JP6312718B2 - デフェラシロクスを調製するための方法 - Google Patents
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Description
したがって、本開示は、少なくとも99%の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を調製するための方法に関し、前記方法は:a)触媒の存在下で、式2のサリチロイルクロライドを式3のサリチルアミドと反応させて、1%未満の非環状不純物(uncyclized impurity)を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンを得る、b)触媒および金属塩基の存在下で、式2のサリシロイルクロリドを式3のサリチルアミドと反応させて、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を得る、c)工程(a)の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オン、または工程(b)の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を、式5の4−ヒドラジノ安息香酸と反応させて、デフェラシロクスの半純粋(semi-pure)な形態を得る、および、d)溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも99%の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態;および、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オン化合物またはその金属塩を得る、行為を含む。
本開示は、商業規模で安全に実施しうるデフェラシロクスの結晶多形フォームIの調製方法に関する。驚くべきことに、本開示は、プロセス工学的な面だけでなく、品質面にも対応している。本開示はさらに、低温での反応、不純物の形成の制御、無機廃棄物を除去するための清澄濾過(clarification filtration)、および不要な不純物、色を除去するための粗製デフェラシロクスの精製に関する。
a)触媒の存在下で、式2のサリチロイルクロライドを式3のサリチルアミドと反応させて、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンを得る;
b)触媒および金属塩基の存在下で、式2のサリシロイルクロリドを式3のサリチルアミドと反応させて、1%未満の非環状不純物を有する、式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を得る;
c)工程(a)の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オン、または工程(b)の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を、式5の4−ヒドラジノ安息香酸と反応させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る;および
d)溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも99%の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む。
a)溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび触媒を添加して、固体塊を得る;
b)約90℃から約130℃の範囲の温度まで、約3時間から約5時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、約40℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、撹拌して、析出物を得る;かつ
c)溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンを得る、
行為を含む。
a)溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび触媒を添加して、固体塊を得る;
b)約90℃から約130℃の範囲の温度まで、約3時間から約5時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、約40℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、溶媒を添加して、溶液を得る;
c)溶液を濾過して、濾液に金属塩基を添加し、その後、撹拌して析出物を得る;および
d)溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させ、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を得る、
行為を含む。
a)4−ヒドラジノ安息香酸を式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンに添加し、約1時間から約3時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、約40℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る;および
b)溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む。
a)4−ヒドラジノ安息香酸を式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩に添加し、約1時間から約3時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、約40℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る;および
b)溶媒で析出物を洗浄して、固体塊を得て、溶媒中に固体塊を懸濁し、その後、約3から約5の範囲のpHまで酸性化させて、第二析出物を得る;および
c)析出物を濾過し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む。
a)還流温度で溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を溶解して、反応塊を得る;
b)反応塊に木炭を加え、その後、約30分から約60分の範囲の間、撹拌して、溶液を得る;
c)溶液を濾過し、その後、冷却して、析出物を得る;
d)約30分から約90分の範囲の間、溶液を再撹拌して、固体を得る;および
e)固体を濾過し、溶媒で洗浄し、その後、乾燥させて、少なくとも99%の純度を有する、デフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む。
a)還流温度で溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を溶解して、反応塊を得る;
b)反応塊に木炭を加え、その後、約30分から約60分の範囲の間、撹拌して、溶液を得る;
c)溶液を濾過し、その後、冷却して、析出物を得る;
d)約30分から約90分の範囲の間、溶液を再撹拌して、固体を得る;および
e)固体を濾過し、溶媒で洗浄し、その後、乾燥させて、少なくとも99%の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む。
式4の生成物の品質を知るため、US 6,465,504 B1において開示された実験手順を、以下のように繰り返した:サリチル酸クロリドを、サリチル酸から調製した。サリチロイルクロライドに、サリチルアミドを添加し、反応物を、>170℃で加熱し、その後、約0.5時間維持する。反応塊を70℃まで冷却し、エタノールを添加し、その後、室温まで冷却する。懸濁液を濾過し、ウェットケーキをエタノールで洗浄し、物質を乾燥させる。(回収率:80%、純度74%、不純物 式6:16.9%)。
塩化チオニル(0.65L)をトルエン(10L)/DMF(100mL)中のサリチル酸(1kg)にゆっくりと添加し、撹拌しながら約70〜75℃まで加熱する。撹拌を約1時間継続し、揮発性成分を留去して、サリチロイルクロライド(式2)(1.1kg)のシロップを得る。
塩化オキサリル(1L)をテトラヒドロフラン(10L)/DMF(100mL)中のサリチル酸(1.2Kg)にゆっくりと添加し、撹拌しながら約50〜75℃まで加熱する。約1時間撹拌を継続し、揮発性成分を留去して、サリチロイルクロライド(式2)(1.3Kg)のシロップを得る。
トルエン(10L)中のサリチロイルクロライド(式2)(1Kg)に、サリチルアミド(式3)(1Kg)および(説明で提供したリストから選択される)相間移動触媒(100g)を添加し、結果として生じる塊を、約4時間、約110℃まで加熱する。続けて、反応混合物を約<40℃まで冷却し、完全に析出するまで撹拌を継続する。その後、イソプロパノール(5L)を懸濁液に添加し、約1時間撹拌して、濾過によって析出した固体を得て、分離する。得られた固体を、イソプロパノール(1L)で洗浄し、物質を乾燥させて、0.3%未満の不純物(式6)を含有する式4(1.3Kg)の化合物を得る。
トルエン(1L)中のサリチロイルクロライド(式2)(110g)に、サリチルアミド(式3)(119g)、およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(1g)を加え、結果として生じる塊を、約4時間、約110℃まで加熱する。続けて、反応混合物を約<40℃まで冷却し、完全に析出するまで撹拌を継続する。その後、イソプロパノール(500ml)を懸濁液に添加し、約30分間撹拌して、濾過によって析出した固体を得て、単離する。得られた固体をイソプロパノール(100ml)で洗浄し、物質を乾燥させて、0.5%未満の不純物(式6)を含む式4の化合物(130g)を得る。
トルエン(1.5L)中のサリチロイルクロライド(式2)(330g)に、サリチルアミド(式3)(359g)、およびテトラブチルアンモニウムブロミド(3g)を添加し、結果として生じる塊を、約4時間加熱還流する。続けて、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタン(3L)を添加してジクロロメタンに溶解性の物質を抽出し、混合物をセライトに通して濾過して、不溶性物質を除去する。その後、ナトリウムメトキシド(1.1当量)を上記の濾液に添加し、析出のため、窒素下で、周囲温度で完全に析出させるため撹拌する。析出した固体を濾過によって単離する。得られた固体をジクロロメタン(300ml)で洗浄し、物質を乾燥させて、式4のナトリウム塩の緑がかった黄色の固体(350g)を得る。
イソプロパノール(1.5L)中の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オン(式4)約100gに、4−ヒドラジノ安息香酸(式5)約70gを添加し、約2時間還流する。反応終了後、完全に析出させるために、反応混合物を周囲温度まで冷却する。析出した固体を濾過によって単離する。得られた固体を、イソプロパノール(100ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて、灰色がかった黄色の色を有する半純粋のデフェラシロクス(式1)(125g)を得る。
イソプロパノール中の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンナトリウム塩(1.5L)約100gに、4−ヒドラジノ安息香酸(式5)約70gを添加し、約2時間還流する。反応終了後、完全に析出させるため、反応混合物を周囲温度まで冷却する。析出した固体を濾過によって単離する。得られた固体をイソプロパノール(100ml)で洗浄する。結果として生じる固体をイソプロパノールに懸濁し、塩酸を使用してpH4まで酸性化する。粗製デフェラシロクスを有する析出物を得るため、完全に析出させるために、反応混合物を撹拌する。析出物を濾過すること、および真空下で析出物を乾燥させることによって粗製デフェラシロクスを単離して、灰色がかった黄色の色を有する半純粋なデフェラシロクス(式1)(125g)を得る。
水(3L)中の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オン(式4)約200gに、4−ヒドラジノ安息香酸(式5)約150gを添加し、90℃で、2時間加熱する。析出物を得るため、完全に析出させるために懸濁液を周囲温度まで冷却する。その後、析出物を濾過し、イソプロパノール(250ml)で二回洗浄し、吸引乾燥させて、淡黄色を有するデフェラシロクス(式1)(310g)を得る。
反応塊を得るため、半純粋の4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸(デフェラシロクス)約150gを、イソプロパノール(3L)/酢酸エチル(1L)中において、還流温度で溶解する。反応物に木炭約2gを加え、還流下で約45分間撹拌する。結果として生じる溶液を、セライト床を通して濾過し、完全に析出させるために、濾液を周囲温度まで冷却する。溶液をさらに約1時間撹拌し、濾過によって固体を得て、これをさらに単離する。得られた固体を、イソプロパノール(150ml)で洗浄し、残留溶媒の制限を満たすまでウェットケーキを乾燥させて、無色の結晶性物質(純度99.4%)として、実質的に純粋なデフェラシロクス(120g)のフォーム−Iを得る。
イソプロパノール(2.5L)およびMTBE(50mL)中の淡黄色の色を有する半純粋のデフェラシロクス約275gを還流するまで加熱し、木炭10gを添加し、その後、イソプロパノール(3L)をゆっくり添加する。加熱をデフェラシロクスが完全に溶解するまで継続する。結果として生じる溶液をカートリッジを通して濾過し、続けて、完全に析出させるために、溶液を冷却して、結晶性固体を得る。実質的に純粋なデフェラシロクスのフォーム−Iを有する結晶性固体を、その後単離する。結晶性固体を、イソプロパノール(200ml)で洗浄し、ウェットケーキを乾燥吸引し、残留溶媒の制限を満たすまで、さらに真空下で乾燥させる。最終物質は、>約99.5%の純度を有する無色結晶性のフォーム−Iである(243g)。
反応塊を得るため、半純粋の4−[3,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]安息香酸(デフェラシロクス)約100gをイソプロパノール(3L)中において、還流温度で溶解する。反応物に木炭約2gを加え、還流下で約45分間撹拌する。溶液をセライトベッドを通して濾過し、溶媒を最小容量まで留去する。続けて、酢酸エチル(6容量)を溶液に添加し、溶媒は、最小容量(2容量)まで再留去する。完全に析出させるために、懸濁液を周囲温度まで冷却する。溶液をさらに約1時間撹拌して、固体を得て、これを濾過によってさらに単離する。得られた固体をイソプロパノール(150ml)で洗浄し、無色の結晶性物質(純度:99.4%)として、実質的に純粋なデフェラシロクス(120g)のフォーム−Iを得るため、残留溶媒制限を満たすまでウェットケーキを乾燥させる。
Claims (18)
- 少なくとも99%の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を調製するための方法であって、前記方法が:
a)相間移動触媒の存在下で、式2
のサリチロイルクロライドを式3
のサリチルアミドと反応させて、1%未満の非環状不純物を有する式4
の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンを得る;または
b)相間移動触媒および金属塩基の存在下で、式2のサリシロイルクロリドを式3のサリチルアミドと反応させて、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を得る;
および
c)工程(a)の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オン、または工程(b)の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を式5
の4−ヒドラジノ安息香酸と反応させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る;および
d)溶媒中においてデフェラシロクスの半純粋な形態を精製して、少なくとも99%の純度を有する、デフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む、前記方法。 - 相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドおよびベンジルトリアルキルアンモニウムハロゲン化物またはそれらの組み合わせを含む群から選択される第四級アンモニウムハライドである、請求項1に記載の方法。
- テトラアルキルアンモニウムハライドが、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロライド、およびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され;ここで、ベンジルトリアルキルアンモニウムハライドがベンジルトリアルキルアンモニウムブロミドである、請求項2に記載の方法。
- 相間移動触媒が0.001当量から2当量の範囲の量である、請求項1に記載の方法。
- 金属塩基がアルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基、またはそれらの組み合わせを含む群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 金属がリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはそれらの任意の組合せである、請求項5に記載の方法。
- アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウムおよびカリウムターシャリーブトキシド、またはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 非環状不純物が式6
の2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシベンゾイル)ベンズアミド(ビス−サリチルアミド)である、請求項1に記載の方法。 - 工程(a)の反応が:
a)溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび相間移動触媒を添加して、固体塊を得る;
b)90℃から130℃の範囲の温度まで、3時間から5時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、40℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、撹拌して、析出物を得る;および
c)析出物を溶媒で洗浄し、乾燥させて、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンを得る、
行為を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程(b)の反応が:
a)溶媒中のサリチロイルクロライドにサリチルアミドおよび相間移動触媒を添加して、固体塊を得る;
b)90℃から130℃の範囲の温度まで、3時間から5時間の範囲の間、固体塊を加熱し、その後、40℃未満の温度まで塊を冷却し、その後、溶媒を添加して、溶液を得る;
c)溶液を濾過して、濾液に金属塩基を添加し、その後、撹拌して、析出物を得る;および
d)溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、1%未満の非環状不純物を有する式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩を得る、
行為を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程(a)および(b)の反応を35℃から170℃の範囲の温度で行う、請求項1に記載の方法。
- 工程(c)の反応が:
a)4−ヒドラジノ安息香酸を式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンに添加し、1時間から3時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、40℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る;および
b)溶媒で析出物を洗浄し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む、請求項1に記載の方法。 - 工程(c)の反応が:
a)4−ヒドラジノ安息香酸を式4の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンの金属塩に添加し、1時間から3時間の範囲の間、反応混合物を還流し、その後、40℃未満の温度まで冷却して、析出物を得る;および
b)溶媒で析出物を洗浄して固体塊を得て、溶媒中に固体塊を懸濁し、その後、3から5の範囲のpHまで酸性化させて、第二析出物を得る;および
c)析出物を濾過し、乾燥させて、デフェラシロクスの半純粋な形態を得る、
行為を含む、請求項1に記載の方法。 - 酸性化を塩酸および臭化水素酸またはそれらの組合せを含む群から選択される酸によって行う、請求項13に記載の方法。
- 工程(d)の精製が:
a)デフェラシロクスの半純粋な形態を還流温度で溶媒中に溶解させて、反応塊を得る;
b)反応塊に木炭を加え、その後、30分から60分の範囲の間、撹拌して、溶液を得る;
c)溶液を濾過し、その後、冷却して、析出物を得る;
d)30分から90分の範囲の間、溶液を再撹拌して、固体を得る;および
e)固体を濾過して、溶媒で洗浄し、その後、乾燥させて、少なくとも99%の純度を有するデフェラシロクスの結晶形態を得る、
行為を含む、請求項1に記載の方法。 - 溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、ヘプタンおよび水またはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- デフェラシロクスの結晶形態が、6.6、10.0、10.6、20.3、23.1、25.7および26.2±0.2度の2θ値を有する、デフェラシロクスの多形形態フォームIである、請求項1に記載の方法。
- 1%未満の式6
の2−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシベンゾイル)ベンズアミド(ビスサリチルアミド)を有する、式4
の2−(2−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[e]オキサジン−4−オンのナトリウム塩であって、
6.02、6.90、7.18、10.80、11.29、12.02、12.73、13.30、13.98、14.49、16.29、17.13、18.06、18.99、19.42、19.97、20.97、21.63、22.50、22.93、23.48、24.26、24.89、26.38、26.75、27.47、27.95、28.42、29.22、29.80、31.57、34.88および40.06±0.2度で2θ値を有すると、PXRDによって特徴付けられる、前記ナトリウム塩。
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