JP7136527B2 - 3-[(3s)-7-ブロモ-2-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1h-[1,4]-ベンゾジアゼピン-3-イル]プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物 - Google Patents
3-[(3s)-7-ブロモ-2-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1h-[1,4]-ベンゾジアゼピン-3-イル]プロピオン酸メチルエステルの調製方法及びその方法に有用な化合物 Download PDFInfo
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Description
a)本発明の第1の態様に記載の方法で得られた式(D)の化合物
b)工程(a)で得られた式(E1)の化合物を、(R)-1-アミノ-2-プロパノールまたは(S)-1-アミノ-2-プロパノールと反応させて、式(EM)の化合物
c)工程(b)で得られた式(EM)の化合物をデス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤と反応させる工程と、を含むことを特徴とするものである。
a)本発明の第1の態様に記載の方法で得られた式(D)の化合物
b)工程(a)で得られた式(E1)の化合物を、(R)-1-アミノ-2-プロパノールまたは(S)-1-アミノ-2-プロパノールと反応させて、式(EM)の化合物
c)工程(b)で得られた式(EM)の化合物をデス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤と反応させる工程と、を含むことを特徴とするものである。
(2S)-2-アミノ-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸(Glu(OMe)-OH)22.4g(139mmol)をジクロロメタン420mlと混合した。この混合物を0℃で冷却し、塩化トリメチルシリル30.2g(278mmol)を加え、温度を0℃~5℃に保持した。次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン45.3g(350mmol)を徐々に加えて、温度を0℃~5℃に保持した。得られた混合物を還流温度まで加熱し、1時間30分攪拌し続けた。その反応混合物を0℃で冷却し、クロロギ酸ベンジル20ml(23.9g、140mmol)を0℃~5℃で加えた。得られた反応混合物をその温度で30分間保持した後、約25℃で2時間保持した。
式(A)の(2-アミノ-5-ブロモフェニル)-ピリジン-2-イル-メタノン38.6g(139mmol)と、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸45.2g(153mmol)とをジクロロメタン200mlに約15℃の温度で溶解した。その溶液を-10℃で冷却し、ジクロロメタン65mlにN,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド32.2g(156mmol)を含む前もって調整した溶液を、上記温度で徐々に加えた。反応混合物を攪拌しながら約-10℃の温度に48時間保持した後、約15℃での反応から得られた塩をろ過した。
式(I-B)の(4S)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-[4-ブロモ-2-(ピリジン-2-カルボニル)アニリノ]-5-オキソ-ペンタン酸メチル35.0g(63mmol)を氷酢酸70mlに溶解した。温度を10℃~12℃に保持し、前もって調製したHBrの33重量%氷酢酸溶液45.7ml(61.9g、253mmol)を徐々に加えた。添加が終了した時点で、得られた混合物の温度を約20℃まで上げ、攪拌しながら15℃~20℃で2時間保持した。
式(I-B)の(4S)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-[4-ブロモ-2-(ピリジン-2-カルボニル)アニリノ]-5-オキソ-ペンタン酸メチル35.0g(63mmol)を氷酢酸70mlに溶解した。温度を10℃~12℃に保持し、前もって調製したHBrの33重量%氷酢酸溶液45.7ml(61.9g、253mmol)を徐々に加えた。添加が終了した時点で、得られた混合物の温度を約20℃まで上げ、攪拌しながら15℃~20℃で2時間保持した。粗反応生成物の4mlアリコートを室温で酢酸イソプロピル20mlと共に混合し、ろ過により分離して固体を形成した。得られた固体を、超高速液体クロマトグラフィー-質量分析(UPLC-Mass)法を用いて、Xevo G2 Tof YCA290 CL22ID検出器に連結されたWaters AcquityのUPLC装置で分析した。図4は、分子式C18H19N3O4Brに相当する420.0550のモノアイソトピック質量値m/zにおいて、シグナルが高い割合で得られたことを示している。
式(A)の(2-アミノ-5-ブロモフェニル)-ピリジン-2-イル-メタノン60.0g(217mmol)と、(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸70.4g(238mmol)とをジクロロメタン120mlに約20℃の温度で溶解した。N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド30.7g(243mmol)を、温度を20℃~25℃の間に保持しながら徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を攪拌しながら前記温度に22時間保持した後、その反応から得られた塩をろ過した。
(2S)-2-アミノ-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸(Glu(OMe)-OH)15.5g(96mmol)をジクロロメタン220mlと混合した。この混合物を0℃で冷却し、塩化トリメチルシリル20.9g(192mmol)を加え、温度を0℃~5℃に保持した。次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン25.0g(193mmol)を徐々に加えて、温度を0℃~5℃に保持した。得られた混合物を還流温度まで加熱し、1時間30分攪拌し続けた。その反応混合物を0℃で冷却し、フルオレニルメチルクロロギ酸24.9ml(96mmol)を0℃~5℃で加えた。得られた反応混合物をその温度に30分間保持した後、約20℃の温度で1時間30分保持した。
(2S)-2-(フルオレニル-9-メトキシカルボニルアミノ)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸18.0g(47mmol)をジクロロメタン126mlに溶解した。この溶液を20℃で冷却し、DMFの0.25mlと、塩化チオニル6.7g(56mmol)とを加えた。得られた溶液を攪拌しながら15℃~20℃に3時間保持した。次に、得られた混合物を減圧濃縮して、実質的に定量的な方法で、(2S)-2-(フルオレニル-9-メトキシカルボニルアミノ)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸クロリドに相当する白色固体19.5gを得、これを次の反応に直接用いた。
前の工程で得られた(2S)-2-(フルオレニル-9-メトキシカルボニルアミノ)-5-メトキシ-5-オキソ-ペンタン酸クロリド19.5g(47mmol)をジクロロメタン90mlに溶解し、前もって調製した式(A)の(2-アミノ-5-ブロモフェニル)-ピリジン-2-イル-メタノン13.0g(47mmol)のジクロロメタン40ml溶液を0℃~10℃の温度で加えた。得られた混合物を攪拌しながら還流温度で30分間保持した。
(4S)-4-(フルオレニル-9-メトキシカルボニルアミノ)-5-[4-ブロモ-2-(ピリジン-2-カルボニル)アニリノ]-5-オキソ-ペンタン酸メチル16.8g(26mmol)をジクロロメタン80mlに溶解し、トリエチルアミン48.8g(482mmol)を添加した。添加が終了した時点で、得られた混合物を一晩攪拌しながら40℃~45℃の温度に保持した。
Claims (12)
- 式(D)の3-[(3S)-7-ブロモ-2-オキソ-5-(ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-[1,4]-ベンゾジアゼピン-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
式(I-C)の(4S)-4-アミノ-5-[4-ブロモ-2-(ピリジン-2-カルボニル)アニリノ]-5-オキソ-ペンタン酸メチル臭化水素酸塩
式(I-C)の前記化合物を、(4S)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-[4-ブロモ-2-(ピリジン-2-カルボニル)アニリノ]-5-オキソ-ペンタン酸メチル(I-B)
- 式(F)の3-[(4S)-8-ブロモ-1-メチル-6-(ピリジン-2-イル)-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピン-4-イル]-プロピオン酸メチルエステル
a)請求項1に記載の方法で得られた式(D)の化合物
b)工程(a)で得られた式(E1)の前記化合物を、(R)-1-アミノ-2-プロパノールまたは(S)-1-アミノ-2-プロパノールと反応させて、式(EM)の化合物
c)工程(b)で得られた式(EM)の前記化合物をデス・マーチン・ペルヨージナン酸化剤と反応させる工程と、を含むことを特徴とする、方法。 - 式(D)の前記化合物を、請求項1に記載の方法による式(I-C)の化合物から得ることを特徴とする、請求項3に記載の式(F)の化合物を調製する方法。
- 式(I-C)の前記化合物を、請求項1に記載の方法による式(I-B)の化合物から得ることを特徴とする、請求項4に記載の式(F)の化合物を調製する方法。
- 式(I-B)の前記化合物を、請求項2に記載の方法による式(A)の化合物から得ることを特徴とする、請求項5に記載の式(F)の化合物を調製する方法。
- 式(F)の前記化合物を、請求項4に記載の方法により化合物(I-C)から得ることを特徴とする、請求項7に記載の使用。
- 式(F)の化合物を、請求項5に記載の方法により化合物(I-C)から得ることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
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