JP7053790B2 - ジクロフェナク含有乳化ゲル組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、ジクロフェナク含有乳化ゲル組成物に関する。
ゲル剤は、経皮製剤の剤形の一種として知られており、なかでも乳化ゲル剤は、乳化していないゲル剤と比較して皮膚への塗布時および塗布後の使用感に優れている。また、乳化ゲル剤は、水性成分と油性成分とから構成され、油性成分はゲル剤中に安定に分散されている。
ジクロフェナクは、非ステロイド性抗炎症剤として知られており、幅広く化学療法に使用されている。また、ジクロフェナク含有ゲル剤も知られている（特許文献１～３）。ジクロフェナク含有製剤の安定性試験では、熱条件下で１－（２，６－ジクロロフェニル）－２－インドリノンを生じることが知られている。
特表２０１５－５２２０４９号公報 特開２０１６－１９３８６２号公報 特開２０１７－８１９０１号公報
しかしながら、本発明者らは、ジクロフェナクナトリウムを含有する乳化ゲル剤では、ジクロフェナクナトリウムの薬物安定性が低い場合があることを見出した。
そこで、本発明の目的は、薬物安定性に優れたジクロフェナク含有乳化ゲル組成物を提供することにある。
本発明は、以下の［１］～［５］を提供する。
［１］ジクロフェナクナトリウム、水、ゲル化剤、抗酸化剤、およびＨＬＢが１４以上である界面活性剤を含有し、ゲル化剤が非イオン性水溶性高分子である、乳化ゲル組成物。
［２］非イオン性水溶性高分子が、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［１］に記載の乳化ゲル組成物。
［３］抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンおよび没食子酸プロピルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、［１］または［２］に記載の乳化ゲル組成物。
［４］ＨＬＢが１４以上である界面活性剤が、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンセチルエーテルおよびポリオキシエチレンベヘニルエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの化合物を含む、［１］～［３］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
［５］乳化ゲル組成物のｐＨが７．０以上である、［１］～［４］のいずれかに記載の乳化ゲル組成物。
本発明によれば、ジクロフェナクナトリウムの薬物安定性に優れたジクロフェナク含有乳化ゲル組成物を提供することができる。また、本発明によれば、皮膚への適用時または適用後の使用感にも優れる。
試験例３の結果を示すグラフである。
本発明について、以下に詳細に述べる。
本発明の一実施形態は、ジクロフェナクナトリウム、水、ゲル化剤、抗酸化剤、およびＨＬＢが１４以上である界面活性剤を含有し、ゲル化剤が非イオン性水溶性高分子である、乳化ゲル組成物である。本明細書において、ジクロフェナクまたはその塩を「薬物」ともいう。
本明細書において、「乳化ゲル組成物」とは、水相（分散媒）と油相（分散質）を備えるゲル状組成物を意味する。水相は、水、ゲル化剤等の水溶性成分で構成された連続相であり、油相は、疎水性成分または親油性成分で構成されており、水相中に分散している。油相は、油滴であってもよく、界面活性剤等によって形成されたミセルまたはベシクルの形態で分散していてもよい。水相と油相は、乳化ゲル組成物の使用感等の特性の改善に関与する。
本明細書における「優れた薬物安定性」とは、ジクロフェナクまたはその塩が乳化ゲル組成物中において、長期間保存した場合であっても分解物を生じにくいことを意味する。「優れた薬物安定性」とは、例えば、乳化ゲル組成物を６０℃にて１か月間保管した後に、保管前と比較して、薬物の残存量が９８％以上残存していることを意味する。
ジクロフェナクナトリウムは、２－［（２，６－ジクロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸ナトリウムとも呼ばれ、シクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド性消炎鎮痛薬である。また、ジクロフェナクナトリウムは、変形性関節症、肩関節周囲炎、腱・腱鞘炎、腱周囲炎、上腕骨上顆炎、筋肉痛（筋・筋膜性腰痛症等）、外傷後の腫脹・疼痛などの疾患または症状の治療に有効である。
ジクロフェナクは、分子内環状アミド化反応、エステル化反応により、種々の分解物を生成しやすいことが知られている。例えば、ジクロフェナクの分解物としては、１－［２，６－ジクロロフェニル］－２－インドリノン（分子量：２７８．１３）、２－［（２，６－ジクロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸エチル（分子量：３２４．２０）などが挙げられる。
ジクロフェナクナトリウムの含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．１～３質量％であってよく、０．５～１．５質量％であることが好ましく、０．８～１．２質量％であることがより好ましい。ジクロフェナクナトリウムは、乳化ゲル組成物中において、水相に含有していてもよく、油相に含有していてもよい。
水は、精製されていない水であってもよいが、イオン交換水、蒸留水、限外濾過水等の精製水が好ましい。水の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、２０～６０質量％であってよく、３０～５０質量％であることが好ましく、３５～４５質量％であることがより好ましい。水の含有量が２０質量％以上であると、乳化ゲル組成物が適度な流動性を有し、皮膚に塗布しやすくなり、かつ塗布後に塗布面のべたつきを生じにくくなる。また、水の含有量が６０質量％以下であると、皮膚に塗布した後のゲル組成物がより垂れ落ちにくくなる。
ゲル化剤は、増粘作用を有する非イオン性水溶性高分子であってもよく、天然由来の高分子、半合成高分子または合成高分子であってもよい。天然由来の非イオン性水溶性高分子としては、例えば、アラビアガム、グアーガム、カンテン、デンプン、ローカストビーガム、マンナン、ガラクトマンナン、カードラン、デキストラン、プルランが挙げられる。
また、ゲル化剤は、半合成の非イオン性水溶性高分子であってもよく、例えば、メチルヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン等の半合成デンプン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等の半合成セルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、および疎水化セルロース誘導体が挙げられる。
疎水化セルロース誘導体とは、セルロースまたは半合成セルロースのヒドロキシ基に疎水性基を導入することにより得られるセルロースの誘導体である。疎水性基としては、４～３０個の炭素原子を有するアルキル基であってよく、セチル基、ラウリル基、ステアリル基、オレイル基等の１２～２４個の炭素原子を有するアルキル基であってもよい。また、疎水性基は、任意にエーテル結合、ヒドロキシ基を有していてもよい。疎水化セルロース誘導体としては、例えば、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（疎水化ＨＰＭＣ）、疎水化ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）等が挙げられる。具体的には、「疎水化ＨＰＭＣ」とは、少量の疎水性基を導入したＨＰＭＣである。疎水化セルロース誘導体は、ＨＥＣ、ＨＰＣ等のセルロース誘導体よりも増粘効果に優れ、アルコールとの相溶性にも優れる。疎水化セルロース誘導体は、チキソトロピックなゲルを形成しやすく、保型性により優れ、塗布後のべたつきをより抑制できる。
疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０～３３質量％のメトキシ基を含んでよく、１０～３０質量％のメトキシ基を含むことが好ましく、２１．５～３０質量％のメトキシ基を含むことがより好ましく、２１．５～２４質量％または２７～３０質量％のメトキシ基を含むことが更に好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、その質量を基準として、０～２０質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、４～１５質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、７～１１質量％のヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣは、ステアリルオキシ基を有するＨＰＭＣ（ステアリルオキシＨＰＭＣ）であってもよい。ステアリルオキシＨＰＭＣは、その質量を基準として、０．３～４．５質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含んでもよく、０．３～２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことが好ましく、０．３～０．６質量％または１～２質量％のステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基を含むことがより好ましい。疎水化ＨＰＭＣとして、例えば、サンジェロース６０Ｌ、６０Ｍ、９０Ｌ、９０Ｍ（商品名、大同化成工業社製）を使用してもよい。
さらに、ゲル化剤は、合成された非イオン性水溶性高分子であってもよく、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミドが挙げられる。
ゲル化剤は、セルロース構造（例えば、β１，４－グリコシド結合）を有するゲル化剤を含むことが好ましく、ＨＰＭＣ、ＨＰＣおよび疎水化ＨＰＭＣからなる群から選択される１種以上の化合物を含むことが好ましく、ＨＰＣおよび疎水化ＨＰＭＣからなる群から選択される１種以上の化合物を含むことがより好ましい。ＨＰＣまたは疎水化ＨＰＭＣを含有することにより、ゲル組成物の粘性が向上しやすくなり、皮膚からの垂れ落ちを抑制しやすい。また、ゲル組成物を皮膚に塗布する際の展延性がより向上し、塗擦後の塗布面のべたつきをより抑制できる。
ゲル化剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５～５質量％であってよく、０．８～４質量％であることが好ましく、１．１～３質量％であることがより好ましい。
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、イオン性高分子を含有しないことが最も好ましい。しかし、乳化ゲル組成物は、本発明の効果を損なわない範囲であれば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸およびこれらの塩等のイオン性高分子を含有してもよい。乳化ゲル組成物がイオン性高分子を含有する場合、イオン性高分子の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、１質量％以下であることが好ましく、０．５質量％以下であることがより好ましい。乳化ゲル組成物がカルボキシビニルポリマーを含有すると、ジクロフェナクナトリウム等の特定の生理活性物質との相互作用を生じ、イオン性高分子が凝集しやすくなり、しかも皮膚への塗擦時にヨレを生じやすくなる。「ヨレ」とは、組成物を皮膚へ塗擦する時に、組成物中に含有される固形分が乾燥して、垢状（糊状）の塊が生じることを意味する。イオン性高分子の含有量が低いほど、乳化ゲル組成物はより優れた効果を発揮する。乳化ゲル組成物がＨＰＣまたは疎水化ＨＰＭＣを含有すると、上述のような凝集は生じず、適度に粘度を増加させることができ、皮膚へ塗布する際のゲル組成物の垂れ落ちおよびヨレも抑制できる。さらに、疎水化ＨＰＭＣを含有する乳化ゲル組成物は、塗布時の展延性にも優れ、塗布後にべたつきにくい傾向がある。
抗酸化剤は、ジクロフェナクナトリウムの光または酸素による自動酸化を抑制できる成分であればよい。抗酸化剤としては、例えば、２－メルカプトベンズイミダゾール、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸イソプロピル、オキシベンゾン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビルが挙げられる。ジブチルヒドロキシトルエンは、含有量が少ない場合であっても充分な抗酸化作用を発揮し得る点で好ましい。
抗酸化剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．０１～２質量％であってよく、０．０２～１質量％であることが好ましく、０．０５～０．５質量％であることがより好ましい。抗酸化剤は、乳化ゲル組成物中において、水相に含有していてもよく、油相に含有していてもよい。
界面活性剤は、そのＨＬＢ値が１４以上の非イオン性界面活性剤であればよい。ＨＬＢ値は、界面活性剤の親水性と親油性のバランスを示す数値であり、０～２０の範囲で規定される。ＨＬＢ値が０に近いほど親油性が強く、ＨＬＢ値が２０に近いほど親水性が強いことを意味する。例えば、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）（ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＬ－１０、日光ケミカルズ（株）製）のＨＬＢ値は１２．５であり、ＰＯＥ（１５）セチルエーテル（ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－１５、日光ケミカルズ（株）製）のＨＬＢ値は１５．５である。
このような界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２１）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル、ＰＯＥ（１０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１５）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（１２）２級アルキルエーテル、ＰＯＥラノリンアルコール、ＰＯＥ（３０）ラノリン、ＰＯＥ（１５）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２３）セチルエーテル、ＰＯＥ（２５）セチルエーテル、ＰＯＥ（３０）セチルエーテル、ＰＯＥ（４０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）ステアリルエーテル、ＰＯＥ（２０）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４５Ｅ．Ｏ．）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（５５Ｅ．Ｏ．）、ジステアリン酸ポリエチレングリコール－１５０、テトラオレイン酸ＰＯＥ（６０）ソルビット、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、モノイソステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、モノラウリン酸ＰＯＥ（６）ソルビット、モノヤシ油脂肪酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、ＰＯＥ（３０）コレスタノール、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（８０）硬化ヒマシ油、ＰＯＥ（１００）硬化ヒマシ油、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸ヘキサグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、ＰＯＥ（２５）フィトスタノール、ＰＯＥ（２０）フィトステロール、ジＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムが挙げられる。具体的には、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－９、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－２１、ＮＩＫＫＯＬ ＢＬ－２５、ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ－１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ－１５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ－２０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＢＯ－５０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＢＴ－１２、ＮＩＫＫＯＬ ＢＷＡ－１０、ＮＩＫＫＯＬ ＴＷ－３０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－１５，ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２３、ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－２５、ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－３０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＣ－４０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＳ－２０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＢ－２０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＢ－３０、ＮＩＫＫＯＬ ＢＰＣ－３４、ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ－２５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ－４０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ－４５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＭＹＳ－５５Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＣＤＳ－６０００Ｐ、ＮＩＫＫＯＬ ＧＯ－４６０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＳ－１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＩ－１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＴＯ－１０Ｖ、ＮＩＫＫＯＬ ＧＬ－１、ＮＩＫＫＯＬ ＴＬ－１０、ＮＩＫＫＯＬ ＤＨＣ－３０、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－６０、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－８０、ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ－１００、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １－Ｍ、ＮＩＫＫＯＬ Ｈｅｘａｇｌｙｎ １－Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ Ｄｅｃａｇｌｙｎ １－Ｌ、ＮＩＫＫＯＬ ＢＰＳＨ－２５、ＮＩＫＫＯＬ ＢＰＳ－２０、ＮＩＫＫＯＬ ＤＬＰ－１０（いずれも商品名、日光ケミカルズ（株）製）を界面活性剤として使用してもよい。上記において、ＰＯＥの後の括弧内に記載された数字は、オキシエチレン単位の平均付加モル数である。
界面活性剤がポリオキシエチレン基を有する場合、そのＨＬＢ値はオキシエチレン単位の平均付加モル数によって変化し得る。例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのオキシエチレン単位の平均付加モル数は、２０～１５０であってもよく、３０～１５０であることが好ましい。ヤシ油脂肪酸ＰＯＥソルビタンは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～６０であることがより好ましい。
また、ポリオキシエチレンアルキルエーテルのアルキル基は、１０～２４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、１６～２４個の炭素原子を有することがより好ましく、１８～２２個の炭素原子を有することが更に好ましい。好ましい界面活性剤は、ＰＯＥステアリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥミリスチルエーテル、ＰＯＥパルミチルエーテル、ＰＯＥオクチルドデシルエーテル、ＰＯＥセチルエーテルまたはＰＯＥベヘニルエーテルである。ＰＯＥステアリルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が４５～６０であることがより好ましい。ＰＯＥセチルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２３～６０であることがより好ましい。ＰＯＥベヘニルエーテルは、オキシエチレン単位の平均付加モル数が２０～６０であることがより好ましい。
ＨＬＢ値の測定は、当業者に周知な方法で実施すればよい。ＨＬＢ値の測定は、例えば、標準となるＨＬＢ既知の界面活性剤とＨＬＢ未知の試料とをそれぞれ用いて、標準となる油（例えば、流動パラフィン）と精製水を乳化した場合に、最も安定なエマルションが得られる組み合わせの比率を求めて両者を比較する方法が挙げられる。測定に使用する組成物の組成は、油相４０質量％、精製水５６質量％、界面活性剤またはＨＬＢ未知の試料４質量％であってもよい。また、測定方法は、特開２０１０－０９９０１７号公報、特開２００５－２７２７５０号公報、特開２００２－３０１３５２号公報等の記載を参考にしてもよい。
界面活性剤の含有量は、乳化ゲル組成物全体の質量を基準として、０．５～４質量％であってよく、１～３質量％であることが好ましく、１．５～２．５質量％であることがより好ましい。界面活性剤の含有量が４質量％以下であると、塗布感がより優れ、べたつきが感じられにくい。界面活性剤の含有量が０．５質量％以上であると、ヨレをより充分に抑制することができ、より充分な乳化状態となる。
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、低級アルコールを更に含有してもよい。低級アルコールは、ゲル基剤において、水溶性高分子とゲルを形成する液性媒体として機能するものである。また、低級アルコールを含有する場合、組成物を塗布した後の乾燥時間を短縮でき、使用感もより向上する。低級アルコールは、１～６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールであってよく、好ましくは１～３個の炭素原子を有する脂肪族アルコールである。炭素原子数が多いアルコールほど、塗布後の乾きがより遅くなる。低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられ、好ましくはエタノールである。低級アルコールは、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
低級アルコールの含有量は、特に限定されないが、乳化ゲル組成物に含有される水の質量を基準として、０．５～２倍の量であってよく、０．６～１．５倍の量であることが好ましく、０．８～１．２倍の量であることがより好ましい。低級アルコールの含有量が水の含有量の０．５倍以上の量であると、塗布感をより向上でき、塗布した後の乾燥時間をより短縮できる。低級アルコールの含有量が水の含有量の２倍以下の量であると、ゲル化剤の膨潤または溶解をより促進でき、ゲル組成物の乳化状態を維持しやすくなる傾向があり、アルコールによる皮膚への刺激もより低減できる。
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、他の有効成分、油性成分、吸収促進剤、溶解剤、ｐＨ調節剤等の任意成分を更に含有してもよい。
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、疎水性成分（例えば、特定の生理活性物質、抗酸化剤、油性成分）が一体となって油相を形成し、必要に応じて乳化させることにより、乳化ゲルとなる。
他の有効成分は、医薬分野において、薬理作用を有することが知られている薬物であり、ジクロフェナクまたはその塩以外の成分であれば、特に限定されない。他の有効成分としては、例えば、消炎鎮痛薬（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルビナク、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、グアイアズレン、アラントイン、ピロキシカム、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、サリチル酸、サリチル酸メチル、モノサリチル酸エチレングリコール）、抗ヒスタミン薬（例えば、ケミカルメディエーター遊離抑制剤、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト）、精油成分（例えば、ｌ－メントール、カンファー、リモネン、イソプレゴール、ボルネオール、オイゲノール、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ティーツリー油）、殺菌薬（例えば、イソプロピルメチルフェノール、クロルヘキシジングルコン酸塩、アクリノール、ベンザルコニウム塩酸塩）、局所麻酔薬、鎮痒剤（例えば、クロタミトン、イクタモール、モクタール）、血行促進剤（例えば、トウガラシ抽出成分（トウガラシエキス、トウガラシチンキ）、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、カプサンチン、ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジル）、ステロイドホルモン、ベルベリン、オウバク末、アルニカチンキ、トコフェロールなどが挙げられる。生理活性物質は、対応する化合物の遊離体の形態であってもよく、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。他の有効成分は、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
油性成分は、乳化ゲル組成物の油相を構成できる成分であればよい。油性成分としては、例えば、アボカド油、アマニ油、オリブ油、オレンジ油、カミツレ油、ゴマ油、小麦胚芽油、コメヌカ油、サフラワー油、スクワラン（フィトスクワラン、オリーブスクワラン等）、スクワレン、大豆油、茶油、月見草油、ツバキ油、テレビン油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーム油、ハッカ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ホホバ油、綿実油、ヤシ油、ユーカリ油、落花生油、レモン油、ローズ油などの植物性油、牛脂、スクワラン、スクワレン、タートル油、乳脂、馬油、ミンク油、ラノリン、卵黄油などの動物性油脂、コレステロール類（コレステロール、フィトステロール等）、脂肪酸（カプリン酸、オレイン酸等）、脂肪族アルコール（オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール等）、脂肪酸エステル（アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル等）、パラフィン油、シリコーン油などが挙げられる。
吸収促進剤は、ジクロフェナクまたはその塩の経皮吸収を促進させる作用を有するものであればよく、ジクロフェナクまたはその塩の種類にしたがって選択してもよい。吸収促進剤としては、例えば、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル類、炭酸プロピレン、クロタミトン、プロピレングリコール等が挙げられる。
溶解剤としては、高級アルコール（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、バチルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール）、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸オレイル、ラウリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル、中鎖脂肪酸トリグリセライド、プロピレングリコール脂肪酸エステル等）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、トリアセチン、ベンジルアルコール、ｌ－メンチルグリセリルエーテル、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビトール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ｌ－メントキシプロパン－１，２－ジオール等）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
ｐＨ調整剤は、乳化ゲル組成物のｐＨを皮膚に適したｐＨになるように添加する成分である。ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酢酸、乳酸、リン酸等の酸性化剤、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、リン酸水素ナトリウム等のアルカリ化剤が挙げられる。好ましいｐＨ調整剤は、ジエタノールアミンである。
本実施形態に係る乳化ゲル組成物のｐＨは、７．０以上であることが好ましく、７．０より大きいことがより好ましく、７．３以上であることが更に好ましい。ｐＨが７．３以上であると、薬物（ジクロフェナクナトリウム）の安定性がより高くなり、経皮吸収性にもより優れる。また、本実施形態に係る乳化ゲル組成物のｐＨは、８以下であることが好ましい。
本実施形態に係る乳化ゲル組成物は、例えば、各成分を秤取し、撹拌等により混合し、乳化組成物を得ることができる。
ゲル組成物の調製において、水溶性成分を混合して水相を形成した後に、疎水性成分を加えて混合してもよく、疎水性成分を混合して油相を形成した後に、水溶性成分を加えて混合してもよく、他の方法であってもよい。
ゲル組成物の乳化方法は、単に混合してもよく、混合時に高圧ホモジナイザーまたは高速撹拌機を使用することにより、組成物に高い剪断力を付加してもよい。また、組成物を加温または冷却して乳化させてもよい。乳化方法は、水溶性成分と疎水性成分の組み合わせ、乳化剤の有無を考慮して、当業者は適宜選択すればよい。
試験例１：抗酸化剤
表１および２の記載にしたがい、各成分を混和して、参考例１～２２の組成物を調製した。表１に記載の「成分Ａ」およびその含有量は、表２の記載にしたがい、精製水の含有量は、組成物全体が１００質量％となるように設定した。表１中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
得られた組成物をバイアル瓶内に封入し、６０℃の恒温チャンバー内に立つように静置し、１か月間保管した。１か月後、バイアル瓶を恒温チャンバーから取り出した。バイアル瓶から組成物を取り出し、高速液体クロマトグラフ法によりジクロフェナク濃度を定量した。また、調製直後の各組成物に含まれるジクロフェナクの量を初期値（１００％）として、保管後の組成物に含有されるジクロフェナクの残存率（％）を算出した。
結果を表２に示す。評価は、以下の基準にしたがい、分類した。
Ａ：残存率が９９％以上である
Ｂ：残存率が９８％以上９９％未満である
Ｃ：残存率が９７％以上９８％未満である
Ｄ：残存率が９７％未満である
Figure 0007053790000001
Figure 0007053790000002
試験例２：薬物安定性の評価
表３にしたがい、各成分を混合した後、乳化ゲル組成物を調製した。表３中の数字は、「質量％」を意味する。疎水化ＨＰＭＣとして、ステアリルオキシＨＰＭＣ（ステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基＝０．３～０．６質量％）を使用した。表３中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
Figure 0007053790000003
得られた参考例２３および２４の乳化ゲル組成物をアルミニウムラミネートチューブ中に封入し、６０℃の恒温チャンバー内に静置した。１か月後、チューブを恒温チャンバーから取り出した。乳化ゲル組成物を目視にて観察し、分離した油層の厚みを測定した。チューブから乳化ゲル組成物を取り出し、高速液体クロマトグラフ法によりジクロフェナク、分解物１（１－［２，６－ジクロロフェニル］－２－インドリノン）、分解物２（２－［（２，６－ジクロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸エチル）の濃度は、ジクロフェナクの検量線によって換算して算出した。各化合物の濃度を理論量（調製時のジクロフェナク濃度を１００％とする）に対する相対値として、表４に示した。
Figure 0007053790000004
試験例３：ゲル組成物の保存安定性の評価
表５および表６にしたがい、各成分を混合した後、ゲル組成物を調製した。表５中の数字は、「質量％」を意味し、成分Ｃとして表６に記載の成分を使用した。精製水と無水エタノールに関して、最終的なゲル組成物の総質量がジクロフェナクナトリウムの質量の１００倍となるように、精製水と無水エタノールの混合溶液（質量比＝１：１）を加えた。疎水化ＨＰＭＣとして、ステアリルオキシＨＰＭＣ（ステアリルオキシヒドロキシプロピルオキシ基＝０．３～０．６質量％）を使用した。表５中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。
Figure 0007053790000005
Figure 0007053790000006
得られた比較例１～１０および実施例１～３のゲル組成物を試験管中に、ゲル組成物の深さが約１０ｃｍとなるように封入し、６０℃の恒温チャンバー内に静置した。１３日後、試験管を恒温チャンバーから取り出し、試験管の側面からゲル組成物を目視にて観察し、分離した油層の厚みを測定した。
結果を表７および図１に示す。比較例２～１０のゲル組成物は、界面活性剤を含有しない比較例１のゲル組成物と比較して、６０℃で１３日間保管後に分離した油層の量が多くなり、保存安定性が低下したことがわかった。一方、実施例１～３のゲル組成物は、保管後も油層が分離せず、均一な状態を維持していた。
Figure 0007053790000007
試験例４：薬物安定性の評価
表８にしたがい、各成分を混合した後、乳化ゲル組成物を調製した。表８中の数字は、「質量％」を意味する。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験例２に記載のとおりである。表８中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。乳酸は、ゲル組成物のｐＨが所望の値となるような量で加えられた。ポリソルベート８０のＨＬＢ値は、１５．０である。
Figure 0007053790000008
得られた乳化ゲル組成物をアルミニウムラミネートチューブ内に充填し、６０℃の恒温チャンバー内に、１か月間保管した。１か月後、アルミニウムラミネートチューブを恒温チャンバーから取り出した。アルミニウムラミネートチューブから組成物を取り出し、高速液体クロマトグラフ法によりジクロフェナクの残存量を算出した。ジクロフェナク濃度を理論量（調製時のジクロフェナク濃度を１００％とする）に対する相対値として、表９に示した。得られた値（薬物残存率）を試験例１の評価基準にしたがい、分類した。
結果を表９に示す。実施例４～８は、比較例１１と比べて薬物残存率が高かった。
Figure 0007053790000009
試験例５：薬物安定性の評価
表１０にしたがい、各成分を混合した後、乳化ゲル組成物を調製した。表１０中の数字は、「質量％」を意味する。使用した疎水化ＨＰＭＣは、試験例２に記載のとおりである。表１０中のその他の成分は、ジクロフェナクナトリウム以外の生理活性物質、および任意成分である。乳酸およびジエタノールアミンは、ゲル組成物のｐＨが所望の値となるような量で加えられた。ＰＯＥ（３０）ベヘニルエーテルのＨＬＢ値は、１８．０である。
Figure 0007053790000010
得られた乳化ゲル組成物をアルミニウムラミネートチューブ内に充填し、６０℃の恒温チャンバー内に、１か月間保管した。１か月後、アルミニウムラミネートチューブを恒温チャンバーから取り出した。アルミニウムラミネートチューブから組成物を取り出し、高速液体クロマトグラフ法によりジクロフェナクの残存量を算出した。ジクロフェナク濃度を理論量（調製時のジクロフェナク濃度を１００％とする）に対する相対値として、表１１に示した。得られた値（薬物残存率）を試験例１の評価基準にしたがい、分類した。
結果を表１１に示す。実施例９～１１は、いずれも薬物残存率が高かった。
Figure 0007053790000011

Claims (5)

  1. ジクロフェナクナトリウム、水、ゲル化剤、抗酸化剤、およびＨＬＢが１４以上である界面活性剤を含有し、
    前記ゲル化剤が、非イオン性水溶性高分子であり、
    前記非イオン性水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよび疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される一種以上の化合物であり、
    低級アルコールをさらに含有する、乳化ゲル組成物（但し、カルボキシビニルポリマーを含有する乳化ゲル組成物を除く。）。
  2. 前記非イオン性水溶性高分子が、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１に記載の乳化ゲル組成物。
  3. 前記抗酸化剤が、２－メルカプトベンズイミダゾール、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエンおよび没食子酸プロピルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１または２に記載の乳化ゲル組成物。
  4. 前記ＨＬＢが１４以上である界面活性剤が、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルおよびポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
  5. 前記乳化ゲル組成物のｐＨが７．０以上である、請求項１～４のいずれか一項に記載の乳化ゲル組成物。
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