for example, low density polyethylene (including linear low density polyethylene), high density polyethylene, medium density polyethylene, etc.), polypropylene, and cyclic polyolefin. , Poly (4-methylpentene), polytetrafluoroethylene, ethylene / propylene copolymer, ethylene / α-olefin copolymer, ethylene / acrylic acid copolymer, ethylene / methacrylic acid copolymer, ethylene / vinyl acetate Copolymers, ethylene / ethyl acrylate copolymers and the like can be mentioned, and one or more of these can be used in combination. As the polyolefin-based resin, polyethylene, polypropylene, and cyclic polyolefin are preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1), low-density polyethylene, Medium density polyethylene, high density polyethylene and polypropylene are more preferred, low density polyethylene, high density polyethylene and polypropylene are even more preferred, and low density polyethylene is particularly preferred.
In the present specification, “made of polyolefin resin” means that at least a part of the material contains a polyolefin resin, for example, two or more of a polyolefin resin and another resin. A resin mixture (polymer alloy) is also included in the “made of polyolefin resin”.
本明細書において、「ポリエステル系樹脂製の透明容器」とは、容器のうち少なくとも水性組成物と接する部分が「ポリエステル系樹脂製」である透明容器を意味する。従って、例えば、水性組成物と接する内層にポリエステル系樹脂の層を設け、その外側に他の材質の樹脂等を積層等させてなる透明容器も、「ポリエステル系樹脂製の透明容器」に該当する。ここで、ポリエステル系樹脂を構成するジカルボン酸、ジオールは特に限定されず、ジカルボン酸としては例えばフタル酸、テレフタル酸、2,6−ナフタレンジカルボン酸などが、ジオールとしては例えばエチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,4−シクロヘキサンジメタノール、ビスフェノールなどが挙げられる。また、単一種のポリエステル単位の重合体であっても、複数種のポリエステル単位の重合体であってもよい。また、複数種のポリエステル単位の重合体の場合には、その重合様式は特に限定されず、ランダム重合でもブロック重合でもよい。さらに、その立体規則性(タクティシティー)は特に限定されない。
このようなポリエステル系樹脂としては、具体的には例えば、ポリアルキレンテレフタレート(例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等)、ポリアルキレンナフタレート(例えば、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート等)、ポリシクロアルキレンテレフタレート(例えば、ポリ(1,4−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート)等)、ポリアリレート(例えば、ビスフェノールとフタル酸で構成された樹脂等)等のホモポリエステルや、これらのホモポリエステル単位を主成分として含むコポリエステル、さらには前記ホモポリエステルの共重合体などが挙げられ、これらの1種又は2種以上を組合わせて使用できる。ポリエステル系樹脂としては、一般式(1)で表される化合物を含有する水性組成物の高温保存時の澄明性の低下を抑制する観点から、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
なお、本明細書において、「ポリエステル系樹脂製」とは、その材質の少なくとも一部にポリエステル系樹脂を含んでいることを意味し、例えば、ポリエステル系樹脂と他の樹脂との2種以上の樹脂の混合体(ポリマーアロイ)も「ポリエステル系樹脂製」に含まれる。
In the present specification, the “transparent container made of polyester resin” means a transparent container in which at least a portion in contact with the aqueous composition is “made of polyester resin”. Therefore, for example, a transparent container in which a polyester-based resin layer is provided on the inner layer in contact with the aqueous composition and a resin of another material is laminated on the outer side also corresponds to the “polyester-based resin transparent container”. . Here, the dicarboxylic acid and diol constituting the polyester resin are not particularly limited. Examples of the dicarboxylic acid include phthalic acid, terephthalic acid, and 2,6-naphthalenedicarboxylic acid. Examples of the diol include ethylene glycol and 1,3. -Propanediol, 1,4-butanediol, 1,4-cyclohexanedimethanol, bisphenol and the like. Further, it may be a polymer of a single type of polyester unit or a polymer of a plurality of types of polyester units. In the case of a polymer of a plurality of types of polyester units, the polymerization mode is not particularly limited, and may be random polymerization or block polymerization. Furthermore, the stereoregularity (tacticity) is not particularly limited.
Specific examples of such polyester resins include polyalkylene terephthalate (eg, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, etc.), polyalkylene naphthalate (eg, polyethylene naphthalate, polybutylene naphthalate, etc.), polycyclohexane, and the like. Homopolyesters such as alkylene terephthalate (for example, poly (1,4-cyclohexylenedimethylene terephthalate)), polyarylate (for example, resin composed of bisphenol and phthalic acid), and the main component of these homopolyester units And a copolymer of the above-mentioned homopolyester. These may be used alone or in combination of two or more. As the polyester-based resin, polyethylene terephthalate is preferable from the viewpoint of suppressing a decrease in clarity during high-temperature storage of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1).
In the present specification, “made of polyester resin” means that at least a part of the material contains a polyester resin, for example, two or more of a polyester resin and another resin. A resin mixture (polymer alloy) is also included in the “made of polyester resin”.
透明容器は、容器が透明となる限り特定の波長範囲の光線を遮断するものであってもよい。
後記試験例に具体的に示される通り、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長320〜380nmの光線を遮断する透明容器に収容することにより、水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の、曝光による含量低下が更に抑制されることが明らかとなった。
なお、透明容器により遮断する光線の波長範囲は、医薬製剤の通常の保存環境を考慮すれば320〜380nmの範囲(好適には、320〜395nmの範囲)で十分であるが、光に対する安定性をより向上させる観点から、300〜380nmが好ましく、300〜395nmがより好ましい。また、特に300nm未満の波長に曝される危険性が高い保存条件下での利用を考慮すれば、270〜380nmが好ましく、270〜395nmが特に好ましい。
The transparent container may block light in a specific wavelength range as long as the container is transparent.
As specifically shown in the test examples described later, an aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof is applied to a transparent container that blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm. It became clear by containing that the fall of the content by exposure of the compound represented by General formula (1) in an aqueous composition was further suppressed.
The wavelength range of light blocked by the transparent container is sufficient in the range of 320 to 380 nm (preferably in the range of 320 to 395 nm) in consideration of the normal storage environment of the pharmaceutical preparation. From the viewpoint of further improving the thickness, 300 to 380 nm is preferable, and 300 to 395 nm is more preferable. Further, considering use under storage conditions where there is a high risk of exposure to wavelengths of less than 300 nm, 270 to 380 nm is preferable, and 270 to 395 nm is particularly preferable.
本明細書において、前記波長範囲の「光線を遮断する」とは、当該波長範囲の光線の透過率の平均値が40%以下であることを意味する。従って、例えば「波長320〜380nmの光線を遮断する容器」とは、波長320〜380nmの光線の透過率の平均値が40%以下である容器を意味する。
なお、透明容器の、前記波長範囲の光線の透過率の平均値は、光に対する安定性をより向上させる観点から、35%以下であるのが好ましく、30%以下であるのがより好ましく、25%以下であるのがさらに好ましく、20%以下であるのがさらにより好ましく、15%以下であるのがさらにより好ましく、10%以下であるのがさらにより好ましく、5%以下であるのが特に好ましい。
In the present specification, “blocking light” in the wavelength range means that the average value of the transmittance of light in the wavelength range is 40% or less. Therefore, for example, “a container that blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm” means a container having an average transmittance of light having a wavelength of 320 to 380 nm of 40% or less.
The average value of the transmittance of light in the wavelength range of the transparent container is preferably 35% or less, more preferably 30% or less, from the viewpoint of further improving the stability to light. % Or less, more preferably 20% or less, even more preferably 15% or less, even more preferably 10% or less, and particularly preferably 5% or less. preferable.
上記のような光線を遮断する透明容器に収容することにより、具体的には、D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合に、照射後の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の残存率を、例えば80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、特に好適には95%以上)とし得る。なお、水性組成物中の、一般式(1)で表される化合物の残存率は、光の照射の前後でそれぞれ水性組成物中の化合物の濃度を測定し、得られた濃度の比率より、下記式により算出できる。 More specifically, by storing in a transparent container that blocks the light beam as described above, the light with a D65 fluorescent lamp as a light source so that the integrated irradiation amount becomes 1.2 million lux · hr under a temperature condition of 25 ± 5 ° C. , The residual ratio of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition after irradiation is, for example, 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, particularly Preferably, it may be 95% or more. The residual ratio of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition is determined by measuring the concentration of the compound in the aqueous composition before and after the light irradiation, and from the ratio of the obtained concentrations, It can be calculated by the following formula.
一般式(1)で表される化合物の残存率(%)={(光照射後の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の濃度)/(光照射前の水性組成物中の一般式(1)で表される化合物の濃度)}×100 Residual rate of compound represented by general formula (1) (%) = {(concentration of compound represented by general formula (1) in aqueous composition after light irradiation) / (aqueous composition before light irradiation) Concentration of the compound represented by the general formula (1) in the inside)} × 100
透明容器に、前記波長範囲の光線を遮断する特性を付与する具体的な手段としては特に限定されないが、例えば、前記波長範囲の光線を遮断する物質を利用する方法が挙げられ、より詳細には、例えば、
透明容器中に、前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有せしめる方法(例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加し、これを容器形状に成形する方法等);
透明容器の表面(容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面)に前記波長範囲の光線を遮断する物質を含有する部材(例えば、フィルム等)を備えさせる方法(例えば、樹脂に前記波長範囲の光線を遮断する物質を添加して熱収縮フィルムとし、これを容器外側面に巻き付ける方法等);
透明容器の表面(容器の内側、外側のうち少なくとも一方の面)に前記波長範囲の光線を遮断する物質を塗布する方法;
等が挙げられる。
Specific means for imparting the transparent container with the characteristic of blocking light in the wavelength range is not particularly limited, but examples include a method using a substance that blocks light in the wavelength range, and more specifically, For example,
A method of containing a substance that blocks light in the wavelength range in a transparent container (for example, a method of adding a substance that blocks light in the wavelength range to a resin and molding the substance into a container shape);
A method of providing a member (for example, a film or the like) containing a substance that blocks light in the wavelength range on the surface of the transparent container (at least one of the inside and the outside of the container) (for example, a resin having the wavelength range Add a substance that blocks light to form a heat-shrinkable film and wrap it around the outer surface of the container);
A method of applying a substance that blocks light in the wavelength range on the surface of the transparent container (at least one of the inside and the outside of the container);
Etc.
前記波長範囲の光線を遮断する物質としては特に限定されないが、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤などの紫外線の透過を妨げる物質が好ましい。具体的には例えば、紫外線散乱剤としては、酸化チタン;酸化亜鉛等が挙げられる。また、紫外線吸収剤としては、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−p−クレゾール(例えば、Tinuvin P:BASF社)、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4,6−ビス(1−メチル−1−フェニルエチル)フェノール(例えば、Tinuvin 234:BASF社)、2−(3,5−ジ−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)ベンゾトリアゾール(例えば、Tinuvin320:BASF社)、2−[5−クロロ(2H)−ベンゾトリアゾール−2−イル]−4−メチル−6−(tert−ブチル)フェノール(例えば、Tinuvin 326:BASF社)、2−(3,5−ジ−t−ブチル−2−ヒドロキシフェニル)−5−クロロベンゾトリアゾール(例えば、Tinuvin327:BASF社)、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4,6−ジ−tert−ペンチルフェノール(例えば、Tinuvin PA328:BASF社)、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノール(例えば、Tinuvin 329:BASF社)、2,2'−メチレンビス[6−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノール(例えば、Tinuvin 360:BASF社)、メチル3−(3−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−5−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオネートとポリエチレングリコール300の反応生成物(例えば、Tinuvin 213:BASF社)、2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)−6−ドデシル−4−メチルフェノール(例えば、Tinuvin 571:BASF社)、2−(2'−ヒドロキシ−3',5'−ジ−t−アミルフェニル)ベンゾトリアゾール、2−[2'−ヒドロキシ−3'−(3'',4'',5'',6''−テトラヒドロフタルイミドメチル)−5'−メチルフェニル]ベンゾトリアゾール、2,2'−メチレンビス[4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)−6−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)フェノール]等のベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤;2,2−ビス{[2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリロイルオキシ]メチル}プロパン−1,3−ジイル=ビス(2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリレート)(例えば、Uvinul 3030 FF:BASF社)、2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリル酸エチル(例えば、Uvinul 3035:BASF社)、2−シアノ−3,3−ジフェニルアクリル酸2−エチルへキシル(例えば、Uvinul 3039:BASF社)等のシアノアクリレート系紫外線吸収剤;2−(4,6−ジフェニル−1,3,5−トリアジン−2−イル)−5−[(ヘキシル)オキシ]−フェノール(例えば、Tinuvin 1577 ED:BASF社)等のトリアジン系紫外線吸収剤;オクタベンゾン(例えば、Chimassorb 81:BASF社)、2,2'−ジヒドロキシ−4,4'−ジメトキシベンゾフェノン(例えば、Uvinul 3049:BASF社)、2,2'−4,4'−テトラヒドロベンゾフェノン(例えば、Uvinul 3050:BASF社)、オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤;ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−2−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸2−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤;パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸2−エチルヘキシル、4−[N,N−ジ(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤;サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤;グアイアズレン;ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシル;2,4,6−トリス[4−(2−エチルヘキシルオキシカルボニル)アニリノ]1,3,5−トリアジン;パラヒドロキシアニソール;4−tert−ブチル−4'−メトキシジベンゾイルメタン;フェニルベンズイミダゾールスルホン酸;2−(4−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては例えば、これらの1種又は2種以上を適宜組み合わせて前記波長範囲の光線を遮断し得るように設定すればよい。前記波長範囲の光線を遮断する物質としては、酸化チタン;ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤が好ましい。 The substance that blocks light in the wavelength range is not particularly limited, but a substance that blocks the transmission of ultraviolet rays, such as an ultraviolet absorber and an ultraviolet scattering agent, is preferable. Specifically, for example, examples of the ultraviolet light scattering agent include titanium oxide; zinc oxide and the like. Moreover, as an ultraviolet absorber, 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -p-cresol (for example, Tinuvin P: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6 -Bis (1-methyl-1-phenylethyl) phenol (for example, Tinuvin 234: BASF), 2- (3,5-di-t-butyl-2-hydroxyphenyl) benzotriazole (for example, Tinuvin320: BASF) ), 2- [5-chloro (2H) -benzotriazol-2-yl] -4-methyl-6- (tert-butyl) phenol (for example, Tinuvin 326: BASF), 2- (3,5-di- -T-butyl-2-hydroxyphenyl) -5-chlorobenzotriazole (for example, Tinuvin327: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4,6-di-tert- Nylphenol (for example, Tinuvin PA328: BASF), 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol (for example, Tinuvin 329: BASF) ), 2,2′-methylenebis [6- (2H-benzotriazol-2-yl) -4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) phenol (for example, Tinuvin 360: BASF), methyl 3 -(3- (2H-benzotriazol-2-yl) -5-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate and polyethylene glycol 300 reaction product (for example, Tinuvin 213: BASF), 2- (2H- Benzotriazol-2-yl) -6-dodecyl-4-methylphenol (for example, Tinuvin 571: BASF), 2- (2′-hydroxy-3 ′, 5′-di-) -Amylphenyl) benzotriazole, 2- [2′-hydroxy-3 ′-(3 ″, 4 ″, 5 ″, 6 ″ -tetrahydrophthalimidomethyl) -5′-methylphenyl] benzotriazole, 2 , 2′-methylenebis [4- (1,1,3,3-tetramethylbutyl) -6- (2H-benzotriazol-2-yl) phenol] and the like; 2,2-bis {[2-cyano-3,3-diphenylacryloyloxy] methyl} propane-1,3-diyl bis (2-cyano-3,3-diphenyl acrylate) (for example, Uvinul 3030 FF: BASF), 2- Ethyl cyano-3,3-diphenylacrylate (for example, Uvinul 3035: BASF), 2-ethylhexyl 2-cyano-3,3-diphenylacrylate (for example, Uvinul 3039: Cyanoacrylate ultraviolet absorbers such as ASF); 2- (4,6-diphenyl-1,3,5-triazin-2-yl) -5-[(hexyl) oxy] -phenol (for example, Tinuvin 1577 ED) : Triazine-based ultraviolet absorbers such as BASF); octabenzone (for example, Chimassorb 81: BASF), 2,2′-dihydroxy-4,4′-dimethoxybenzophenone (for example, Uvinul 3049: BASF), 2,2 '-4,4'-tetrahydrobenzophenone (for example, Uvinul 3050: BASF), oxybenzone, hydroxymethoxybenzophenonesulfonic acid, sodium hydroxymethoxybenzophenonesulfonate, dihydroxydimethoxybenzophenone, sodium dihydroxydimethoxybenzophenone disulfonate, dihydroxybenzophenone, Benzophenone ultraviolet absorbers such as tetrahydroxybenzophenone; methyl diisopropylcinnamate, cinoxalate, diparamethoxycinnamate mono-2-ethylhexanoate glyceryl, paramethoxycinnamate isopropyl diisopropylcinnamate ester, paramethoxy Cinnamic acid UV absorbers such as 2-ethylhexyl cinnamate and benzyl cinnamate; paraaminobenzoic acid, ethyl paraaminobenzoate, glyceryl paraaminobenzoate, amyl paradimethylaminobenzoate, 2-ethylhexyl paradimethylaminobenzoate Benzoic acid ester UV absorbers such as ethyl 4- [N, N-di (2-hydroxypropyl) amino] benzoate; ethylene glycol salicylate, octyl salicylate, dipropylene glycol salicylate, Salicylic acid ultraviolet absorbers such as phenyl tyrate, homomenthyl salicylate, and methyl salicylate; guaiazulene; dimethoxybenzylidene dioxoimidazolidine 2-ethylhexyl propionate; 2,4,6-tris [4- (2-ethylhexyloxycarbonyl) anilino] 1,3,5-triazine; parahydroxyanisole; 4-tert-butyl-4′-methoxydibenzoylmethane; phenylbenzimidazolesulfonic acid; 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) -benzoic acid hexyl Can be mentioned. What is necessary is just to set as a substance which interrupts | blocks the light ray of the said wavelength range, for example so that the light ray of the said wavelength range can be interrupted | combined combining 1 type (s) or 2 or more types as appropriate. The substance that blocks light in the wavelength range is preferably titanium oxide; a benzotriazole ultraviolet absorber.
前記波長範囲の光線を遮断する物質を透明容器の材料や部材に含有せしめる場合、その配合割合は、当該物質の種類や、容器、別部材の材質等によって異なるが、例えば、容器の材料や別部材中に、0.001〜50質量%、好ましくは0.002〜25質量%、特に好ましくは0.01〜10質量%程度とすればよい。 When a substance that blocks light in the wavelength range is included in the material or member of the transparent container, the blending ratio varies depending on the type of the substance, the material of the container, another member, etc. In the member, 0.001 to 50% by mass, preferably 0.002 to 25% by mass, particularly preferably about 0.01 to 10% by mass.
なお、本明細書において、「光線を遮断する容器」には、当該容器の一部分のみが光線を遮断する場合も含まれる。このような容器としては、その内表面を基準として、内表面の総面積に対し10%以上の部分が光線を遮断する部分であるのが好ましく、30%以上の部分が光線を遮断する部分であるのがより好ましく、50%以上の部分が光線を遮断する部分であるのがさらに好ましく、70%以上の部分が光線を遮断する部分であるのが特に好ましい。 In this specification, “a container that blocks light” includes a case where only a part of the container blocks light. As such a container, it is preferable that 10% or more of the total area of the inner surface with respect to the inner surface is a part that blocks light, and 30% or more of the part is a part that blocks light. More preferably, 50% or more of the part is a part that blocks light, and 70% or more of the part is particularly preferably a part that blocks light.
容器への水性組成物の収容手段は特に限定されず、容器の形態等に従って常法により充填等すればよい。 The means for accommodating the aqueous composition in the container is not particularly limited, and it may be filled by a conventional method according to the form of the container.
医薬製剤あるいは水性組成物は、例えば、第十七改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、種々の剤形とすることができる。剤形としては、例えば、注射剤、吸入液剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻液剤、注腸剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、ゲル剤、経口液剤、シロップ剤等が挙げられる。剤形としては、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用を有利に利用する観点から、眼疾患用剤、具体的には点眼剤、眼軟膏剤が好ましく、点眼剤が特に好ましい。 The pharmaceutical preparation or the aqueous composition can be made into various dosage forms according to known methods described in, for example, the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Examples of the dosage form include injections, inhalation solutions, eye drops, eye ointments, ear drops, nasal solutions, enemas, external liquids, sprays, ointments, gels, oral solutions, syrups, etc. Is mentioned. As the dosage form, from the viewpoint of advantageously utilizing the pharmacological action of the compound represented by the general formula (1), an ophthalmic agent, specifically an eye drop and an eye ointment are preferable, and an eye drop is particularly preferable. .
医薬製剤の適用疾患は特に限定されず、一般式(1)で表される化合物の有する薬理作用等に応じて適宜選択すればよい。
具体的には例えば、一般式(1)で表される化合物の有するRhoキナーゼ阻害作用、ノルエピネフリントランスポーター阻害作用や眼圧低下作用に基づき、高眼圧症や緑内障の予防又は治療剤として利用できる。ここで、緑内障としては、より詳細には例えば、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、plateau iris syndrome、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障などが挙げられる。
The applicable disease of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the pharmacological action and the like of the compound represented by the general formula (1).
Specifically, for example, it can be used as a preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and glaucoma based on the Rho kinase inhibitory action, the norepinephrine transporter inhibitory action and the intraocular pressure reducing action of the compound represented by the general formula (1). More specifically, as glaucoma, for example, primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma Steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, malignant glaucoma and the like.
なお、水性組成物や医薬製剤を、眼疾患(好適には、高眼圧症及び緑内障から選ばれる疾患)の予防又は治療剤として利用する場合においては、例えば、1日1〜3回程度、適量を投与すればよい。 In the case where the aqueous composition or pharmaceutical preparation is used as a prophylactic or therapeutic agent for an eye disease (preferably a disease selected from ocular hypertension and glaucoma), for example, about 1 to 3 times a day, an appropriate amount May be administered.
本明細書は、これらに何ら限定されるものではないが、例えば以下の態様の実施形態を開示する。
[1A] 次の成分(A)及び(B):
(A)下記の一般式(1)
Although this specification is not limited to these at all, the embodiment of the following aspects is disclosed, for example.
[1A] The following components (A) and (B):
(A) The following general formula (1)
(式中、R1とR2はそれぞれ独立して水素原子又はC1〜C4アルキル基を示し、
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上;
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤。
[2A] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(2)、(5)、(5')又は(8):
(In the formula, R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
Or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
A pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing
[2A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (2), (5), (5 ′) or (8):
で表される化合物である、[1A]記載の医薬製剤。
[3A] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(3)又は(6):
The pharmaceutical preparation of [1A], which is a compound represented by:
[3A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (3) or (6):
で表される化合物である、[1A]記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation of [1A], which is a compound represented by:
[4A] 前記一般式(1)で表される化合物が、下記式(4)又は(7): [4A] The compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (4) or (7):
で表される化合物である、[1A]記載の医薬製剤。 The pharmaceutical preparation of [1A], which is a compound represented by:
[5A] 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴール(好適には、平均分子量が100〜10000のマクロゴール)よりなる群から選ばれる1種以上である、[1A]〜[4A]のいずれか記載の医薬製剤。
[6A] 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1A]〜[5A]のいずれか記載の医薬製剤。
[7A] 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる1種以上の樹脂製である、[1A]〜[6A]のいずれか記載の医薬製剤。
[8A] 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、[7A]記載の医薬製剤。
[9A] 前記ポリエステル系樹脂が、ポリエチレンテレフタレートである、[7A]記載の医薬製剤。
[10A] 前記容器が、点眼剤用容器である、[1A]〜[9A]のいずれか記載の医薬製剤。
[5A] The polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol and macrogol (preferably, macrogol having an average molecular weight of 100 to 10,000). [1A] -Pharmaceutical formulation in any one of [4A].
[6A] Any one of [1A] to [5A], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof. The pharmaceutical preparation described.
[7A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [6A], wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins.
[8A] The pharmaceutical preparation according to [7A], wherein the polyolefin resin is polyethylene or polypropylene.
[9A] The pharmaceutical preparation according to [7A], wherein the polyester resin is polyethylene terephthalate.
[10A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [9A], wherein the container is an eye drop container.
[11A] 前記容器が、波長320〜380nm(好適には、320〜395nm)の光線を遮断する容器である、[1A]〜[10A]のいずれか記載の医薬製剤。
[12A] 前記容器が、波長300〜380nm(好適には、300〜395nm)の光線を遮断する容器である、[1A]〜[10A]のいずれか記載の医薬製剤。
[13A] 前記容器が、波長270〜380nm(好適には、270〜395nm)の光線を遮断する容器である、[1A]〜[10A]のいずれか記載の医薬製剤。
[14A] D65蛍光ランプを光源として25±5℃の温度条件下で積算照射量が120万lux・hrとなるように光を照射した場合における、照射後の水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の残存率が、80%以上(好適には85%以上、より好適には90%以上、さらに好適には95%以上、特に好適には97%以上)である、[1A]〜[13A]のいずれか記載の医薬製剤。
[15A] 前記容器が、以下の1)又は2):
1)紫外線の透過を妨げる物質(より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ、容器(好適には、内部が視認可能な容器);
2)紫外線の透過を妨げる物質(より好適には、紫外線散乱剤及び紫外線吸収剤から選ばれる1種以上;特に好適には、酸化亜鉛、酸化チタン及びベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤から選ばれる1種以上)を練り込んだ部材(好適には、熱収縮フィルム(シュリンクフィルム))を側面に巻き付けた、容器(好適には、内部が視認可能な容器);
である、[1A]〜[14A]のいずれか記載の医薬製剤。
[11A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container is a container that blocks light having a wavelength of 320 to 380 nm (preferably 320 to 395 nm).
[12A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container is a container that blocks light having a wavelength of 300 to 380 nm (preferably, 300 to 395 nm).
[13A] The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [10A], wherein the container is a container that blocks light having a wavelength of 270 to 380 nm (preferably 270 to 395 nm).
[14A] The above general formula (in the aqueous composition after irradiation) in the case where light is irradiated with a D65 fluorescent lamp as a light source under a temperature condition of 25 ± 5 ° C. so that the integrated irradiation amount becomes 1.2 million lux · hr ( The residual ratio of the compound represented by 1) is 80% or more (preferably 85% or more, more preferably 90% or more, further preferably 95% or more, particularly preferably 97% or more). The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [13A].
[15A] The container is the following 1) or 2):
1) Substance that obstructs transmission of ultraviolet rays (more preferably, one or more selected from ultraviolet scatterers and ultraviolet absorbers; particularly preferably, one selected from zinc oxide, titanium oxide, and benzotriazole-based ultraviolet absorbers) A container (preferably a container whose inside is visible);
2) Substance that obstructs transmission of ultraviolet rays (more preferably, one or more selected from ultraviolet scatterers and ultraviolet absorbers; particularly preferably, one selected from zinc oxide, titanium oxide, and benzotriazole-based ultraviolet absorbers) A container (preferably a container in which the inside is visible), in which a member kneaded (preferably a heat shrink film (shrink film)) is wound around the side surface;
The pharmaceutical preparation according to any one of [1A] to [14A].
[1B] 次の工程(A)〜(C):
(A)水性組成物に、前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有せしめる工程;
(B)水性組成物に、多価アルコール及びプロスタグランジン類よりなる群から選ばれる1種以上を含有せしめる工程;
(C)水性組成物を透明容器に収容する工程;
を含む、前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の水性組成物中での熱安定性を向上させる方法(ここで、「熱安定性を向上させる方法」とは、高温で保存した場合の澄明性の低下を抑制する方法を意味する。そして、例えば、水性組成物が多価アルコール及びプロスタグランジン類を含まない場合と比較して、高温(例えば、80℃)で一定期間(例えば、1週間)保存した後の澄明性(例えば、500nmの波長の光の透過率(%)で評価され得る)の低下が抑制されていれば、「熱安定性を向上させ」たことになる。また、工程(A)〜(C)の順序は特に限定されない。)。
[2B] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(2)、(5)、(5')又は(8)で表される化合物である、[1B]記載の方法。
[3B] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(3)又は(6)で表される化合物である、[1B]記載の方法。
[4B] 前記一般式(1)で表される化合物が、前記式(4)又は(7)で表される化合物である、[1B]記載の方法。
[5B] 前記多価アルコールが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、マンニトール及びマクロゴール(好適には、平均分子量が100〜10000のマクロゴール)よりなる群から選ばれる1種以上である、[1B]〜[4B]のいずれか記載の方法。
[6B] 前記プロスタグランジン類が、タフルプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物よりなる群から選ばれる1種以上である、[1B]〜[5B]のいずれか記載の方法。
[7B] 前記透明容器が、ポリオレフィン系樹脂及びポリエステル系樹脂よりなる群から選ばれる1種以上の樹脂製である、[1B]〜[6B]のいずれか記載の方法。
[8B] 前記ポリオレフィン系樹脂が、ポリエチレン又はポリプロピレンである、[7B]記載の方法。
[9B] 前記ポリエステル系樹脂が、ポリエチレンテレフタレートである、[7B]記載の方法。
[10B] 前記容器が、点眼剤用容器である、[1B]〜[9B]のいずれか記載の方法。
[1B] Next steps (A) to (C):
(A) a step of causing the aqueous composition to contain the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) a step of causing the aqueous composition to contain one or more selected from the group consisting of polyhydric alcohols and prostaglandins;
(C) The process of accommodating an aqueous composition in a transparent container;
And a method for improving the thermal stability of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof or an solvate thereof in an aqueous composition (herein, “a method for improving the thermal stability”) Means a method of suppressing a decrease in clarity when stored at a high temperature, and, for example, compared to a case where the aqueous composition does not contain a polyhydric alcohol and prostaglandins (for example, If a decrease in clarity (e.g., evaluated by the transmittance (%) of light having a wavelength of 500 nm) after being stored for a certain period (for example, one week) at 80 ° C. is suppressed, “thermal stability The order of the steps (A) to (C) is not particularly limited.)
[2B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (2), (5), (5 ′) or (8).
[3B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (3) or (6).
[4B] The method according to [1B], wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the formula (4) or (7).
[5B] The polyhydric alcohol is one or more selected from the group consisting of glycerin, sorbitol, propylene glycol, mannitol, and macrogol (preferably, macrogol having an average molecular weight of 100 to 10,000). [1B] -The method in any one of [4B].
[6B] Any one of [1B] to [5B], wherein the prostaglandins are one or more selected from the group consisting of tafluprost, travoprost, bimatoprost, latanoprost and salts thereof, and solvates thereof. The method described.
[7B] The method according to any one of [1B] to [6B], wherein the transparent container is made of one or more resins selected from the group consisting of polyolefin resins and polyester resins.
[8B] The method according to [7B], wherein the polyolefin resin is polyethylene or polypropylene.
[9B] The method according to [7B], wherein the polyester resin is polyethylene terephthalate.
[10B] The method according to any one of [1B] to [9B], wherein the container is an eye drop container.
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
また、以下の試験例において、HPLCを用いたネタースジルの測定は、カラムとしてODSカラムを、移動相として0.01モル/L リン酸緩衝液とアセトニトリルを、検出器として紫外吸光光度計(波長:254nm)をそれぞれ用いて行った。
Next, the present invention will be further described with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
Further, in the following test examples, netaszil measurement using HPLC was performed using an ODS column as a column, 0.01 mol / L phosphate buffer and acetonitrile as a mobile phase, and an ultraviolet absorptiometer (wavelength: 254 nm).
[試験例1]澄明性試験 その1
ネタースジルを含有する水性組成物の高温保存後の澄明性の低下の有無(白濁の有無)を、水性組成物の500nmの波長の光の透過率を測定することにより評価するとともに、目視でも評価した。
すなわち、表1に示す処方1〜3の水性組成物を常法により調製した。なお、調製時において水性組成物はいずれも澄明であり、肉眼による観察で白濁等は確認されなかった。その後、下記のガラス製の透明容器に入れて、実施例1、2(それぞれ処方1、2に対応)及び比較例1(処方3に対応)の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤を、80℃で1週間保存した。保存後の医薬製剤における水性組成物の澄明性の低下の有無を評価するため、各透明容器から水性組成物を取り出した後、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用いて、500nmの波長の光の透過率を測定した。また、各医薬製剤における水性組成物の白濁の有無を、透明容器の外部からの肉眼での観察により以下の評価基準に従い評価した。
<評価基準>
○:水性組成物が澄明であり、異物が仮に混入した場合でも明瞭に視認できる。
×:水性組成物に白濁が生じており、異物が仮に混入した場合には視認に困難を伴う。
[Test Example 1] Clarity test 1
The presence or absence of clearness of the aqueous composition containing netarsudil after storage at high temperature (presence of cloudiness) was evaluated by measuring the transmittance of light at a wavelength of 500 nm of the aqueous composition and also visually evaluated. .
That is, the aqueous composition of the prescriptions 1-3 shown in Table 1 was prepared by a conventional method. In addition, all aqueous compositions were clear at the time of preparation, and cloudiness etc. were not confirmed by observation with the naked eye. Then, it put into the transparent container made from the following glass, and was set as the pharmaceutical formulation of Example 1, 2 (each corresponding to prescription 1, 2) and Comparative Example 1 (corresponding to prescription 3).
Each obtained pharmaceutical preparation was stored at 80 ° C. for 1 week. In order to evaluate the presence or absence of a decrease in the clarity of the aqueous composition in the medicinal preparation after storage, the aqueous composition was taken out from each transparent container, and then, using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies), 500 nm The transmittance of light having a wavelength of was measured. Moreover, the presence or absence of cloudiness of the aqueous composition in each pharmaceutical preparation was evaluated according to the following evaluation criteria by observation with the naked eye from the outside of the transparent container.
<Evaluation criteria>
○: The aqueous composition is clear, and even when foreign matter is mixed, it is clearly visible.
X: White turbidity is generated in the aqueous composition, and it is difficult to visually recognize foreign matters.
<ガラス製の透明容器>
ガラス製の容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において70%を超えており、平均は75.1%であった。)。
なお、容器に対する光線の透過率の測定には、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用いた。具体的には、容器を切断して板状片とした後、光が板状片に対し略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
結果を表2に示す。
<Transparent glass container>
A glass container was used. The container was almost transparent except for the cap part, and was able to be observed with the naked eye inside the container (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 70% at all wavelengths. The average was 75.1%.)
In addition, the spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies) was used for the measurement of the light transmittance with respect to a container. Specifically, after the container was cut to form a plate-like piece, measurement was performed every 5 nm after setting on the optical path so that light was incident on the plate-like piece substantially perpendicularly. The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance for each 5 nm within a predetermined wavelength range.
The results are shown in Table 2.
表2記載の結果の通り、ネタースジルのみを含有する水性組成物をガラス製の透明容器に収容した場合、高温条件下で保存したときに白濁が生じ、澄明性の低下により500nmの波長の光の透過率が低下した(比較例1)。これに対し、ネタースジルを含有する水性組成物にさらにマクロゴール400又はラタノプロストを含有せしめ、これをガラス製の透明容器に収容した場合は、澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部から肉眼で異物を明瞭に視認することが可能であることがわかった(実施例1〜2)。 As shown in Table 2, when an aqueous composition containing only netarsudil is contained in a glass transparent container, white turbidity occurs when stored under high temperature conditions, and the light having a wavelength of 500 nm is reduced due to a decrease in clarity. The transmittance was reduced (Comparative Example 1). On the other hand, when Macrogol 400 or Latanoprost is further added to the aqueous composition containing Netasugil, and this is accommodated in a glass-made transparent container, the decrease in clarity is suppressed, even if foreign matter is temporarily mixed. It was found that foreign matters can be clearly visually recognized from the outside of the container with the naked eye (Examples 1 and 2).
以上の試験例1の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物に、さらにマクロゴール400に代表される多価アルコール、及び/又はラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類を含有せしめ、これを透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下が相対的に低く抑えられ、異物が仮に混入した場合でも容器外部からの肉眼での観察により異物混入の確認が可能であることが明らかとなった。 From the results of Test Example 1 described above, an aqueous composition containing a compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof, and further represented by Macrogol 400. By containing a prostaglandin typified by polyhydric alcohol and / or latanoprost, and containing this in a transparent container, a decrease in clarity when stored under high temperature conditions is suppressed to be relatively low, Even when foreign matter is mixed, it has become clear that the foreign matter can be confirmed by visual observation from the outside of the container.
[試験例2]澄明性試験 その2
透明容器の材質を変更した場合の澄明性の低下の抑制の程度を確認するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表1に示す処方1の水性組成物を常法により調製した後、下記の低密度ポリエチレン(LDPE)製の透明容器又はポリプロピレン(PP)製の透明容器に入れて、それぞれ実施例3〜4の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤について試験例1と同様の方法により試験を実施した。
[Test Example 2] Clarity test 2
In order to confirm the degree of suppression of the decrease in clarity when the material of the transparent container is changed, the following test was performed.
That is, after preparing the aqueous composition of the formulation 1 shown in Table 1 by a conventional method, it puts into the transparent container made from the following low density polyethylene (LDPE), or the transparent container made from a polypropylene (PP), respectively, and Example 3- Four pharmaceutical preparations were obtained.
Each obtained pharmaceutical preparation was tested in the same manner as in Test Example 1.
<低密度ポリエチレン(LDPE)製の透明容器>
低密度ポリエチレン製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において30%を超えており、平均は52.0%であった。)。
なお、光線の透過率は、試験例1に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。
<Transparent container made of low density polyethylene (LDPE)>
A container for eye drops made of low density polyethylene was used. The container was almost transparent except for the cap part, and was able to be observed with the naked eye inside the container (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 30% at all wavelengths. And the average was 52.0%).
The light transmittance was measured in the same manner as the glass transparent container described in Test Example 1.
<ポリプロピレン(PP)製の透明容器>
ポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において70%を超えており、平均は80.9%であった。)。
なお、光線の透過率は、試験例1に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。
<Transparent container made of polypropylene (PP)>
A container for eye drops made of polypropylene was used. The container was almost transparent except for the cap part, and was able to be observed with the naked eye inside the container (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 70% at all wavelengths. And the average was 80.9%).
The light transmittance was measured in the same manner as the glass transparent container described in Test Example 1.
結果を実施例1の結果と併せて表3に示す。 The results are shown in Table 3 together with the results of Example 1.
表3記載の結果の通り、ネタースジル及びマクロゴール400を含有する水性組成物を低密度ポリエチレン製の透明容器に収容した場合(実施例3)やポリプロピレン製の透明容器に収容した場合(実施例4)は、ガラス製の透明容器に収容した場合(実施例1)と比較してもより一層澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部からの肉眼での観察により異物を明瞭に視認することが可能であった。 As shown in Table 3, when the aqueous composition containing netasil and macrogol 400 was contained in a transparent container made of low-density polyethylene (Example 3) or contained in a transparent container made of polypropylene (Example 4) ) Is further suppressed in the deterioration of clarity even when stored in a glass transparent container (Example 1), and even when foreign matter is mixed, it is possible to observe the foreign matter by visual observation from the outside of the container. Was clearly visible.
[試験例3]澄明性試験 その3
透明容器の材質を変更した場合の澄明性の低下の抑制の程度を確認するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表1に示す処方2の水性組成物を常法により調製した後、試験例2で使用した低密度ポリエチレン(LDPE)製の透明容器、ポリプロピレン(PP)製の透明容器又は下記のポリエチレンテレフタレート(PET)製の透明容器に入れて、それぞれ実施例5〜7の医薬製剤とした。
得られた各医薬製剤について試験例1と同様の方法により試験を実施した。
[Test Example 3] Clarity test 3
In order to confirm the degree of suppression of the decrease in clarity when the material of the transparent container is changed, the following test was performed.
That is, after preparing the aqueous composition of the formulation 2 shown in Table 1 by a conventional method, the transparent container made from the low density polyethylene (LDPE), the transparent container made from polypropylene (PP), or the following polyethylene terephthalate used in Test Example 2 It put into the transparent container made from (PET), and it was set as the pharmaceutical formulation of Examples 5-7, respectively.
Each obtained pharmaceutical preparation was tested in the same manner as in Test Example 1.
<ポリエチレンテレフタレート(PET)製の透明容器>
ポリエチレンテレフタレート製の点眼剤用容器を用いた。当該容器はキャップの部分以外は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において75%を超えており、平均は80.5%であった。)。
なお、光線の透過率は、試験例1に記載のガラス製の透明容器と同様の方法により測定した。
<Transparent container made of polyethylene terephthalate (PET)>
A container for eye drops made of polyethylene terephthalate was used. The container was almost transparent in appearance except for the cap part, and the inside of the container was observable with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) was 75% at all wavelengths. And the average was 80.5%).
The light transmittance was measured in the same manner as the glass transparent container described in Test Example 1.
結果を実施例2の結果と併せて表4に示す。 The results are shown in Table 4 together with the results of Example 2.
表4記載の結果の通り、ネタースジル及びラタノプロストを含有する水性組成物を低密度ポリエチレン製の透明容器に収容した場合(実施例5)、ポリプロピレン製の透明容器に収容した場合(実施例6)やポリエチレンテレフタレート製の透明容器に収容した場合(実施例7)は、ガラス製の透明容器に収容した場合(実施例2)と比較してもより一層澄明性の低下が抑制され、異物が仮に混入した場合でも容器の外部からの肉眼での観察により異物を明瞭に視認することが可能であった。 As shown in Table 4, when the aqueous composition containing netarsudil and latanoprost was contained in a transparent container made of low density polyethylene (Example 5), when it was contained in a transparent container made of polypropylene (Example 6), When accommodated in a transparent container made of polyethylene terephthalate (Example 7), even when compared with the case accommodated in a transparent container made of glass (Example 2), the decrease in clarity is further suppressed, and foreign matter is temporarily mixed. Even in this case, it was possible to clearly see the foreign matter by observing with the naked eye from the outside of the container.
以上の試験例2、3の結果から、ネタースジルに代表される前記一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、マクロゴール400に代表される多価アルコール又はラタノプロストに代表されるプロスタグランジン類とを含有する水性組成物を、ポリプロピレン、低密度ポリエチレンに代表されるポリオレフィン系樹脂製の透明容器やポリエチレンテレフタレートに代表されるポリエステル系樹脂製の透明容器に収容することによって、高温条件下で保存した場合の澄明性の低下がより一層低く抑えられ、異物が仮に混入した場合でも容器外部からの肉眼での観察により異物混入の確認が可能であることが確認された。 From the results of the above Test Examples 2 and 3, the compound represented by the general formula (1) represented by Netersil or a salt thereof or a solvate thereof, a polyhydric alcohol represented by Macrogol 400 or latanoprost An aqueous composition containing prostaglandins typified by 1 is accommodated in a transparent container made of polyolefin resin typified by polypropylene and low-density polyethylene or a transparent container made of polyester resin typified by polyethylene terephthalate. As a result, the decrease in clarity when stored under high temperature conditions is further reduced, and even when foreign matter is mixed, it is confirmed that foreign matter can be confirmed by visual observation from the outside of the container. It was.
[試験例4]光安定性試験 その1
ネタースジルを水性組成物に配合した場合の光に対する安定性を、曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認することにより評価した。
すなわち、表5に示す処方の水性組成物を調製し、これをポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器に収容した。その後、光安定性試験装置(LT−120A:ナガノサイエンス(株))を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、4000luxの光を、積算照射量が120万lux・hrとなるように300時間照射した。
[Test Example 4] Photostability test 1
The stability to light when Netersil was blended in an aqueous composition was evaluated by confirming whether or not the Netersil content was reduced by exposure.
That is, the aqueous composition of the prescription shown in Table 5 was prepared, and this was accommodated in the transparent container for eye drops made of polypropylene. Then, using a light stability tester (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), using a D65 fluorescent lamp as a light source, light of 4000 lux and an integrated irradiation amount of 1,200,000 lux · hr under 25 ° C. Irradiated for 300 hours.
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、曝光前後の水性組成物中のネタースジルの濃度を測定した。水性組成物中のネタースジルの濃度は、HPLCを用いて、濃度既知のネタースジル溶液のピーク面積に対する水性組成物中のピーク面積の比率を測定することにより算出した。
そして、得られた水性組成物中のネタースジルの濃度より、以下の式に従い、ネタースジルの残存率(%)を評価した。
In order to confirm the presence or absence of a decrease in the content of netasyl by exposure, the concentration of netarsudil in the aqueous composition before and after exposure was measured. The concentration of netersudil in the aqueous composition was calculated by measuring the ratio of the peak area in the aqueous composition to the peak area of the netarsudil solution having a known concentration using HPLC.
And from the density | concentration of the netsudil in the obtained aqueous composition, the residual rate (%) of the netsudil was evaluated according to the following formula | equation.
残存率(%)=[(曝光後の水性組成物中のネタースジルの濃度)/(曝光前の水性組成物中のネタースジルの濃度)]×100 Residual rate (%) = [(concentration of netarsudil in aqueous composition after exposure) / (concentration of netarsudil in aqueous composition before exposure)] × 100
結果を表6に示す。 The results are shown in Table 6.
表6記載の結果の通り、曝光によって水性組成物中のネタースジルの含量が低下することが明らかとなった。なお、光源としたD65蛍光ランプは300nm以上の波長の光線を照射するものである。
以上の試験結果から、ネタースジルに代表される一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、水性組成物中において光に対して不安定であることが明らかとなった。
As a result of Table 6, it became clear that the content of netersil in the aqueous composition was reduced by exposure. The D65 fluorescent lamp used as the light source emits light having a wavelength of 300 nm or more.
From the above test results, it becomes clear that the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof is unstable with respect to light in an aqueous composition. It was.
[試験例5]光安定性試験 その2
試験例4で確認された水性組成物中でのネタースジルの曝光による含量低下について、その原因となる光線の波長を、特定の範囲の波長を有する光線を照射し、曝光による含量低下の有無を評価することにより確認した。
すなわち、表5に示す処方の水性組成物を調製し、これをガラス製の透明の容器に収容して、医薬製剤を得た。その後、光学フィルターを備えた分光照射装置(分光ユニット:HSU−100S、光源:MAX−302FBD、いずれも朝日分光(株))を用いて、概ね270〜335nm、320〜395nm、380〜410nm、430〜475nm、470〜535nm又は350〜800nmの範囲の波長を有する光線を、医薬製剤に対して25℃の条件下で照射した。なお、いずれの波長の光線も、照射エネルギーを約200W・h/m2とした。
[Test Example 5] Light stability test 2
Regarding the decrease in content due to exposure of netasudil in the aqueous composition confirmed in Test Example 4, the wavelength of the light beam causing the loss was irradiated with light having a wavelength in a specific range, and the presence or absence of the decrease in content due to exposure was evaluated. It was confirmed by doing.
That is, the aqueous composition of the prescription shown in Table 5 was prepared, and this was accommodated in the glass transparent container, and the pharmaceutical formulation was obtained. Thereafter, using a spectral irradiation device (spectral unit: HSU-100S, light source: MAX-302FBD, all Asahi Spectroscopy Co., Ltd.) equipped with an optical filter, approximately 270-335 nm, 320-395 nm, 380-410 nm, 430 Light having a wavelength in the range of ˜475 nm, 470 to 535 nm or 350 to 800 nm was irradiated to the pharmaceutical preparation at 25 ° C. Note that ray of any wavelength were also the irradiation energy of about 200W · h / m 2.
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例4と同様の方法によりネタースジルの残存率(%)を評価した。
結果を表7に示す。
In order to confirm the presence or absence of a decrease in the content of netersudil due to exposure, the residual rate (%) of netersudil was evaluated in the same manner as in Test Example 4.
The results are shown in Table 7.
表7記載の結果の通り、380nm以上の波長の光線の照射では含量低下はほぼ認められず、それより短波長側、特に320〜380nmの光線の照射で大幅な含量の低下が認められた。
なお、医薬品の保存安定性を確認する試験の一つに光安定性試験があるが、当該試験のガイドラインでは光源としてD65光源を用いることが定められている。D65光源は、ISO10977(1993)に規定されている屋外の昼光の標準として国際的に認められたものであり、300〜830nmの波長域の分光分布の値で規定されている。これらのことから、医薬品について通常想定される保存条件下においては、300nm以上の波長の光を考慮すれば十分であると考えられる。
以上の点から、ネタースジルに代表される、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物の光安定性を確保するうえでは、特に320〜380nmの波長の光線を遮断することが重要であると結論付けられた。
As shown in Table 7, almost no decrease in content was observed when irradiated with light having a wavelength of 380 nm or longer, and a significant decrease in content was observed when irradiated with light having a shorter wavelength, particularly 320 to 380 nm.
One of the tests for confirming the storage stability of pharmaceuticals is a photostability test, and the guidelines for the test stipulate that a D65 light source is used as the light source. The D65 light source is internationally recognized as an outdoor daylight standard defined in ISO10977 (1993), and is defined by a spectral distribution value in a wavelength range of 300 to 830 nm. From these facts, it is considered sufficient to consider light having a wavelength of 300 nm or more under the storage conditions normally assumed for pharmaceutical products.
From the above points, in order to ensure the light stability of the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersil or a salt thereof or a solvate thereof, it is particularly 320 to 380 nm. It was concluded that it was important to block light of the wavelength.
[試験例6]光安定性試験 その3
試験例5で得られた結果を基に、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線吸収剤を配合した透明容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、表5に示す処方の水性組成物を調製し、これを下記の紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器に収容し、医薬製剤を得た。得られた医薬製剤に対し、光安定性試験装置(LT−120A:ナガノサイエンス社)を用いて、D65蛍光ランプを光源として、25℃の条件下、4000luxの光を、積算照射量が120万lux・hrとなるように300時間照射した。
[Test Example 6] Light stability test 3
Based on the results obtained in Test Example 5, an attempt was made to stabilize the aqueous composition containing netersil by containing it in a transparent container containing an ultraviolet absorber.
That is, the aqueous composition of the prescription shown in Table 5 was prepared, and this was accommodated in the transparent container for eye drops made from polypropylene which mix | blended the following ultraviolet absorber, and obtained the pharmaceutical formulation. Using the photostability test apparatus (LT-120A: Nagano Science Co., Ltd.), the obtained pharmaceutical preparation was irradiated with 4000 lux of light at a temperature of 25 ° C. with a D65 fluorescent lamp as a light source and an integrated irradiation amount of 1,200,000. Irradiation was performed for 300 hours so as to be lux · hr.
曝光によるネタースジルの含量低下の有無を確認するため、試験例4と同様の方法によりネタースジルの残存率(%)を評価した。 In order to confirm the presence or absence of a decrease in the content of netersudil due to exposure, the residual rate (%) of netersudil was evaluated in the same manner as in Test Example 4.
<紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の透明容器>
ベンゾトリアゾール系紫外線吸収剤を練り込んだポリプロピレン製の点眼剤用容器を用いた。容器の、光線の透過率の平均値は、320〜380nmで18.6%(なお、300〜380nmで平均18.2%;270〜380nmで平均21.5%;320〜395nmで平均23.7%;300〜395nmで平均22.3%;270〜395nmで平均24.3%)であった。
当該容器は外見上ほぼ透明であり、容器内部を肉眼で観察できる状態であった(例えば、可視光領域(400〜750nm)での光線の透過率は全ての波長において60%を超えており、平均80.5%であった。)。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、容器を切断して板状片とした後、これを光が略垂直に入射するよう光路上にセットしたうえで、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、270nm〜800nmの範囲での、光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図1に示す。
<Transparent container made of polypropylene containing UV absorber>
A polypropylene eye drop container containing a benzotriazole UV absorber was used. The average value of the light transmittance of the container is 18.6% at 320 to 380 nm (Note that the average is 18.2% at 300 to 380 nm; the average is 21.5% at 270 to 380 nm; the average is 23.3% at 320 to 395 nm. 7%; average from 300 to 395 nm, 22.3%; average from 270 to 395 nm, 24.3%).
The container was substantially transparent in appearance, and was in a state where the inside of the container could be observed with the naked eye (for example, the transmittance of light in the visible light region (400 to 750 nm) exceeded 60% at all wavelengths, The average was 80.5%.)
In addition, the transmittance | permeability of a light beam was set on the optical path so that light might enter substantially perpendicularly after using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies) and cutting a container into a plate-shaped piece. In addition, it measured every 5 nm. The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance for each 5 nm within a predetermined wavelength range.
FIG. 1 shows a graph showing the relationship between the wavelength of light and the transmittance (%) in the range of 270 nm to 800 nm in the container.
結果を表8に示す。なお、比較のため、紫外線吸収剤を含有しないポリプロピレン製の点眼剤用容器(320〜380nmの光線の透過率の平均値:68.4%)を用いた試験結果(試験例4の結果)と並べて表示する。 The results are shown in Table 8. For comparison, test results (results of Test Example 4) using polypropylene eye drop containers containing no UV absorber (average value of transmittance of light of 320 to 380 nm: 68.4%) and Display side by side.
表8記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、320〜380nmでの光線の透過率の平均値が18.6%の透明容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が顕著に抑制され、光安定性が改善することが明らかとなった。 From the results shown in Table 8, the content of netarsudil in the aqueous composition is obtained by storing the aqueous composition containing netarsudil in a transparent container having an average value of light transmittance at 320 to 380 nm of 18.6%. It was revealed that the decrease was remarkably suppressed and the photostability was improved.
[試験例7]光安定性試験 その4
試験例6と同様、ネタースジルを含有する水性組成物を、紫外線散乱剤を配合したポリプロピレン製容器に収容することにより安定化することを試みた。
すなわち、紫外線吸収剤を配合したポリプロピレン製の透明容器の代わりに下記の紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製の透明容器を使用したほかは、試験例6と同様の方法により、試験を実施した。
[Test Example 7] Light stability test 4
As in Test Example 6, an attempt was made to stabilize the aqueous composition containing netersil by containing it in a polypropylene container containing an ultraviolet scattering agent.
That is, the test was conducted in the same manner as in Test Example 6 except that a polypropylene transparent container provided with a shrink film containing the following ultraviolet scattering agent was used instead of the polypropylene transparent container containing the ultraviolet absorber. Carried out.
<紫外線散乱剤を配合したシュリンクフィルムを備えたポリプロピレン製容器>
紫外線散乱剤として酸化チタン40〜45質量%を練り込んだ白色のシュリンクフィルム(熱収縮フィルム)((株)岩田レーベル)を、試験例2で使用したポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器の側面に、常法に従って巻きつけたものを用いた。酸化チタンを含有するシュリンクフィルムの光線の透過率の平均値は、320〜380nmで0%(なお、300〜380nm、270〜380nm、320〜395nm、300〜395nm、270〜395nmのいずれも平均0%)であった。
当該シュリンクフィルムは透明では無いため、そのままでは容器側面からは内容物を視認できる状態でなかった。そのため、容器側面の下半分に、幅5mm程のスリットを設け、容器内部を肉眼で観察できるようにした(この部分では光線を遮断できない状態であった。)。また、容器底面にはシュリンクフィルムが巻きつけられていないため、底面からは容器内部を肉眼で観察できる状態であった(スリット部分及び底面での可視光領域(400〜750nm)での光線の透過率は、試験例2で使用したポリプロピレン製の透明容器と同様であった。)。
なお、光線の透過率は、分光光度計(U−3900:日立ハイテクノロジーズ)を用い、5nm毎に測定した。光線の透過率の平均値は、所定の波長範囲内の5nm毎の光線の透過率の平均値として算出した。
また、当該容器における、270nm〜800nmの範囲での、容器側面(シュリンクフィルムが巻きつけられた部分)の光線の波長と透過率(%)の関係を示すグラフを図2に示す。
<Polypropylene container with shrink film containing UV scattering agent>
Side surface of a transparent container for eye drops made of polypropylene using a white shrink film (heat shrink film) (Iwata Label Co., Ltd.) kneaded with 40 to 45% by mass of titanium oxide as an ultraviolet scattering agent. In addition, those wound in accordance with a conventional method were used. The average value of the light transmittance of the shrink film containing titanium oxide is 0% at 320 to 380 nm (All of 300 to 380 nm, 270 to 380 nm, 320 to 395 nm, 300 to 395 nm, and 270 to 395 nm are average 0) %)Met.
Since the shrink film is not transparent, the contents were not visible from the side of the container. For this reason, a slit having a width of about 5 mm was provided in the lower half of the side surface of the container so that the inside of the container could be observed with the naked eye (in this portion, the light beam could not be blocked). In addition, since the shrink film is not wound around the bottom of the container, the inside of the container can be observed with the naked eye from the bottom (transmission of light rays in the visible light region (400 to 750 nm) at the slit and the bottom). The rate was the same as the transparent container made of polypropylene used in Test Example 2.)
The light transmittance was measured every 5 nm using a spectrophotometer (U-3900: Hitachi High-Technologies). The average value of the light transmittance was calculated as the average value of the light transmittance for each 5 nm within a predetermined wavelength range.
Moreover, the graph which shows the relationship between the wavelength of the light ray of the container side surface (part where the shrink film was wound) and the transmittance | permeability (%) in the range of 270 nm-800 nm in the said container is shown in FIG.
結果を表9に示す。 The results are shown in Table 9.
表9記載の結果より、ネタースジルを含有する水性組成物を、320〜380nmでの光線の透過率の平均値が0%のポリプロピレン製の透明容器に収容することにより、水性組成物中のネタースジルの含量低下が概ね完全に抑制され、光安定性がより改善することが明らかとなった。 From the results shown in Table 9, the aqueous composition containing netarsudil is contained in a polypropylene transparent container having an average light transmittance of 0% at 320 to 380 nm. It was revealed that the decrease in content was almost completely suppressed and the photostability was further improved.
試験例6、7の結果から、ネタースジルに代表される一般式(1)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する水性組成物を、波長320〜380nmの光線を遮断する容器に収容することにより、水性組成物中の前記一般式(1)で表される化合物の光安定性が改善することが確認された。 From the results of Test Examples 6 and 7, the aqueous composition containing the compound represented by the general formula (1) represented by Netersudil or a salt thereof or a solvate thereof is shielded from light having a wavelength of 320 to 380 nm. It was confirmed that the photostability of the compound represented by the general formula (1) in the aqueous composition was improved by accommodating in a container.
[製造例1〜32]
表10〜表17に記載の成分及び分量(水性組成物100mL当たりの量(g))を含有する水性組成物を常法により調製し、これを低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器に収容して、製造例1〜32の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 1 to 32]
An aqueous composition containing the components and amounts shown in Tables 10 to 17 (amount (g) per 100 mL of aqueous composition) was prepared by a conventional method, and this was prepared in a transparent container for eye drops made of low-density polyethylene. It can accommodate and the pharmaceutical formulation of the manufacture examples 1-32 can be manufactured.
[製造例33〜64]
製造例1〜32において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりにポリプロピレン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例33〜64の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 33 to 64]
In Production Examples 1 to 32, the pharmaceutical preparations of Production Examples 33 to 64 can be produced using a transparent container for eye drops made of polypropylene instead of a transparent container for eye drops made of low density polyethylene.
[製造例65〜96]
製造例1〜32において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりに環状ポリオレフィン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例65〜96の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 65 to 96]
In Production Examples 1 to 32, the pharmaceutical preparations of Production Examples 65 to 96 can be produced using transparent containers for eye drops made of cyclic polyolefin instead of transparent containers for eye drops made of low density polyethylene.
[製造例97〜128]
製造例1〜32において、低密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器の代わりに高密度ポリエチレン製の点眼剤用の透明容器を用いて、製造例97〜128の医薬製剤を製造できる。
[Production Examples 97 to 128]
In Production Examples 1 to 32, the pharmaceutical preparations of Production Examples 97 to 128 can be produced using a transparent container for eye drops made of high density polyethylene instead of a transparent container for eye drops made of low density polyethylene.
[製造例129〜256]
製造例1〜128において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、フリー体として0.5gのヴェロスジル1塩酸塩を用いたものを、製造例129〜256の医薬製剤として、常法により製造できる。
[Production Examples 129 to 256]
In Production Examples 1-128, 0.5 g of velosidyl monohydrochloride as a free form can be produced as a pharmaceutical preparation of Production Examples 129-256 by a conventional method instead of Netersudil dimesylate.
[製造例257〜384]
製造例1〜128において、ネタースジル2メシル酸塩の代わりに、0.02gの式(8)で表される化合物を用いたものを、製造例257〜384の医薬製剤として、常法により製造できる。
[Production Examples 257 to 384]
In Production Examples 1 to 128, 0.02 g of the compound represented by the formula (8) can be produced as a pharmaceutical preparation of Production Examples 257 to 384 by a conventional method instead of Netersdil dimesylate. .
本発明によれば、安定性に優れた医薬製剤を提供でき、医薬品産業等において好適に利用できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the pharmaceutical formulation excellent in stability can be provided and it can utilize suitably in pharmaceutical industry etc.
Claims (9)
(A)下記の一般式(1)
R3は水素原子又はヒドロキシ基を示し、
Aは−CH(R4)−又は−CH2−CH(R4)−(ここでR4は置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、又は置換基を有してもよい5〜10員のヘテロアリール基を示す。)を示し、
さらに、式(1)には、その互変異性体も含まれる。)
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)プロスタグランジン類;
を含有する水性組成物が、透明容器に収容されてなる、医薬製剤。 The following components (A) and (B):
(A) The following general formula (1)
R 3 represents a hydrogen atom or a hydroxy group,
A is —CH (R 4 ) — or —CH 2 —CH (R 4 ) — (wherein R 4 may have a C 6 to C 10 aryl group which may have a substituent, or may have a substituent. Represents a good 5-10 membered heteroaryl group).
Furthermore, the tautomer is also contained in Formula (1). )
Or a salt thereof or a solvate thereof;
(B) prostaglandins;
A pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition containing
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018085207A JP7191541B2 (en) | 2018-04-26 | 2018-04-26 | Pharmaceutical formulation |
JP2022174858A JP7469435B2 (en) | 2018-04-26 | 2022-10-31 | Pharmaceutical Preparations (2) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018085207A JP7191541B2 (en) | 2018-04-26 | 2018-04-26 | Pharmaceutical formulation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022174858A Division JP7469435B2 (en) | 2018-04-26 | 2022-10-31 | Pharmaceutical Preparations (2) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019189565A true JP2019189565A (en) | 2019-10-31 |
JP7191541B2 JP7191541B2 (en) | 2022-12-19 |
Family
ID=68389257
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018085207A Active JP7191541B2 (en) | 2018-04-26 | 2018-04-26 | Pharmaceutical formulation |
JP2022174858A Active JP7469435B2 (en) | 2018-04-26 | 2022-10-31 | Pharmaceutical Preparations (2) |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022174858A Active JP7469435B2 (en) | 2018-04-26 | 2022-10-31 | Pharmaceutical Preparations (2) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP7191541B2 (en) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0733650A (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Lion Corp | Aqueous eye drop solubilizing vitamin as |
JP2006249055A (en) * | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Pranoprofen-containing medicinal preparation |
JP2006289070A (en) * | 2005-03-18 | 2006-10-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Product containing quinolone type antibacterial compound |
JP2008154810A (en) * | 2006-12-25 | 2008-07-10 | Lion Corp | Ophthalmic agent |
JP2016515520A (en) * | 2013-03-15 | 2016-05-30 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Combination therapy |
WO2018159700A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 興和株式会社 | Medicinal preparation |
WO2018159701A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 興和株式会社 | Medical drug |
WO2018159702A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 興和株式会社 | Medicine |
-
2018
- 2018-04-26 JP JP2018085207A patent/JP7191541B2/en active Active
-
2022
- 2022-10-31 JP JP2022174858A patent/JP7469435B2/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0733650A (en) * | 1993-07-26 | 1995-02-03 | Lion Corp | Aqueous eye drop solubilizing vitamin as |
JP2006249055A (en) * | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | Pranoprofen-containing medicinal preparation |
JP2006289070A (en) * | 2005-03-18 | 2006-10-26 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Product containing quinolone type antibacterial compound |
JP2008154810A (en) * | 2006-12-25 | 2008-07-10 | Lion Corp | Ophthalmic agent |
JP2016515520A (en) * | 2013-03-15 | 2016-05-30 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | Combination therapy |
WO2018159700A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 興和株式会社 | Medicinal preparation |
WO2018159701A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 興和株式会社 | Medical drug |
WO2018159702A1 (en) * | 2017-02-28 | 2018-09-07 | 興和株式会社 | Medicine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"点眼剤用プラスチック容器の規格及び試験法について", インターネット, JPN7022000399, 1996, ISSN: 0004849135 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023017873A (en) | 2023-02-07 |
JP7191541B2 (en) | 2022-12-19 |
JP7469435B2 (en) | 2024-04-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7469427B2 (en) | Pharmaceutical Preparations (2) | |
JP6244038B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
WO2018159700A1 (en) | Medicinal preparation | |
JP7455906B2 (en) | Medicine (2) | |
JP7449336B2 (en) | Pharmaceuticals (2) | |
JP5951921B1 (en) | Composition | |
JP2016166198A (en) | Aqueous composition | |
JP7469435B2 (en) | Pharmaceutical Preparations (2) | |
JP7464675B2 (en) | Pharmaceutical Preparations (2) | |
JP6704721B2 (en) | Aqueous composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210407 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220602 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220816 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221031 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20221031 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20221108 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20221115 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221207 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7191541 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |