JP7187490B2 - 寄生虫症の治療のための5,6-縮合二環式化合物及び組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年5月31日に出願された米国仮特許出願第62/513,211号、及び2017年11月6日に出願された米国仮特許出願第62/581,919号の利益を主張するものであり;これらの仮特許出願はそれぞれ、全体が参照により本明細書に援用される。
(式中、
環Aは、フェニル又はピリジニルであり;
R1は、以下のものから選択され:
(a)非置換であるか、又はハロゲン及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~3つの置換基で置換されるC1~6アルキル;前記C3~6シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(b)非置換であるか、又はC1~4ハロアルキルで置換されるC1~4アルコキシ;
(c)-NR5aR5b、ここで、R5a及びR5bは、独立して、水素、C1~4アルキル又はC1~4ハロアルキルであるか;又はR5a及びR5bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、4員~7員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1~4アルキル、及びC1~4アルコキシから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は4員~7員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~7員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Bを形成し;
ここで、環Bは、C3~6シクロアルキル又は環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり;
(d)単環式C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルケニル又はスピロペンチル;これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、及びC1~4ハロアルキル、及びC1~4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基で置換され;
(e)フェニル又は環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ジ-C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルコキシ、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
R2及びR7は、独立して、水素又はC1~4アルキルであり;
R3は、水素又はハロゲンであり、nは、0又は1であり;
R4は、以下のものから選択され、
(a)水素;
(b)ハロゲン;
(c)C1~6ハロアルキル又は非置換であるか、若しくはC3~6シクロアルキルで置換されるC1~6アルキル;前記C3~6シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(d)-NR6aR6b、ここで、R6aは、水素又はC1~4アルキルであり;R6bは、水素、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、又は非置換であるか、若しくはC1~4アルコキシで置換されるC1~4アルキルであり;又は
R6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
4員~7員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、オキソ、1,1-ジオキソ、-C(O)-OR7又はN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は4員~7員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~7員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;
ここで、環Cは、C3~6シクロアルキル、及び環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され;非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(e)C3~6シクロアルキル;
(f)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み;非置換であるか、又は-C(O)OR8、-C(O)R8(ここで、R8が、C1~4アルキル、及び非置換であるか、又は1~2つのハロ置換基で置換されるアリールC1~4アルキルである)で置換される4員~6員ヘテロシクロアルキル;及び
(g)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み;非置換であるか、又はハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される5員~6員ヘテロアリール)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体が、本明細書において提供される。
本明細書の用法では、本発明の文脈において(特に、特許請求の範囲の文脈において)使用される「a」、「an」、「the」という用語及び類似の用語は、本明細書において特に断りのない限り又は文脈上明らかに矛盾していない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
などが挙げられる。
であり、式中、各構造中の破線の結合は、スピロ環式基が1個の原子を共有する非芳香環の結合を表す。
本発明は、キネトプラスト類原虫に対する抗寄生虫活性を有する化合物に関する。本発明は、特に、寄生虫プロテアソームの阻害によって、キネトプラスト類寄生虫細胞の増殖を阻害し、したがって、リーシュマニア症、シャーガス病及びアフリカ睡眠病のための治療として有用である化合物に関する。
から選択される、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
から選択される、実施形態1~8のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
R6aは、水素又はC1~4アルキルであり;
R6bは、水素、C1~4アルコキシカルボニル又は非置換であるか、若しくはC1~4アルコキシで置換されるC1~4アルキルであり;又はR6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4員~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、4員~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;
ここで、環Cは、C3~6シクロアルキル;及び環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキルから選択され;環Cは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換される、実施形態1~8のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
R1は、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換されるアゼチジニルであり;又はアゼチジニルの同じ環原子上の2つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成し;
R2は、水素又はC1~4アルキルであり;
R3は、ハロから選択され、nは1であり;
R4は-NR6aR6bであり、ここで、R6aは、水素又はC1~4アルキルであり;R6bは、水素、C1~4アルコキシカルボニル、又は非置換であるか、若しくはC1~4アルコキシで置換されるC1~4アルキルであり;又はR6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4員~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、4員~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;
ここで、環Cは、C3~6シクロアルキル;環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキルから選択され;環Cは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換される、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
W1及びW2はそれぞれ、独立して、CH又はNであり;
環Aは、フェニル又はピリジルであり;
Xは、-C(O)-又は-S(O)2-であり;
R1は、以下のものから選択され、
(a)非置換であるか、又はハロゲン及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~3つの置換基で置換されるC1~4アルキル、ここで、C3~6シクロアルキル置換基は、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(b)非置換であるか、又はC1~4ハロアルキルで置換されるC1~4アルコキシ;
(c)-NR5aR5b、ここで、
(1)R5a及びR5bはそれぞれ、独立して、水素又はC1~4アルキルであり;又は
(2)R5a及びR5bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4員~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、
4~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は
4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Bを形成し;ここで、環Bは、以下のものから選択され、
(i)C3~6シクロアルキル、
(ii)環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキル;及び
(iii)環原子としてN又はOから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~6員ヘテロアリール;
ここで、(i)~(iii)の環Bはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(d)単環式C3~6シクロアルキル及び多環式C5~9シクロアルキル、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、及びC1~4アルコキシカルボニルから独立して選択される1~3つの置換基で置換され;
(e)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシ、オキソ、及びC1~4アルキルカルボニルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される4員~6員ヘテロシクロアルキル;
(f)非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、ジ-C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換されるフェニル;
(g)単環式5員~6員ヘテロアリール及び多環式7員~10員ヘテロアリール、これはそれぞれ、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み、これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、ジ-C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
R2は、水素又はC1~4アルキルであり;
R3は、ハロゲン又はC1~4アルキルであり、nは、0、1又は2であり;
R4は、以下のものから選択され、
(a)ハロゲン;
(b)非置換であるか、又はハロゲン及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~3つの置換基で置換されるC1~6アルキル、ここで、C3~6シクロアルキル置換基は、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(c)-NR6aR6b、ここで、
(1)R6aは、水素又はC1~4アルキルであり;
(2)R6bは、水素又は非置換であるか、若しくはC1~4アルコキシ又はC1~4アルコキシカルボニルで置換されるC1~4アルキルであり;
(3)又はR6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4員~6員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、
4員~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は
4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;ここで、環Cは、以下のものから選択され、
(i)C3~6シクロアルキル、
(ii)環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキル;及び
(iii)環原子としてN又はOから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員~6員ヘテロアリール;
ここで、(i)~(iii)の環Cはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(d)非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、及びC1~4ハロアルキルから選択される1~2つの置換基で置換されるC3~6シクロアルキル;
(e)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換される4員~6員ヘテロシクロアルキル;
(f)非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、ジ-C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換されるフェニル;
(g)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルキルアミノC1~4アルキル、ジ-C1~4アルキルアミノC1~4アルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される5員~6員ヘテロアリール)
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体。
ここで、4員~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;
ここで、環Cは、C3~6シクロアルキル;環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキル;及び環原子としてN又はOから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリールから選択され;環Cは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換される、実施形態15~26のいずれか1つに記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
(式中、
R1は、以下のものから選択され、
(a)-NR5aR5b、ここで、R5a及びR5bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される4員~5員ヘテロシクロアルキルを形成し;
(b)環原子としてN及びOから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み、それぞれ、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される単環式5員ヘテロアリール;
R3は、ハロゲン又はC1~4アルキルであり、nは、0又は1であり;
R4は、以下のものから選択され、
(a)-NR6aR6b、ここで、R6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシル及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される4員又は5員ヘテロシクロアルキルを形成し;又は
4員又は5員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、4員~5員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ環Cを形成し、ここで、環Cは、C3~6シクロアルキルであり;
(b)環原子として1~2個の窒素原子を含み、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される6員ヘテロアリール)
の化合物である、実施形態15に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
一態様において、本発明は、キネトプラスト類寄生虫のプロテアソームを標的とし、特に、キネトプラスト類寄生虫の感染によって引き起こされる疾患及び病態を予防及び治療するための治療として有用である、式(I)の化合物の小分子に関する。本発明に係る化合物の活性は、以下の生物学的アッセイの節に記載されるインビトロ及びインビボ方法によって評価され得る。このアッセイが、本発明の範囲を決して限定せずに本発明を説明することが理解される。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも2種の薬学的に許容可能な担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与(例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による)、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関することがある。本発明の医薬組成物は、固体形態(限定されないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬など)で、または液体形態(限定されないが、溶液、懸濁液またはエマルションなど)に構成され得る。錠剤には、当該技術分野において公知の方法に従ってフィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施されてもよい。典型的に、医薬組成物は、以下の1つまたは複数と合わさった活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
a)例えば、乳糖、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および/またはグリシンなどの希釈剤;
b)例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤;
錠剤ではまた、
c)例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤;所望ならば
d)例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤;および
e)吸収剤、着色剤、香味料、および甘味料。
本発明の化合物は、本明細書において提供される方法、反応スキーム及び実施例を考慮して、有機合成の当業者に公知のいくつかの方法で調製され得る。例示のために、以下に示される反応スキームが、本発明の化合物並びに主な中間体を合成するための可能な経路を提供する。個別の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するのに使用されてもよいことを理解するであろう。特定の出発材料及び試薬が、スキーム中で示され、後述されているが、様々な誘導体及び/又は反応条件を提供するために、他の出発材料及び試薬が、代わりに用いられ得る。さらに、後述される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本開示を考慮してさらに変性され得る。特に断りのない限り又は文脈上明らかに矛盾していない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で行われ得る。
本明細書の用法では、略語は、以下のように定義される:「1×」は1回を表し、「2×」は2回を表し、「3×」は3回を表し、「℃」摂氏度を表し、「aq」は水性を表し、「Col」はカラムを表し、「eq」は当量を表し、「g」はグラムを表し、「mg」はミリグラムを表し、「L」はリットルを表し、「mL」又は「ml」はミリリットルを表し、「μL」又は「μl」はマイクロリットルを表し、「N」はノルマルを表し、「M」はモル濃度を表し、「μM」はマイクロモル濃度を表し、「nM」はナノモル濃度を表し、「mol」はモルを表し、「mmol」はミリモルを表し、「min」は分を表し、「h」又は「hrs」は時間を表し、「RT」は室温を表し、「ON」は一晩を表し、「atm」は気圧を表し、「psi」はポンド/平方インチを表し、「conc.」は濃縮物を表し、「aq」は水性を表し、「sat」又は「sat’d」は飽和を表し、「MW」は分子量を表し、「mw」又は「μwave」はマイクロ波を表し、「mp」は融点を表し、「Wt」は重量を表し、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析法を表し、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「HR」は高分解能を表し、「HRMS」は高分解能質量分析法を表し、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「RP HPLC」は逆相HPLCを表し、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィーを表し、「NMR」は核磁気共鳴分光法を表し、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「1H」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「s」は一重項を表し、「d」は二重項を表し、「t」は三重項を表し、「q」は四重項を表し、「m」は多重項を表し、「br」は幅広を表し、「Hz」はヘルツを表し、「ee」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「R」、「r」、「S」、「s」、「E」、及び「Z」は、当業者に周知の立体化学的な表記である。
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
Bn ベンジル
Boc tert-ブトキシカルボニル
Boc2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
Bu ブチル
Cs2CO3 無水炭酸セシウム
CHCl3 クロロホルム
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBA ジベンジリデンアセトン
DBU 2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPP ジフェニルホスフィン
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
Dppf 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA 酢酸エチル
Equiv. 当量
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
FA ギ酸
HATU 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
i-Bu イソブチル
i-Pr イソプロピル
KOAc 酢酸カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
Me メチル
mCPBA 3-クロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MnO2 二酸化マンガン
N2 窒素
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
Ph3P=O トリフェニルホスフィンオキシド
Rf 保持係数
RT 室温(℃)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t-Bu又はBut tert-ブチル
T3P(登録商標) ホスホン酸無水プロパン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Troc 2,2,2-トリクロロエチル
方法1:
Waters Acquity UPLCシステム:
-脱ガス装置を備えたAcquity Binary Gradient Manager
-50℃に設定されたAcquity Column Compartment
-Acquity Diode Array Detector
Leap Technologies HTS Pal Autosampler
Antek Chemiluminescent Nitrogen Detector(CLND)
Waters 3100 Mass Spectrometer
HPLCカラム:Thermo Syncronis C18 30×2.1mm
移動相:(A)95%のH2O/5%のMeOH/IPA(75/25、v/v)+0.05%のギ酸、(B)MeOH/IPA(75/25、v/v)+0.035%のギ酸
勾配:0.4mL/分、最初に2%のBで1.0分間、2.5分間にわたって、95%のBに増加、4.0分まで、4.25分の時点で2%のBに戻し、5.0の時点での実行終了まで。
MSスキャン:1秒で150~1000amu
ダイオードアレイ検出器:190nm~400nm
Waters Acquity UPLCシステム:
-脱ガス装置を備えたAcquity Binary Gradient Manager
-50℃に設定されたAcquity Column Compartment
-Acquity Diode Array Detector
-Acquity ELSD
Leap Technologies HTS Pal Autosampler
Waters Qda Mass Detector
HPLCカラム:Waters Acquity C18 1.7μm 2.1×30mm
移動相:(A)H2O+0.05%のTFA及び(B)アセトニトリル+0.05%のTFA
勾配:1mL/分、最初に、5%のBで0.1分間、1.5分間にわたって95%のBに増加し、1.6分まで保持し、次に、1.7の時点で100%のB、1.9分の時点で5%のBに戻し、2.25の時点での実行終了まで。
MSスキャン:0.4秒で160~1000amu
ダイオードアレイ検出器:214nm~400nm
ステップA:DMF(250mL)中のNaN3(8g、122.5mmol、1当量)、5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒド(25g、122.5mmol、1当量)の反応混合物を、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、氷水(500mL)に注いだ。水層を分離し、酢酸エチル(500mL*6)で抽出した。合わせた有機層を塩水(300mL*3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をEt2O(100mL)で研和して、化合物I-1aを黄色の固体として得た。1H NMR:(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.26-10.46(m,1H)、10.12(d,J=1.51Hz、1H)、8.64(d,J=1.51Hz、1H).低分子量アジドの安全な取り扱いのために、この反応の数回のバッチを行い、ステップBにおいて使用するために組み合わせた。
EtOAc(150mL)中の溶液I-1(5g、16.3mmol、1当量)に、飽和NaHCO3水溶液(150mL)を加えた。反応混合物を0℃に冷却した後、クロロ炭酸2,2,2-トリクロロエチル(6.9g、32.6mmol、2当量)を滴下して添加した。混合物0℃で2時間撹拌し、次に、25℃で20時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、水(150mL)及び酢酸エチル(20mL)で洗浄して、化合物I-2を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、10.57(br s,1H)、8.92(d,J=2.51Hz、1H)、8.76(d,J=2.26Hz、1H)、8.63(d,J=2.51Hz、1H)、8.27(br d,J=4.52Hz、1H)、7.62-7.67(m,1H)、7.55-7.61(m,1H)、4.99(s,2H).
DMSO(15mL)中のI-2(2g、4.14mmol、1当量)及び3,3-ジフルオロアゼチジンHCl(1.1g、8.3mmol、2当量)の溶液に、DMAP(25.3mg、207μmol、0.05当量)及びDIEA(1.1g、8.3mmol、1.45mL、2当量)を加えた。混合物を60℃で15時間撹拌した。生成物を、60mLの水及び10mLの酢酸エチルの添加によって沈殿させ、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを40mLの水及び10mLの酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、I-3を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、9.25(s,1H)、8.91(br s,1H)、8.76(br s,1H)、8.63(br s,1H)、8.25(br s,1H)、7.69(br s,1H)、7.51(br t,J=10.16Hz、1H)、4.41(br t,J=12.67Hz、4H).
DMSO(15mL)中のI-2(2g、4.14mmol、1当量)及び3-フルオロアゼチジンHCl(924mg、8.28mmol、2当量)の溶液に、DMAP(25.3mg、207μmol、0.05当量)及びDIEA(1.07g、8.28mmol、1.45mL、2当量)を加えた。混合物を60℃で15時間撹拌した。生成物を、60mLの水及び10mLの酢酸エチルの添加によって沈殿させ、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを40mLの水及び10mLの酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、I-4を固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、8.98(s,1H)、8.90(d,J=2.51Hz、1H)、8.76(d,J=2.51Hz、1H)、8.63(d,J=2.51Hz、1H)、8.24(dd,J=7.03、2.76Hz、1H)、7.67-7.74(m,1H)、7.49(dd,J=11.17、9.16Hz、1H)、5.29-5.51(m,1H)、4.25-4.39(m,2H)、3.96-4.10(m,2H).
中間体I-5は、出発材料として(R)-3-フルオロピロリジンHClを用いて、中間体I-3と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、8.90(d,J=2.26Hz、1H)、8.76(d,J=2.51Hz、1H)、8.66(s,1H)、8.63(d,J=2.26Hz、1H)、8.27(dd,J=7.03、2.76Hz、1H)、7.71-7.77(m,1H)、7.48(dd,J=11.17、9.16Hz、1H)、5.28-5.48(m,1H)、3.40-3.78(m,4H)、2.01-2.27(m,2H).
DMSO(15mL)中のI-2(1.6g、3.32mmol、1当量)及びアゼチジン(379mg、6.63mmol、2当量)の溶液に、DMAP(20.3mg、166μmol、0.05当量)及びDIEA(857mg、6.63mmol、2当量)を加えた。混合物を60℃で15時間撹拌した。生成物を、60mLの水及び10mLの酢酸エチルの添加によって沈殿させ、ろ過によって収集した。ろ過ケーキを40mLの水及び10mLの酢酸エチルで洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥させた。得られた固体を10mLの酢酸エチルで研和して、I-6を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、8.89(d,J=2.01Hz、1H)、8.70-8.80(m,2H)、8.62(d,J=2.26Hz、1H)、8.25(dd,J=6.90、2.38Hz、1H)、7.72(br d,J=9.03Hz、1H)、7.46(br t,J=10.16Hz、1H)、3.98(br t,J=7.53Hz、4H)、2.20(五重項,J=7.59Hz、2H).
DMF(15mL)中のI-1(1g、3.3mmol、1当量)及び2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボン酸(552.1mg、3.9mmol、1.2当量)の溶液に、HATU(1.5g、3.9mmol、1.2当量)及びDIEA(632mg、4.9mmol、854uL、1.50当量)を加えた。混合物を25℃で13時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(40mL)を反応混合物に加え、固体をろ過によって収集した。ろ過ケーキを水(30mL)及び酢酸エチル(10mL)で洗浄した。得られた固体を水(20mL)中で研和して、I-7を褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、10.53(s,1H)、8.94(d,J=2.51Hz、1H)、8.77(d,J=2.26Hz、1H)、8.64(d,J=2.26Hz、1H)、8.58(dd,J=7.15、2.64Hz、1H)、7.89-7.97(m,1H)、7.59(dd,J=11.17、9.16Hz、1H)、2.52-2.53(s,3H)、2.40(s,3H).
中間体I-8は、出発材料としてフラン-2-カルボン酸を用いて、中間体I-7と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、10.58(br s,1H)、8.94(d,J=2.26Hz、1H)、8.77(d,J=2.26Hz、1H)、8.64(d,J=2.26Hz、1H)、8.53(dd,J=7.03、2.51Hz、1H)、7.92-8.02(m,2H)、7.60(dd,J=11.04、9.29Hz、1H)、7.40(d,J=3.26Hz、1H)、6.74(dd,J=3.26、1.51Hz、1H).
ステップA:THF(60mL)及びH2O(9mL)中の中間体I-1(4g、13.0mmol、1当量)の溶液に、Cs2CO3(12.7g、39.1mmol、3当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(531.8mg、651.2μmol、0.05当量)及びカリウムトリフルオロ(プロパ-1-エン-2-イル)ボレート(2.2g、14.7mmol、1.1当量)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100mL*2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテル:EtOAc=1:2)で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、化合物I-9aを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.00(d,J=2.26Hz、1H)、8.78(d,J=2.38Hz、1H)、8.23(d,J=2.26Hz、1H)、7.09-7.29(m,2H)、6.68(dt,J=8.88、3.34Hz、1H)、5.64(s,1H)、5.44(s,2H)、5.22(s,1H)、2.18(s,3H)、M+H=269.1.
ジオキサン(18mL)中の中間体I-4(300mg、734.9μmol、1当量)の溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(223.9mg、881.9μmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(53.8mg、73.5μmol、0.1当量)及びKOAc(144.3mg、1.5mmol、2当量)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、EtOAc(5mL)、水(5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物I-10を黒色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.00(br s,2H)、8.70(br s,1H)、8.45(br s,1H)、8.24(br s,1H)、7.69(br s,1H)、7.56(br s,1H)、7.50(br s,1H)、6.59(br s,1H)、5.25-5.56(m,1H)、4.33(br s,2H)、3.90-4.13(m,2H)、M+H =374.2.
I-1(947mg、3.1mmol)及びPd(Ph3P)4(178mg、0.15mmol)をフラスコ中で組み合わせて、窒素雰囲気下に置いた。THF(24.7mL、12.3mmol)中のピリジン-2-イル亜鉛(II)ブロミド0.5Mを加え、反応物を、4時間にわたって65℃に加熱した。反応物を、水でクエンチし、濃縮した。粗材料を、水中10~80%のアセトニトリルで溶出するC18フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、I-11を淡黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 9.45(d,J=2.3Hz、1H)、8.93(dd,J=3.4、2.4Hz、2H)、8.73(ddd,J=4.8、1.8、0.9Hz、1H)、8.12(dt,J=8.0、1.0Hz、1H)、7.95(td,J=7.7、1.8Hz、1H)、7.46-7.40(m,1H)、7.26-7.16(m,2H)、6.69(ddd,J=8.9、3.9、2.9Hz、1H)、5.46(s,2H).
DMSO(5mL)中のN-メチルメタンアミン(4.4g、98.7mmol、5mL、50.5当量)、I-1(0.6g、1.9mmol、1当量)、L-プロリン(22.5mg、195.4μmol、0.1当量)、CuI(37.2mg、195.4μmol、0.1当量)及びK2CO3(540mg、3.9mmol、2当量)の反応混合物を、90℃で12時間撹拌した。反応物を10%のNH4OH水溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(25mL*4)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水(15mL*3)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、石油エーテル中20%の酢酸エチル及び20%のDCMで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、I-12を黄色の固体として得た。1H NMR:(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.68(br s,1H)、8.48(br s,1H)、7.16(br s,3H)、6.63(br s,1H)、5.38(br s,2H)、2.95(br s,6H).M+H=391.1.
I-13の合成は、実施例9に記載される。
I-14の合成は、実施例18に記載される。
中間体I-15(化合物254)は、出発材料として5-アザスピロ[2.3]ヘキサンヘミオキサラートを用いて、中間体I-3と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO- d6)、δ ppm、8.90(d,J=2.45Hz、1H)、8.85(s,1H)、8.74-8.78(m,1H)、8.61-8.65(m,1H)、8.26(dd,J=7.09、2.69Hz、1H)、7.69-7.76(m,1H)、7.47(dd,J=11.25、9.29Hz、1H)、4.05(s,4H)、0.66(s,4H).方法1:RT=2.95 min.;M+H=416.0、418.0.
中間体I-16は、出発材料として5-クロロ-2-フルオロニコチンアルデヒドを用いて、中間体I-1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.82(d,J=2.26Hz、1H)、8.67(d,J=2.51Hz、1H)、8.44(d,J=2.51Hz、1H)、7.12-7.28(m,2H)、6.61-6.75(m,1H)、5.44(br s,2H).
中間体I-17は、ステップBにおいて出発材料として4-ニトロピリジン-2-アミンを用いて、中間体I-1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO)δ ppm 9.19(br s,1H)、8.73(br s,1H)、8.59(br s,1H)、8.01(br d,J=5.27Hz、1H)、7.42(br s,1H)、6.54-6.74(m,3H).
中間体I-18は、ステップBにおいて出発材料として2-クロロ-5-ニトロ-アニリンを用いて、中間体I-1と類似様式で調製した。M+H=325.0。
中間体I-19は、ステップBにおいて出発材料として3-ニトロアニリンを用いて、中間体I-1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,1H)、8.69(d,J=2.44Hz、1H)、8.56(d,J=2.45Hz、1H)、7.31(t,J=2.08Hz、1H)、7.12-7.26(m,2H)、6.61-6.72(m,1H)、5.56(br s,2H).
I-22の合成は、実施例22に記載される。
中間体I-23は、出発材料として2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒドを用いて、中間体I-1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO)、δ ppm、9.06(d,J=2.01Hz、1H)、8.98(d,J=2.26Hz、1H)、8.85(s,1H)、7.16-7.30(m,2H)、6.72(dt,J=8.91、3.33Hz、1H)、5.48(s,2H).
中間体I-24は、出発材料としてシクロプロパンカルボン酸を用いて、中間体I-7と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.90(d,J=2.38Hz、1H)、8.75(d,J=2.38Hz、1H)、8.62(d,J=2.38Hz、1H)、8.38(dd,J=7.03、2.51Hz、1H)、8.25-8.30(m,1H)、7.66-7.75(m,1H)、7.53(dd,J=11.17、9.16Hz、1H)、1.72-1.83(m,1H)、0.83(d,J=6.15Hz、4H).
ステップA:THF(100mL)中のI-1(10g、32.6mmol、1当量)及びBoc2O(21.3g、97.7mmol、22.4mL、3当量)の反応混合物を、76℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を石油エーテル(100mL)で研和して、I-25aを褐色の固体として得た。M+H=408.9。
中間体I-26は、ステップBにおいて出発材料として4-メチル-1H-イミダゾールを用いて、中間体I-25と類似様式で調製した。1H NMR:(400MHz、DMSO)δ ppm 9.00(d,J=2.69Hz、1H)、8.89(d,J=2.20Hz、1H)、8.37-8.49(m,1H)、8.20(s,1H)、7.53(s,1H)、7.13-7.30(m,3H)、6.61-6.80(m,1H)、5.45(s,2H)、2.21(s,3H).
中間体I-27は、出発材料としてピロリジンを用いて、中間体I-3と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 8.89(d,J=2.26Hz、1H)、8.75(d,J=2.26Hz、1H)、8.62(d,J=2.51Hz、1H)、8.51(s,1H)、8.28(dd,J=7.03、2.51Hz、1H)、7.74(dt,J=9.10、3.48Hz、1H)、7.46(dd,J=11.29、9.29Hz、1H)、3.39(br s,4H)、1.87(br t,J=6.40Hz、4H).
中間体I-28は、出発材料として(3-メチルピリジン-2-イル)亜鉛(II)ブロミドを用いて、中間体I-11と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)8.89(dd,J=8.2、2.4Hz、2H)、8.56(dd,J=4.6、1.7Hz、1H)、8.47(d,J=2.2Hz、1H)、7.80(ddd,J=7.7、1.7、0.8Hz、1H)、7.40-7.32(m,1H)、7.24-7.14(m,2H)、6.69(ddd,J=9.0、3.9、2.8Hz、1H)、5.46(s,2H)、2.44(s,3H).
ステップA:ジオキサン(2mL)中のI-25a(100mg、245.6μmol、1当量)、3-(トリフルオロメチル)アゼチジン(48mg、294.7μmol、1.2当量、HCl)、NaOBu-t(2M、368.3uL、3当量)、キサントホス(28mg、49.11μmol、0.2当量)及びPd2(dba)3(22mg、24.6μmol、0.1当量)の混合物を脱気し、次に、N2下で、80℃で1時間撹拌した。混合物をクエンチし、1MのHOAcを用いて、pH=7に調整した。混合物を、シリカクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、I-29aを黄色の固体として得た。M+H=452.3。
I-30の合成は、実施例24に記載される。
DMF(20mL)中のI-1(2.5g、8.1mmol、1当量)及びトランス-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸(1.0g、9.8mmol、1.2当量)の溶液に、HATU(3.7g、9.8mmol、1.2当量)及びDIEA(1.6g、12.2mmol、2.1mL、1.5当量)を加えた。混合物を、25℃で16時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)及び塩水100mL(50mL*2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をtert-ブチルメチルエーテル(20mL)中で研和し、ろ過によって収集して、I-31を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.74(s,1H)、8.91(d,J=2.51Hz、1H)、8.75(d,J=2.26Hz、1H)、8.62(d,J=2.26Hz、1H)、8.36(dd,J=7.03、2.51Hz、1H)、7.60-7.74(m,1H)、7.55(dd,J=11.17、9.16Hz、1H)、4.70-5.12(m,1H)、2.89(s,1H)、2.23-2.41(m,1H)、1.46-1.66(m,1H).
ステップA:アセトアミド(1.7g、28.6mmol、4当量)及び2-ヒドロキシ-N,N,N-トリメチルエタン-1-アミニウムクロリド(1g、7.2mmol、1当量)を組み合わせて、30分間にわたって60℃に加熱した。NBS(2.5g、14.3mmol、2当量)及びメチル4-メトキシ-3-オキソ-ブタノエート(2.1g、14.3mmol、2当量)を反応に加え、1時間にわたって60℃に加熱した。反応混合物を、石油エーテル中50%の酢酸エチルで溶出する分取TLCによって精製して、I-32aを淡黄色の油として得た。1HNMR:(400MHz、CDCl3)δ ppm 4.66(s,2H)、3.94(s,3H)、3.47(s,3H)、2.55(s,3H).
I-33の合成は、実施例28に記載される。
ステップA:トルエン(15mL)中のメチル3-オキソブタノエート(900mg、7.7mmol、833uL、1当量)の溶液に、2,2,2-トリジューテロアセトアミド(962mg、15.5mmol、2当量)及びTsOH(13.3mg、77.5μmol、0.01当量)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、30:1~10:1の勾配の石油エーテル:酢酸エチルで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、I-34aを白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.88(br s,1H)、5.02(s,1H)、3.63(s,3H)、2.29(s,3H).
I-35の合成は、実施例29に記載される。
ステップA:DME:H2O(8:2)(15mL)中のI-1b(500mg、1.483mmol)及びフェニルボロン酸(181mg、1.483mmol)を含む100mlの密閉管を、15分間にわたってアルゴンガスでパージした。NaHCO3(249mg、2.966mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM(61mg、0.074mmol)を加え、反応物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、水(150mL)で1回及び塩水(100mL)で1回洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、n-ヘキサン中25%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、I-36aを得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ 9.32-9.29(m,1H)、9.10(s,1H)、8.69(s,1H)、8.34-8.29(m,1H)、8.23(s,1H)、7.65(d,J=6.9Hz、2H)、7.55-7.41(m,4H).;M+H=335.2
I-7(30mg、0.070mmol)及びSiliacat DPP-Pd 0.25mmol/g(0.014g、3.52μmol、0.05当量)の混合物に、0.5mLの無水THFを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、(3-メチルピリジン-2-イル)亜鉛(II)ブロミド(THF中0.5M、0.56mL、0.28mmol、4当量)を加え、反応物を65℃で一晩撹拌した。反応物を0.2mLの水でクエンチし、水(0.05%のTFA)中20~80%のアセトニトリル(0.035%のTFA)で溶出する分取HPLC(Waters Atlantis T3 C18 19*50mm*10umカラム)によって精製して、化合物1を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.90(dd,J=13.2、2.3Hz、2H)、8.59-8.43(m,3H)、7.97-7.81(m,2H)、7.55-7.35(m,2H)、2.56(s,3H)、2.48-2.45(m,6H).方法1:RT=2.69 min.;M+H=443.1.
化合物2は、出発材料としてI-8を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.92(d,J=2.4Hz、1H)、8.88(d,J=2.2Hz、1H)、8.55-8.45(m,3H)、7.96(m,1H)、7.87(m,1H)、7.78(m,1H)、7.52-7.39(m,2H)、7.32(m,1H)、6.68(m,1H)、2.46(s,3H).方法2:RT=0.89 min.;M+H=414.3.
化合物3は、出発材料としてI-6を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.89-8.84(m,2H)、8.52(m,1H)、8.48(m,1H)、8.18(m,1H)、7.86(m,1H)、7.67(m,1H)、7.44-7.32(m,2H)、4.18-4.06(m,4H)、2.46(s,3H)、2.41-2.26(m,2H).方法1:RT=2.41 min.;M+H=403.3.
化合物4は、出発材料としてI-5を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.87(dd,J=4.7、2.3Hz、2H)、8.52(m,1H)、8.49(m,1H)、8.19(m,1H)、7.86(m,1H)、7.67(m,1H)、7.45-7.34(m,2H)、5.42-5.25(m,1H)、3.85-3.55(m,4H)、2.46(s,3H)、2.39-2.19(m,2H).方法1:RT=2.41 min.;M+H=435.3.
化合物5は、出発材料としてI-3を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.88(dd,J=5.4、2.3Hz、2H)、8.52(m,1H)、8.48(m,1H)、8.22(m,1H)、7.86(m,1H)、7.69(m,1H)、7.45-7.36(m,2H)、4.44(m,4H)、2.46(s,3H).方法2:RT=0.76 min.;M+H=439.1.
化合物6は、出発材料としてI-4を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.98(s,1H)、8.94(dd,J=16.9、2.3Hz、2H)、8.57(ddd,J=4.8、1.7、0.7Hz、1H)、8.49(d,J=2.3Hz、1H)、8.28(dd,J=7.0、2.7Hz、1H)、7.80(ddd,J=7.7、1.7、0.8Hz、1H)、7.72(ddd,J=9.1、4.1、2.7Hz、1H)、7.49(dd,J=11.2、9.1Hz、1H)、7.37(dd,J=7.7、4.7Hz、1H)、5.41(dtt,J=57.5、6.1、3.1Hz、1H)、4.34(dddd,J=21.7、10.4、6.0、1.4Hz、2H)、4.04(dddd,J=24.9、10.4、3.1、1.4Hz、2H)、2.44(s,3H).方法1:RT=2.39 min.;M+H=421.1.
化合物7は、出発材料としてI-6及び臭化イソブチル亜鉛(II)を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.66(d,J=2.4Hz、1H)、8.56(d,J=2.2Hz、1H)、8.12(m,1H)、8.07(m,1H)、7.64(m,1H)、7.34(m,1H)、4.19-4.01(m,4H)、2.67(m,2H)、2.41-2.24(m,2H)、1.97(m,1H)、0.99(m,6H).方法1:RT=3.11 min.;M+H=368.3.
化合物8は、出発材料としてI-3及び臭化イソブチル亜鉛(II)を用いて、化合物1と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.59(d,J=2.5Hz、1H)、8.46(d,J=2.2Hz、1H)、8.06(m,1H)、7.97(m,1H)、7.56(m,1H)、7.30-7.24(m,1H)、4.33(m,4H)、2.57(m,2H)、1.92-1.81(m,1H)、0.89(m,6H).方法2:RT=1.09 min。M+H=404.1.
ステップA:酢酸エチル(5mL)及び飽和NaHCO3水溶液(5mL)中のI-12(0.5g、1.8mmol、1当量)の溶液に、0℃でクロロ炭酸2,2,2-トリクロロエチル(585.7mg、2.8mmol、370.7uL、1.5当量)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL*3)で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル中20%のEtOAc及び20%のDCMで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、I-13を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.52(br s,1H)、8.71(d,J=2.93Hz、1H)、8.57(d,J=2.69Hz、1H)、8.25(br d,J=5.14Hz、1H)、7.44-7.64(m,2H)、7.16(d,J=2.69Hz、1H)、4.99(s,2H)、2.96(s,6H).
ジオキサン(3mL)中のI-6(80mg、205μmol、1当量)、アゼチジン(17.6mg、307.5μmol、20.7μL、1.5当量)、NaOt-Bu(THF中2M、307.5μL、3当量)、キサントホス(23.7mg、41μmol、0.20当量)及びPd2(dba)3(18.8mg、20.5μmol、0.10当量)の混合物を、アルゴンで脱気し、4時間にわたって90℃に加熱した。反応物を1MのHOAcでクエンチし、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10μm;移動相:[水(0.05%の水酸化アンモニアv/v)-アセトニトリル];B%:28%~58%、12分)によって精製して、10を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)、δ ppm、8.42(d,J=2.51Hz、1H)、8.22(d,J=2.76Hz、1H)、8.05(dd,J=6.78、2.76Hz、1H)、7.58-7.62(m,1H)、7.30(dd,J=11.04、9.16Hz、1H)、7.01(d,J=2.64Hz、1H)、4.10(t,J=7.65Hz、4H)、3.99(t,J=7.22Hz、4H)、2.41-2.49(m,2H)、2.27-2.35(m,2H).方法1:RT=2.80 min.;M+H=367.1.
DMF(1.5ml)及びDIEA(0.040ml、0.23mmol)中のI-9(25mg、0.092mmol)の溶液に、4,4,4-トリフルオロブタノイルクロリド(14.9mg、0.092mmol)を加え、反応物を室温で12時間撹拌した。粗反応混合物を、水中20~90%のアセトニトリルで溶出する15g C18フラッシュクロマトグラフィーカラム上で直接精製して、化合物173を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.45(s,1H)、8.81(d,J=2.7Hz、1H)、8.69(d,J=2.3Hz、1H)、8.36(dd,J=7.0、2.7Hz、1H)、8.05(dd,J=2.3、0.8Hz、1H)、7.68(ddd,J=9.1、4.2、2.7Hz、1H)、7.54(dd,J=11.2、9.0Hz、1H)、3.08(pd、J=6.9、0.8Hz、1H)、2.72-2.55(m,4H)、1.30(d,J=6.9Hz、6H).方法1:RT=3.19 min.;M+H=395.2.
ピラジン-2-カルボン酸(16.5mg、0.13mmol)を、フラスコに加えた後、0.25mLのDMFに溶解されたI-9(30mg、0.11mmol)を加えた。0.25mLのDMF中のDIEA(0.058mL、0.33mmol)及びHATU(50.6mg、0.13mmol)の溶液を反応に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を0.2ミクロンのシリンジフィルタに通してろ過し、この材料を、水(0.05%のTFA)中20~80%のアセトニトリル(0.035%のTFA)で溶出する分取HPLC(Waters Atlantis T3 C18 19*50mm*10umカラム)によって精製して、化合物87を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 9.36(m,1H)、8.84(m,1H)、8.76(m,1H)、8.72(m,1H)、8.66(m,1H)、8.57(m,1H)、8.13(m,1H)、7.99(m,1H)、7.46(m,1H)、3.13(m,1H)、1.38(2s、6H).方法1:RT=3.05 min.;M+H=377.3.
ジオキサン(1mL)中のI-10(106mg、285.6μmol、1当量)の溶液に、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨード-エタン(119.9mg、571.10μmol、56.03uL、2当量)、Pd2(dba)3(13.1mg、14.3μmol、0.05当量)、キサントホス(28.1mg、48.5μmol、0.2当量)及びCs2CO3(372.15mg、1.1mmol、4当量)をN2雰囲気下で加えた。1分後、水(92.6mg、5.1mmol、92.6uL、18当量)を加え、混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(30mL)で希釈し、有機層を水(10mL*2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取TLC(SiO2、DCM:メタノール=10:1)によって精製し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um;移動相:[水(0.05%の水酸化アンモニアv/v)-アセトニトリル];B%:28%~58%、12分)によってさらに精製して、化合物152を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、8.98(s,1H)、8.95(d,J=2.51Hz、1H)、8.69(d,J=2.01Hz、1H)、8.33(d,J=1.76Hz、1H)、8.24(dd,J=6.90、2.63Hz、1H)、7.67-7.74(m,1H)、7.48(dd,J=11.29、9.29Hz、1H)、5.30-5.52(m,1H)、4.26-4.39(m,2H)、3.97-4.09(m,2H)、3.87(q、J=11.71Hz、2H).方法1:RT=2.76 min.;M+H=412.2.
ジオキサン(3mL)中のI-4(120mg、294μmol、1当量)、イソプロピルカルバメート(45.5mg、441μmol、1.5当量)及びCs2CO3(287.3mg、881.9μmol、3当量)の混合物に、キサントホス(34.0mg、58.8μmol、0.20当量)及びPd2(dba)3(26.9mg、29.4μmol、0.10当量)をアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を90℃に加熱し、4時間撹拌した。混合物を、1MのHOAcの添加によってクエンチし、分取HPLC(カラム:Boston pH-lex 150*25 10um;移動相:[水(0.225%ギ酸)-アセトニトリル];B%:33%~63%、10分によって精製した後、カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um;移動相:[水(0.05%の水酸化アンモニアv/v)-アセトニトリル];B%:28%~58%、12分)においてさらに精製した。化合物168を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)、δ ppm、8.64(br d,J=2.26Hz、1H)、8.61(br d,J=2.64Hz、1H)、8.44(br s,1H)、8.10(dd,J=6.71、2.70Hz、1H)、7.60-7.67(m,1H)、7.33(dd,J=10.92、9.16Hz、1H)、5.25-5.47(m,1H)、5.01(dt,J=12.52、6.23Hz、1H)、4.32-4.43(m,2H)、4.07-4.19(m,2H)、1.33(d,J=6.27Hz、6H).方法1:RT=2.88 min.;M+H=431.1.
DMF(3mL)中の中間体I-10(95mg、254.6μmol、1当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(18.6mg、25.5μmol、0.1当量)、Na2CO3(81mg、763.8μmol、3当量)及び2-ブロモ-3-フルオロピリジン(89.5mg、509.2μmol、2当量)を加えた。混合物を90℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(カラム:Boston Green ODS 150*30 5u;移動相:[水(0.225%のFA)-アセトニトリル];B%:35%~65%、10分)によって精製して、化合物187を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.27(s,1H)、9.00-9.09(m,2H)、8.82(s,1H)、8.63(br d,J=4.39Hz、1H)、8.29(dd,J=6.90、2.51Hz、1H)、7.93(dd,J=10.73、8.47Hz、1H)、7.72(dt,J=8.60、3.48Hz、1H)、7.52-7.58(m,1H)、7.46-7.51(m,1H)、5.28-5.55(m,1H)、4.25-4.44(m,2H)、3.93-4.14(m,2H).方法1:RT=2.74 min.;M+H=425.1.
I-11(40mg、0.131mmol)を、2mLのDMFに溶解させた。5-フルオロフラン-2-カルボン酸(25.6mg、0.20mmol)、DIEA(0.058mL、0.33mmol)及びHATU(50.6mg、0.13mmol)を反応に加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で1回及び水で1回洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、ヘプタン中0~100%の3:1のEtOAc:EtOHで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、化合物11を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 10.53(s,1H)、9.49(d,J=2.3Hz、1H)、9.06(d,J=2.6Hz、1H)、8.96(d,J=2.3Hz、1H)、8.74(ddd,J=4.8、1.9、0.9Hz、1H)、8.53(dd,J=7.0、2.7Hz、1H)、8.14(dt,J=8.0、1.1Hz、1H)、8.01-7.91(m,2H)、7.62(dd,J=11.2、9.1Hz、1H)、7.50-7.38(m,2H)、6.14(dd,J=7.0、3.7Hz、1H).方法2:RT=0.91 min.;M+H =418.1.
DME(3mL)中のI-4(80mg、196μmol、1当量)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(60.3mg、294μmol、1.5当量)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(14.34mg、19.6μmol、0.1当量)及びNa2CO3(2M、294uL、3当量)をN2雰囲気下で加えた。混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(30mL)で希釈した。有機層を水(10mL*2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um;移動相:[水(0.05%の水酸化アンモニアv/v)-アセトニトリル];B%:18%~48%、12分)によって精製して、化合物182を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、δ ppm、9.17(d,J=2.26Hz、1H)、9.03(d,J=2.51Hz、1H)、9.00(s,1H)、8.75(d,J=2.51Hz、1H)、8.67-8.73(m,2H)、8.28(dd,J=6.90、2.64Hz、1H)、7.84-7.90(m,2H)、7.68-7.75(m,1H)、7.50(dd,J=11.29、9.03Hz、1H)、5.30-5.52(m,1H)、4.27-4.40(m,2H)、3.97-4.10(m,2H).方法2:RT=0.58 min.;M+H=407.1.
ステップA:アルゴン雰囲気下で、DME(3mL)及び水(0.5mL)中の2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(65.7mg、312.6μmol、1.1当量)、I-5(120mg、284.2μmol、1当量)及びNa2CO3(2M、426.3uL、3当量)の混合物に、Pd(dppf)Cl2(20.8mg、28.4μmol、0.1当量)を加えた。混合物を、4時間にわたって90℃に加熱した。混合物を、石油エーテル中90%のEtOAcで溶出する分取TLCによって精製して、I-14を白色の固体として得た。M+H=426.2。
ジオキサン(10mL)中のI-6(400mg、1.0mmol、1当量)、5-アザスピロ[2.3]ヘキサンヘミオキサラート(128mg、1.0mmol、1当量)、NaOBu-t(THF中2M、1.5mL、3当量)及びXphos Pd G3(87mg、102.5μmol、0.1当量)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、1時間にわたって90℃に加熱した。反応物を、飽和NH4Cl(40mL)の添加によってクエンチした。得られた混合物を、ジクロロメタン(30mL×6)によって抽出し、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。ろ液を濃縮し、残渣を、DCM中50%のMeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取HPLC精製(カラム:Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;移動相:[水(0.225%のFA)-アセトニトリル];B%:30%~60%、10分)によって精製して、化合物257を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ ppm 8.69(s,1H)、8.52(d,J=2.63Hz、1H)、8.28(d,J=2.76Hz、1H)、8.20(dd,J=7.03、2.63Hz、1H)、7.62-7.69(m,1H)、7.40(dd,J=11.29、9.16Hz、1H)、6.91(d,J=2.76Hz、1H)、4.01(s,4H)、3.97(t,J=7.53Hz、4H)、2.19(五重項,J=7.56Hz、2H)、0.68(s,4H).方法1:RT=2.90 min.;M+H=393.2.
ジオキサン(60mL)中のI-4(3.5g、8.6mmol、1当量)、3-(トリフルオロメチル)アゼチジンHCl塩(1.7g、10.3mmol、1.2当量)、Pd2(dba)3(785mg、857.4μmol、0.1当量)、キサントホス(992mg、1.7mmol、0.2当量)及びCs2CO3(8.4g、25.7mmol、3当量)の混合物を脱気し、次に、N2雰囲気下で1.2時間にわたって85℃に加熱した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(400mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、MeOH/酢酸エチル/DCM=0:1:1~1:5:1で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体を得て、それを、分取HPLC;カラム:Phenomenex Synergi Max-RP 250*80mm*10um;移動相:[水(0.225%のFA)-アセトニトリル];B%:30%~60%、35分によってさらに精製した。H2O中20%のNH3によって、溶液のpHをpH=7に調整し、アセトニトリルを、30℃で、減圧下で除去した。得られた黄色の固体をろ過によって収集し、水100mL×4で洗浄し、凍結乾燥させて、化合物265を黄色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ ppm 8.93(s,1H)、8.58(d,J=2.76Hz、1H)、8.32(d,J=2.76Hz、1H)、8.20(dd,J=7.03、2.64Hz、1H)、7.65(dd,J=7.34、4.58Hz、1H)、7.44(dd,J=11.17、9.16Hz、1H)、7.03(d,J=2.89Hz、1H)、5.29-5.51(m,1H)、4.24-4.38(m,2H)、4.18(t,J=8.34Hz、2H)、3.95-4.10(m,4H)、3.65-3.85(m,1H).方法1:RT=2.86 min.;M+H =453.1.
ステップA:ピリジン(30mL)中の溶液I-17(2.5g、8.6mmol、1当量)に、クロロ炭酸2,2,2-トリクロロエチル(3.6g、17.2mmol、2.3mL、2当量)を加えた。混合物を30℃で22時間撹拌した。反応混合物を、水100mLの添加によって沈殿させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキを水50mLで洗浄し、減圧下で乾燥させた。次に、沈殿物をtert-ブチルメチルエーテル(20mL)中で研和し、ろ過によって収集して、I-20を褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ ppm 11.08(s,1H)、9.32(s,1H)、8.77(d,J=1.71Hz、1H)、8.62(d,J=1.96Hz、1H)、8.52(d,J=1.71Hz、1H)、8.49(d,J=3.91Hz、1H)、7.75(dd,J=5.38、1.71Hz、1H)、5.05(s,2H).
ステップA:DMSO(10mL)中のI-20(800mg、1.7mmol、1当量)及び3,3-ジフルオロアゼチジンHCl塩(445mg、3.4mmol、2当量)の溶液に、DMAP(21mg、171.8μmol、0.1当量)及びDIEA(444mg、3.4mmol、598.7uL、2当量)を加えた。混合物を60℃で320時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL)の添加によって沈殿させ、次に、ろ過した。ろ過ケーキを水50mLで洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-22を褐色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 9.69(s,1H)、9.23-9.27(m,1H)、8.75(d,J=2.45Hz、1H)、8.61(d,J=2.44Hz、1H)、8.47(d,J=1.96Hz、1H)、8.41(d,J=5.62Hz、1H)、7.71(dd,J=5.62、1.96Hz、1H)、4.48(t,J=12.72Hz、4H).
EtOH(2mL)中のI-4(100mg、245μmol、1当量)の溶液に、TEA(25mg、245μmol、34.1uL、1当量)及びPd(OH)2/C(34mg、24.5μmol、10%の純度、0.1当量)をN2雰囲気下で加えた。懸濁液を脱気し、H2で3回パージした。混合物を、H2(15Psi)下で、25℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取HPLC(カラム:Luna C18 150*25*5um;移動相:[水(0.225%のFA)-アセトニトリル];B%:17%~44%、10分)によって精製し、凍結乾燥させて、化合物311を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)、ppm、8.98(s,1H)、8.90(d,J=2.26Hz、1H)、8.72(d,J=3.01Hz、1H)、8.31(d,J=8.28Hz、1H)、8.25(dd,J=7.03、2.51Hz、1H)、7.66-7.73(m,1H)、7.43-7.51(m,1H)、7.20(dd,J=8.41、4.14Hz、1H)、5.29-5.51(m,1H)、4.24-4.39(m,2H)、3.96-4.10(m,2H).方法1:RT=2.41 min.;M+H=330.1.
ステップA:1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-カルボン酸(394mg、2mmol)、I-4(400mg、1mmol)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(226mg、1.96mmol)、NiCl2(dme)(22mg、0.1mmol)、4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ビピリジン(26mg、0.1mol)及び2,4,5,6-テトラ(9H-カルバゾール-9-イル)イソフタロニトリル(23mg、0.03mmol)を、加熱及び超音波処理下でDMSO(9.8mL)に溶解させた。光反応器(反応器体積約0.9mL;PFAチューブ0.04インチの内径、0.0625インチの内径;照射領域20cm2;LEDボードまで1cmの距離;400~750nmのLED;8800lmの輝度)を介して溶液を注入し(0.10mL/分)、バイアル中に収集した。反応物を、水中15~85%のアセトニトリルで溶出するC18フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、濃縮した。この材料を、ヘプタン中40~100%のEtOAcで溶出するシリカクロマトグラフィーによってさらに精製して、I-30を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.98(s,1H)、8.94(d,J=2.3Hz、1H)、8.71(d,J=4.3Hz、1H)、8.22(dd,J=7.0、2.7Hz、1H)、7.70(ddd,J=9.1、4.1、2.8Hz、1H)、7.48(dd,J=11.1、9.1Hz、1H)、7.13(d,J=4.4Hz、1H)、5.55(dd,J=9.0、6.4Hz、1H)、5.48-5.30(m,1H)、4.32(dddd,J=21.7、10.4、6.0、1.4Hz、2H)、4.11-3.94(m,6H)、1.27(s,9H).
I-6(30mg、0.077mmol)、塩化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル複合体(1.7mg、7.8μmol)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(53mg、0.46mmol)、4,4’-ジ-tert-ブチル-3,3’-ビピリジン(2.1mg、7.7μmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(60mg、0.46mmol)及び[4,4’-ビス(tert-ブチル)-2,2’-ビピリジン]ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-メチル-2-ピリジニル]フェニル]イリジウム(III)ヘキサフルオロホスフェート(3.90mg、3.84μmol)を、加熱及び超音波処理下で、DMSO(769μL)に溶解させた。溶液を96Teflonウェルプレートの0.3mLのウェルに加え、3時間照射した(照射領域20cm2;LEDボードまで10cmの距離;400~750nmのLED;7600lmの輝度)。得られた溶液を、水(0.05%のTFA)中のアセトニトリル(0.035%のTFA)で溶出する分取HPLC(Waters Atlantis T3 C18 19*50mm*10umカラム)によって精製して、化合物288を得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 9.03(d,J=2.2Hz、1H)、8.73(d,J=4.9Hz、1H)、8.19(dd,J=6.8、2.7Hz、1H)、7.63(ddd,J=9.1、4.2、2.7Hz、1H)、7.37(dd,J=10.9、9.1Hz、1H)、7.32(dd,J=5.0、0.9Hz、1H)、4.92(ddt、J=2.7、1.4、0.7Hz、1H)、4.23(d,J=10.3Hz、1H)、4.17-4.07(m,2H)、3.74(td,J=11.6、2.5Hz、1H)、3.37-3.32(m,2H)、2.33(p、J=7.6Hz、2H)、2.15-1.98(m,2H)、1.92-1.57(m,4H).方法2:RT=0.89 min.;M+H=396.0.
化合物256(170mg)を、SFC(カラム:CHIRALCEL(登録商標)OJ-H(250mm*25mm、10um);移動相:[CO2-MeOH(0.1%のNH3H2O];B%:50%)によって分離して、化合物269(ピーク1、RT=5.42分)を黄色の固体として及び化合物273(ピーク2、RT=6.75分)をオフホワイトの固体として得た。
化合物339(130mg)を、SFC(カラム:CHIRALCEL(登録商標)OD-H(250mm*25mm、10um);移動相:[CO2-MeOH(0.1%のNH3H2O];B%:50%)によって分離して、化合物271(ピーク1、RT=4.58分)を黄色の固体として及び化合物268(ピーク2、RT=8.01分)を黄色の固体として得た。
ステップA:中間体I-33は、出発材料としてI-28及びI-32を用いて、実施例12と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.70(s,1H)、9.04(d,J=2.45Hz、1H)、8.95(d,J=2.20Hz、1H)、8.60-8.66(m,2H)、8.55(d,J=2.20Hz、1H)、7.89-7.96(m,2H)、7.62(dd,J=11.00、9.29Hz、1H)、7.44-7.52(m,1H)、4.64(s,2H)、3.31(s,3H)、2.57(s,3H)、2.46(s,3H).M+H=473.0.
ステップA:中間体I-35は、出発材料としてI-28及び2-(tert-ブトキシメチル)-4-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を用いて、実施例12と類似様式で調製した。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ ppm 10.55-10.67(m,1H)9.00(d,J=2.45Hz、1H)8.91-8.97(m,1H)8.54-8.65(m,2H)8.47-8.53(m,1H)7.96(s,1H)7.80(dd,J=7.70、0.86Hz、1H)7.55-7.65(m,1H)7.37(dd,J=7.70、4.77Hz、1H)4.54(s,2H)2.69(s,3H)2.44(s,3H)1.24(s,9H).
DMF(40mL)中のI-3(3.00g、7.04mmol、1当量)及びトリブチル(2-ピリジル)スタンナン(3.4g、9.1mmol、1.3当量)の溶液に、Pd(PPh3)4(813mg、703.9μmol、0.1当量)及びCuI(134mg、703.9μmol、0.1当量)をN2雰囲気下で加えた。混合物を、85℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=2:1~0:1で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、化合物39を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 9.36(d,J=2.3Hz、1H)、9.00-8.93(m,2H)、8.79-8.75(m,1H)、8.26(dd,J=6.8、2.7Hz、1H)、8.19-8.14(m,2H)、7.70-7.64(m,1H)、7.64-7.56(m,1H)、7.46-7.35(m,1H)、4.44(td,J=12.3、3.0Hz、4H).方法2:RT=0.99 min.;M+H=425.0.
乾燥THF(1mL)中のトリホスゲン(23mg、0.079mmol)の撹拌溶液に、-5℃~0℃で乾燥THF(2mL)中のI-36(40mg、0.131mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。乾燥THF(2mL)中の3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(34mg、0.263mmol)及びDIEA(51mg、0.394mmol)を、0℃で滴下して添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、n-ヘキサン中50%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物353をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)9.25(s,1H)、9.06-9.05(d,J=2.8、1H)、8.96-8.95(d,J=2.0、1H)、8.52-8.51(d,J=2.4、1H)、8.27-8.25(m,1H)、7.80-7.78(d,J=7.2、2H)、7.72-7.67(m,1H)、7.56-7.48(m,3H)、7.44-7.41(m,1H)、4.44-4.38(t,J=16.4、4H).
本明細書に記載されるアッセイは、本発明の範囲を例示するものであり、それを限定するものではない。
本明細書において以下に使用される略語は、対応する意味を有する。
CPRG クロロフェノールレッド-β-D-ガラクトピラノシド
ATP アデノシン三リン酸
BSA ウシ血清アルブミン
DMSO ジメチルスルホキシド
FBS ウシ胎児血清
PBS リン酸緩衝生理食塩水
RPMI1640 ロズウェルパーク記念研究所(RPMI)1640培地
リーシュマニア・ドノバニ(Leishmania donovani)無菌無鞭毛型寄生虫を、RPMI 1640、4mMのL-グルタミン、20%の熱不活性化FBS、100単位/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシン、23μMの葉酸、100μMのアデノシン、22mMのD-グルコース、25mMのMESで構成された培地中で、37℃、5%のCO2で増殖させる。培地のpHを、HClを用いて37℃で5.5に調整する。20μLの培地を、まず、384ウェルプレートに分配し、DMSO中の100nLの本発明の化合物を、プレートウェルに加える。同時に、対照化合物及びDMSOを、プレートに加えて、それぞれ陽性及び陰性対照として用いる。次に、40μLの寄生虫培養物(9600匹の寄生虫)を、プレートウェルに加える。次に、プレートを培養器に入れる。2日間のインキュベーションの後、20μLのCell TiterGlo(登録商標)(Promega)を、プレートウェルに加える。各ウェルの発光シグナルを、Envision reader(Perkin Elmer)を用いて測定する。
このアッセイは、リーシュマニア属(Leishmania)細胞核を染色するためにDNAインターカレート色素、SYBR Green I(登録商標)色素(INVITROGEN)を用いて、アッセイされるプレートウェルにおける寄生虫数の増加を測定する。L.ドノバニ(L.donovani)HU3株は、107匹のリーシュマニア属(Leishmania)寄生虫を含む尾静脈注射によってBALB/cマウスを感染させることによって伝染される。感染したマウスは、感染後9~11週間の間に感染症を発症させられる。この間に、寄生虫は、感染したマウスの脾臓中で多数になるまで蓄積し、感染したマウスは、化合物有効性のインビトロ測定のための寄生虫の供給源として用いられる。抗リーシュマニア属活性について化合物をアッセイするために、非感染BALB/cマウスから単離された腹腔マクロファージを、25mLの培地(RPMI1640、10%の胎児血清アルブミン、10mMのHEPES、1mMのピルビン酸ナトリウム、1%のPen/Strep)中でウェル当たり2×104個のマクロファージの密度で、384ウェルプレートに播種する。その後、播種されたプレートを、37℃の温度及び5%のCO2を含む雰囲気を維持するように設定された培養器に入れる。
本発明の化合物は、3T3線維芽細胞内で培養されたトリパノソーマ・クルーズ(Trypanosoma cruzi)無鞭毛型に対する阻害剤活性についてアッセイされ得る。アッセイは、宿主細胞の細胞内腔で複製するT.クルーズ(T.cruzi)の哺乳類段階(mammalian stage)(無鞭毛型)を用いて行われる。宿主細胞を、最初に、培養由来錐鞭毛型に感染させ、これは、急速に侵入し、その後、無鞭毛型に分化する。このプロトコルは、大腸菌(E.coli)β-ガラクトシダーゼ遺伝子(Lac-Z)(Antimicr.Agents Chemoth.40:2592,1996)を発現するように操作されたT.クルーズ(T.cruzi)のTulahuen株を使用する。これは、基質CPRG及び吸光度プレートリーダーを用いることによって、比色分析読み取りを可能にする。
増殖を、代謝活性細胞の指標である細胞ATP量の定量に基づいて、培養物中の生存細胞の数を測定するCell TiterGlo(登録商標)(Promega(登録商標))発光細胞生存アッセイの追加によって定量する。
本発明は、以下の態様を含む。
<1>
式(I):
(式中、
環Aは、フェニル又はピリジニルであり;
R 1 は、以下のものから選択され:
(a)非置換であるか、又はハロゲン及びC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1~3つの置換基で置換されるC 1~6 アルキル;前記C 3~6 シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びC 1~4 アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(b)非置換であるか、又はC 1~4 ハロアルキルで置換されるC 1~4 アルコキシ;
(c)-NR 5a R 5b 、ここで、R 5a 及びR 5b は、独立して、水素、C 1~4 アルキル又はC 1~4 ハロアルキルであるか;又はR 5a 及びR 5b は、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、C 1~4 アルキル、及びC 1~4 アルコキシから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は前記4員~7員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Bを形成し;
ここで、環Bは、C 3~6 シクロアルキル又は環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり;
(d)単環式C 3~6 シクロアルキル、C 3~6 シクロアルケニル又はスピロペンチル;これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C 1~4 アルキル、及びC 1~4 ハロアルキル、及びC 1~4 アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基で置換され;
(e)フェニル又は環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、ジ-C 1~4 アルキルアミノ-C 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシC 1~4 アルキル、C 1~4 ヒドロキシアルキル、C 1~4 アルコキシ、及びC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
R 2 及びR 7 は、独立して、水素又はC 1~4 アルキルであり;
R 3 は、水素又はハロゲンであり、nは、0又は1であり;
R 4 は、以下のものから選択され、
(a)水素;
(b)ハロゲン;
(c)C 1~6 ハロアルキル又は非置換であるか、若しくはC 3~6 シクロアルキルで置換されるC 1~6 アルキル;前記C 3~6 シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びC 1~4 アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(d)-NR 6a R 6b 、ここで、R 6a は、水素又はC 1~4 アルキルであり;R 6b は、水素、C 1~4 アルコキシカルボニル、C 1~4 ハロアルキル、C 3~6 シクロアルキル、又は非置換であるか、若しくはC 1~4 アルコキシで置換されるC 1~4 アルキルであり;又は
R 6a 及びR 6b は、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシC 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、オキソ、1,1-ジオキソ、-C(O)-OR 7 又はN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は前記4員~7員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;
ここで、環Cは、C 3~6 シクロアルキル、及び環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され;非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(e)C 3~6 シクロアルキル;
(f)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み;非置換であるか、又は-C(O)OR 8 、-C(O)R 8 (ここで、R 8 は、C 1~4 アルキル、及び非置換であるか、又は1~2つのハロ置換基で置換されるアリールC 1~4 アルキルである)で置換される4員~6員ヘテロシクロアルキル;及び
(g)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み;非置換であるか、又はハロゲン、C 1~4 アルキル、C 1~4 ヒドロキシアルキル、及びC 3~6 シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される5員~6員ヘテロアリール)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体。
<2>
環Aがフェニルである、<1>に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<3>
環Aがピリジニルである、<1>に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<4>
R 1 は、-(CH 2 ) 1~3 CF 3 、-(CH 2 )-CH(CH 3 )-CF 3 、-(CH 2 )-C(CH 3 ) 3 、-O(CH 2 ) 2 CF 3 、-(CH 2 ) 0~2 -シクロプロピル、-(CH 2 ) 0~2 -シクロブチル、-NHCH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-N(CD 3 ) 2 、-N(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、-N(CH 3 )(CH 2 CF 3 )、
から選択される、<1>~<3>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<5>
R 1 は、非置換であるか、又はハロゲン及びC 1~4 アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換されるアゼチジニルであり;又は前記アゼチジニルの同じ環原子上の2つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、前記アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成する、<1>~<3>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<6>
R 1 は、
から選択される、<1>~<3>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<7>
R 3 はハロであり、nは1である、<1>~<6>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<8>
R 3 はフルオロである、<7>に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<9>
R 4 は、水素、クロロ、ブロモ、メチル、イソ-プロピル、-(CH 2 ) 1~2 CH(CH 3 ) 2 、-(CH 2 ) 0~1 C(CH 3 ) 3 、-C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 )(CH 2 ) 1~2 CH 3 、-CH 2 -シクロブチル、-(CH 2 ) 0~1 CF 3 、-NH-(CH 2 ) 0~1 CH 3 、-N-(CD 3 ) 2 、-N(CH 3 ) 2 、-NH-CH-(CH 3 ) 2 、-NH-(CH 2 )-CH-(CH 3 ) 2 、-NHC(O)OCH(CH 3 ) 2 、-NH(CH 2 ) 2 OCH 3 、
から選択される、<1>~<8>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<10>
R 4 は-NR 6a R 6b であり;
R 6a は、水素又はC 1~4 アルキルであり;
R 6b は、水素、C 1~4 アルコキシカルボニル又は非置換であるか、若しくはC 1~4 アルコキシで置換されるC 1~4 アルキルであり;又はR 6a 及びR 6b は、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4員~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、前記4員~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C 1~4 アルキル、C 1~4 ハロアルキル、C 1~4 アルコキシC 1~4 アルキル、C 1~4 アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は前記4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Cを形成し;
ここで、環Cは、C 3~6 シクロアルキル;及び環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキルから選択され;環Cは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換される、<1>~<8>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<11>
R 4 は、
から選択される、<1>~<8>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<12>
R 4 は、
から選択される、<1>~<8>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<13>
表1に開示される化合物1~353から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
<14>
<1>~<13>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物。
<15>
<1>~<13>のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ。
<16>
リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患の治療のための薬剤の製造における、<1>~<13>のいずれかに記載の化合物の使用。
<17>
前記疾患は、内臓リーシュマニア症及び皮膚リーシュマニア症から選択されるリーシュマニア症である、<16>に記載の方法。
<18>
前記第2の薬剤は、スチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテホシン、及びパロモマイシンから選択される、<17>に記載の方法。
<19>
前記疾患は、シャーガス病であり;前記第2の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンから選択される、<16>に記載の方法。
<20>
前記疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症であり;前記第2の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及びニフルチモックスである、<16>に記載の方法。
Claims (24)
- 式(I):
(式中、
環Aは、フェニル又はピリジニルであり;
R1は、以下のものから選択され:
(a)非置換であるか、又はハロゲン及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~3つの置換基で置換されるC1~6アルキル;前記C3~6シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(b)非置換であるか、又はC1~4ハロアルキルで置換されるC1~4アルコキシ;
(c)-NR5aR5b、ここで、R5a及びR5bは、独立して、水素、C1~4アルキル又はC1~4ハロアルキルであるか;又はR5a及びR5bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、C1~4アルキル、及びC1~4アルコキシから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は前記4員~7員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合環Bを形成し;
ここで、環Bは、C3~6シクロアルキル又は環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルであり;
(d)単環式C3~6シクロアルキル、C3~6シクロアルケニル又はスピロペンチル;これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、及びC1~4ハロアルキル、及びC1~4アルコキシから独立して選択される1~3つの置換基で置換され;
(e)フェニル又は環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール;これはそれぞれ、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、ジ-C1~4アルキルアミノ-C1~4アルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、C1~4アルコキシ、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
R2及びR7は、独立して、水素又はC1~4アルキルであり;
R3は、水素又はハロゲンであり、nは、0又は1であり;
R4は、以下のものから選択され、
(a)水素;
(b)ハロゲン;
(c)C1~6ハロアルキル、又は非置換であるか、若しくはC3~6シクロアルキルで置換されるC1~6アルキル;前記C3~6シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(d)-NR6aR6b、ここで、R6aは、水素又はC1~4アルキルであり;R6bは、水素、C1~4アルコキシカルボニル、C1~4ハロアルキル、C3~6シクロアルキル、又は非置換であるか、若しくはC1~4アルコキシで置換されるC1~4アルキルであり;又は
R6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む4員~7員ヘテロシクロアルキルを形成し;
前記4員~7員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、オキソ、1,1-ジオキソ、-C(O)-OR7又はN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は前記4員~7員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記4員~7員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合した環Cを形成し;
ここで、環Cは、C3~6シクロアルキル、及び環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~7員ヘテロシクロアルキルから選択され;非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;
(e)C3~6シクロアルキル;
(f)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み;非置換であるか、又は-C(O)OR8、-C(O)R8(ここで、R8は、C1~4アルキル、及び非置換であるか、又は1~2つのハロ置換基で置換されるアリールC1~4アルキルである)で置換される4員~6員ヘテロシクロアルキル;及び
(g)環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のヘテロ原子を含み;非置換であるか、又はハロゲン、C1~4アルキル、C1~4ヒドロキシアルキル、及びC3~6シクロアルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換される5員~6員ヘテロアリール)
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、若しくは立体異性体。
- 環Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aがピリジニルである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1は、非置換であるか、又はハロゲン及びC1~4アルキルから独立して選択される1~2つの置換基で置換されるアゼチジニルであり;又は前記アゼチジニルの同じ環原子上の2つの置換基は、それらの両方が結合される環原子と一緒に、前記アゼチジニル環に結合されたスピロシクロプロピル又はスピロテトラヒドロフラニルを形成する、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3はハロであり、nは1である、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R3はフルオロである、請求項7に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
- R4は-NR6aR6bであり;
R6aは、水素又はC1~4アルキルであり;
R6bは、水素、C1~4アルコキシカルボニル、又は非置換であるか、若しくはC1~4アルコキシで置換されるC1~4アルキルであり;又はR6a及びR6bは、それらの両方が結合される窒素原子と一緒に、環原子としてN、O及びSから独立して選択される1~2個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む4員~6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
ここで、前記4員~6員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1~4アルキル、C1~4ハロアルキル、C1~4アルコキシC1~4アルキル、C1~4アルコキシ、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換され;又は前記4員~6員ヘテロシクロアルキルの同じ又は異なる環原子上の2つの置換基は、それらが結合される原子と一緒に、前記4員~6員ヘテロシクロアルキルに結合されたスピロ、架橋又は縮合した環Cを形成し;
ここで、環Cは、C3~6シクロアルキル;及び環原子としてN、O又はSから独立して選択される1~3個のヘテロ原子を含む3員~5員ヘテロシクロアルキルから選択され;環Cは、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、及びオキソから独立して選択される1~2つの置換基で置換される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化合物が、
N-(3-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル)-3-フルオロアゼチジン-1-カルボキサミド;
N-(3-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド;及び
3-(2-(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジメチル尿素
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が、3-フルオロ-N-(4-フルオロ-3-{5-[3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-イル]-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル}フェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、N-[3-(5-{5-アザスピロ[2.3]ヘキサン-5-イル}-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)-4-フルオロフェニル]アゼチジン-1-カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、N-{2-[5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-4-イル}アゼチジン-1-カルボキサミド又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1つの賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、1つ又は複数の治療効果のある薬剤とを含む組み合わせ物。
- リーシュマニア症、シャーガス病及びヒトアフリカトリパノソーマ症から選択される障害又は疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物と、任意に第2の薬剤とを組み合わせた使用。
- 前記疾患は、内臓リーシュマニア症及び皮膚リーシュマニア症から選択されるリーシュマニア症であり、
任意に第2の薬剤と組み合わせられ、前記第2の薬剤は、スチボグルコネート、アンチモン酸メグルミン、アムホテリシン、ミルテホシン、及びパロモマイシンから選択される、請求項20に記載の使用。 - 前記疾患は、シャーガス病であり、
任意に第2の薬剤と組み合わせられ、前記第2の薬剤は、ベンズニダゾール、ニフルチモックス及びアムホテリシンから選択される、請求項20に記載の使用。 - 前記疾患は、ヒトアフリカトリパノソーマ症であり、
任意に第2の薬剤と組み合わせられ、前記第2の薬剤は、ペンタミジン、スラミン、メラルソプロール、エフロルニチン、及びニフルチモックスである、請求項20に記載の使用。 - シャーガス病の治療に用いるための、請求項15に記載の化合物。
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Citations (8)
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WO2013067302A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Method of treatment |
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WO2013106254A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
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