JP7144643B2 - ポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物、及び抗体薬物複合体の前駆体 - Google Patents
ポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物、及び抗体薬物複合体の前駆体 Download PDFInfo
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Description
[1]下記一般式(1)で表されるポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物。
Xはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、-NH-、-COHN-、-COO-、又は式(5)又は(6):
[2]下記一般式(2)で表される、[1]に記載のポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物、
[3]化合物12、下記式:
[4][1]~[3]のいずれかに記載のポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物から誘導される下記式(7):
[5]前記免疫グロブリン抗体が免疫グロブリンG抗体であり、Fc領域のアスパラギン残基が、Fc領域の297番目のアスパラギン残基である、下記一般式(3)で表される、[4]に記載の修飾された免疫グロブリン抗体
[6]前記ポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物が、[2]に記載の糖化合物である、下記一般式(4)で表される[5]に記載の修飾された免疫グロブリン抗体
に関する。
本明細書は、以下のとおりの糖オキサゾリン誘導体とそれから誘導化されるADC前駆体となる修飾されたIgG抗体を開示する。
<1>下記一般式(1)で表される、官能基を有するポリエチレングリコール(PEG)鎖が結合した糖オキサゾリン誘導体
[1]糖化合物
本発明の糖化合物は、糖オキサゾリン誘導体であり、下記一般式(1)で表される。
であり、
Y1~3はいずれか1つ以上は存在し、それぞれ独立して、PEG鎖、置換されたPEG鎖、又は酸素原子、-NH-、-COHN-、又は-COO-を主鎖に含むPEG鎖であり、PEG鎖の構造は直鎖構造又は分岐構造であり、分岐構造の場合は、分岐数は2~10であり、
Zはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、メトキシ基、アジド基、場合により置換されることのあるテトラジン基、ノルボルネン基、trans-シクロオクテン基、ジベンジルシクロオクチル基、又はビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル基、又は場合により置換されることのあるシアノベンゾチアゾール基であり、少なくとも1つ以上のZは、ヒドロキシ基又はメトキシ基ではなく、
Y1~3のいずれかが存在しない場合、Zは水素そしてXは酸素であり、
Xが前記式(5)又は(6)で表される基の場合、Y1~3は分岐鎖のR2及びR3にそれぞれ結合しており、
PEG鎖が分岐構造の場合、それぞれの分岐鎖にZが結合している。
Xが単結合、酸素原子、-NH-、-COHN-、又は-COO-である場合、Xに結合するPEG鎖等は1つである。Xが式(5)又は(6)で表される基の場合、分岐にそれぞれPEG鎖等が結合する。
PEG鎖の繰り返し数は、特に限定されるものではないが、例えば、2~1000であり、ある態様においては2~100であり、ある態様においては2~50であり、ある態様においては2~30であり、ある態様においては2~20であり、ある態様においては2~10であり、ある態様においては2~5である。前記繰り返し数は、1つのPEG鎖における繰り返し数であり、分岐したPEG鎖においては、それぞれの分岐したPEG鎖における繰り返し数を意味する。まあ、後述の酸素原子、-NH-、-COHN-、又は-COO-を主鎖に含むPEG鎖における繰り返し数は、これらの基を含む1つのPEG鎖における繰り返し数を意味する。
具体的な置換されたテトラジン基としては、限定されるものではないが、下記の式で表される基が挙げられる。
本発明の修飾免疫グロブリン抗体は、前記ポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物から誘導される下記式(7):
抗体と一般式(1)で表される糖化合物(糖オキサゾリン誘導体)をENGase存在下で反応させることで、前記式(7)で表される糖化合物基を有する修飾免疫グロブリン抗体が得られる。
本発明の抗体薬物複合体は、前記糖化合物のZに薬物を、例えばリンカー(抗体と薬物を連結する分子で、薬物の放出速度、放出機構、放出場所を制御する分子)を介して結合させ、糖化合物のオキサゾリン骨格に抗体のアスパラギン残基を結合させるものである。リンカーとしては、限定されるものではないが、例えばVal-Cit リンカー、MCCリンカー、Gly-Gly-Phe-Glyリンカーが挙げられる。本発明の糖化合物(糖オキサゾリン誘導体)は、前記の通り、ENGase存在下で抗体と反応させることによって、抗体のFc部分のアスパラギン酸に本発明の糖化合物(糖オキサゾリン誘導体)が導入される。
本発明の修飾免疫グロブリン抗体は、前記Zの基に薬物を結合させる。前記Zの基(アジド基、テトラジン基の誘導体、ノルボルネン基、trans-シクロオクテン基、ジベンジルシクロオクチル基、又はビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメチル基、又はシアノベンゾチアゾール基の誘導体)は、温和な条件で薬物を導入することができる。例えば、中性領域のpHで、室温で迅速に反応を進行させることができる。従って、抗体を高い温度にさらすことがなく、抗体の劣化が起こらない。
《実施例1》
(化合物2の調製)
化合物1(2.03g,8.52mmol)をトルエン(40mL)に溶解し、p-メトキシベンジルクロリド(1.27mL,9.37mmol)、ヨウ化カリウム(283mg、酸化銀(I)(2.96g,12.8mmol)を順次加え、60℃で一晩撹拌した。固形物を濾別し、クロロホルムで洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、黄色油状の化合物2(1.66g,58%)を得た。
化合物2(773mg,2.28mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.57mL,11.4mmol)及びトシルクロライド(610mg,3.20mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=2:3)で精製し、淡黄色の化合物3(1.08g,92%)を得た。
非特許文献3記載の方法で調製した化合物4(435mg,522μmol)及び化合物3(1.07g,2.09mmol)をDMF(2.1mL)に溶解し、水素化ナトリウム(50.1mg,1.15mmol)を加え、0℃で10分、次いで室温で一晩撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液(2mL)を加え反応を停止させた後、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル)で精製し、無色油状の化合物5(624mg,79%)を得た。
化合物5(627mg,414μmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、水(0.6mL)及びDDQ(263mg,1.16mmol)加え、0℃で15分、次いで室温で2.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(18mL)及びクロロホルム(12mL)を加え室温で10分撹拌した後、水を加えクロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル:メタノール=8:1)で精製し、無色油状の化合物6(286mg,54%)を得た。
化合物6(663mg,520μmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(582μL,4.16mmol)及びトシルクロライド(397mg,2.08mmol)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=1:20)で精製し、無色油状の化合物7(658mg,80%)を得た。
化合物7(422mg,279μmol)を1,4-ジオキサン(16mL)に溶解し、Pd/C(260mg)の1,4-ジオキサン懸濁液(4mL)に加えた後、水(5mL)加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。固形物を濾別し、50%1,4-ジオキサン水溶液で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=85:15:0.8)で精製し、無色油状の化合物8(245mg,78%)を得た。
化合物8(222mg,196μmol)をピリジン(2mL)に溶解し、無水酢酸(1mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にメタノール(2mL)を加え過剰な試薬を分解した後、反応液を減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=20:1)で精製し、無色油状の化合物9(131mg,50%,α/β=7/3)を得た。
化合物9(76.2mg,56.8μmol)をDMF(1.5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(36.9mg,568μmol)を加え、50℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルを加え2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=30:1)で精製し、無色油状の化合物10(48.9mg,80%,α/β=75/25)を得た。
化合物10(41.3mg,38.1μmol)をメタノール(10mL)に溶解し、触媒量の28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液にAmberlite IR-120(H+ fоrm)を加えて中和後、樹脂を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=85:15:0.1)で精製し、無色油状の化合物11(14.6mg,44%)を得た。
化合物11(6.6mg,7.55μmol)に0.780Mの2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド水溶液(300μL,234μmol)及びトリエチルアミン(82.1μL,589μmol)を加え、0℃で一晩撹拌した。反応液をゲルろ過クロマトグラフィー(展開溶媒 0.05%トリエチルアミン水溶液)で精製し、化合物12を定量的(6.57mg)に得た。
本実施例では、リツキシマブ(抗体)に実施例1で得られた化合物を結合させた。
(リツキシマブ糖鎖結合部位への化合物12の転移反応)
リツキシマブのアクセプター(13)は全薬工業社製造のリツキシマブを用いて非特許文献4に従って調製した。リツキシマブのアクセプター13の糖鎖結合部位への化合物12の転移反応は、調製したリツキシマブのアクセプター13(2mg)、化合物12(1.384μmol)、並びに、大腸菌で発現及び精製した野生型酵素Endo-F3 WT(200μg)を50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.0)中に加え、総量0.5mLとして37℃で1時間静置することで実施した。反応液の一部を取り出し9.0%ポリアクリルアミドゲルを用いたSDS-PAGE(クーマシーブリリアントブルー染色)で確認したところ、化合物12の転移により高分子側にシフトした重鎖バンドが確認された(図1)。当該反応液に同緩衝液で平衡化したAb-Capcher ExTra(プロテノバ社)をウェットボリュームで80μL加えて室温で1時間回転振盪し、ゲル担体にリツキシマブを吸着させた。ゲル担体に対して、1.8mLのNETN緩衝液(50mMトリス塩酸緩衝液(pH8.0)、150mM塩化ナトリウム、1mMEDTA及び0.1%(w/v)NP-40)を用いた室温、転倒混和による洗浄作業を計3回、1.8mLのNETN緩衝液を用いた室温、5分間の回転振盪による洗浄作業を1回、1mLのPBSを用いたリンスを4回行った。洗浄した担体に200μLの0.1Mグリシン塩酸緩衝液(pH2.7)を加えリツキシマブを溶出させ、溶出液に1Mトリス塩酸緩衝液(pH9.0)を6.67μL加えて中和した。当該溶出作業を計4回行い、溶出液をまとめてアミコンウルトラ-0.5(分画分子量30kDa、メルクミリポア社)で濃縮しながらPBSに緩衝液置換した。その結果、リツキシマブの糖鎖結合部位への化合物12の転移生成物としてFullyアジドPEG化リツキシマブ体(14)とHemiアジドPEG化リツキシマブ体(15)と未反応のリツキシマブアクセプター(13)の混合物が1.46 mg得られた(図2)。質量分析による解析の結果、重鎖の糖鎖部位への化合物12の転移収率は46.7%であった。
本実施例では、アジド基に蛍光基を導入した。
(アジドPEG化リツキシマブへの蛍光基の導入)
実施例2で得られた反応生成物の水溶液(7.0μg/μL)を4.0μLに1.0MのpH8.0リン酸緩衝液2.0μL、水15.3μL及び化合物16の1%DMSO水溶液(100μM)を18.7μLを加え、遮光して室温で2時間反応させた。
反応液の一部(3.3μL)を取り出し10%ポリアクリルアミドゲルを用いたSDS-PAGE(クーマシーブリリアントブルー染色)で確認したところ、原料中のアジドPEG化された重鎖に相当するバンドがクリック反応により高分子側にシフトし、蛍光基が導入されたことが確認された(図3)。
質量分析による解析の結果、重鎖の2か所のアジド基に対して2箇所とも蛍光基が導入された生成物は76%、2か所のうちどちらか1箇所にのみ蛍光基が導入された生成物は20%、未反応物が4%であった(図4)。
本実施例では、末端にテトラジン基を有するPEG鎖を有する糖化合物を作製した。
(化合物18の調製)
市販の化合物17(5.01g,11.2mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、25%臭化水素酢酸溶液(15mL)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を水(2回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣(4.96g)をベンジルアルコール(14mL)に溶解し、90℃で一晩攪拌した。反応液にアセトン(40mL)、水(15mL)及び塩酸(10mL)を加え、75℃で更に5時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(20mL)を加えて反応を停止させた後、減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 CHCl3:MeOH=10:1)で精製し、化合物18(3.05g,68%)を得た。
化合物18(3.03g,7.59mmol)をアセトニトリル(125mL)に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(2.27mL,15.2mmol)及びCSA(250mg)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液にトリエチルアミン(0.5mL)加え、減圧濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Hexane:EtOAc=2:1)で精製し、化合物19(3.36g,91%)を得た。
化合物19(4.36g,8.96mmol)をDMF(40mL)に溶解し、ベンジルブロミド(5.32mL,44.8mmol)及び水素化ナトリウム(589mg,13.4mmol)を順次加え、0℃で30分、室温で一晩撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液(5mL)を加えて反応を停止させた後、水を加えて酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=20:1)で精製し、化合物20(4.14g,80%)を得た。
化合物20(4.05g,7.01mmol)をジクロロメタン(120mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、トリエチルシラン(3.34mL,21.0mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(2.91mL,23.1mmol)を順次加え、-78℃で10分、0℃で一晩撹拌した。反応液にメタノール(13mL)、トリエチルアミン(6.5mL)及びクロロホルム(19.5mL)の混合溶液を加えて反応を停止させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルム(2回)で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Hexane:EtOAc=2:1)で精製し、化合物8(2.98g,73%)を得た。
市販の化合物22(5.65g,14.5mmol)をジクロロメタン(56mL)に溶解し、5-tert-ブチル-2-メチルベンゼンチオール(5.27mL,28.9mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.37mL,28.9mmol)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えてクロロホルム(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Hexane:EtOAc=2:1)で精製し、化合物23(6.75g,91%)を得た。
化合物23(8.07g,15.8mmol)をメタノール(80mL)に溶解し、触媒量28%のナトリウムメトキシドメタノール溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にAmberliteIR-120(H+form)を加えて中和後、樹脂を濾別し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 CHCl3:MeOH=10:1)で精製し、化合物24(5.29g,98%)を得た。
化合物24(5.01g,14.6mmol)をアセトニトリル(250mL)に溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール(3.29mL,21.9mmol)及びCSA(507mg)を順次加え、0℃で1時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(1.5mL)加えて反応を停止させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=3:1)で精製し、化合物25(4.12g,67%)を得た。
化合物25(4.08g,9.48mmol)をDMF(40mL)に溶解し、水素化ナトリウム(996mg,22.7mmol)及びベンジルブロミド(2.70mL,22.7mmol)を順次加え、0℃で15分、室温で一晩撹拌した。反応液にメタノール(3mL)を加えて過剰な試薬を分解させた後、水を加えて酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene)で精製し、化合物26(4.46g,77%)を得た。
化合物26(2.17g,3.55mmol)、BSP(818mg,3.91mmol)及びTTBP(1.77g,7.11mmol)をジクロロメタン(36mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(4.11g)を加え、-60℃で15分撹拌した。その後Tf2O(717mL)を加えて5分攪拌した後、化合物21(1.65g,2.84mmol)のジクロロメタン(36mL)溶液を加えた。反応液を-60℃で1時間撹拌した後、室温まで1.5時間かけて昇温させた。反応液にトリエチルアミン(1.2mL)を加えて反応を停止させた後、固形物をシリカゲル濾過によって濾別後、酢酸エチルで洗浄した。濾液は洗液と合わせて減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=10:1)で精製し、化合物27(1.83g,64%)を得た。
化合物27(1.72g,1.70mmol)に1.0MBH3のTHF溶液(12.8mL,12.8mmol)及び1.0Mn-Bu2BOTfのジクロロメタン溶液(2.56mL,2.56mmol)を順次加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン(1.5mL)を加えて反応を停止させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=5:1)で精製し、化合物28(1.53g,89%)を得た。
化合物28(790mg,782μmol)を1,2-ジクロロエタン(8mL)に溶解し、トリエチルアミン(437μL,3.13mmol)及びメシルクロリド(121μL,1.56mmol)を順次加え、60℃で一晩撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=10:1)で精製し、化合物29(720mg,85%)を得た。
化合物29(956mg,877μmol)をDMF(9.5mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(285mg,4.38mmol)を加え80℃で一晩撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル(2回)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=10:1)で精製し、化合物30(862mg,95%)を得た。
化合物30(156mg,150μmol)をメタノール(4mL)-THF(1mL)の混合溶液に溶解し、エチレンジアミン(1mL)を加え一晩加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣にピリジン(1mL)及び無水酢酸(2mL)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液にメタノール(2mL)を加えて反応を停止させた後、減圧濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 Toluene:EtOAc=5:1)で精製し、化合物31(137mg,96%)を得た。
化合物31(101mg,103μmol)を1,4-ジオキサン(10.0mL)に溶解し、水酸化パラジウム(99.5mg)の1,4-ジオキサン(2.0mL)の懸濁液に加えた。水(3.0mL)及び1N塩酸(155μL,155μmol)を加えたのち、水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。固形物を濾別し、水で洗浄後、濾液は洗液を合わせて凍結乾燥し、化合物32(42.9mg)を得た。
化合物32(42.9mg)を50%アセトニトリル水溶液(0.80mL)に溶解し、トリエチルアミン(6.96μL,50.0μmol)及び化合物33(15.1mg,25.0μmol)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(2.0mL)を加え凍結乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 7.5:2.5:0.3CHCl3-MeOH-H2O)で精製し、化合物34(22.2mg,2工程99%)を得た。
得られた化合物34は既存のオキサゾリン化法を用いることでオキサゾリン体へと誘導することができる。
本実施例では、実施例1とは異なる工程で化合物12を調製した。
(化合物36の調製)
化合物35(4.07g,4.35mmol)に1.0MBH3のTHF溶液(32.6mL,32.6mmol)及び1.0Mn-Bu2BOTfのジクロロメタン溶液(6.52mL,6.52mmol)を順次加えアルゴン雰囲気下、0℃で1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(12mL)を加え反応を停止させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2→1:1)で精製し、白色固体の化合物36(4.08g,88%)を得た。
化合物36(3.57g,3.81mmol)をメタノール(48mL)に溶解し、エチレンジアミン(12mL)を加え、17時間加熱還流した。反応液を濃縮し、DMFで3回共沸した。残渣にピリジン(30mL)及び無水酢酸(15mL)を順次加え、室温で18時間撹拌した。反応溶液にメタノール(10mL)を加え反応を停止させ、減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、白色固体の化合物37(3.45g,2工程97%)を得た。
化合物37(3.44g,3.68mmol)をメタノール(60mL)に溶解し、触媒量の28%ナトリウムメトキシドナトリウム溶液を加え室温で24時間撹拌した。反応液にAmberliteIR-120(H+form)を加えて中和後、樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=2:3)で精製し、白色固体の化合物38(3.02g,96%)を得た。
化合物38(3.00g,3.52mmol)及び化合物3(7.41g,14.5mmol)をDMF(15mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(323mg,1.84mmol)を加え0℃で1時間、室温で20時間撹拌した。反応液に5%クエン酸水溶液(9.0mL)を加え反応を停止させた後、水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル)で精製し、無色油状の化合物39(3.98g,74%)を得た。
化合物39(3.98g,2.60mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解し、ジクロロメタン(54mL)-TFA(5.7mL)-水(0.3mLの混合溶媒を加え0℃で2.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(240mL)を加え1時間撹拌し反応を停止させた後、水を加えクロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣(5.27g)をメタノール(40mL)に溶解し、触媒量の28%ナトリウムメトキシドナトリウム溶液を加え室温で2時間撹拌した。反応液にAmberliteIR-120(H+form)を加えて中和後、樹脂を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 酢酸エチル→クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、淡黄色油状の化合物40(3.26g,2工程97%)を得た。
化合物40(3.26g,2.53mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.24mL,30.3mmol)及びトリルクロリド(2.89g,15.2mmol)を順次加え、室温で16時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、黄色油状の化合物41(3.48g,86%)を得た。
化合物41(3.45g,2.16mmol)を1,4-ジオキサン(50mL)に溶解し、Pd/C(2.86g)の1,4-ジオキサン懸濁液(10mL)に加えた後、水(10mL)加え、水素雰囲気下、室温にて22時間攪拌した。固形物を濾別し、50%1,4-ジオキサン水溶液で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=9:1:0.06)で精製し、無色油状の化合物42(2.51g,94%)を得た。
化合物42(2.41g,1.95mmol)をDMF(25mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.27g,19.5mmol)を加え、50℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=9:1:0.06)で精製し、無色油状の化合物43(1.76g,92%)を得た。
化合物43(1.75g,1.79mmol)をピリジン(8.0mL)に溶解し、無水酢酸(4.0mL)を加え、室温で26時間撹拌した。反応液にメタノール(8mL)を加え過剰な試薬を分解した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=20:1)で精製し、無色油状の化合物44(2.07,quant.)を得た。
化合物44(1.50g,1.31mmol)を25%アセトトリル水溶液(28mL)に溶解し、CAN(2.15g,3.92mmol)を加え、0℃で2.5時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し水を加え2回分液した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=40:1→20:1)精製し、橙色油状の化合物45(900mg,66%)を得た。
化合物45(900mg,864μmоl)をジクロロメタン(18mL)に溶解し、トエリエチルアミン(724μL,5.18mmоl)及びDMC(438mg,2.59mmоl)を順次加え、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え5回分液した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=60:1(1%トリエチルアミン入り))で精製し、橙色油状の化合物46(660mg,75%)を得た。
化合物46(16.1mg,27.3μmоl)をメタノール(3.0mL)に溶解し、触媒量の28%ナトリウムメトキシドナトリウム溶液を加え室温で18時間拌した。反応液を減圧濃縮し、淡黄色油状の化合物12を得た。
本実施例では、化合物12のアジド基に薬物を導入した。
(化合物49の調製)
化合物47の100mMDMSO溶液(358μL,38.5μmоl)にトリエチルアミン(16.1μL,116μmоl)及び化合物48の100mMDMSO溶液(462μL,46.2μmоl)を順次加え室温で4時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=15:1)で精製した後、得られた粗生成物(605mg)をLH-20(展開溶媒 メタノール)で再精製した。得られた粗生成物(450mg)に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相をもう一度水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し褐色固体の化合物49(28.3mg,68%)を得た。
化合物49の10mMクロロホルム-メタノール溶液(1.94mL,19.4μmоl)に化合物11の10mMメタノール溶液(242μL,2.42μmоl)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=85:15→クロロホルム:メタノール:水=8:2:0.15)で精製し、褐色固体の化合物50(4.2mg,57%)を得た。
化合物50(3.1mg,1.02μmol)を重クロロホルム(0.2mL)-重メタノール(0.2mL)混合溶媒に溶解し、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(5.2mg,30.7μmol)及びトリエチルアミン(10.7μL,76.7μmol)を順次加え、0℃で一晩撹拌した。反応液のMALDI-TOFMSを測定し、化合物51の生成を確認した。
MALDI-TOFMS.:CalcdforC148H187N13O54Nam/z[M+Na]+:3033.2,Found3031.6.
本実施例では、末端に置換されたテトラジン基を有するPEG鎖を有する糖化合物を作製した。
(化合物53の調製)
化合物52(2.46g,2.36mmol)に1.0MBH3のTHF溶液(17.7mL,17.7mmol)及び1.0Mn-Bu2BOTfのジクロロメタン溶液(3.35mL,3.35mmol)を順次加えアルゴン雰囲気下、0℃で1時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン(5.0mL)を加え反応を停止させた後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=4:1)で精製し、白色粉末の化合物53(2.32g,99%)を得た。
化合物53(2.22g,2.13mmol)を1,2-ジクロロエタン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.78mL,12.8mmol)及びメシルクロリド(495μL,6.39mmol)を順次加え、60℃で24時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=7:1)で精製し、白色粉末の化合物54(1.27g,62%)を得た。
化合物54(1.27g,1.13mmol)をDMF(13mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(368mg,5.67mmol)を加え、80℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=8:1)で精製し、白色粉末の化合物55(1.11g,quant.)を得た。
化合物55(1.16g,1.09mmol)をメタノール(12mL)-THF(3.0mL)混合溶媒に溶解し、エチレンジアミン(3.0mL)を加え、18時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、DMFで3回共沸した。残渣にピリジン(4.5mL)及び無水酢酸(3.0mL)を順次加え、室温で18時間撹拌した。反応液にメタノール(4.5mL)を加え反応を停止させ、減圧濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=3:1)で精製し、白色固体の化合物56(1.08g,2工程98%)を得た。
化合物56(195mg,199μmol)を1,4-ジオキサン(10mL)に溶解し、Pd/C(128mg)の1,4-ジオキサン懸濁液(2.0mL)に加えた後、水(10mL)及び1M塩酸()を順次加え、水素雰囲気下、室温にて21時間攪拌した。固形物を濾別し、50%1,4-ジオキサン水溶液で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し化合物57(79.0mg)を得た。
12-ヒドロキシ-4,7,10-トリオキサドデカン酸tert-ブチル(化合物58)(204mg,0.73mmol)をジクロロメタン(7mL)に溶解し、トリエチルアミン(305μL,2.19mmol)、トシルクロリド(419mg,2.19mmmol)を順次加え、室温で18時間攪拌させた。反応液をクロロホルムで希釈したのち、5%クエン酸水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(7mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(233mg,3.60mmmol)を加え65℃で18時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水、飽和食塩水の順洗浄し、無水マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、無色油状の化合物59(209mg,96%)を得た。
化合物59(185mg,0.61mmol)を酢酸エチル(8mL)に溶解し、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体(167mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去したところ定量的に化合物60を得た。
化合物61(84.0mg,0.39mmol)をDMF(4mL)に溶解し、DIEA(82μL,0.47mmol)及びPyBOP(243mg,0.47mmol)を順次加え10分間室温で攪拌した後、化合物60(107mg,0.39mmol)を加え室温で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で精製し、赤色固体の化合物62(132mg,71%)を得た。
化合物62(62.2mg,137μmol)をジクロロメタン(2.0mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエンを加え3回共沸した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=9:1:0.06)で精製し、桃色固体の化合物63(54.1mg,94%)を得た。
化合物63(52.6mg,125μmol)をジクロロメタン(3.8mL)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(52.9mg,276μmol)及びHOSu(19.5mg,169μmol)を順次を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで2回抽出した。有機相を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、桃色固体の化合物64(63.3mg,86%(NMR収率))を得た。
化合物57(79.0mg,189μmol)を水(0.85mL)に溶解し、トリエチルアミン(13.3μL,94.5μmol)及び化合物64(24.4mg,47.2μmol)のアセトニトリル溶液(0.8mL)を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(3mL)を加え、凍結させた後、凍結乾燥した。残渣をシカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム;メタノール:水=8:2:0.15→7:3:0.3)で精製し、桃色固体の化合物65(28.7mg,78%)を得た。
化合物65(3.1mg,3.96μmol)を重アセトニトリル(0.20mL)-重水(0.10mL)混合溶媒に溶解し、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(20.0mg,119μmol)及びトリエチルアミン(41.5μL,297μmol)を順次加え、0℃で一晩撹拌した。反応液のMALDI-TOFMSを測定し、化合物66の生成を確認した。
MALDI-TOFMS.:CalcdforC33H47N7O14Nam/z[M+Na]+:788.3,Found788.7.
本実施例では、末端にアジド基及び置換されたテトラジン基を有するPEG鎖を有する分岐状の糖化合物を作製した。
(化合物67の調製)
化合物59(557mg,1.83mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸(2.6mL,34mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にトルエンを加えて濃縮したのち、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、化合物67(375mg,83%)を得た。
H-Lys(Boc)-OtBu塩酸塩(122mg,0.36mmol)及び化合物67(89mg,0.36mmol)をDMF(4mL)に溶解し、DIEA(138μL,0.79mmol)及びPyBOP(255mg,0.43mmol)を順次加え、室温で18時間攪拌させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、白色固体の化合物68(172mg,90%)を得た。
化合物68(170mg,0.32mmol)を4M塩化水素-1,4-ジオキサン溶液(4mL)に溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し、無色油状の化合物69(128mg,98%)を得た。
化合物69(270mg,0.43mmol)及び化合物64(182mg,0.44mmol)をDMF(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(178μL,1.28mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=10:1:0.06)で精製し、桃色固体の化合物70(347mg,96%)を得た。
化合物70(10.4mg,13.3μmol)をアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、HOSu(2.2mg,19.1μmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.8mg,19.8μmol)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液に更にHOSu(1.1mg,9.6μmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.9mg,9.9μmol)を順次追加し、室温で5時間撹拌した。反応液に化合物57(5.0mg,13.3μmol)の水溶液(150μL)及びトリエチルアミン(3.7μL,26.6μmol)を順次加え室温で一晩撹拌した。反応液に凍結乾燥した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=80:20→70:30)で精製し、桃色固体の化合物71(3.1mg,20%)を得た。
化合物71(3.1mg,2.72μmol)を重アセトニトリル(0.10mL)-重水(0.10mL)混合溶媒に溶解し、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(13.8mg,81.5μmol)及びトリエチルアミン(28.5μL,204μmol)を順次加え、0℃で一晩撹拌した。反応液のMALDI-TOFMSを測定し、化合物72の生成を確認した。
MALDI-TOFMS.:CalcdforC48H74N12O19Nam/z[M+Na]+:1145.5,Found1146.3.
本実施例では、末端にアジド基を有するPEG鎖を有する糖化合物を作製した。
(化合物74の調製)
化合物73(55.9mg,192μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、N-ヒドロキシスクシンイミド(39.0mg,339μmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(64.7mg,338μmol)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機相を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、化合物74(72.4mg,97%)を得た。
化合物43(45.2mg,46.1μmol)をジオキサン(1mL)に溶解し、10%パラジウム活性炭(29.47mg)の1,4-ジオキサン懸濁液(3mL)を加えたのち、水(1mL)を加えた。水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。固形物を濾別し、50%1,4-ジオキサン水溶液で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣に、化合物74(72.4mg,186μmol)の50%アセトニトリル水溶液(1.6mL)、トリエチルアミン(54μL,390μmol)を加えた。室温で一晩撹拌したのち、反応液に水(2.0mL)を加え凍結乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 CHCl3-MeOH-H2O=9:1:0.06)で精製した。精製物をピリジン(3mL)及び無水酢酸(1.5mL)を加えて室温で一晩撹拌した。反応液にメタノール(4mL)を加えて反応を停止させた後、減圧濃縮した。トルエン(4mL)による共沸を5回繰り返したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒 CHCl3-MeOH-H2O=15:1:0.04)で精製し、化合物75(30.4mg,3工程40%)を得た。
化合物75(8.7mg,5.3μmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解し、0°Cで水(0.5mL)及び硝酸アンモニウムセリウム(IV)(11.2mg,21μmmol)加え、1.5時間、次いで室温で2時間撹拌した。更に、反応液に硝酸アンモニウムセリウム(IV)(10.5mg,19μmmol)加え、0°Cで1.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 CHCl3-MeOH-H2O=9:1:0.06)で精製し、化合物76(4.6mg,57%)を得た。
化合物76(4.6mg,3.0μmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(20μL,140μmmol)及び2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリドのジクロロメタン溶液(0.2M,180μL,36μmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 CHCl3-MeOH-H2O=20:1:0.2)で精製し、化合物77(4.0mg,89%)を得た。
化合物77(4.0mg,2.6μmol)をメタノール(1mL)に溶解し、0°Cでナトリウムメトキシド(0.5mol/Lメタノール溶液,2μL,1μmol)加えた後、水(5mL)加え、1時間、次いで室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去したのち、MALDI-TOFMSを測定し、化合物78の存在を確認した。
本実施例では、末端にアジド基を有するPEG鎖を有する分岐状の糖化合物を作製した。
(化合物79の調製)
化合物67(305mg,1.23mmol)にL-リジンメチルエステル二塩酸塩(108mg,462μmol)及びジクロロメタン(1.6mL)を加えた。この溶液に氷冷下、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL,3.2mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム3-オキシドテトラフルオロボラート(390mg,1.21mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮したのち、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=60:1)で精製した。精製物をクロロホルムに溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、化合物79(283mg,98%)を得た。
化合物79(103mg,167μmol)をメタノール(3.0mL)に溶解し、氷冷下に1M水酸化ナトリウム水溶液(194μL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を水で抽出し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相に1M塩酸水溶液を加え、pHを1にしたのち、酢酸エチル及びクロロホルムで抽出し、有機相に無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、化合物80(71.7mg,72%)を得た。
化合物80(52mg,86μmol)をジクロロメタン(0.86mL)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(36.5mg,190μmol)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(13.4mg,116μmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥させた。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧留去し、化合物81(52.3mg,87%)を得た。
化合物56(88.0mg,91.2μmol)を1,4-ジオキサン(10.8mL)に溶解し、水酸化パラジウム(89mg)、水(2.64mL)、1M塩酸(136μL)の順で加え、水素雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。固形物を濾別し、50%1,4-ジオキサン水溶液で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣と、化合物81(52.3mg,74.5μmol)を50%アセトニトリル水溶液(0.8mL)に溶解し、トリエチルアミン(20μL,144μmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え、凍結乾燥したのち残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール:水=7.5:2.5:0.3)で精製し、化合物82(22.7mg,38%)を得た。
化合物82(11.4mg,11.8μmol)を水(0.482mL)に溶解し、氷冷下で0.757Mの2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド水溶液(0.482mL,365μmol)及びトリエチルアミン(235μL,1.70mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、凍結乾燥したのち残渣をゲルろ過クロマトグラフィー(展開溶媒 0.05%トリエチルアミン水溶液)で精製し、化合物HM9を含む溶出液に0.1M水酸化ナトリウム水溶液(129μL,12.9μmol)を加えた。この溶液を凍結乾燥し、化合物83と水酸化ナトリウム、そしてトリエチルアミンの混合物を22.0mg得た。1H-NMRスペクトルからオキサゾリンの構造を確認し、その積分値から化合物83の量を算出し、化合物HM9(9.2mg,83%)を得た。
本実施例では、末端に3つのアジド基を有する糖化合物を作製した。
(化合物84の調製)
化合物35(797.4mg,852μmol)をメタノール(6.80mL)に溶解し、室温でエチレンジアミン(1.70mL)を加えた。反応液を加熱還流下で17時間撹拌し、反応液をジメチルホルムアミドで希釈し、溶媒を減圧留去した。ジメチルホルムアミドで3回共沸し、残渣を真空乾燥することで、粗生成物を得た。この粗生成物をメタノール(6.82mL)と精製水(1.70mL)に溶解し,室温で炭酸水素ナトリウム(218.3mg,2.60mmol)と硫酸化銅・五水和物(45.2mg,181μmol),イミダゾール-1-スルホニルアジド塩酸塩(271.3mg,1.29mmol),ジクロロメタン(8.52mL)を順次加えた.反応液を室温で1時間半撹拌し、硫酸化銅・五水和物(44.4mg,178μmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム(152.3mg,1.81mmol)と,イミダゾール-1-スルホニルアジド塩酸塩(359.3mg,1.71mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌し、反応液をクロロホルムで希釈し、1M塩酸水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 トルエン:酢酸エチル=7:1)で精製し、無色固体の化合物84(641.8mg,91%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC47H49N3O11Na,854.3,found854.2.
化合物84(460.1mg,553.4μmol)をジクロロメタン(4.61mL)に溶解し、室温で精製水(461μL)を加え、氷冷下でトリフルオロ酢酸(461μL)を加えた。反応液を室温で20時間撹拌し、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=1:2)で精製し、無色固体の化合物85(379.8mg,92%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC40H45N3O11Na,766.3,found765.5.
化合物85(379.8mg,511μmol)と化合物3(1.576g,3.07mmol)をトルエンで3回共沸後、真空乾燥した後、ジメチルホルムアミド(5.10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(370.1mg,8.49mmol,45%oilcomplex)を加えた。反応液を室温で20時間半撹拌し,反応液を酢酸エチルで希釈し,1M塩酸水溶液を加え,酢酸エチルで3回抽出した.有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=50:1)で粗精製した。得られた混合物をゲルろ過クロマトグラフィー(展開溶媒 メタノール)で精製し、無色油状の化合物86(775.8mg,86%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC94H129N3O29Na,1786.9,found1786.3.
亜鉛粉末を水に懸濁させ,30分超音波洗浄したのち,2%硫酸銅水溶液を加えて撹拌した.沈殿を濾取した後,風乾させてZn-Cucomplexを調製した.化合物86(635.0mg,359.8μmol)をテトラヒドロフラン(18.0mL)と酢酸(18.0mL)に溶解し,Zn-Cucomplex(1.19g)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、トルエンで希釈し、固体を濾別後、溶媒を減圧留去し、真空乾燥することで残渣を得た。この残渣を無水酢酸(4.0mL)とピリジン(4.0mL)に溶解した。反応液を室温で18時間撹拌した後、トルエンで希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンで3回共沸し、クロロホルムに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、粗精製物87を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC72H109NO27Na,1442.7,found1443.3.
化合物88(322.6mg,227μmol)をジクロロメタン(4.54mL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(286μL,2.05mmol)と塩化パラトルエンスルホニル(358.4mg,2.10mmol)を順次加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、4-ジメチルアミノピリジン(8.4mg,68.8μmol)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した後,クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=50:1)で精製し、無色油状の化合物89(403.4mg,94%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC93H127NO33S3Na,1904.7,found1904.9.
化合物89(403.4mg,214μmol)を1,4-ジオキサン(18.4mL)と精製水(3.05mL)に溶解し,室温で10%Pd/C(482.2mg,204μmol)を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で21時間半撹拌した後、(クロロホルム:メタノール=1:1)混合溶液で希釈した。固形物をセライトで濾別し、(クロロホルム:メタノール=1:1)混合溶液で洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、無色固体の化合物90(265.9mg,77%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC72H109NO33S3Na,1634.6,found1634.4.
化合物90(265.9mg,165μmol)をジメチルホルムアミド(3.30mL)に溶解し、室温でアジ化ナトリウム(171.4mg,2.64mmol)を加えた.反応液を50°Cで20時間撹拌した後,トルエンとメタノールで希釈し、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンで2回共沸し、真空乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、無色固体の化合物91(176.6mg,87%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC51H88N10O24Na,1247.6,found1247.3.
化合物91(176.6mg,144μmol)を無水酢酸(1.50mL)とピリジン(1.50mL)に溶解した。反応液を室温で18時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し,溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンで3回共沸し、真空乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、無色油状の化合物92(191.9mg,99%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC57H94N10O27Na,1373.6,found1373.4.
化合物92(1.2mg,0.89μmol)をアセトニトリル(142μL)と精製水(35.5μL)に溶解し,氷冷下でヘキサニトラトセリウム(IV)酸アンモニウム(2.3mg,4.20μmol)を加えた、反応液を0°Cで1時間半撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え,クロロホルムで3回抽出した.有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別後,溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=20:1)で精製し、無色油状の化合物93(0.6mg,54%)を得た。
MALDI-TOFMS(AXIMA-TOF2)m/z[M+Na]+calcdforC50H88N10O26Na,1267.6,found1267.7.
化合物93(0.6mg,0.482μmol)をジクロロメタン(231μL)に溶解し、室温でトリエチルアミン(0.4μL,2.89μmol)と,ジクロロメタン(10μL)に溶解した2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムクロリド(0.24mg,1.45μmol)を順次加えた。反応液を室温で1時間半撹拌した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別後、溶媒を減圧留去した。残渣をゲル濾過クロマトグラフィー(展開溶媒 クロロホルム:メタノール=1:1、+1%トリエチルアミン)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をメタノール(241μL)に溶解し、室温で28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(5.0μL)を加えた。反応液を室温で24時間撹拌した後、メタノールで希釈し、反応液の質量分析を行い化合物94の生成を確認した。
本実施例では、薬物を結合したリツキシマブを調製した。
(薬物搭載リツキシマブの調製)
実施例2で得られた反応生成物の水溶液(7.0μg/μL)を30.0μLに1.0MのpH8.0リン酸緩衝液(15.0μL)、水(165μL)、DMSO(76μL)及び化合物52(薬物部位がモノメチルオーリスタチンE[MMAE])のDMSO水溶液(5mM)を14.0μLを加え、遮光して室温で2時間反応させた。質量分析による解析の結果、重鎖の2か所のアジド基に対して2箇所とも薬物が導入された生成物は95%、2か所のうちどちらか1箇所にのみ薬物が導入された生成物は3%、未反応物が2%であった。反応液の一部(3.3μL)を取り出し10%ポリアクリルアミドゲルを用いたSDS-PAGE(クーマシーブリリアントブルー染色)で確認したところ、原料中のアジドPEG化された重鎖に相当するバンドがクリック反応により高分子側にシフトし、実施例2で得られた反応生成物に薬物が導入されたことが確認された(図6)。
本実施例では、実施例12で得られたリツキシマブの細胞障害の作用を検討した。
(薬物搭載リツキシマブの細胞殺傷効果の確認)
培養細胞としてCD20陽性のRamos(RA1)細胞及びCD20陰性のJurkat細胞を終濃度10%のSuperLowIgGFBS(Cytiva社)及びZellShield(MinervaBiolabs社)含有RPMI-1640培地(富士フイルム和光純薬社)を用いて培養し準備した。96ウェルマイクロプレート(Corning社)に対し、培地に懸濁したRamos(RA1)細胞又はJurkat細胞を1ウェルあたり1.0x104cells/90μL分播種した。その際、ブランクとなる培地のみのウェルも準備した。そして37℃、5%CO2のインキュベーター内で一晩培養した。翌日コントロールであるPBS、リツキシマブ、実施例2で得られたアジドPEG化リツキシマブ、又は実施例12で得られたMMAE搭載リツキシマブをそれぞれ10μL分各ウェルに添加し、37℃、5%CO2のインキュベーター内で72時間静置した。抗体サンプルはPBSで希釈し、培養液中で終濃度が50、500又は5000ng/mLになるように添加した。72時間の静置後にCellCountingKit-8(同仁化学研究所社)を10μL添加し、37℃、5%CO2のインキュベーター内で更に2時間静置した。2時間後マイクロプレートリーダーSH-1300Lab(コロナ電気社)を用い、波長450nmの吸光度を測定した。各サンプルの各濃度に関してn=3で測定し、ブランクの吸光度を差し引いた後の吸光度の平均値を算出した。結果は横軸を対数表示でサンプル濃度、縦軸を吸光度とした片対数グラフで示す(図7)。CD20陽性のRamos(RA1)細胞に対して、MMAE搭載リツキシマブでは500及び5000ng/mLの抗体濃度において吸光度が低下しており、細胞が殺傷されていることが確認された。一方、CD20陰性のJurkat細胞に対しては各抗体濃度において吸光度はほぼ変わらず、明確な細胞殺傷効果は見られなかった。
本実施例では、トラスツズマブに化合物12を導入した。
(トラスツズマブ糖鎖結合部位への化合物12の転移反応(ワンポット反応。抗体アクセプターの事前調製が不要な、実施例2の別法))
中外製薬株式会社製造のトラスツズマブ(80μg)、化合物12(54nmol)、並びに、大腸菌を宿主として発現させ精製した酵素Halo-Endo-S野生型(8μg)を50mMトリス塩酸緩衝液(pH7.0)中に加え、総量20μLとして37℃で3時間まで静置することで実施した。0.5、1、2及び3時間で反応液の一部を取り出し10%ポリアクリルアミドゲルを用いたSDS-PAGE(クーマシーブリリアントブルー染色)で確認したところ、0.5時間から化合物12の転移により高分子側にシフトした重鎖バンドが確認された(図8)。3時間の反応でトラスツズマブの糖鎖結合部位への化合物12の転移生成物としてFullyアジドPEG化トラスツズマブとHemiアジドPEG化トラスツズマブの76:24の混合物が得られた(図9)。質量分析による解析の結果、重鎖の糖鎖部位への化合物12の転移収率は87.4%であった。
Claims (7)
- 下記一般式(1)で表されるポリエチレングリコール鎖を有する糖化合物。
Xはそれぞれ独立して、単結合、酸素原子、-NH-、-COHN-、-COO-、又は式(5)又は(6):
であり、
Y1~3はいずれか1つ以上は存在し、それぞれ独立して、PEG鎖、置換されたPEG鎖、又は酸素原子、-NH-、-COHN-、又は-COO-を主鎖に含むPEG鎖であり、PEG鎖の構造は直鎖構造又は分岐構造であり、分岐構造の場合は、分岐数は2~10であり、
Zはそれぞれ独立して、ヒドロキシ基、メトキシ基、アジド基、又は場合により置換されることのあるテトラジン基であり、少なくとも1つ以上のZは、アジド基又は場合により置換されることのあるテトラジン基であり、
Y1~3のいずれかが存在しない場合、Zは水素そしてXは酸素であり、
Xが前記式(5)又は(6)で表される基の場合、Y1~3は分岐鎖のR2及びR3にそれぞれ結合しており、
PEG鎖が分岐構造の場合、それぞれの分岐鎖にZが結合している。) - 請求項1~3に記載の糖化合物を含む、抗体と薬物との複合体を形成させる剤。
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