JP7190981B2

JP7190981B2 - ゲル組成物

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Publication number: JP7190981B2
Application number: JP2019124439A
Authority: JP
Inventors: 慎也松村; 利博中西; 靖久古瀬; 弘明小林
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2019-07-03
Filing date: 2019-07-03
Publication date: 2022-12-16
Anticipated expiration: 2039-07-03
Also published as: JP2021011432A

Description

本発明は、ゲル組成物に関する。

経皮製剤の剤形としては、貼付剤、パップ剤、テープ剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、クリーム剤、エアゾール剤等が知られている。中でも、ローション剤等の流動性の高い組成物を皮膚に塗布すると、塗布された組成物が垂れる場合がある。一方、ゲル剤は、その組成物中にゲル化剤を含有しており、組成物の粘性が増加するため、一般的に、皮膚に塗布した後であっても組成物が垂れにくいことが知られている。

特開２００３－１９２５７５号公報特開２０１４－１１４２７３号公報特開２０１４－１１４２７４号公報特開２００１－３４２１１３号公報特開平１－３０５０１２号公報国際公開第２０１４／０５０３０１号

生理活性物質を含有するゲル剤において、当該ゲル剤を塗布する際に、その含有成分が凝集すること等によって固形分が生じ、「ヨレ」を生じる場合がある。「ヨレ」とは、一般的に、組成物を皮膚へ塗擦する時に、組成物中に含有される固形分が乾燥する等して、垢状（糊状）の塊を生じることを意味する。例えば、カルボキシビニルポリマーを含有するゲル剤では、生理活性物質等のイオン性成分との相互作用により、イオン性水溶性高分子等の固形分が凝集する場合がある。

ヨレが発生すると、その固形分が衣服へ付着しやすくなる、外観や肌触りがよくない、生理活性物質の薬効が十分に得られない等の問題を生じる場合がある。

そこで、本発明の目的は、皮膚に塗擦する際のヨレを生じにくい、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」ともいう。）及び疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「疎水化ＨＰＭＣ」ともいう。）を含有するゲル剤及びその製造方法を提供することである。

本発明者らは、ＨＰＣ、疎水化ＨＰＭＣ及び特定の界面活性剤を含有するゲル剤であると、それぞれを単独で使用したときよりも、皮膚に塗布する際にヨレが生じにくいことを見出した。

すなわち、本発明は、以下の［１］～［１６］を提供する。
［１］生理活性物質、水、ＨＰＣ、疎水化ＨＰＭＣ及び界面活性剤を含有するゲル組成物であって、上記界面活性剤が、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～５０であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、又は、オキシエチレン単位の平均付加モル数が４５～６０であるポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルである、ゲル組成物。
［２］ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル及びポリオキシエチレンベヘニルエーテルからなる群から選択される、［１］に記載のゲル組成物。
［３］ポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアレートである、［１］又は［２］に記載のゲル組成物。
［４］界面活性剤のＨＬＢ値が１８～２０である、［１］～［３］のいずれかに記載のゲル組成物。
［５］界面活性剤が、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（４５）モノステアレート及びポリオキシエチレン（４０）セチルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種の界面活性剤である、［１］～［４］のいずれかに記載のゲル組成物。
［６］界面活性剤の濃度が、ゲル組成物全体の質量に対して０．３～５質量％である、［１］～［５］のいずれかに記載のゲル組成物。
［７］ＨＰＣ及び疎水化ＨＰＭＣの含有量の合計が、ゲル組成物全体の質量に対して２質量％以下である、［１］～［６］のいずれかに記載のゲル組成物。
［８］ＨＰＣの含有量が、ゲル組成物全体の質量に対して１．５質量％未満であり、疎水化ＨＰＭＣの含有量が、ゲル組成物全体の質量に対して１．５質量％未満である、［１］～［７］のいずれかに記載のゲル組成物。
［９］生理活性物質、水、ＨＰＣ、疎水化ＨＰＭＣ及び界面活性剤を混合する工程を含む、［１］～［８］のいずれかに記載のゲル組成物の製造方法。
［１０］ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル及びポリオキシエチレンベヘニルエーテルからなる群から選択される、［９］に記載の方法。
［１１］ポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアレートである、［９］又は［１０］に記載の方法。
［１２］界面活性剤のＨＬＢ値が１８～２０である、［９］～［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］界面活性剤が、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（４５）モノステアレート及びポリオキシエチレン（４０）セチルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種の界面活性剤である、［９］～［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］界面活性剤の濃度が、ゲル組成物全体の質量に対して０．３～５質量％である、［９］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］ＨＰＣ及び疎水化ＨＰＭＣの含有量の合計が、ゲル組成物全体の質量に対して２質量％以下である、［９］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］ＨＰＣの含有量が、ゲル組成物全体の質量に対して１．５質量％未満であり、疎水化ＨＰＭＣの含有量が、ゲル組成物全体の質量に対して１．５質量％未満である、［９］～［１５］のいずれかに記載の方法。

本発明によれば、皮膚に塗擦する際にヨレの発生を抑制できるゲル組成物を提供することができる。また、本発明のゲル組成物は、生理活性物質が経皮吸収されることにより、その生理活性を発揮し得る。

試験１の結果を示すグラフである。試験２の結果を示すグラフである。試験３の結果を示すグラフである。

本発明について、以下に詳細に述べる。

本発明の一実施形態に係るゲル組成物は、生理活性物質、水、ＨＰＣ、疎水化ＨＰＭＣ及び界面活性剤を含有するゲル組成物であって、上記界面活性剤が、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～５０であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、又は、オキシエチレン単位の平均付加モル数が４５～６０であるポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルである、ゲル組成物である。

生理活性物質は、当業界において、生理活性を有することが知られている物質であれば、特に限定されない。生理活性物質としては、例えば、抗真菌薬（例えば、ブテナフィン、テルビナフィン、ナフチフィン、アモロルフィン、ネチコナゾール、ルリコナゾール、ラノコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、ビフォナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール）、消炎鎮痛薬（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、フェルビナク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、グアイアズレン、アラントイン、ピロキシカム、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、サリチル酸メチル、モノサリチル酸エチレングリコール）、抗ヒスタミン薬（例えば、メディエーター遊離抑制剤（トラニラスト、クロモグリク酸）、ヒスタミンＨ_１受容体アンタゴニスト（オキサトミド、メキタジン、エメダスチン、エバスチン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ケトチフェン）、ヒスタミンＨ_２受容体アンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）、ヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト（チオペラミド、インプロミジン、ミフェンチジン、イムペンタミン、クロザピン）、ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニスト、精油成分（例えば、ｌ－メントール、カンファー、リモネン、イソプレゴール、ボルネオール、オイゲノール、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ティーツリー油）、殺菌薬（例えば、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、アクリノール、ベンザルコニウム塩酸塩）、局所麻酔薬（例えば、ジブカイン、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピバカイン、プロピトカイン、オキシブプロカイン、メピバカイン、オキセサゼイン）、鎮痒剤（例えば、クロタミトン、イクタモール、モクタール）、血行促進剤（例えば、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、カプサンチン、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル）、ステロイドホルモン（例えば、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、吉草酸ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、酢酸ジフロラゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、アムシノニド、ハルシノニド、ブデソニド、プロピオン酸アルクロメタゾン）、ベルベリン、オウバク末、アルニカチンキ、トコフェロールなどが挙げられる。生理活性物質は、対応する化合物の遊離体の形態であってもよく、薬理的に許容される塩の形態であってもよい。生理活性物質は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましい生理活性物質は、ジクロフェナクまたはその薬理的に許容される塩である。薬理的に許容される塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属塩、アンモニア、トリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ヒドロキシエチルピロリジン等のアンモニウム塩が挙げられる。

生理活性物質の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、０．００１～１５質量％であってよく、０．１～１０質量％であることが好ましく、０．５～７質量％であることがより好ましい。

水の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、２０～６０質量％であってよく、３０～５０質量％であることが好ましく、３５～４５質量％であることがより好ましい。水の含有量が２０質量％以上であると、ゲル組成物が適度な流動性を有し、皮膚に塗布しやすくなり、かつ塗布後に塗布面のべたつきを生じにくくなる。また、水の含有量が６０質量％以下であると、皮膚に塗布した後のゲル組成物がより垂れ落ちにくくなる。

ＨＰＣは、非イオン性のセルロースエーテルである。本発明に使用されるＨＰＣは、市販品を購入して使用してもよい。ＨＰＣは、錠剤又は顆粒剤の滑沢剤、コーティング剤、崩壊剤、結合剤、シロップの懸濁剤又は安定化剤、パップ剤の増粘剤、軟膏、ゼリー基剤等として使用されている。食品添加物としても、フィルム形成剤、保護コロイド、安定剤、分散剤、粘稠化剤、結合剤等として使用されている。

ＨＰＣの含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、１．５質量％未満であり、０．２～１．４質量％であってよく、０．３～１．３質量％であることが好ましく、０．４～１．２質量％であることがより好ましく、０．５～１．０質量％であることが特に好ましい。

疎水化ＨＰＭＣとは、疎水性基を導入されたＨＰＭＣである。疎水性基としては、４～３０個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であってよく、セチル基、ラウリル基、ステアリル基、オレイル基等の１２～２４個の炭素原子を有するアルキル基又はアルケニル基であってもよい。また、疎水性基は、任意にエーテル結合、ヒドロキシ基を有していてもよい。疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０～３３質量％のメトキシ基を含んでよく、１０～３０質量％のメトキシ基を含むことが好ましく、２１．５～３０質量％のメトキシ基を含むことがより好ましく、２１．５～２４質量％または２７～３０質量％のメトキシ基を含むことが更に好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０～２０質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、４～１５質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、７～１１質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、ステアリルオキシ基を有するＨＰＭＣ（ステアリルオキシＨＰＭＣ）であってもよい。ステアリルオキシＨＰＭＣは、その質量を基準として、０．３～４．５質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、０．３～２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、０．３～０．６質量％または１～２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣとして、例えば、サンジェロース６０Ｌ、６０Ｍ、９０Ｌ、９０Ｍ（商品名、大同化成工業社製）を使用してもよい。

疎水化ＨＰＭＣは、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ＨＰＣ等のセルロース誘導体よりも増粘効果に優れ、低級アルコールとの相溶性にも優れる。疎水化ＨＰＭＣは、チキソトロピックなゲルを形成しやすく、保型性により優れ、塗布後のべたつきをより抑制できる。

疎水化ＨＰＭＣの含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、１．５質量％未満であり、０．２～１．４質量％であってよく、０．３～１．３質量％であることが好ましく、０．３～１．１質量％であることがより好ましく、０．４～０．９質量％であることが特に好ましい。

ＨＰＣ及び疎水化ＨＰＭＣの総含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、２．０質量％以下であり、０．５～２．０質量％であることが好ましく、１．０～２．０質量％であることがより好ましく、１．４～２．０質量％であることが特に好ましい。ＨＰＣ及び疎水化ＨＰＭＣの総含有量が２．０質量％以下であると、ヨレの発生をより抑制できる。

界面活性剤は、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～５０であるポリオキシエチレンアルキルエーテル（以下、「ＰＯＥアルキルエーテル」ともいう。）、又は、オキシエチレン単位の平均付加モル数が４５～６０であるポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルである。

ＰＯＥアルキルエーテルのアルキル基は、１０～２４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、１６～２４個の炭素原子を有することがより好ましく、１８～２２個の炭素原子を有することが更に好ましい。好ましい界面活性剤は、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテルまたはＰＯＥセチルエーテルである。

ＰＯＥベヘニルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が３０～５０であることがより好ましく、３０～４０であることが更に好ましい。ＰＯＥステアリルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～５０であることがより好ましく、２０～４０であることが更に好ましい。ＰＯＥラウリルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～５０であることがより好ましく、２０～３０であることが更に好ましい。ＰＯＥセチルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２３～５０であることがより好ましく、２３～４０であることが更に好ましい。

界面活性剤は、ＨＬＢ値が１８～２０である非イオン性界面活性剤が好ましい。ＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性と親油性のバランスを示す数値であり、０～２０の範囲で規定される。ＨＬＢ値が０に近いほど親油性が強く、ＨＬＢ値が２０に近いほど親水性が強いことを意味する。例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（商品名：ＮＩＫＫＯＬＭＹＬ－１０）のＨＬＢ値は１２．５であり、ＰＯＥ（１５）セチルエーテル（商品名：ＮＩＫＫＯＬＢＣ－１５）のＨＬＢ値は１５．５である。ＨＬＢ値が１８～２０である界面活性剤を含有することにより、ゲル組成物を皮膚へ塗布する際のヨレの発生をより抑制することができる。

このような界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２３）セチルエーテル、ＰＯＥ（２５）セチルエーテル、ＰＯＥ（３０）セチルエーテル、ＰＯＥ（４０）セチルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）等のポリオキシエチレン飽和脂肪酸エステルが挙げられる。より具体的には、ＮＩＫＫＯＬＢＢ－３０、ＮＩＫＫＯＬＢＳ－２０、ＮＩＫＫＯＬＢＬ－２１、ＮＩＫＫＯＬＢＬ－２５、ＮＩＫＫＯＬＢＣ－２３、ＮＩＫＫＯＬＢＣ－２５、ＮＩＫＫＯＬＢＣ－３０、ＮＩＫＫＯＬＢＣ－４０、ＮＩＫＫＯＬＭＹＳ－４５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬＭＹＳ－４５ＭＶ、ＮＩＫＫＯＬＭＹＳ－５５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬＭＹＳ－５５ＭＶ（いずれも商品名、日光ケミカルズ（株）社製）を界面活性剤として使用してもよい。上記において、ＰＯＥの後の括弧内に記載された数字は、オキシエチレン単位の平均付加モル数である。

ＨＬＢ値の測定は、当業者に周知な方法で実施すればよい。ＨＬＢ値の測定は、例えば、標準となるＨＬＢ既知の界面活性剤とＨＬＢ未知の試料とをそれぞれ用いて、標準となる油（例えば、流動パラフィン）と精製水を乳化した場合に、最も安定なエマルションが得られる組み合わせの比率を求めて両者を比較する方法が挙げられる。測定に使用する組成物の組成は、油相４０質量％、精製水５６質量％、界面活性剤またはＨＬＢ未知の試料４質量％であってもよい。また、測定方法は、特開２０１０－０９９０１７号公報、特開２００５－２７２７５０号公報、特開２００２－３０１３５２号公報等の記載を参考にしてもよい。

界面活性剤の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、０．３～５．０質量％であってよく、０．５～３．０質量％であることが好ましく、１．０～３．０質量％であることがより好ましい。界面活性剤の含有量が１．０質量％以上であると、ヨレの発生をより抑制できる傾向がある。界面活性剤の含有量が３．０質量％以下であると、ゲル組成物の皮膚への塗布感により優れ、塗布面のべたつきを生じにくい傾向がある。

界面活性剤の含有量に対する、ＨＰＣ及び疎水化ＨＰＭＣの総含有量の比が、０．４～４であってよく、０．６３～２であるとより好ましい。当該比がこの範囲であると、ヨレの発生をより抑制しやすい。

本実施形態に係るゲル組成物は、ヨレの発生を抑制できる効果を奏する限り、その他の成分を更に含有してもよい。その他の成分としては、他のゲル化剤、低級アルコール、油性成分、吸収促進剤、溶解剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、かぶれ防止剤が挙げられる。

他のゲル化剤は、メチルヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン等の半合成デンプン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アラビアガム、グアーガム、カンテン、デンプン、ローカストビーガム、マンナン、ガラクトマンナン、カードラン、デキストラン、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミドが挙げられる。

他のゲル化剤の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５～２．０質量％であってよく、０．７～２．０質量％であることが好ましく、１．０～２．０質量％であることがより好ましい。

低級アルコールは、ゲル基剤において、水溶性高分子とゲルを形成する液性媒体として機能するものである。また、低級アルコールを含有する場合、組成物を塗布した後の乾燥時間を短縮でき、使用感もより向上する。低級アルコールは、１～６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールであってよく、好ましくは１～３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールである。炭素原子数が多いアルコールほど、塗布後の乾きがより遅くなる。低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられ、好ましくはエタノールである。低級アルコールは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、ゲル組成物に含有される水の質量を基準として、０．５～２倍の量であってよく、０．６～１．５倍の量であることが好ましく、０．８～１．２倍の量であることがより好ましい。低級アルコールの含有量が水の含有量の０．５倍以上の量であると、塗布感をより向上でき、塗布した後の乾燥時間をより短縮できる。低級アルコールの含有量が水の含有量の２倍以下の量であると、ゲル化剤の膨潤または溶解をより促進でき、低級アルコールによる皮膚への刺激もより低減できる。

油性成分は、ゲル組成物の油相を構成できる成分であればよい。油性成分を加えることにより、ゲル組成物を乳化状態にすることができ、生理活性物質が水溶性に乏しい場合であっても、その含有量を容易に増加させることができる。油性成分としては、例えば、アボカド油、アマニ油、オリブ油、オレンジ油、カミツレ油、ゴマ油、小麦胚芽油、コメヌカ油、サフラワー油、スクワラン（フィトスクワラン、オリーブスクワラン等）、スクワレン、大豆油、茶油、月見草油、ツバキ油、テレビン油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーム油、ハッカ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、ユーカリ油、落花生油、レモン油、ローズ油などの植物性油、牛脂、スクワラン、スクワレン、タートル油、乳脂、馬油、ミンク油、ラノリン、卵黄油などの動物性油脂、コレステロール類（コレステロール、フィトステロール等）、脂肪酸（カプリン酸、オレイン酸等）、脂肪族アルコール（オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル（アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等）、パラフィン油、シリコーン油などが挙げられる。

吸収促進剤は、生理活性物質の経皮吸収を促進させる作用を有するものであればよい。吸収促進剤としては、例えば、炭酸プロピレン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類、クロタミトン、プロピレングリコール等が挙げられる。

溶解剤は、当業界で使用され、本実施形態に係るゲル組成物の含有成分を溶解し得るものであればよい。溶解剤としては、例えば、高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ｌ－メンチルグリセリルエーテル、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、バチルアルコール（グリセリン－α－モノステアリルエーテル）等）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。

安定化剤は、紫外線または酸素による生理活性物質の分解を抑制できる成分であればよい。安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、酢酸トコフェロール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンズイミダゾール、オキシベンゾン等が挙げられる。

安定化剤の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、０．００１～１質量％であってよく、０．０１～０．５質量％であることが好ましく、０．０５～０．２質量％であることがより好ましい。

ｐＨ調整剤は、ゲル組成物のｐＨを皮膚への塗布に適したｐＨになるように添加する成分である。さらに、ゲル組成物のｐＨは、生理活性物質の保存安定性、経皮吸収性に適したｐＨであることが好ましい。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、乳酸、リン酸等の酸性化剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアルカリ化剤が挙げられる。

ｐＨ調整剤の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、０．００１～１質量％であってよく、０．００１～０．５質量％であることが好ましく、０．０１～０．１質量％であることがより好ましい。

本実施形態に係るゲル組成物は、イオン性高分子を含有しないことが最も好ましい。しかし、ゲル組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸およびこれらの塩等のイオン性高分子を含有してもよい。ゲル組成物がイオン性高分子を含有する場合、イオン性高分子の含有量は、ゲル組成物全体の質量を基準として、１．０質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以下であることがより好ましい。ゲル組成物がカルボキシビニルポリマーを含有すると、ジクロフェナクナトリウム等の特定の生理活性物質との相互作用を生じ、イオン性高分子が凝集しやすくなり、しかも皮膚への塗擦時にヨレを生じやすくなる。イオン性高分子の含有量が低いほど、ゲル組成物はより優れた効果を発揮する。

ゲル組成物がＨＰＣ及び疎水化ＨＰＭＣを含有すると、上述のような凝集は生じず、充分な粘度を有し、かつ皮膚へ塗布した際のゲル組成物の垂れ落ちおよびヨレも抑制できる。さらに、疎水化ＨＰＭＣを含有するゲル組成物は、塗布時の展延性にも優れ、塗布後に塗布面のべたつきを生じにくい傾向がある。

また、本実施形態に係るゲル組成物は、ショ糖、ソルビトール、ポリエチレングリコール、グリセリン、（メタ）アクリル系高分子化合物及びＰＯＥ硬化ヒマシ油を含まなくてもよい。（メタ）アクリル系高分子化合物とは、常温においてヒトの皮膚に対する粘着性を備える（メタ）アクリル酸アルキルエステルを単量体として含む重合体である。本明細書において、「（メタ）アクリル」との用語は、「アクリロイル基」、「メタクリル基」、又はその両方を意味する。また、「（メタ）アクリル」に類似する用語についても同様である。

本実施形態に係るゲル組成物は、各成分を秤取し、撹拌等により混合することにより得ることができる。

以下に、実施例及び比較例を用いて、本発明をより詳細に説明する。

表１～３の記載に従い、各成分を混合して、ゲル組成物を調製した。表１中、「他の生理活性物質」は、グリチルレチン酸、ノニル酸ワニリルアミド及びＬ－メントールであり、「疎水化ＨＰＭＣ」は、サンジェロース９０Ｌ（大同化成工業（株）製）である。表１中の数字は、「質量％」を意味し、「残分」とは、精製水とエタノールの質量比が１：１となる割合で、ゲル組成物全体の質量が１００となるように加えたことを意味する。

試験に使用した界面活性剤のＨＬＢ値は、以下のとおりである。
モノステアリン酸グリセリル：ＨＬＢ＝４．０
ＰＯＥ（５）ベヘニルエーテル：ＨＬＢ＝７．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油：ＨＬＢ＝１４．０
ポリソルベート２０：ＨＬＢ＝１７．０
ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル：ＨＬＢ＝１８．０
ＰＯＥ（４５）モノステアレート：ＨＬＢ＝１８．０
ＰＯＥ（４０）セチルエーテル：ＨＬＢ＝２０．０

〈ヨレ、べたつきの評価方法〉
得られたゲル組成物０．５ｇを被験者（健康成人）６名の前腕部の皮膚上に置き、塗布面積が５０ｃｍ^２となるようにゲル組成物を１０～３０秒間塗擦して、塗り拡げた後、指の感触または目視にて乾燥した組成物を観察して、ヨレとべたつきの程度を評価した。評価結果を以下の基準に従ってスコア化し、その平均値を算出した。

〈ヨレの評価基準〉
１００：ヨレが全くなかった
７５：ヨレがわずかにあった
５０：ヨレがあった（少し）
２５：ヨレがあった（多い）
０：ヨレがあった（かなり多い）

〈べたつきの評価基準〉
１００：べたつきが全くなかった
７５：べたつきがわずかにあった
５０：べたつきが少しあった
２５：べたつきが多かった
０：べたつきが非常に多かった

得られた各ゲル組成物のヨレスコア及びべたつきスコアの平均値を表１～３、図１～３に示す。比較例１～１１のヨレスコアが１６～４２であるのに対し、実施例１～７のヨレスコアは５８～８８であり、ヨレの発生を抑制できていることが理解できる。

実施例１と同様にして、ジクロフェナクナトリウムに代えて、ケトプロフェン、インドメタシン、フェルビナク、フルルビプロフェン、塩酸ブテナフィン、塩酸テルビナフィンを用いて、ゲル組成物（製造例１～６）をそれぞれ調製した。

Claims

ジクロフェナクナトリウムを含む生理活性物質、水、ヒドロキシプロピルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び界面活性剤を含有するゲル組成物であって、
前記界面活性剤が、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～５０であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、又は、オキシエチレン単位の平均付加モル数が４５～６０であるポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルであり、
ヒドロキシプロピルセルロース及び疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量の合計が、ゲル組成物全体の質量に対して２質量％以下であり、
イオン性高分子を含有しないか、又はイオン性高分子の含有量がゲル組成物全体の質量を基準として１．０質量％以下である、ゲル組成物。
ポリオキシエチレンアルキルエーテルが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、及び、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルからなる群から選択される、請求項１に記載のゲル組成物。
ポリエチレングリコール飽和脂肪酸エステルが、ポリオキシエチレンモノステアレートである、請求項１又は２に記載のゲル組成物。
界面活性剤のＨＬＢ値が１８～２０である、請求項１～３のいずれか一項に記載のゲル組成物。
界面活性剤が、ポリオキシエチレン（３０）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（４５）モノステアレート及びポリオキシエチレン（４０）セチルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種の界面活性剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載のゲル組成物。
界面活性剤の濃度が、ゲル組成物全体の質量に対して０．３～５質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載のゲル組成物。
ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、ゲル組成物全体の質量に対して１．５質量％未満であり、
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースの含有量が、ゲル組成物全体の質量に対して１．５質量％未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載のゲル組成物。