JP2009525964A - ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成 - Google Patents

６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2009525964A
JP2009525964A JP2008551503A JP2008551503A JP2009525964A JP 2009525964 A JP2009525964 A JP 2009525964A JP 2008551503 A JP2008551503 A JP 2008551503A JP 2008551503 A JP2008551503 A JP 2008551503A JP 2009525964 A JP2009525964 A JP 2009525964A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
optionally
solvent
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008551503A
Other languages
English (en)
Inventor
トーマス ヴィルト
ディーター グートハイル
ユッタ クレーバー
トーマス ニコラ
アルミン ラップ
シモーネ オルリッヒ
シァオ ジュン ワン
ディレープクマー クリシュナムアティ
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2009525964A publication Critical patent/JP2009525964A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C07C273/1836—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from derivatives of carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

R1からR3が本明細書に定義されるような式Iの化合物を調製するための改良した多工程の方法を開示する。式Iの化合物は、ロイコインテグリンに対するヒト細胞内付着性分子の結合を阻害する。結果として、これら化合物は、炎症及び免疫細胞が誘発する疾患の治療に有用である。
【化１】
Figure 2009525964

I

Description

発明の詳細な説明
本出願は、2006年1月20日に出願した、米国仮特許出願第60/743,156号の利益を主張する。
（技術分野）
本発明は、炎症性の及び免疫細胞に由来する病気の治療のための薬物として有用な、6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ［1,2-a］イミダゾール-3-スルホン酸アミドの改良した調製方法に関する。
（発明の背景）
以下の式Iの6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ［1,2-a］イミダゾール-3-スルホン酸アミド（式中、R1からR3は本明細書で定義されるものである）は、ロイコインテグリン（Leukointegrins）、特にCD18/CD11aに対する、ICAM-1、ICAM-2及びICAM-3を含んだヒト細胞内付着性分子の結合の、小分子インヒビターとして報告された。結果として、これら小分子は、炎症性の及び免疫細胞に由来する病気の治療において有用である(U.S. 6,492,408, U.S. 6,844,360, WO 2004/041827 A2, U.S. 6,852,748及びWO 2004/041273 A1を参照されたい)。
Figure 2009525964
式I（U.S.6,492,408）の化合物を調製するために使用した合成経路を図式1に示す。図式１で説明するように、式IIのアミノ-エステルを3,5-ジクロロフェニルイソチオシアネートと反応させて、チオヒダントインIIIを得た。トリフェニルホスフィンの溶液を、アジドIVと共に処理し、結果得られた中間体を、チオヒダントインIIIと反応させて、グアニジン誘導体Vを得た。Vとトリフルオロ酢酸を処理してVIを得た。N-ヨードサクシンイミドを用いたVIのヨード化によりVIIを得た。二酸化硫黄の添加に続いて、VIIとシクロペンチルマグネシウムブロミドを処理し、中間体マグネシウムスルフィネート塩を得た。この中間体の塩とN-クロロサクシンイミドを処理して、スルホニルクロライドVIIIを得た。VIIIと適切なアミンを処理して、所望の化合物I又は更に変性して所望の化合物を得ることができる前駆体を得た。
図式１
Figure 2009525964
図式IIで説明する中間体VIIの代替的な合成は、U.S.6,414,161に記載された。
図式２
Figure 2009525964
図式２に説明するように、アミノ−アミドIXとエチルイソシアナトアセテートを反応させて、ウレアXを得た。四塩化炭素、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミンを用いて、Xを脱水−環化して、グアニジンXIを得た。XIとトリメチルアルミニウムを処理して、ラクタムXIIを得た。ラクタムXIIとエチルクロロホスフェート及びビス（トリメチルシリル）アミドを反応させ、ホスフェートXIIIを得た。トリメチルシリルクロライド及びナトリウムヨーダイドを用いたXIIIのヨード化により、ヨード中間体VIIを得た。上の二つの手順の不利な点は、潜在的に有害な試薬、例えばアジドIV（図式１）の使用、及びクロマトグラフ精製、例えばXIIの精製（図式２）の要求を含む。従って、上に概説した合成方法は、式Iの化合物のラージスケールの調製には適切ではない。
更に、米国特許出願第US11/188,377、現在は米国出願公開第2006/0025447A1によると、出願人は、以下の図式３に説明するような、上記化合物Iの代わりの合成を提供した：
図式３
Figure 2009525964
 （式中、R1は臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意でNH2でモノ又はジ置換されてもよいピリミジン-5-イルから選択され；
RbはC1-4アルキルであり；
Yはハロゲン原子、好ましくはBr、Iであり；及び
R2及びR3は本明細書のように定義される。）
図式３に説明するように、式XIVのイミダゾリジン化合物の反応は、式XVIの化合物を介して、式XVIIのアミノ-アミド化合物をもたらし、及び式XVIIのアミノ-アミド化合物とカルバメートの反応は、式XIXのウレア化合物をもたらした。式XIXのウレア化合物の脱水−環化は、式XXのイミダゾール化合物を生成した。式XXの化合物のハロゲン化は、更に反応して式１のタイトルの生成物になる、式XXIIのハロ中間体（halo intermediate）を与えた。
従って、反応順序は、以下のように概略される：
工程段階a) 式XIVの化合物 → 式XVIの化合物；
工程段階b) 式XVIの化合物 → 式XVIIの化合物；
工程段階c) 式XVIIの化合物 → 式XIXの化合物；
工程段階d) 式XIXの化合物 → 式XXの化合物；
工程段階e) 式XXの化合物 → 式XXIIの化合物；及び
工程段階f) 式XXIIの化合物 → 式Iの化合物。
上記方法の不利な点は、合成方法が、ラージスケールでの式Iの化合物の調製に対して、完全に最適化されていないことである。
従って、本発明の目的は、ラージスケールにおける合成の問題、例えば、安全性、品質、作業能率、環境適合性、経済性及びコストの側面を特に考慮に入れた、6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ［1,2-a］イミダゾール-3-スルホン酸アミドの調製方法を最適化することである。
本発明のさらなる目的は、6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ［1,2-a］イミダゾール-3-スルホン酸アミドの拡張可能でより単純な方法、加えてその中間体の合成の拡張可能でより単純な方法であって、多くの工程段階の少なくとも一つの工程段階を、得られる生成物のよりよい収率が得られるように向上する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、先行技術の方法と比較してより単純かつより迅速に単離されるであろう、より純粋な最終生成物、加えてその多段階又は単一の段階工程においてより純粋な中間体生成物を与えることである。
（本発明の概要）
本発明は、式Iの化合物の調製のための改良した方法（工程a)から工程f)）に向けられる；改良は、工程c)及び／又は工程e)及び／又は工程f)で実感される。この改良した方法は、実施及び経済的な側面において最適化され、及びクロマトグラフ精製を必要としないと同時により少ない化学的な工程を含む。図式３に示すような6,7-ジヒドロ-5H-イミダゾ［1,2-a］イミダゾール-3-スルホン酸アミドの知られた調製方法の利点が維持される一方で、付加的な工程段階c)及び／又は工程e)及び／又は工程f)が顕著に改良された。
本発明の第一の側面は、式Iの化合物又はその医薬品として許容される塩の調製方法に向けられる：
Figure 2009525964
 （式中、R1は、臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意にNH2でモノ又はジ置換されてもよいピリミジン-5-イルから選択され；及び
R2及びR3は、それぞれ独立に以下から成る群より選択され；
a)水素；及び
b)任意にそれぞれ独立にオキソ、-OH、NH2及び-C(O)NR4R5（式中R4及びR5は独立に以下から選択され
(1)水素、及び
(2)アルキル基が独立にCONH2及びOHから選択される部分でモノ又はジ置換されたC1-4直鎖又は分枝アルキル基）から選択される部分で、モノ又はジ置換されて良いC1-4直鎖又は分枝アルキル基；
又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素と合わさり、以下を形成する：
(1)それぞれ任意に基-C(O)NR6R7（式中R6及びR7は独立に以下から選択され
a)水素；及び
b)任意にオキソ、-OH及びNH2から独立して選択される部分でモノ又はジ置換され てもよいC1-4直鎖又は分枝アルキル基）で置換されてもよいピロリジン又はピペリジン環；
(2)モルホリン環；又は
(3)ピペラジン環）。
方法は、以下の工程を含む（ここで、他に定義のない限り、本明細書における以後の合成工程で描写された化学式における全ての置換基は、上記式Iと同じ定義を有する。）：
a) 式XVIの化合物を得るための、非プロトン性有機溶媒中における、0℃から室温での、強塩基の存在下における、式XIVの化合物と式XVの化合物の反応：
Figure 2009525964
 b) 式XVIIの化合物を形成するための、塩基、加えて任意に（及び好ましくは）テトラヒドロフラン又は2-メチルテトラヒドロフラン中における相間移動触媒、次いで酸と、式XVIの化合物の処理による、工程a)において生成した式XVIの化合物の脱保護及び加水分解：
Figure 2009525964
c) 式XIXの化合物を形成するための、極性有機溶媒中における、工程b)で生成した式XVIIの化合物と、式XVIII（式中、Raはアリールであり及びRbはC1-4アルキルである）の化合物の反応：
Figure 2009525964
d) 式XXの化合物を形成するための、非プロトン性有機溶媒中における、工程c)で生成した式XIXの化合物と、式（Rc)3P（式中、Rcは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリール）の化合物、4ハロゲン化炭素及びトリ-C1-6アルキルアミンの反応、次いで酸の添加、又は
d) 代わりに、式XXの化合物を形成するための、非プロトン性溶媒中における、工程c)で生成した式XIXの化合物と、式（Rc)3PX2（式中RcはC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり、Xはハロゲン化物である）の化合物、及びトリC1-6アルキルアミンの反応、次いで酸の添加、又は
d) 代わりに、式XXの化合物を形成するための、非プロトン性溶媒中における、工程c)で生成した式XIXの化合物と、ボロン酸化合物ArB(OH)2（式中Arは、1以上の電子吸引基で置換された芳香族炭素環基である）の反応：
Figure 2009525964
e) 式XXIIの化合物を形成するための、非プロトン性有機溶媒中における、工程d)で生成した式XXの化合物と、式XXIの化合物（式XXI-1の化合物又は代わりに式XXI-2の化合物）（式中、Yはハロゲンである）の反応：
Figure 2009525964
f) 式Iの化合物を形成するための、工程の間形成する中間体の単離を伴わない、非プロトン性有機溶媒中における、工程e)で生成した式XXIIの化合物と、式RdMgY（式中、RdはC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、及びYはハロゲン、二酸化硫黄及びN-クロロサクシンイミドである）の化合物、次いで塩基及び式XXIIIの化合物の反応：
Figure 2009525964
式Iの最終化合物を、本技術において公知のいかなる通常の技術も用いて、その医薬品として許容される塩に転換できる。
本発明による改良は、式XVIIの化合物を反応させて、式XIXの化合物を与える工程c)でもたらされる。上記方法の改良は、工程c)において存在することが通常求められるような有機溶媒が削除され、すなわち、反応で使用される塩基が同時に溶媒として機能して、その塩基が二つの機能、すなわち塩基化合物の機能と溶媒の機能を果たす。
本発明によるさらなる改良は、式XVIIの化合物を反応させて式XIXの化合物を与える、工程段階c)において好ましくもたらされるであろう。工程c)の改良は、アルコール／水系から選択される溶媒系において、生成物の結晶化を行うことであろう。
さらに、上記方法のさらなる改良は、式XXの化合物を反応させて式XXIIの化合物を与える工程e)で好ましくもたらされる場合があるが、ハロゲン化剤が、使用する溶媒中に難溶性又はわずかに溶解性であるように好ましく選択されるべきである。更に、好ましくは固形状態であるハロゲン化剤を、より好ましくは少しずつ、一般式XXを有する化合物を含んだ溶媒中で、工程e)の抽出物に対して添加することが好ましい。
上記方法の他の改良は、式XXIIの化合物を反応させて式Iの化合物を与え、N-クロロサクシンイミド酸化で表されるサブステップ１と、スルファミド化（sulfamidation）で表されるサブステップ２、及び式Iの粗生成物の結晶化で表されるサブステップ3に分けても良い、工程f)で好ましくもたらされるであろう。その改良は、1、2又は全ての3つのサブステップで機能しても良い。
サブステップ1において、N-クロロサクシンイミドの溶媒を好ましく変性し、N-クロロサクシンイミドは、使用する溶媒中で分散することなく大量に溶解、好ましくは完全に溶解し、その溶媒は、溶解したN-クロロサクシンイミドと相互に影響しないように選択される。
サブステップ２において、従来使用される溶媒及び塩基を好ましく変性して、公知の欠点、例えば重金属の廃棄物、あまりにも不均一な反応手順などに関係しない他の化合物により置き換えてもよい。好ましい塩基は、アルカリ及び／又はアルカリ土類水酸化物であり、より好ましくはその水溶液を使用する。
サブステップ3において、結晶化のための公知の溶媒系を、より最適化した代替物に好ましく変更して良い。好ましくは、溶媒系は、エチルアセテート/メチルシクロヘキサンであるものから選択される。
上記方法の更に最も好ましい改良は、工程c)の改良及び／又は工程e)の改良及び／又は工程f)の改良を組み合わせて、生成した生成物の合成を最適化することである。これら改良は、本明細書で以後、詳細に説明されるであろう。
本出願のあらゆる請求項があらゆる他の請求項で言及されるように理解されることが本発明の範囲内であることに注意しなければならず、もたらされる態様が明確に本発明の保護範囲内にあり、当業者はそれぞれの態様が本発明の範囲を逸脱しないと理解する。
（発明の詳細な説明）
本明細書で特に定義されない用語は、公開及び文脈の観点で当業者により与えられるであろう意味をもたらすべきである。
例えば、本発明による表現“溶液”及び“溶解した（dissolved）”又は“溶解した（solved）” は、他に記載がない限り、その最も広い意味で理解されるべきであり、液体媒体中における全ての種類の固形物の混合物、例えば真溶液、分散液等を含む。
一般的に、特定の立体化学又は異性体の形態が化合物名又は構造で具体的に示されない限り、個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ体若しくはラセミ体ではない混合物であろうと無かろうと、化学構造又は化合物の全ての互変異性型及び異性体の形態及び混合物が意図される。
さらには、明確に記載される化学種は、具体的に記載された種に限定されると理解してはならないが、当業者が、発明の保護範囲内にあるべきである、同様の又は比較の効果又は反応を有する同等の化合物を知っていることに注意すべきである。
明瞭とすることを目的とし、かつ完成した多工程の方法の概略を与えるために、改良が特に工程段階c)及び／又は工程段階e)及び／又は工程段階f)で実感されるが、この方法の全ての個々の工程を以下に詳細に説明する。利点を以下に説明する。本発明は、記載する多工程の方法だけでなく、多工程の方法の個々の工程も含む。関係する米国出願公開第2006/0025447A1の開示全体は、参照により本明細書に取り込まれる。
各個々の工程に対して最適な反応条件及び反応時間は、適用する具体的な反応種に依存して変動して良い。他に特定しない限り、溶媒、温度及び他の反応条件は、当業者により容易に選択されるであろう。具体的な方法は、合成例の項で与えられる。典型的には、所望の場合、反応進行を高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）で監視しても良い。中間体及び生成物を、結晶化で精製して良い。他に記載しない限り、出発材料及び試薬は、市場で入手できるものであっても、又は化学文献に記載する方法を用いて市場で入手可能な材料から当業者が調製しても良い。
工程a)
この第一工程で使用する式XIVの出発材料は、参照により全体が本明細書に取り込まれるN. Yee, Org. Lett. 2000, 2, 2781-2783, and R. Frutos, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 101-104に記載するように調製する。この方法を図式４で説明する。
図式４
Figure 2009525964
市場で入手可能なD-N-Boc-アラニンを、N-メチルモルホリン（約-10℃、THF）の存在下で、適切な活性剤、例えばイソブチルクロロホルメート又はピバロイルクロリドと反応させ、次いで3,5-ジクロロアニリンを添加してアミドXXIVを得た。ジクロロメタン中でTFAと処理することにより粗N-Boc-アラニンアミドを脱保護し、2工程に対して約92％の収率で、アミノアミドXXVを得た。アミノアミドを還流したペンタン中でピバルアルデヒド又はイソブチルアルデヒドと反応させ、次いで生成物XXVIを反応混合物から約74％より多い収率で、単一のジアステレオ異性体として結晶化させた。トリエチルアミンの存在下で、メチレンクロライド中でXXVIとトリフルオロ酢酸無水物を処理し、約98％の収率でXIVを得た。
本発明の方法の工程a)は、式XIVの化合物及び式XVの化合物を、強塩基の存在下における約0℃から約室温で、非プロトン性有機溶媒中で反応して、式XVIの化合物をもたらす工程を好ましく含む。
同じような工程段階は、N. Yee, Org. Lett. 2000, 2, 2781-2783; R. Frutos, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 101-104; U.S. 6,844,360, WO 2004/041827 A2, U.S. 6,852,748 及びWO 2004/041273 A1に記載される。
本発明の工程段階a)の反応を、引例における約-30から約0℃に対する比較として、約2℃から約室温で好ましく行う。この方法を用いて調製する式XVI（a、b、c、d及びe）の化合物の例を、以下に説明する：
Figure 2009525964
工程a)を、非プロトン性有機溶媒、例えばTHF、エーテル又はジメトキシエタン中で行う。適切な塩基は、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む。
工程b)
本発明の方法の工程b)は、式XVIの化合物を脱保護する工程を含む。一つは、任意で相間移動触媒、例えばトリメチルベンジルアンモニウムヒドロキシドの存在下で、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン又は2-プロパノール中で塩基を用いてこれを達成し、次いで酸と共に処理して式XVIIの対応するアミノアミドを形成する。具体例を以下に説明する：
Figure 2009525964
 同じような工程段階は、N. Yee, Org. Lett. 2000, 2, 2781-2783; R. Frutos, Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 101-104; U.S. 6,844,360, WO 2004/041827 A2, U.S. 6,852,748, 及びWO 2004/041273 A1に記載される。
この工程に対する適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む。適切な酸は、H2SO4及びHClを好ましく含む。最も好ましくは、イソプロピルアルコール中の水酸化カリウム、次いで3MのH2SO4である。
工程c)
本発明の方法の工程c)は、工程b)で生成した式XVIIの化合物を式XVIIIの化合物（式中、Raはアリール、及びRbはC1-4アルキルである）を反応する工程を含み、有機塩基を使用して、極性有機溶媒を使用することなく、優れた収率で、式XIXの化合物を形成する。具体例を以下に示す；
Figure 2009525964
アミンとフェニルカルバメートの反応によるウレアの形成は、科学文献で実証される（例えば、B. Thavonekham Synthesis, 1997, 1189-1194を参照されたい）。工程c)におけるカルバメートXVIIIに対する適切なC1-4アルキルRb基は、例えば、メチル、エチル及びシクロブチルを含む。
従来、工程c)は、極性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（DMSO）中で行う。従来使用する適切な有機塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及びピリジンを含む。
式XIXの化合物（以後“合成中間体３”とも言う）の調製における極性溶媒、例えば反応のための溶媒としてのジメチルスルホキシドの使用は、多くの不利な点をもたらす。例えば、溶媒は、生成物のさらなる加工の間、例えば水で抽出することで、除去しなければならない。この水での抽出は、余分な時間及び労力を引き起こす多工程の方法の複雑さを高める、付加的な工程段階を要求する。万一、ジメチルスルホキシド（DMSO）を使用する場合、汚染された廃水が特別な方法で浄化されなければならず、それはこの汚染された水は、廃水処理施設に供給されないであろうからである。DMSOは、ヒトの皮膚を浸透する能力を有する毒性の有機化合物であることが知られており、従って強い皮膚浸透剤として処理されなければならない。
本発明の改良によると、有機溶媒、例えば工程c)におけるジメチルスルホキシドは、好ましく排除される。従って、反応は同時に溶媒としても機能する塩基の存在下で好ましく行われる。本発明の好ましい態様によれば、塩基は、液状化合物に相当する。塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン及び／又はトリメチルアミンから成る群より選択して良い。
驚くべきことに、有機溶媒の排除は、従来技術と比較して、基本的により純粋な式XIXの生成物をもたらすことが見出された。
工程c)のさらに好ましい改良は、アルコール/水を含む又はこれらから成る溶媒系中で、生成物の結晶化を行っても良いことである。アルコールは、エタノール、メタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール及び／又はtert-ブタノールから選択して良い。特に、メタノール/水混合物が使用される。アルコール/水の混合物の比率は、約3:1から約1:3、より好ましくは約2:1から約1:2、特に約1.5:1から約1:1.5の範囲に好ましく調整される。
任意で、前もって酸、例えばクエン酸、酒石酸、オキサロ酸及び／又はコハク酸を用いて、生成物溶液のpH値を酸性環境に調整した後に、結晶化を行う。好ましくは、pH値は、約4.5から約7の範囲、特に好ましくは約5から約6.5の範囲に調整して良い。
普通に適用される溶媒、例えば酢酸エチル/N-ヘプタン混合物の代わりにアルコール/水系を使用することが、得られた式XIXの生成物のより良好な濾過能力に起因してより迅速に単離される生成物をもたらすことが、驚くべきことに見出された。
本発明の生成物のより良好な濾過能力は、ラージスケールの処理における主要事項である、操作におけるより短いバッチの頻度をもたらす。生成物のより良好な濾過能力は、増加した生成物の品質をもたらす、改良した後洗浄特性（after-washing characteristic）をもたらす。本発明の最適化した結晶化手順は、副生成物、例えば、フェノールの含有量を、検出限界より低い量まで削減することができる。副生成物の除去は、使用するハロゲン化剤の正確な量の計算を妨げる、補足の又は付加的な消費量を示す、後のハロゲン化工程e)におけるハロゲン化した副生成物の形成を避けることになる。
最も好ましい態様によれば、工程c)の一般的な生成は、以下のように行われる：
式XVIIの化合物及び塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及び／又はピリジンの懸濁液に対して、適切な時間、例えば約5から100分、好ましくは約60分、より好ましくは約30分の間、適切な温度、例えば約20℃から約100℃、好ましくは約50℃から約80℃、最も好ましくは約68℃から約72℃の温度で、一般式XVIIIの化合物の溶液を投与する。式XVIIIの化合物の添加は、望まれるか又は要求される場合は、塩、例えば無水トリナトリウムホスフェート、ナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、セシウムカーボネートの存在下で行って良い。セシウムカーボネートの使用は、好ましくはない。反応混合物を、適切な時間、例えば約１又は数時間の間、適切な温度、例えば約20℃から約100℃、好ましくは約50℃から約80℃、より好ましくは約68℃から約72℃の温度で、反応が完了するまで好ましく反応させる。任意で、塩基を、好ましくは蒸留で除去して良い。その後、反応混合物を冷却し、式XIXの生成物を得るために有用なように加工して良い。
好ましくは、加工は、残渣が、適切な温度／圧力条件、例えば約20℃から約100℃／約10000Pa（約100mbar）、好ましくは約30℃から約70℃／約10000Pa（100mbar）、より好ましくは約40℃から約60℃／約10000Pa（100mbar）、最も好ましくは約40℃／約10000Pa（100mbar）で蒸留しても良いアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール及び／又はtert-ブタノールを用いて溶解し又は希釈するように行う。結果得られる残渣を、再度、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール及び／又はtert-ブタノール中に、適切な、好ましくは上昇した温度、例えば約40℃から約70℃、好ましくは約50℃から約65℃、より好ましくは約50℃で溶解して良い。代わりに、アルコールを添加した後、適切な、好ましくは上昇した温度、特に約60℃より高いの温度で、水を添加する。次いで、生成物を、得られた結晶を単離するために結晶化するか、又は反応溶媒をわずかに酸性のpH値に調整し、次いで溶媒、例えば水を添加して結晶化させて良い。結果、一般式XIXの化合物を得る。
表１：工程c)による反応の化学量論−塩の存在下における式XIXの化合物の形成、水添加前のpH調整：
Figure 2009525964
表２：工程c)による反応の化学量論−塩及びpH調整を伴わない式XIXの化合物の形成：
Figure 2009525964
この工程で生成する以下の式XIXの新規化合物が、本発明の他の側面である：
Figure 2009525964
 （式中、R1は、臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意でNH2でモノ-又はジ-置換してもよいピリミジン-5-イル（又は5-ピリミジル）から選択される。）
工程d)
本発明の方法の工程d)は、工程c)で生成する式XIXの化合物と、式(Rc)3P（式中、RcはC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールである）の化合物、4ハロゲン化炭素及びトリ−C1-6アルキルアミンを、非プロトン性有機溶媒中で反応させる工程、次いで酸を添加して、優れた収率で式XXの化合物を形成する工程を含む。代わりに、工程c)で生成する式XIXの化合物と、式(Rc)3PX2（式中、Rcは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル又はアリールであり、Xはハロゲン化物である）の化合物、及びトリ-C1-6アルキルアミンを、非プロトン性有機溶媒中で反応させる工程、次いで酸を添加する工程が、式XXの化合物を与える。他の代替は、工程c)で生成する式XIXの化合物と、ボロン酸化合物ArB(OH)2（式中、Arは1以上の電子吸引性基で置換された芳香族炭素環基である）を、非プロトン性有機溶媒中で反応させて、式XXの化合物を形成することである。具体例を以下に示す：
Figure 2009525964
 ウレアの脱水、次いでグアニジン誘導体への環化は、Frutos等の米国特許6,414,161に記載される。しかしながら、Frutos等の記載する方法と対照的に、本発明の方法において、中間体であるグアニジン誘導体は単離されず、及び自発的な環化を受けて、式XXの最終的な二環式生成物を得る。さらに、脱水／環化工程に対する試薬(Rc)3PX2の使用は、Frutos等は記載していない。
この工程において使用することが好ましい4ハロゲン化炭素は、4塩化炭素であり、好ましいトリ-C1-6アルキルアミンはトリエチルアミンである。
工程d)は、非プロトン性有機溶媒中で行われる。XIXと(Rc)3P又は(Rc)3PX2を反応させる場合に、工程d)を行うために適切な非プロトン性溶媒は、例えば、ジクロロメタン及びアセトニトリルを含む。工程d)において適切な(Rc)3Pの例は、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン及びトリフェニルホスフィンを含む。工程d)において適切な4ハロゲン化炭素は、例えば4塩化炭素及び4臭化炭素を含む。工程d)において適切な(Rc)3PX2の例は、トリフェニルホスフィンジクロライド及びトリフェニルホスフィンジブロミドを含む。工程d)において適切な酸の例は、塩酸及び4-トルエンスルホン酸を含む。
この転換で使用しても良い適切なボロン酸化合物の例は、式ArB(OH)2（式中、Arは1以上の電子吸引性基、例えばハロアルキル、ハロゲン及びニトロで置換された、芳香族炭素環式基、例えばフェニル又はナフチル基である）の化合物である。記載されるであろう具体例を以下の化合物3aから3dである：
Figure 2009525964
 XIXとボロン酸化合物を反応させる場合の工程d)を行うために適切な有機溶媒は、比較的高沸点の有機溶媒、例えば、トルエン、キシレン及び酢酸イソブチルを含む。
工程e)
本発明の方法の工程e)は、ハロゲン化工程であり、これは工程d)で生成した式XXの化合物と、式XXIの化合物（式XXI-1の化合物、又は代わりに以下に示すような式XXI-2の化合物）（式中Yはハロゲン化物である）を、非プロトン性有機溶媒中で反応させ、式XXIIの化合物を形成する工程を好ましく含む。式中R1がトリフルオロメトキシ、臭素、シアノ及び5-ピリミジルである具体例を、以下に示す：
Figure 2009525964
 このタイプのハロゲン化工程は、U.S. 6,492,408、U.S. 6,844,360、WO 2004/041827 A2、U.S. 6,852,748及びWO 2004/041273 A1に記載される。
本発明の一態様において、式XXIIのハロゲン化した化合物中のY基は、好ましくは臭素及びヨウ素である。より好ましい態様において、Yは臭素である。
工程e)でヨウ素化が行われる場合、ルイス酸、例えばp-トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下で好ましく行われる。反応が塩基、例えば、トリエチルアミン、カリウムカーボネート、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、セシウムカーボネート、ナトリウムカーボネート又はナトリウムホスフェートの存在下でかつ好ましくはジメトキシエタン又はイソプロピルアセテート中で行われる場合、工程e)における臭素化は最もきれいにかつ最も高い収率で進行する。セシウムカーボネートの使用は好ましくはない。
工程e)は、広い範囲の反応温度で行うことができるが、好ましくは、約-20℃から約60℃、より好ましくは約-10℃から約40℃、より好ましくは約-5℃から約30℃、さらに好ましくは約0℃から約25℃で行うことができる。
従来、工程e)は、非プロトン性有機溶媒中で行われる。適切な非プロトン性有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、アセトン、エチレングリコールジメチルエーテル及びジグライムを含む。
本発明によると、工程e)は、ハロゲン化剤として機能する式XXIの化合物が、使用する非プロトン性有機溶媒中にわずかに溶解性であるように好ましく変性して良い。表現“わずかに溶解性”は、化合物が完全に溶解しないが、化合物のほんのわずか又は少量の部分が溶解し残りの部分が溶解しないことを意味するように理解されるべきである。従って、ハロゲン化剤の溶解性は、使用する溶媒において低くなるように選択されるべきである。より好ましくは、ハロゲン化剤の溶解性は、使用する溶媒中に可能な限り低くなるように選択されるべきである。
本発明の好ましい態様において、N-ブロモサクシンイミド（NBS）、N-ヨードサクシンイミド（NIS）又はN,N-ジブロモジメチルヒダントインがハロゲン化剤である。
従って、溶媒は、N-ブロモサクシンイミド、N-ヨードサクシンイミド（NIS）又はN,N-ジブロモジメチルヒダントインが、使用する溶媒中にほんのわずか又は全く溶解しないように好ましく選択される。従って、溶媒、例えばジメトキシエタン（DME）、ジグライム等の、ハロゲン化剤が完全に溶解する溶媒は、工程e)の改良に従っていない。
ハロゲン化剤、例えばN-ブロモサクシンイミド又はN-ヨードサクシンイミド（NIS）又はN,N-ジブロモジメチルヒダントインがほんのわずか溶解する溶媒の例は、イソプロピルアセテート、エチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート及び／又はn-ブチルアセテートであって良い。溶媒は1の溶媒を単独で含んで良く、又は2以上の溶媒の混合物を使用して良い。
本発明によると、強い発熱の及び制御できないプロセスにおいて溶解したハロゲン化剤の分解を避けるため、工程e)の反応の間使用する溶媒中に、ハロゲン化剤をあらかじめ溶解させることを避ける。更に、本発明の方法によると、収率を減少させ、生成物の純度を減少させかつさらなる望まれない反応を起こすため完全に望まれない、望まれない副生成物、例えばハロゲン化した溶媒誘導体を避けることができる。
本発明の方法のさらなる利点は、必要とされるハロゲン化剤、例えばN-ブロモサクシンイミド（NBS）又はN,N-ジブロモジメチルヒダントインの量を削減することであり、これは経済的な側面、より高い収率、生成物の改良された純度及びより低いコストを考慮した利点を示す。
好ましい態様によると、本発明の工程段階e)は、式XXの化合物を反応させて式XXIIの化合物にするように行われ、この反応において式XXIの化合物が使用する非プロトン性有機溶媒中に、ほんのわずか又はより好ましくは全く溶解性ではないように選択された非プロトン性の有機溶媒と式XXの化合物を含んだ溶液に、式XXI（XXI-1又はXXI-2）のハロゲン化剤を固形物として少しずつ添加する。
更に、ハロゲン化剤は固形物の形態で使用することが好ましい。より好ましくは、ハロゲン化剤は、少しずつ、特に定義された量で少しずつ、好ましくは固形物として使用する溶媒に投与され、すなわちハロゲン化剤の合計量は、一度に添加されず、多くの少量に分割され段階的に添加される。
ハロゲン化剤の少しずつの添加は、ハロゲン化剤、例えばN-ブロモサクシンイミド（NBS）又はN-ヨードサクシンイミド（NIS）又はN,N-ジブロモジメチルヒダントインが、段階的にかつ抽出物を伴った制御された方法で反応し、より信頼できる方法をもたらすという利点を示す。さらに、工程e)の前記変形した方法は、ハロゲン化剤が別々の機器中で、適切な溶媒中に別々に溶解しなければならないこと（例えば溶媒、例えばジメトキシエタン（DME）中でのN-ブロモサクシンイミド（NBS）の溶液の調製）による、さらなる工程段階を排除できる。
さらに、普通に使用される溶媒、例えばジメトキシエタンは、突然変異を誘発する可能性のある公知の潜在的なアルキル化剤であり、できる限り本発明の方法で避けることができる。
変形した方法は、先行技術の方法の単純化である：異なる溶媒への切り替えが避けられる。ハロゲン化剤がほんのわずか溶解する又は全く溶解しない１の溶媒の導入は、このような溶媒の切り替えを排除できる。広く有用である好ましい溶媒は、例えばイソプロピルアセテートである。この方法は、実質的により単純な方法をもたらす。
改良した方法が進行する間、既に、溶媒中のより低い濃度の水が、ハロゲン化の効果、例えば臭素化の関係で改良した結果（より高い品質及び収率）をもたらすことが見出された。従って、水の含有量を制御することが好ましい。本発明の態様によると、例えば化合物、例えば水又はアルコールを含んだ、求核基、例えばヒドロキシル基を有する化合物、又は第一級及び第二級アミン等の存在が、最小量まで削減されることが好ましい。好ましくは、このような求核化合物は、約3000ppm以下、より好ましくは約2000ppm以下まで削減され、特にこのような化合物は、可能な範囲で排除すべきである。
最終的に、溶媒としてのイソプロピルアセテートの好ましい使用は、種々のさらなる選択を有する。例えば、工業的な安全性が向上する：ラージスケール（great scale）におけるイソプロピルアセテートの使用は、他の溶媒に相対してイソプロピルアセテートが好まれるさらなる理由であり、それは、イソプロピルアセテートは、エーテル過酸化物を形成せず、変異原物質でもないからである。更に、溶媒としてのイソプロピルアセテートの好ましい使用は、要求される場合、共沸蒸留により効果的に溶液を排出する可能性を提供し、この可能性は他の溶媒では容易に達成されない。
最も好ましい態様によると、工程e)の一般的な方法は、以下のように行われる：
一般式XXの化合物の溶液に対して、好ましくは塩基、例えばカリウムカーボネート又はトリエチルアミンを添加し、次いで、一般式XXIの化合物を、好ましくは固形物の形態で使用して、好ましくは少しずつ、適切な温度、例えば約20℃から約25℃で添加する。形成した層を分離した後、好ましくは適切な温度/圧力条件、例えば約60℃/約10000Pa（100mbar）で乾燥するまで蒸留することで有機相の溶媒を除去し、次いで残渣を通常の方法で加工する。
加工するため、例えば、残渣をアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール及び／又はtert-ブタノール中に、適切な、好ましくは上昇した温度で、溶解させ又は希釈させる。溶液を冷却する間、生成物は結晶化する。一般式XXIIの生成物を単離して良い。
工程f)
本発明の方法の工程f)は、工程e)で生成した式XXIIの化合物と、式RdMgY（式中、RdはC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、Yはハロゲン化物である）の化合物、二酸化硫黄及びN-クロロサクシンイミドを反応させ、次いで塩基及び非プロトン性の有機溶媒中の式XXIIIの化合物を反応させ、この工程の間形成した中間体の単離を伴うことなく式Iの化合物を形成する工程を含む。具体例を以下に説明する。R2及びR3は上記のものである。
Figure 2009525964
 同じ工程段階が、U.S. 6,492,408、U.S. 6,844,360、WO 2004/041827 A2、U.S. 6,852,748及びWO 2004/041273 A1で記載される。この工程段階は、方法の間生成するいかなる中間体の単離を伴わずに行う。このワンポット方法（one-pot process）は、上記引例には記載されていない。
工程f)における適切な化合物RdMgYは、例えば、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムクロライド及びシクロペンチルマグネシウムブロミドを含む。
R1基が5-ピリミジル（例えばXXIId）である場合、有機塩基、例えばN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン、ビス［2-（N,N-ジメチルアミノ）エチル］エーテル及びN,N,N',N',N''-ペンタメチルジエチレントリアミンとRdMgYを、式XXIIdの化合物と反応させる前に、あらかじめ混合する必要がある。これは、5-ピリミジル基に対するRdMgYの付加を妨げるであろう。この新規の方法は、本発明の他の側面であり、及び科学文献に開示されていない。
工程f)の反応は、それ自身は当業者に公知である反応である、N-クロロサクシンイミド酸化で表されるサブステップ１と、それ自身は当業者の公知の反応である、スルファミド化（sulfamidation）で表されるサブステップ２、及び任意で式Iの粗生成物の結晶化で表されるサブステップ3に分けても良い。N-クロロサクシンイミドを、いかなる他の適切な試薬で置き換えて良いことに注目すべきである。
RdMgYの添加及び続く二酸化硫黄の添加は、約-40℃から約-15℃、好ましくは約-25℃から約-15℃の温度で好ましく行われる。N-クロロサクシンイミドを用いた反応は、約-20℃から約10℃、好ましくは約-15℃から約0℃の温度で好ましく行われる。式XXIIIの化合物の添加は、室温で好ましく行われる。
従来、工程f)は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で行われる。工程f)で使用するために適切である塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムカーボネート、セシウムカーボネート及びナトリウムカーボネートを含む。式XXIIIの化合物の添加は、通常及び好ましくは、共溶媒としての水の存在下で行われ、及びさらに好ましくは水とジメチルホルムアミド（DMF）の存在下で行われる。水が生成物の形成を促進することが見出された。この工程は、テトラヒドロフラン中の最大で10-25%の水を用いて行われた。
しかしながら、上記手順は、以下のような本発明により克服される多くの欠陥を有する：
サブステップ１
サブステップ１は、実施例の項で詳細に記載される、スルフィネート中間体のN-クロロサクシンイミド酸化を示す。従来、非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン（THF）が、上記のようなN-クロロサクシンイミドの懸濁溶媒として使用され、満足する結果を与えなかった。従って、溶媒、例えばテトラヒドロフランは、サブステップ１では完全に避けられるべきである。
本発明による改良は、N-クロロサクシンイミドがある程度溶解するが、使用する溶媒中に分散され又は懸濁されない溶媒を好ましく与えることであり、その溶媒は、溶解したN-クロロサクシンイミドと相互に影響しないように選択される。従って、サブステップ１の本発明の溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルから選択して良い。例えば、溶媒、例えばアセトニトリルを使用する場合、アセトニトリルはスルフィネート酸化の前に、N-クロロサクシンイミドを溶解する。更に、溶媒及びN-クロロサクシンイミドは、好ましくない反応を起こさない、例えば望まれない熱散逸分解を起こさないと言う意味で、有害な相互作用を起こさない。操作の間のこのような動作は、ラージスケール反応に対する潜在的な危険である。その上、N-クロロサクシンイミドは溶解し、最早懸濁せず、方法の不均一性を減少させる。溶媒は１の溶媒を単独で含んで良く、又は２以上の溶媒の混合物を使用して良い。
サブステップ２
従来、工程f)におけるスルファミド化を表す方法のサブステップ２において、共溶媒ジメチルホルムアミドが好ましく使用される。しかしながら、ジメチルホルムアミドは、得られた生成物において通常残存する、公知の催奇性の化合物である。
本発明によると、ジメチルホルムアミドは完全に避けられ、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルである、サブステップ１で使用するものと同じ溶媒を好ましく使用する。従って、N-クロロサクシンイミドを溶解するために好ましく使用されるアセトニトリル溶媒は、スルファミド化に対する非プロトン性の共溶媒としても機能する。サブステップ２において最も好ましい反応媒体は、水／アセトニトリルの混合物、特にテトラヒドロフラン／水／アセトニトリルの混合物である。
アミンカップリング成分（第一級アミン）の緩慢な反応のため、アルカリカーボネートを塩基として使用すべきである。有機塩基は、スルホニルクロライド中間体を加水分解する。無機塩基は、例えばアルカリ又はアルカリ土類カーボネートであり、及びアルカリカーボネートからセシウムカーボネートが最適に作用する。しかしながら、セシウムカーボネートの使用は、処分されなければならない重金属廃水の流れの不利な点を有し、得られる生成物は、通常、重金属セシウムで汚染される。
本発明によると、セシウムカーボネートは、サブステップ2で避けるべきである。従って、セシウムカーボネートが、アルカリ及び／又はアルカリ土類水酸化物、より好ましくはその水溶液で置き換えて良いことが、さらに好ましい改良である。アルカリ及び／又はアルカリ土類金属水酸化物溶液のゆっくりとした添加を介して、反応混合物のpH値、例えば約8.0から約9.0でのオンライン制御（online controlling）により、反応は円滑に進行し、加水分解の副生成物の形成は抑制される。更に、反応温度は、より高い温度、例えば最大で約40℃まで増加して、完全に転換するまでに必要とされる反応時間を削減できる。
更に、カップリング方法は、改良した均一系反応を与える。アルカリ及び／又はアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を使用すること、及びスルファミド化工程の均一性により、いかなる固形相もほとんど含むことなく二相性反応混合物に変換される。好ましい態様によると、式XXIIIの化合物は、反応手順の均一性を更に支持する水溶液中で、サブステップ２で使用される。
サブステップ３
従来、粗生成物の形態にある式Ｉの得られた生成物の結晶化で示されるサブステップ３は、エチルアセテート／n-ヘプタンの混合溶媒系で通常行われる。結果物は満足できない。従って、高い純度で、粗生成物の形態である式Iの生成物を生成する結晶化システムを必要とする。好ましくは、不純物は、0.1%を超えるべきではない。このように改良したサブステップ3は、続いて行う結晶化工程で使用するべき溶媒システムに対してより高い柔軟性を許容して、医薬製品中で使用される医薬活性成分の所望の多形体を生成する。
上記の結果として、結晶化用の公知の溶媒系は、本発明によるサブステップ３において、より最適化した代替物に変更される。結晶化用の溶媒系は、酢酸エチル／n-ヘプタンから酢酸エチル／メチルシクロヘキサンを含む又はこれらから成る溶媒混合物に好ましく変換して良く、完全に予想されない発見である、上記約0.1%の不純物を全く有しない生成物を与える。しかしながら、収率は、顕著に改良した品質に起因して容易に容認される、約5から10％まで削減された（母液の消失量の増加）。
最も好ましい態様によると、工程f)の一般的な方法は、以下のように行われる：
式XXIIの化合物の溶液に対して、化合物RdMgY（式中、RdはC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、Yはハロゲン化物である）を、低い温度、例えば約-30℃から約-20℃で添加する。反応の完了後、適切な温度、例えば約-100℃から約+10℃、好ましくは約-60℃から約+5℃、より好ましくは約-40℃から約0℃、特に約-30℃から約-20℃の温度で、二酸化硫黄の溶液を反応混合物に対して添加する。結果得られる溶液を、溶媒、好ましくはアセトニトリル中のN-クロロサクシンイミドの冷却した溶液に、内部温度を非常に低く、例えば約0℃より低い温度に保持しながら添加する。次いで、式XXIIIの化合物の溶液を、適切な温度、例えば約0℃から約15℃で、反応混合物に対して添加する。その後、反応混合物を加熱、好ましくはすぐに加熱し、通常は、温度範囲は約10℃から約100℃、好ましくは約20℃から約80℃、より好ましくは約30℃から約60℃、特に約35℃から約40℃であって良い。アルカリ又はアルカリ土類金属、例えばNaOH、KOH、LiOH,Ca(OH)2及び／又はMg(OH)2の水溶液、例えばアルカリ及び／又はアルカリ土類水酸化物の１以上の50％水溶液を反応混合物中に投与、好ましくは連続投与して、反応pHを、好ましくは約7から約10、より好ましくは約8から約９、最も好ましくは約8.2から約8.7に維持する。反応が完了した後、溶媒を除去して良い。通常の方法で処理を行う。
好ましくは、処理は、残渣が2つの溶媒、例えば酢酸エチル及び水に分配されているように行われる。酸、例えば濃塩酸を添加することにより、水性相のpHを、好ましくは約5から約7の範囲に調整した後、相を分離して良い。通常の方法で有機相を洗浄した後、生成物溶液を乾燥して良い。式Iの生成物を、粗生成物形態で得る。
表３：組成物形体における式Iの化合物に対する反応化学量論
Figure 2009525964
式Iの粗生成物は、酢酸エチル／メチルシクロヘキサンを含む溶媒系を用いて好ましく結晶化して、純粋な式Ｉの生成物を得ても良い。
（式(I)の化合物の好ましい態様）
本発明により調製しても良い化合物は、前記のような式Iの化合物であり、すなわち以下の式の化合物、又はその医薬品として許容される塩である：
Figure 2009525964
 （式中、R1は、臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意にNH2でモノ又はジ置換されてもよいピリミジン-5-イルから選択され；及び
R2及びR3は、それぞれ独立に以下から成る群より選択され；
a)水素；及び
b)任意にそれぞれ独立にオキソ、-OH、NH2及び-C(O)NR4R5（式中R4及びR5は独立に以下から選択され
(1)水素、及び
(2)アルキル基が独立にCONH2及びOHから選択される部分でモノ又はジ置換されたC1-4直鎖又は分枝アルキル基）から選択される部分で、モノ又はジ置換されて良いC1-4直鎖又は分枝アルキル基；
又は
R2及びR3は、それらが結合する窒素と合わさり、以下を形成する：
(1)それぞれ任意に基-C(O)NR6R7（式中R6及びR7は独立に以下から選択され
a)水素；及び
b)任意にオキソ、-OH及びNH2から独立して選択される部分でモノ又はジ置換され てもよいC1-4直鎖又は分枝アルキル基）で置換されてもよいピロリジン又はピペリジン環；
(2)モルホリン環；又は
(3)ピペラジン環）。
式Iの化合物の他の態様において：
R1は臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及びピリミジン-5-イルから選択され；
R2はHであり；及び
R3は-CH(R8)C(O)NH2（式中R8は直鎖又は分枝C1-3アルキル基である）であり；又は
R2及びR3は、窒素と共に結合して、以下から選択される部分を形成する
Figure 2009525964
 （式中、R6及びR7は、独立して、H及び任意にOHで置換してよい直鎖又は分枝C1-4アルキルから選択される）。
本発明の方法を用いて調製して良い式(I)の化合物の具体例は、以下のものである：
Figure 2009525964
この発明をより完全に理解する目的で、以下の例が記載される。これらの例は、本発明の態様を説明する目的のためのものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものとして解釈されるものではない。
（合成例）
以下は、本発明の方法を説明する代表例である。
以下の例において、R1は、ブロモ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ピリミジン-5-イル又はモノ若しくはジ置換したNH2から選択して良く、及びR2及びR3は上記と同じである。
中間体１の合成
実施例１
実施例１は、以下のような、式XVI（工程段階a)）の化合物を介した、式XVII（工程段階b)；合成中間体1））の化合物への、式XIVの化合物の反応に向けられる：
Figure 2009525964
テトラヒドロフラン（THF）中の式XIVの化合物（130.0mmol）と4-R1-ベンジルブロミド（133.0mmol）の溶液に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0M THF溶液、136.5mmol）を0℃で、約20分かけて添加し、内部温度を約0℃より低く維持する。結果得られる混合物を、約30分間攪拌する。10%水性アンモニウムクロライド及びEtOAcを添加する。層を分離して、有機層を乾燥するまで濃縮する。残渣に対して、2-プロパノール及び水酸化カリウム（176mmol）を添加し、混合物を約50℃まで約4時間加熱する。次いで、3MのH2SO4を添加し、混合物を約70℃まで約2時間加熱する。2-プロパノールを蒸留し、イソプロピルアセテートを添加する。有機溶液を2NのNaOHと水で洗浄し、次いで乾燥するまで濃縮する。アセトニトリルを残渣に添加して、次いで4-トルエンスルホン酸モノハイドレート（136.5mmol）を添加する。混合物を室温で約10時間攪拌する。式XVIIの化合物を濾過により回収する。
（中間体3、4及び5の合成）
以下の図式5は、以下の例において記載するような、合成の概略を示す。
図式５
Figure 2009525964
（中間体３の合成）
以下の実施例２から10に従って、本発明の工程c)による合成を記載する。
実施例２
水の添加前のpH５への調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XVIIの化合物と、式XVIIIの化合物を反応させて式XIXの化合物を形成することによる、式XIXのウレア化合物（合成中間体３）の形成
Figure 2009525964
式XVIIの化合物（131mmol）及び無水トリナトリウムホスフェート（144mmol）のトリエチルアミン（1.5mol）中の懸濁液に対して、式XVIIIの化合物（197mmol）の溶液（メチレン-tert-ブチルエーテル中の50%）を、約5から約100分間の間、好ましくは約60分間の間、約20℃から約100℃、好ましくは約50℃から約80℃、最も好ましくは約68℃から約72℃の温度で投与する。気相の条件下で、更に約20℃から約100℃、好ましくは約50℃から約80℃、最も好ましくは約68℃から約72℃の温度で、約4.5時間、反応が完了する（HPLC-分析；抽出物<0.5エリア％）まで、反応混合物を攪拌する。その後、約-10℃から約20℃、好ましくは約-5℃から約15℃、より好ましくは約5℃から約10℃の温度まで冷却し、それにより、内部温度が約50℃に維持されている間、酢酸エチルを添加する。約15分攪拌した後、懸濁液を約-10℃から約20℃、好ましくは約-5℃から約15℃、より好ましくは約5℃から約10℃の温度で吸引し、残った残渣を酢酸エチルで洗浄する。濾液を油状の残渣が得られるまで（約20℃から約100℃／約10000Pa（100mbar）、好ましくは約30℃から約70℃／約10000Pa（100mbar）、より好ましくは約40℃から約60℃／約10000Pa（100mbar）、最も好ましくは約40℃／約10000Pa（100mbar）で）蒸留する。残渣をメタノール中に溶解した後、これを、再度、約20℃から約100℃／約10000Pa（100mbar）、好ましくは約30℃から約70℃／約10000Pa（100mbar）、より好ましくは約40℃から約60℃／約10000Pa（100mbar）、最も好ましくは約40℃／約10000Pa（100mbar）で蒸留し、約40℃から約70℃、好ましくは約50℃から約65℃、より好ましくは約50℃で、再度この油をメタノール中に溶解する。水を添加した後、反応溶媒を、30％メタンクエン酸（methanolic citric acid）を用いてpH約5（pH紙）に調整し、少しずつ水を添加することにより結晶化させ（例えば約56℃で約39g；約35℃から約40℃で約205g；約20℃で約69g）、次いで約-10℃から約20℃、好ましくは約-5℃から約15℃、より好ましくは約10℃まで冷却する。その結晶を単離して、約-10℃から約20℃、好ましくは約-5℃から約15℃、より好ましくは約0℃の温度まで冷却したメタノール／水（1/1）の混合物で後洗浄する。約20℃から約100℃、好ましくは約30℃から約90℃、より好ましくは約40℃から約80℃、最も好ましくは約50℃から約60℃、特に約50℃で真空乾燥棚中で一晩乾燥した後、式XIXの化合物を得る。
実施例３
水を添加する前のpH約４の調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成
実施例２に従って、酢酸エチル中の化合物XIXの粗溶液を、濾過した後に加工し、メタノール／水の混合物を用いて、約pH4の値で結晶化させる。
実施例４
水を添加する前のpH約6の調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成
実施例２に従って、酢酸エチル中の式XIXの化合物の粗溶液を、濾過した後に加工し、メタノール／水の混合物を用いて、約pH6の値で結晶化させる。
実施例５
水を添加する前のpH約5.5の調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成
実施例２に従って、酢酸エチル中の式XIXの化合物の粗溶液を、濾過した後に加工し、メタノール／水の混合物を用いて、約pH5.5の値で結晶化させる。
実施例６
水を添加する前のpH約6.5の調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成
実施例２に従って、酢酸エチル中の式XIXの化合物の粗溶液を、濾過した後に加工し、メタノール／水の混合物を用いて、約pH6.5の値で結晶化させる。
実施例７
水を添加する前のpH約7の調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成
実施例２に従って、酢酸エチル中の式XIXの化合物の粗溶液を、濾過した後に加工し、メタノール／水の混合物を用いて、約pH7の値で結晶化させる。
実施例８
水を添加する前のpH約9の調整、ナトリウムホスフェートの存在下における、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成
実施例２に従って、酢酸エチル中の式XIXの化合物の粗溶液を、濾過した後に加工し、メタノール／水の混合物を用いて、約pH9の値で結晶化させる（メタンクエン酸は添加しなかった）。
実施例９
ナトリウムホスフェート及びpHの調整を伴わない、式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成。約60℃から約68℃の温度での完全な沈殿。
Figure 2009525964
 トリエチルアミン（144mmol）中の式XVIIの化合物（35mmol）の懸濁液に対して、式XVIIIの化合物（52mmol）の溶液（メチレン-t-ブチレンエーテル中の25％）を、約100分、好ましくは約30分の間、約68℃から約72℃の温度で投入する。反応混合を、気相条件下で、更に約6時間、約20℃から約100℃、好ましくは約50℃から約80℃、より好ましくは約68℃から約72℃で、反応が完了するまで（HPLC解析：抽出物<0.5エリア％）攪拌する。任意で、トリエチルアミンを蒸留により除去してよい。
その後、これを、約20℃から約100℃、好ましくは約50℃から約80℃、より好ましくは約68℃から約72℃の温度まで冷却し、反応混合物をメタノールで希釈し、次いで約60℃よりも高い温度まで加熱する。混合物がまだ暖かい（約60℃から約68℃）間に、水を添加して、生成物を結晶化させる。水の添加が完了した後、約68℃で約10分間攪拌して、続いて約-20℃から約20℃、好ましくは約-10℃から約10℃、より好ましくは約0℃まで冷却する。約10分間攪拌を継続した後、結晶を単離して、約0℃まで冷却したメタノール／水（約1/1）の混合物で後洗浄する。次いで、約20℃から約100℃、好ましくは約30℃から約90℃、より好ましくは約40℃から約80℃、最も好ましくは約50℃から約60℃、とりわけ50℃で、真空乾燥棚中で一晩乾燥する。式XIXの化合物を得る。
実施例１０
DMSO中でナトリウムホスフェートを用いた式XIXのウレア化合物（合成中間体3）の形成及び酢酸エチル／n-ヘプタンからの結晶化
Figure 2009525964
 ジメチルスルホキシド中の式XVIIの化合物（35mmol）の溶液に対して、トリエチルアミン（21mmol）、無水ナトリウムホスフェート（52mmol）及び式XVIIIの化合物（メチル-tert-ブチルエーテル中の42%）（52mmol）を、約20℃から約25℃で添加する。反応混合物を、約60℃から約65℃の温度まで加熱し、次いで気相条件下で約60℃から約65℃で約6時間、反応が完了するまで（HPLC解析：抽出物<0.5%）攪拌する。次いで、これを約20℃から約25℃まで冷却し、次いで酢酸エチル及び2.3%ナトリウムカーボネート溶液を反応混合物に対して添加する。相を分離した後、有機相を3%塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで約45℃／10000Pa（100mbar）で半分の量になるまで蒸発させる。次いで、n-ヘプタン（110ml）を、約30分間約45℃で添加し、次いで得られた高粘度の懸濁液を約10℃まで冷却する。濾過の後に得られた生成物を、酢酸エチル／n-ヘプタン（約10/1）の混合物で洗浄する。約50℃の真空乾燥棚中で一晩乾燥した後、式XIXの化合物を得る。
中間体4の合成
実施例１１
実施例11は、トリフェニルホスフィンジクロライドを用いたウレア化合物（合成中間体3）の結晶化次いで濃塩酸を用いた処理を介した、式XXの化合物（合成中間体4）にするための、式XIXの化合物（合成中間体3）の反応（工程段階d)）に向けられる。
Figure 2009525964
アセトニトリル及びトリエチルアミン（594mmol）中の式XIXの化合物（149mmol）の懸濁液に対して、アセトニトリル中のトリフェニルホスフィンジクロライド（223mmol）の溶液を、約40℃から約45℃で、約2時間以内に添加する。次いで、反応混合物を、約54℃まで加熱して、濃塩酸（297mmol）を添加して、温度を約65℃から約70℃に上昇させる。反応混合物を、完全な転換が観察される（HPLC解析）まで、約70℃で更に攪拌する。反応混合物を約60℃／約10000Pa（100mbar）でアセトニトリルを除去することにより加工し、イソプロピルアセテートを添加する。結果得られた有機相を、水、10％塩化ナトリウム溶液、5％ナトリウム炭酸水素塩溶液次いで2.5％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。イソプロピルアセテートを蒸留により除去し、生成した溶液を約-16℃まで冷却して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させる。懸濁液を濾過し、単離した固形物をイソプロピルアセテートで洗浄する。濾液を合わせて、乾燥するまで蒸留し、イソプロピルアセテート中に再溶解して、続くブロモ化工程（合成中間体5の調製を参照されたい）に対して直接使用して良い、式XXの化合物（合成中間体４）の粗溶液を得る。
中間体5の合成
実施例１２
実施例１２は、式XXIIの化合物にするための式XXの化合物の反応に向けられ（工程段階e)）、及びこの場合イソプロピルアセテート中でのN,N-ジブロモジメチルヒダントインを用いたイミダゾール（合成中間体4）のブロモ化を示す。
Figure 2009525964
式XXの化合物のイソプロピルアセテート溶液（式XIXの化合物からの100％収率に基づいてた50mmol）を、イソプロピルアセテートで希釈する。カリウムカーボネート（10mmol）の添加後、N,N-ジブロモジメチルヒダントイン（26mmol）を約20℃から約25℃で少しずつ添加する。10％塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加して、層を分離する。有機相を、約60℃／10000Pa（100mbar）で乾燥するまで蒸留し、次いで油状の残渣を約55℃から約60℃でn-ブタノール中に再溶解する。約20℃から約25℃までn-ブタノール溶液を冷却する間に、生成物が結晶化する。結晶化は、イソプロパノール及び水を添加し、次いで更に約0℃から約5℃に冷却することにより完了する。生成物を濾過により単離し、イソプロパノール／水（v/v=4:1）で洗浄する。約45℃から約50℃で一晩真空乾燥した後、式XXIIの化合物（合成中間体5）を得る。
実施例１３
実施例１３は、式XXIIの化合物にするための式XXの化合物の反応（工程段階e)）に向けられ、及びこの場合において、イソプロピルアセテート中での、N-ブロモサクシンイミドを用いたイミダゾール（合成中間体4）のブロモ化を示す。
Figure 2009525964
式XXの化合物のイソプロピルアセテート溶液（式XIX化合物からの100％収率に基づく50mmol）を、イソプロピルアセテートで希釈する。カリウムカーボネート（10mmol）の添加後、N-ブロモサクシンイミド（50mmol）を、約20℃から約30℃、好ましくは約20℃から約25℃で、少しずつ添加する。10％塩化ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、層を分離する。有機相を乾燥するまで約60℃／約10000Pa（100mbar）で蒸留し、油状の残渣を約55℃から約60℃でn-ブタノールに再溶解する。n-ブタノール溶液を約20℃から約25℃に冷却する間に、生成物は結晶化する。結晶化は、イソプロパノール及び水を添加し、更に約0℃から約5℃まで冷却することにより完了する。生成物を濾過により単離し、イソプロパノール／水（v/v=4:1）で洗浄する。約45℃から約50℃で一晩真空乾燥した後、式XXIIの化合物（合成中間体５）を得る。
代わりに、ナトリウムサルファイトの5％（w/w）溶液の添加、相の分離により加工を行い、有機相をナトリウムビカーボネート（5%w/w）で洗浄し、次いで蒸留し、残渣を上記のようにn-ブタノールから結晶化させる。
生成物Iの合成
以下の実施例14及び15は、式XXIIの化合物と、式RdMgY（式中、RdはC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、及びYはハロゲン化物である）の化合物、二酸化硫黄及びN-クロロサクシンイミドと反応させ、次いで塩基及び式XXIIIの化合物と反応させることによる、式Iの化合物の形成を示す：
Figure 2009525964
以下の図式５は、工程f)による以下の実施例14及び15において記載されるような、合成の詳細な概略を示す。
図式6
Figure 2009525964
実施例１４
粗生成物形態における式Iの化合物の合成
約40℃でのアセトニトリル／NaOHカップリング及び酢酸エチル／メチルシクロヘキサン結晶化
テトラヒドロフラン（THF）又はメチル−THF中の式XXIIの化合物（168mmol）の溶液に対して、イソプロピルマグネシウムクロリド（THF中の20%、194mmol）を約-30℃から約-20℃で添加する。反応の完了後（HPLC制御）、無水THF中の二酸化硫黄（203mmol）の20.1%溶液を、約-30℃から約-20℃の温度で反応混合物に添加する。結果得られる溶液を、アセトニトリル中のN-クロロサクシンイミド（235mmol）の約-10℃から約0℃冷却溶液を含んだ第二の反応器に移し、内部温度を約0℃より低く保持する。THFで移した装置を洗浄した後、水に溶解した式XXIIIの化合物（252mmol）を、約0℃から約15℃で反応混合物に対して添加する。この後、反応混合物を約35℃から約40℃まで速やかに加熱し、同時に水酸化ナトリウムの50％水溶液を連続的に添加して、反応pHを約8から約9に維持する。更に約3から約4時間の間攪拌した後、時間は式XXIIIの化合物の添加する量及び反応温度に依存し、反応は終了し（HPLC制御）及び溶媒を約70℃／約20000Pa（約200mbar）で真空蒸留することにより完全に除去する。残渣を、酢酸エチルと水の間で分割する。濃塩酸を添加することにより、水性相を約5から約7のpHに調整した後、相を分離する。有機相を更に、10％カリウムカーボネート水溶液、希釈した塩酸（0.5N）次いで2.5%塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。生成物溶液を、酢酸エチルを除去することにより共沸的に乾燥し、木炭を用いて約10分間約60℃で処理する。任意で行っても良い木炭の濾取後、生成物溶液を濃縮する。代わりとして、乾燥するまで蒸留を行って、酢酸エチル中に再溶解することも可能である。次いで、メチルシクロヘキサンを、約50℃から約60℃で添加する。約50℃で摂取した後、結晶化が起こり、メチルシクロヘキサンの第二の部分を約2時間かけて添加する。生成物懸濁液を、約2時間の間に約-10℃から約-20℃に冷却し、その温度で約１時間攪拌する。生成物を濾過により単離し、及び酢酸エチル／メチルシクロヘキサン（v/v=1:6）で洗浄する。約45から約50℃で一晩真空乾燥した後、式Iの生成物を得る。
例示の系による、粗生成物の形態の式Iの化合物に対する結晶化系：
割合：（ブロミド出発材料）：（共溶媒酢酸エチル）
実際： 168mmol： 272.0ml
= 1mmol ： 1.6ml
代替： 1mmol ： 0.5−2.7ml；好ましくは1.0−2.1ml
割合：（共溶媒酢酸エチル）：（及び溶媒メチルシクロヘキサン）
実際： 272.0ml ： （504.0+588.0=1092）
＝ 1ml ： 4ml
代替： 1ml ： 2−10ml、3−8ml、4−6ml
実施例１５
粗生成物の形態にある式Iの化合物の合成
式XXIIの化合物と、式RdMgY（式中、RdはC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、及びYはハロゲン化物である）の化合物、二酸化硫黄及びN-クロロサクシンイミドと反応させ、次いで塩基及び式XXIIIの化合物と反応させることによる、式Iの化合物の形成（DMF/水/THF中における約20℃でのCs2CO3カップリング、及び酢酸エチル／n-ヘプタンからの結晶化を用いた米国特許出願第US11/188,377のオリジナル方法）
Figure 2009525964
THF中の式XXIIの化合物（37mmol）の溶液に対して、約-17℃から約-22℃でイソプロピルマグネシウムクロリド（THF中の2mol/L、40mmol）を添加する。反応の完了後（HPLC制御）、無水THF中の二酸化硫黄（44mmol）20.5%溶液を、約-20℃で添加し、次いで、結果得られる溶液を、無水THF中のN-クロロサクシンイミド（52mmol）の約-5℃冷却溶液を含んだ第二の反応器に移し、内部温度を約0℃より低く維持する。約1時間攪拌した後、式XXIIIの化合物（75mmol）とセシウムカーボネート（67mmol）を約10℃で添加し、次いで水及びN,N-ジメチルホルムアミドを同じ温度で激しく攪拌しながら添加する。不均一な反応混合物を、約20℃から約25℃まで温め、及びHPLC制御が完全な転換を示すまで、攪拌を継続する（約20時間）。水及び酢酸エチルを添加し、相を分離して、有機相を約60℃/約1600Pa（約160mbar）で乾燥するまで蒸発させる。残渣を酢酸エチルに再溶解し、結果得られる生成物溶液を、10％カリウムカーボネート水溶液、希釈した塩酸（0.5N）次いで2.5%塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。溶媒を、約60℃／約10000Pa（100mbar）で真空蒸留することにより除去し、残渣を約65℃で酢酸エチルに再溶解する。n-ヘプタンを約65℃から約67℃で添加し、次いで形成した結晶懸濁液を約-5℃から約-15℃まで冷却する。生成物を濾過により単離し、酢酸エチル／n-ヘプタン（v/v=1:6）で洗浄する。約35℃で一晩真空乾燥した後、式Iの化合物を得る。
表４：実施例14及び15により調製した粗生成物バッチの純度
Figure 2009525964
実施例１６
以下に列挙する式Iの化合物は、適切なイミダゾロン化合物、例えばYがそれぞれI又はBrである、式XXIIのヨードイミダゾロン又はブロモイミダゾロン中間体を用いた、本発明の方法により調製した具体例である：
Figure 2009525964
Figure 2009525964
 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 7.34 (s, 1H, イミダゾール-H), 7.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.23 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.79 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.78 (m, 5H), 3.21 (m, 5H), 1.95 (s, 3H, CH3), 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 172.0, 147.2, 134.1, 133.5, 131.7, 130.1, 129.8, 128.9, 126.0, 121.1, 120.3, 119.2, 69.7, 45.9, 44.8, 42.3, 22.2. MS: m/z 600 (M+)。
Figure 2009525964
 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 7.34 (s, 1H, イミダゾール-H), 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.25 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.82 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.82 ((ABq, J = 13.4 Hz, 1H, ArCH2), 3.24 (m, 5H), 3.00 (m, 4H), 1.97 (s, 3H, CH3), 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 171.9, 147.2, 134.1, 133.5, 131.7, 130.1, 129.8, 128.9, 126.0, 121.1, 120.3, 119.2, 68.4, 64.1, 43.8, 40.9, 20.8. MS: m/z 600 (M+)。
Figure 2009525964
 mp 96-99 oC; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (Bs, 1H, NH), 7.64 (s, 1H, ArH), 7.46 (s, 2H, ArH), 7.44 (bs, 2H, NH2), 7.16 (ABq, J=8.0Hz, 2H, ArH), 7.00 (ABq, J=8.0Hz, 2H, ArH), 3.75 (m, 1H, CHCONH2), 3.77 (ABq, J=12.0Hz, 1H, CH2Ar), 3.29 (ABq, J=12.0Hz, CH2Ar), 1.97 (s, 3H, CH3), 1.22 (d, J=8.0Hz, 3H, CH3). MS: m/z 605 (M+); Anal. calcd for C23H20Cl2F3N5O5S: C, 45.55; H, 3.32; Cl, 11.69; F, 9.40; S, 5.29. N, 11.55. Found: C, 45.56; H, 3.01; Cl, 11.54; F, 9.79; S, 5.29. N, 11.41
Figure 2009525964
 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 2H, ArH), 7.36 (s, 1H, イミダゾール-H), 7.27 (t, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.00 (ABq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 6.96 (Abq, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.88 (ABq, J = 13.4 Hz, 1H, ArCH2), 3.26 (ABq, J = 13.4 Hz, 1H, ArCH2), 3.15 (m, 2H, NHCH2), 1.99 (s, 3H, CH3), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3). MS: m/z 558 (M+)。
要約すると、本発明の目的は、全ての好ましい態様を含んだ以下に述べるような式Iに従う化合物を調製するための方法であり、前記方法は、前記のような工程c)の全ての改良を含んだ、工程c)の式XIXの化合物にするための式XVIIの化合物を反応する工程、前記のような工程d)の全ての改良を含んだ、工程d)の式XXの化合物にするための式XIXの化合物を反応する工程、及び前記の工程e)の全ての改良を含んだ、工程e)の式XXIIの化合物にするための式XXの化合物を反応する工程、及び任意で、前記の様な工程f)の全ての改良を含んだ、工程f)の式Iの化合物にするための式XXIIの化合物を反応する工程を含む。
前記のように式Iの化合物を調製するための全ての方法すなわち工程a)からf)の手順の一部としてであるか、又は式XIXの化合物から式XIXの化合物を調製するための異なる方法としてであるかに関わらず前記のような全ての改良を有し、かつ前記工程に関係する工程c)は、本発明の主題である。詳細は、本発明のこの側面に対する関連（すなわち工程c単独）は、式Iの化合物を調製するための全体の方法と共に、本文中で請求項においても概略される。
前記のように式Iの化合物を調製するための全ての方法すなわち工程a)からf)の手順の一部としてであるか、又は式XXの化合物から式XXIIの化合物を調製するための異なる方法としてであるかに関わらず前記のような全ての改良を有し、かつ前記工程に関係する工程e)は、本発明の主題である。詳細は、本発明のこの側面に対する関連（すなわち工程d単独）は、式Iの化合物を調製するための全体の方法と共に、本文中で請求項においても概略される。
前記のように式Iの化合物を調製するための全ての方法すなわち工程a)からf)の手順の一部としてであるか、又は式XXIIの化合物から式Iの化合物を調製するための異なる方法としてであるかに関わらず前記のような全ての改良を有し、かつ前記工程に関係する工程f)は、本発明の主題である。詳細は、本発明のこの側面に対する関連（すなわち工程f単独）は、式Iの化合物を調製するための全体の方法と共に、本文中で請求項においても概略される。

Claims (19)

  1. 式XIXの化合物を調製するための方法であって、前記方法が、式XVIIの化合物と、式XVIIIの化合物及び有機塩基と反応して、式XIXの化合物を形成する工程を含む方法：
    Figure 2009525964
     （ここで、有機溶媒は全く存在しないが、前記有機塩基が前記反応に対する溶媒として機能し；
    式中、R1は臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意でNH2でモノ若しくはジ置換されてもよいピリミジン-5-イルから選択され；及び
    Raはアリールであり、RbはC1-4アルキルである。）。
  2. 塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン及びトリメチルアミンから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 反応が、得られた式XIXの化合物を結晶化する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. 結晶化を、アルコールと水の混合物中で行う、請求項３に記載の方法。
  5. アルコールを、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノールから成る群より選択する、請求項４に記載の方法。
  6. アルコールと水の混合物が、約3:1から約1:3の範囲におけるアルコール／水比率である、請求項４に記載の方法。
  7. 酸を用いた生成物溶液の前持ったpH値の酸性環境への調整後に、結晶化を行う、請求項3に記載の方法。
  8. 酸を、クエン酸、酒石酸、オキサロ酸及びコハク酸から選択し、pHを約4.5から約7の範囲になるように調整する、請求項７に記載の方法。
  9. 式XIXの化合物：
    Figure 2009525964
     （式中、R1は、臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意でNH2によりモノ若しくはジ置換されても良いピリミジン-5-イルから選択される。）
  10. 式XXIIの化合物を調製する方法であって、前記方法が、非プロトン性有機溶媒中で、式XXの化合物と式XXIの化合物1)又は2)を反応し、式XXIIの化合物を形成する工程を含む方法：
    Figure 2009525964
     （ここで、式XXIの化合物1)又は2)は、非プロトン性有機溶媒中にわずかに溶解性又は全く溶解せず；及び
    R1は、臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意でNH2によりモノ若しくはジ置換されても良いピリミジン-5-イルから選択され、Yはハロゲンである。）。
  11. 式XXIの化合物1)又は2)を、式XXの化合物を含んだ非プロトン性有機溶媒に対して少しずつ添加して、式XXIIの化合物を得る、請求項１０に記載の方法。
  12. 非プロトン性有機溶媒を、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、酢酸n-プロピル及び酢酸n-ブチルから成る群より選択する、請求項１０に記載の方法。
  13. 式XXIの化合物1)又は2)を、式XXの化合物及びイソプロピルアセテートを含んだ溶液に対して少しずつ添加して、式XXIIの化合物を得る、請求項１０に記載の方法。
  14. 求核基を有する化合物の量が、約3000ppm以下まで削減される、請求項１０に記載の方法。
  15. 式Iの化合物又はその医薬品として許容される塩の調製方法：
    Figure 2009525964
     （式中、R1は、臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意にNH2でモノ又はジ置換されてもよいピリミジン-5-イルから選択され；及び
    R2及びR3は、それぞれ独立に以下から成る群より選択され；
    a)水素；及び
    b)任意にそれぞれ独立にオキソ、-OH、NH2及び-C(O)NR4R5（式中R4及びR5は独立に以下から選択され
    (1)水素、及び
    (2)アルキル基が独立にCONH2及びOHから選択される部分でモノ又はジ置換されたC1-4直鎖又は分枝アルキル基）から選択される部分で、モノ又はジ置換されて良いC1-4直鎖又は分枝アルキル基；
    又は
    R2及びR3は、それらが結合する窒素と合わさり、以下を形成する：
    (1)それぞれ任意に基-C(O)NR6R7（式中R6及びR7は独立に以下から選択され
    a)水素；及び
    b)任意にオキソ、-OH及びNH2から独立して選択される部分でモノ又はジ置換され てもよいC1-4直鎖又は分枝アルキル基）で置換されてもよいピロリジン又はピペリジン環；
    (2)モルホリン環；又は
    (3)ピペラジン環）であって、
    前記方法が、YがハロゲンでありかつR1が臭素、トリフルオロメトキシ、シアノ及び任意でNH2によりモノ若しくはジ置換されても良いピリミジン-5-イルから選択される式XXIIの化合物を、式RdMgY（式中RdがC1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルでありYがハロゲンである）の化合物、二酸化硫黄及びN-クロロサクシンイミドと、次いで塩基及び式XXIII（式中R2及びR3は式Iで定義したものと同じである）の化合物と非プロトン性有機溶媒中で反応して、この工程の間形成する中間体の単離を行うことなく式Iの化合物を形成する工程を含む方法：
    Figure 2009525964
     （式中、反応手順は、サブステップ１（N-クロロサクシンイミド酸化）、サブステップ2（スルファミド化）及び任意のサブステップ３（結晶化）を含み、
    サブステップ1で使用するN-クロロサクシンイミドは、N-クロロサクシンイミドと相互作用を起こさない溶媒中に溶解される）。
  16. サブステップ1及び／又はサブステップ２で使用する溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル及びベンゾニトリルから選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. サブステップ２で使用する塩基を、アルカリ若しくはアルカリ土類水酸化物、又はその水溶液から選択する、請求項１５に記載の方法。
  18. サブステップ2で使用する式XXIIIの化合物が水溶液の状態である、請求項１５に記載の方法。
  19. サブステップ３の結晶化を、酢酸エチルとメチルシクロヘキサンの溶媒混合物中で行う、請求項１５に記載の方法。
JP2008551503A 2006-01-20 2007-01-16 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成 Pending JP2009525964A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74315606P 2006-01-20 2006-01-20
PCT/US2007/060552 WO2007084882A2 (en) 2006-01-20 2007-01-16 Process for the preparation of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides and intermediates used therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009525964A true JP2009525964A (ja) 2009-07-16

Family

ID=37908240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008551503A Pending JP2009525964A (ja) 2006-01-20 2007-01-16 ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20070173517A1 (ja)
EP (1) EP1979309A2 (ja)
JP (1) JP2009525964A (ja)
AR (1) AR059084A1 (ja)
CA (1) CA2636455A1 (ja)
TW (1) TW200736259A (ja)
WO (1) WO2007084882A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481750B2 (en) 2009-06-02 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-α]imidazole-3-carboxylic acid amides
EP3810085A1 (en) 2018-06-20 2021-04-28 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020028949A1 (en) * 2000-08-09 2002-03-07 Frutos Rogelio P. Synthesis of (R)-3-(4-Bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-one

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6844360B2 (en) * 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) * 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
BRPI0513807A (pt) * 2004-07-27 2008-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma sìntese de amidas do ácido 6, 7 - diidro - 5h - imidazo [1, 2-a] imidazol - 3 - sulfÈnico

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020028949A1 (en) * 2000-08-09 2002-03-07 Frutos Rogelio P. Synthesis of (R)-3-(4-Bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-H-imidazo[1,2-a]imidazol-2-one

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007084882A3 (en) 2007-11-29
WO2007084882A2 (en) 2007-07-26
EP1979309A2 (en) 2008-10-15
AR059084A1 (es) 2008-03-12
CA2636455A1 (en) 2007-07-26
US20070173517A1 (en) 2007-07-26
TW200736259A (en) 2007-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10376494B2 (en) Carboxamide derivative and its diastereomers in stable crystalline form
EP4265597A2 (en) Synthesis of omecamtiv mecarbil
EP3658545B1 (en) Method for preparing 3-[(3s)-7-bromo-2-oxo-5-(pyridin-2-yl)-2,3-dihydro-1h-[1,4]-benzodiazepin-3-yl]propionic acid methyl ester, and compounds useful in that method
JP2020528064A (ja) Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス
US20090088571A1 (en) Synthesis of 6,7-Dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides
JP2009525964A (ja) ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成
US7776852B2 (en) Process for producing highly pure midazolam and salts thereof
JP2936052B2 (ja) セファロスポリンの塩の精製
NO137999B (no) Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre
JP2002513022A (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
KR100900177B1 (ko) 트리테르펜 유도체의 제조 방법
TW201617326A (zh) （ｓ）－１－（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）－５－烯丙－３－甲氧－４－（對甲苯磺醯甲基）四氫呋喃－２－基）－３－氨基丙－２－醇之結晶衍生物
US7268234B2 (en) Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid
JPH07267950A (ja) ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法
FR3121440A1 (fr) Procédé de préparation de la 4’,5’-dihydrocéfradine
EA043992B1 (ru) Способ изготовления твердой формы ингибитора бромодомена bet
JPH0812658A (ja) シドノン類の製造法
KR20010019370A (ko) Ｎ-(4-메틸벤젠술포닐)-ｎ&#39;-(3-아자바이시클로[3,3,0]옥탄)우레아의 제조방법
JP2001002655A (ja) ２−アルキル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111107

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20120402