JP2018522045A - Ezh2阻害剤および制御性t細胞機能の調節 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
[0001]本願は、2015年8月3日に出願された米国仮特許出願第62/200,244号の優先権を主張するものであり、上記出願の内容はその全体が本明細書に組み込まれる。
[0025]本明細書に記載されるマーカーのうちの1つまたは複数のものによって、EZH2阻害剤の投与が免疫応答を誘発することがわかった。この発見に基づき、本開示は、一態様では、EZH2阻害剤を用いて特定の癌対象集団を治療する方法に関するものである。この癌対象集団は、1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高いことを特徴とする癌を有するものである。
[0043]本明細書にはこのほか、必要とする対象の癌を治療する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に記載されるEZH2阻害剤および治療有効量の本明細書で定義される免疫調節剤である第二の薬剤を投与することを含む方法が提供される。
[0046]本明細書で使用される「治療」、「治療する」および「治療すること」という用語は、本明細書に記載される癌またはその1つもしくは複数の症状の進行を逆転させること、緩和することまたは阻害することを指す。例示的な癌の種類としては、例えば、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人T細胞性白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、甲状腺未分化癌、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形ラブドイド腫瘍、B細胞性慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨癌、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、in situ癌腫、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛癌、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸癌、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大型B細胞リンパ腫、胎児期発育不全性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性癌、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞甲状腺癌、神経節腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、膠腫、多形神経膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽細胞腫、頭頸部癌、血管周皮腫、血液系悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、麦芽リンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織新生物、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽腔癌、神経鞘腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、好酸性顆粒細胞腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胎芽腫、前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター転換、直腸癌、肉腫、神経鞘腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、莢膜細胞腫、甲状腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣状癌、視覚経路神経膠腫、外陰癌、腟癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
[0057]材料および方法
[0058]Treg分化およびRNA−seq。Biological Specialty社(コルマール、ペンシルベニア州)からLeukopak試料を入手し、Ficoll(GE Biosciences社)密度勾配遠心分離により末梢血単核球(PBMC)を単離した。MiltenyiナイーブヒトT細胞単離キット(130−094−131、Miltenyi Biotech社)を用いて、PBMCからナイーブCD4+CD45RA+T細胞を98%超の純度になるまで単離した。単離細胞をiTreg極性化条件下、Human T−Activator CD3/CD28 Dynabeads(登録商標)(11132D、Invitrogen社)、10ng/mLのヒトTGFβおよび10U/mLのヒトIL−2(それぞれ100−Bおよび202−IL;R&D Biosystems社)を用いて106細胞/mLで培養した。活性化から6時間後、24時間後、3日後および4日後、Qiagen RNeasy Plusミニキットを用いてiTreg培養物からRNAを単離し、フロリダ州のBiosciences社にてシーケンシングを実施した。RNA−seqで得たリードを、TopHat v1.4.1をパラメータ、p2−−library−typefr−unstrandedで用いてhg19バージョンのヒトゲノムにマッピングした。ftp://ftp.ccb.jhu.edu/pub/data/bowtie_indexes/からhg19 bowtieゲノムインデックスをダウンロードした。2つ組のリードペアを除去した後、さらに処理した。ftp://ftp.ensembl.org/pub/release−73/gtf/homo_sapiens/Homo_sapiens.GRCh37.73.gtf.gzから入手した参照トランスクリプトーム、Homo_sapiens.GRCh37.73.chr.gtfに対して、パラメータ−−no−effective−length−correctionおよび−−library−type fr−unstrandedを用いてCufflinksを実行した。発現が推定できなかった試行をNAとし、残りの解析については無視した。
[0068]Treg生物学におけるEZH2の役割を明らかにするため、Treg分化時にEZH2がPRC2コア成分であるEEDおよびSUZ12とともに発現するかどうかを検討することから始めた。そのような目的で、6時間後、24時間後、3日後および4日後、ナイーブヒトT細胞およびTreg系経路に沿って分化するT細胞(TGF−β1およびIL−2の存在下でT細胞受容体を介して活性化されるナイーブT細胞)のRNAシーケンシング(RNA−seq)を実施した。ナイーブT細胞では、EZH2、EEDおよびSUZ12の発現レベルはいずれも検出されない。しかし、Tregに分化する際には、わずか6時間後にPRC2成分が3種類とも誘導され、検討した分化の残りの期間にわたって高発現を維持する(4日後;図1)。以上の観察結果は、PRC2がヒトTreg分化に何らかの役割を果たすという考えと一致する。PRC2の触媒成分であるEZH2がヒストンH3のリジン27のトリメチル化(H3K27me3)を駆動することから、強力で選択的なEZH2小分子阻害剤である阻害剤1を用いて、実際にEZH2がヒトTreg細胞に発現するのみならず、生化学的に活性であるかどうかを検討した。実際、クロマチン免疫沈降の後にディープシーケンシング(ChIP−seq)を実施すると、EZH2が上記の細胞の特定の抑制された遺伝子座に結合し、その阻害によってH3K27トリメチル化がなくなることがわかる(図2)。
[0070]転写因子FOXP3はTreg細胞に不可欠な調節因子であることが知られており、このため、その発現にEZH2が何らかの役割を果たすかどうかを理解することが重要である。そのような目的で、ナイーブヒトT細胞を漸増濃度の阻害剤1の存在下でTregに分化させ、フローサイトメトリー(FACS)により培養物を分析した。阻害剤1で処置した培養物とDMSO対照で処置した培養物との間でFOXP3+細胞の頻度の差は検出されなかったことから、EZH2阻害はFOXP3発現に何ら影響を及ぼすことはなかった(図3A)。同じ細胞のH3K27me3は確実に減少していることから、上のようにFOXP3発現に対して影響を及ぼさないのは、同化合物に生化学的活性がないことに起因するというわけではない(図3B)。さらに、培地にコードタンパク質のIFNγ、IL−13およびIL−10が分泌されたことからわかるように、特定の遺伝子の発現に用量依存性の増大が観察された(図3C)。以上の観察結果を考え合わせると、EZH2は、FOXP3発現に不可欠であるというわけではないが、ヒトTreg細胞の機能に重要な役割を果たしている可能性があることが示唆される。
[0072]Treg細胞の基本的な生物学的機能の1つに、T細胞を含めた他の免疫細胞の増殖の抑制がある。このような機能は、いわゆる抑制アッセイを用いてin vitroで検討することが可能であり、このアッセイでは、Treg細胞をナイーブT細胞(「反応細胞」、Tresp)と共培養し、FACS色素であるCSFEまたはPac−Blueの漸進的な希釈によってナイーブT細胞の増殖を追跡することができる。EZH2阻害によって何らかの機能的結果が生じるかどうかを明らかにするため、阻害剤1またはDMSO対照の存在下で分化させたTreg細胞を用いて抑制アッセイを実施した。予想された通り、Tresp細胞に対するDMSO処置Treg細胞の比が増大すると、Tresp増殖の抑制が増大した。一方、阻害剤1の存在下で分化させたTreg細胞には、その抑制能の低下がみられ(図4)、Treg細胞の完全な生物活性にはEZH2の触媒活性が必要であることが明らかになった。重要なのは、阻害剤1がTresp単独の増殖には何ら影響を及ぼさなかったことである(図4)。直交アッセイを用いて、阻害剤1のオフターゲット効果の可能性を排除し、Treg活性にはEZH2が機能上必要であることを裏付けるため、Treg細胞分化条件下、ヒトT細胞に3つの独立したEZH2 shRNAヘアピンをレンチウイルスで形質導入することにより、EZH2発現を減少させた。EZH2を標的とし対照は標的としない(NTC)shRNAを形質導入した細胞では、EZH2 mRNAのレベルおよびH3K27me3全体のレベルの有意な低下がみられ、FOXP3タンパク質発現に対する影響は最小限に抑えられた(図5)。抑制アッセイでは、3種類いずれのヘアピンでもTreg細胞の抑制能の低下がみられた(図5)。以上のデータを考え合わせると、EZH2はヒトTreg細胞の抑制能に機能上必要なものであり、この機能はEZH2の触媒活性に依存することがわかる。
[0074]最初に、CT26癌細胞の処置がEZH2阻害に感受性を示すかどうかを評価した。免疫療法プロトコルを試験するモデルとして、また宿主免疫応答に関する試験にCT26癌細胞を用いるプロトコルは公知である。Treg、CD8細胞、NK細胞、NKT細胞およびM2マクロファージの調節に関しては好ましい結果が得られた(図6〜8)ものの、CT26細胞が阻害剤1の投与に対して実質的に感受性を示さなかった(図9)のは当惑させるものであった。それでも、Treg細胞の抑制能にはEZH2が機能上必要であるという本発明者らの発見に基づき、また、in vivoでは免疫による攻撃を逃れるために抑制経路が腫瘍細胞によって利用されることがわかっていることから、阻害剤1をin vivo有効性試験で検討した。BALB/cマウスに同系CT26癌細胞(EZH2阻害、阻害剤1に対して非感受性)を接種し、腫瘍が触知可能になってから、マウスを4つの処置群、すなわち、溶媒対照;抗PD1抗体(PD−1);阻害剤1;組合せPD1+阻害剤1に無作為に割り付けた。21日の処置期間の後、PD1処置群はわずかな有効性が認められるにとどまった。一方、阻害剤1で処置した場合、有意な有効性が認められた。組合せ群にも有効性が認められ、他のいずれのグループと比較しても有効性が高い傾向が見られた(図10)。
[0076]図11に図示する観察された有効性は、腫瘍にみられる免疫浸潤の変化を伴うものであった。試験終了時(第22日)、マウスから腫瘍を単離し、消化し、FACSによる免疫細胞集団の定量化ができるよう免疫マーカーで染色した。阻害剤1+αPD1群には、PD1群のみと比較して増殖Tregの割合の有意な減少および増殖CD8 T細胞の有意な増加がみられた(*p≦0.05、スチューデントのT検定)。αPD1群で有効性が低いことが観察されたのと同じく、特に組合せ群と比較して、このグループのみ増殖Treg細胞の増加とともに増殖細胞傷害性CD8細胞の減少がみられた(図11)。この効果は、EZH2阻害剤で処置したグループをEZH2阻害剤で処置しなかったグループと対照して一緒に分析しても明らかであった(図6)。
Claims (24)
- 高頻度の1つまたは複数の抑制性免疫細胞を特徴とする癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療有効量のenhancer of zeste homolog2(EZH2)阻害剤を投与することを含む、方法。
- 治療前に、前記癌が高頻度の1つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むと判定されている、請求項1に記載の方法。
- 治療前に前記対象の癌の生検を実施し、前記癌が高頻度の1つまたは複数の抑制性免疫細胞を含むかどうかを判定する段階を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌が高頻度の1つまたは複数の抑制性免疫細胞を含む場合、前記対象に治療有効量のEZH2阻害剤を投与することを含む、方法。
- EZH2阻害剤が患者の癌を治療する効果を評価する方法であって、前記患者から試料を採取することと、前記癌の1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することとを含み、1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、前記EZH2阻害剤が効果を示す可能性があるとする、方法。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、前記癌の1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度を判定することと、前記対象の癌の1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高くない場合、前記対象にEZH2阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施し、前記対象の癌の1つまたは複数の抑制性免疫細胞の頻度が高い場合、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することとを含む、方法。
- 治療有効量の免疫調節剤を投与することをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤を前記免疫調節剤と同時に投与する、請求項7に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、免疫チェックポイント遮断阻害剤、細胞ベースの治療法、ワクチン戦略、免疫応答の代謝阻害を防ぐ薬剤およびサイトカイン系治療薬から選択される、請求項7または8に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が免疫チェックポイント遮断阻害剤である、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、抗CTLA4、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、BMS936559、アテゾリズマブ、アベルマブ、抗CD47、PD−1抗体、抗PDL1、ランブロリズマブ、AMP−224およびMEDI−4736から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節剤が、抗CTLA4、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、BMS936559、アテゾリズマブ、抗CD47、PD−1抗体、抗PDL1、ランブロリズマブ、AMP−224およびMEDI−4736から選択される免疫チェックポイント遮断阻害剤である、請求項7〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫調節剤がαPD−1抗体である、請求項7〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、高頻度の制御性T細胞、高頻度のM2腫瘍関連マクロファージまたは高頻度の制御性T細胞と高頻度のM2腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のTregの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6もしくは6.5であることによって定義される高頻度の制御性T細胞、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のM2腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6もしくは6.5であることによって定義される高頻度のM2腫瘍関連マクロファージまたは前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のTregの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6もしくは6.5であり、前記癌から採取した組織試料の腫瘍内のM2腫瘍関連マクロファージの中央カットオフ値が顕微鏡の高倍率視野当たり約1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6もしくは6.5であることによって定義される高頻度の制御性T細胞と高頻度のM2腫瘍関連マクロファージの両方を特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、子宮頸癌、T細胞リンパ腫、ブドウ膜黒色腫、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、黒色腫および神経膠腫から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病(AML)、肺扁平上皮癌、多形神経膠芽腫およびびまん性巨細胞腫から選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記癌がホジキンリンパ腫である、請求項1〜15および請求項17のいずれか1項に記載の方法。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することと、前記EZH2阻害剤の投与後にTregを介するT細胞増殖抑制の減少が起こったか、M2腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞(NK)細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Tregを介するT細胞増殖抑制の減少、腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞(NK)細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のEZH2阻害剤の投与を継続することを含む、方法。
- 癌を有する対象を治療する方法であって、治療有効量のEZH2阻害剤を投与することと、前記EZH2阻害剤の投与後にTregを介するT細胞増殖抑制の減少が起こったか、M2腫瘍関連マクロファージの抑制が起こったか、もしくはナチュラルキラー細胞(NK)細胞の頻度の増大が起こったか、または以上のものの組合せが起こったかどうかを判定することと、Tregを介するT細胞増殖抑制の減少が起こらなかった場合、腫瘍関連マクロファージの抑制が起こらなかった場合およびナチュラルキラー細胞(NK)細胞の頻度の増大が起こらなかった場合、前記対象にEZH2阻害剤の投与以外の治療有効量の癌治療法を実施することと、Tregを介するT細胞増殖抑制の減少、M2腫瘍関連マクロファージの抑制もしくはナチュラルキラー細胞(NK)細胞の頻度の増大またはその組合せがみられた場合、治療有効量のEZH2阻害剤の投与を継続することとを含む、方法。
- 前記EZH2阻害剤が、EPZ−6438、3−デアザネプラノシンA(DZNep)、EPZ005687、EPZ011989、EI1、GSK126、GSK343、UNC1999、EPZ−6438から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記EZH2阻害剤が、
- 式
- 有効量の免疫調節剤をさらに含む、請求項23に記載の包装された組成物。
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