JP7106340B2 - 血液脳関門保護剤 - Google Patents
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Description
また本発明は、クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする、脳内HMGB1発現抑制剤を提供する。
また本発明は、クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする、血液脳関門保護剤を提供する。
また本発明は、クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする、血液脳関門の機能低下の予防又は改善剤を提供する。
また本発明は、クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とする、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善剤を提供する。
別の態様において、本発明は、Claudin-5発現促進剤、脳内HMGB1発現抑制剤、血液脳関門保護剤、血液脳関門の機能低下の予防又は改善剤、あるいは血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善剤の製造のための、クロロゲン酸類又はその塩の使用を提供する。
一実施形態において、当該剤は、クロロゲン酸類又はその塩から本質的に構成され得る。別の一実施形態において、当該剤は、少なくともクロロゲン酸類又はその塩を含有する組成物であり得る。当該組成物の例としては、後述する医薬品、医薬部外品、食品などが挙げられる。
さらに別の態様において、本発明は、Claudin-5発現促進、脳内HMGB1発現抑制、血液脳関門保護、血液脳関門の機能低下の予防又は改善、あるいは血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善に使用するための、クロロゲン酸類又はその塩を提供する。
〔2〕クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効成分とする、脳内HMGB1発現抑制剤。
〔3〕クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効成分とする、血液脳関門保護剤。
〔4〕クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効成分とする、血液脳関門の機能低下の予防又は改善剤。
〔5〕クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効成分とする、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善剤。
〔6〕好ましくは、前記血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態が、脳内出血、脳血管障害、視神経脊髄炎、白質脳症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性脱髄性多発神経炎、脳感染症、アナフィラキシー、脳腫瘍、脳・脊髄外傷、振戦、せん妄、異常行動、眠気、意識障害、及び強迫性障害からなる群より選択される少なくとも1種である、〔5〕記載の剤。
〔7〕好ましくは、前記クロロゲン酸類が、3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔1〕~〔6〕のいずれか1項記載の剤。
〔8〕好ましくは、前記剤が医薬品又は医薬部外品であり、かつクロロゲン酸類を0.01~95質量%、0.01~80質量%、0.01~60質量%、0.1~95質量%、0.1~80質量%、0.1~60質量%、0.5~95質量%、0.5~80質量%、0.5~60質量%、1.0~95質量%、1.0~80質量%、1.0~60質量%、10~95質量%、10~80質量%、又は10~60質量%含有する、〔1〕~〔7〕のいずれか1項記載の剤。
〔9〕好ましくは、前記剤が食品であり、かつクロロゲン酸類を0.0001~50質量%、0.0001~20質量%、0.0001~10質量%、0.001~50質量%、0.001~20質量%、0.001~10質量%、0.01~50質量%、0.01~20質量%、0.01~10質量%、0.1~50質量%、0.1~20質量%、0.1~10質量%、0.5~50質量%、0.5~20質量%、0.5~10質量%、1~50質量%、1~20質量%、又は1~10質量%含有する、〔1〕~〔7〕のいずれか1項記載の剤。
〔10〕好ましくは経口剤である、〔1〕~〔9〕のいずれか1項記載の剤。
〔11〕前記植物抽出物が、好ましくはコーヒー豆抽出物であり、より好ましくは生コーヒー豆抽出物である、〔1〕~〔10〕のいずれか1項記載の剤。
〔12〕前記生コーヒー豆抽出物が、
好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.02以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物であり、
より好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.001以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物である、
〔11〕記載の剤。
〔14〕脳内HMGB1発現抑制剤の製造のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔15〕血液脳関門保護剤の製造のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔16〕血液脳関門の機能低下の予防又は改善剤の製造のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔17〕血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善剤の製造のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔18〕好ましくは、前記Claudin-5発現促進剤が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者におけるClaudin-5発現促進のために使用される、〔13〕記載の使用。
〔19〕好ましくは、前記脳内HMGB1発現抑制剤が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における脳内HMGB1発現抑制のために使用される、〔14〕記載の使用。
〔20〕好ましくは、前記血液脳関門保護剤が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における血液脳関門保護のために使用される、〔15〕記載の使用。
〔21〕好ましくは、前記血液脳関門の機能低下の予防又は改善剤が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における血液脳関門の機能低下の予防又は改善のために使用される、〔16〕記載の使用。
〔22〕好ましくは、前記血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態が、脳内出血、脳血管障害、視神経脊髄炎、白質脳症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性脱髄性多発神経炎、脳感染症、アナフィラキシー、脳腫瘍、脳・脊髄外傷、振戦、せん妄、異常行動、眠気、意識障害、及び強迫性障害からなる群より選択される少なくとも1種である、〔17〕~〔21〕のいずれか1項記載の使用。
〔23〕好ましくは、前記クロロゲン酸類が、3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔13〕~〔22〕のいずれか1項記載の使用。
〔24〕好ましくは、前記剤が医薬品又は医薬部外品であり、かつクロロゲン酸類を0.01~95質量%、0.01~80質量%、0.01~60質量%、0.1~95質量%、0.1~80質量%、0.1~60質量%、0.5~95質量%、0.5~80質量%、0.5~60質量%、1.0~95質量%、1.0~80質量%、1.0~60質量%、10~95質量%、10~80質量%、又は10~60質量%含有する、〔13〕~〔23〕のいずれか1項記載の使用。
〔25〕好ましくは、前記剤が食品であり、かつクロロゲン酸類を0.0001~50質量%、0.0001~20質量%、0.0001~10質量%、0.001~50質量%、0.001~20質量%、0.001~10質量%、0.01~50質量%、0.01~20質量%、0.01~10質量%、0.1~50質量%、0.1~20質量%、0.1~10質量%、0.5~50質量%、0.5~20質量%、0.5~10質量%、1~50質量%、1~20質量%、又は1~10質量%含有する、〔13〕~〔23〕のいずれか1項記載の使用。
〔26〕好ましくは、前記剤が経口剤である、〔13〕~〔25〕のいずれか1項記載の使用。
〔27〕前記植物抽出物が、好ましくはコーヒー豆抽出物であり、より好ましくは生コーヒー豆抽出物である、〔13〕~〔26〕のいずれか1項記載の使用。
〔28〕前記生コーヒー豆抽出物が、
好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.02以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物であり、
より好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.001以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物である、
〔27〕記載の使用。
〔30〕脳内HMGB1発現抑制のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔31〕血液脳関門保護のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔32〕血液脳関門の機能低下の予防又は改善のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔33〕血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善のための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の使用。
〔34〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者におけるClaudin-5発現促進のために使用される、〔29〕記載の使用。
〔35〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における脳内HMGB1発現抑制のために使用される、〔30〕記載の使用。
〔36〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における血液脳関門保護のために使用される、〔31〕記載の使用。
〔37〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における血液脳関門の機能低下の予防又は改善のために使用される、〔32〕記載の使用。
〔38〕好ましくは、前記血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態が、脳内出血、脳血管障害、視神経脊髄炎、白質脳症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性脱髄性多発神経炎、脳感染症、アナフィラキシー、脳腫瘍、脳・脊髄外傷、振戦、せん妄、異常行動、眠気、意識障害、及び強迫性障害からなる群より選択される少なくとも1種である、〔33〕~〔37〕のいずれか1項記載の使用。
〔39〕好ましくは、前記クロロゲン酸類が、3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔29〕~〔38〕のいずれか1項記載の使用。
〔40〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、該クロロゲン酸類を0.01~95質量%、0.01~80質量%、0.01~60質量%、0.1~95質量%、0.1~80質量%、0.1~60質量%、0.5~95質量%、0.5~80質量%、0.5~60質量%、1.0~95質量%、1.0~80質量%、1.0~60質量%、10~95質量%、10~80質量%、又は10~60質量%含有する医薬品又は医薬部外品の形態で使用される、〔29〕~〔39〕のいずれか1項記載の使用。
〔41〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、該クロロゲン酸類を0.0001~50質量%、0.0001~20質量%、0.0001~10質量%、0.001~50質量%、0.001~20質量%、0.001~10質量%、0.01~50質量%、0.01~20質量%、0.01~10質量%、0.1~50質量%、0.1~20質量%、0.1~10質量%、0.5~50質量%、0.5~20質量%、0.5~10質量%、1~50質量%、1~20質量%、又は1~10質量%含有する食品の形態で使用される、〔29〕~〔39〕のいずれか1項記載の使用。
〔42〕前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物の成人1人1日当たりの投与量が、クロロゲン酸類換算で、好ましくは1mg以上、より好ましくは5mg以上、さらに好ましくは15mg以上であり、かつ好ましくは10g以下、より好ましくは5g以下、さらに好ましくは1g以下である、〔29〕~〔41〕のいずれか1項記載の使用。
〔43〕好ましくは、前記クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が経口投与される、〔29〕~〔42〕のいずれか1項記載の使用。
〔44〕前記植物抽出物が、好ましくはコーヒー豆抽出物であり、より好ましくは生コーヒー豆抽出物である、〔29〕~〔43〕のいずれか1項記載の使用。
〔45〕前記生コーヒー豆抽出物が、
好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.02以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物であり、
より好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.001以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物である、
〔44〕記載の使用。
〔47〕脳内HMGB1発現抑制に使用するための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔48〕血液脳関門保護に使用するための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔49〕血液脳関門の機能低下の予防又は改善に使用するための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔50〕血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善に使用するための、クロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔51〕好ましくは、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者におけるClaudin-5発現促進のために使用される、〔46〕記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔52〕好ましくは、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における脳内HMGB1発現抑制のために使用される、〔47〕記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔53〕好ましくは、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における血液脳関門保護のために使用される、〔48〕記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔54〕好ましくは、血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善を必要とする者における血液脳関門の機能低下の予防又は改善のために使用される、〔49〕記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔55〕好ましくは、前記血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態が、脳内出血、脳血管障害、視神経脊髄炎、白質脳症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性脱髄性多発神経炎、脳感染症、アナフィラキシー、脳腫瘍、脳・脊髄外傷、振戦、せん妄、異常行動、眠気、意識障害、及び強迫性障害からなる群より選択される少なくとも1種である、〔50〕~〔54〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔56〕好ましくは、前記クロロゲン酸類が、3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔46〕~〔55〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔57〕好ましくは、前記クロロゲン酸類を0.01~95質量%、0.01~80質量%、0.01~60質量%、0.1~95質量%、0.1~80質量%、0.1~60質量%、0.5~95質量%、0.5~80質量%、0.5~60質量%、1.0~95質量%、1.0~80質量%、1.0~60質量%、10~95質量%、10~80質量%、又は10~60質量%含有する医薬品又は医薬部外品の形態で使用される、〔46〕~〔56〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔58〕好ましくは、前記クロロゲン酸類を0.0001~50質量%、0.0001~20質量%、0.0001~10質量%、0.001~50質量%、0.001~20質量%、0.001~10質量%、0.01~50質量%、0.01~20質量%、0.01~10質量%、0.1~50質量%、0.1~20質量%、0.1~10質量%、0.5~50質量%、0.5~20質量%、0.5~10質量%、1~50質量%、1~20質量%、又は1~10質量%含有する食品の形態で使用される、〔46〕~〔56〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔59〕成人1人1日当たりの投与量が、クロロゲン酸類換算で、好ましくは1mg以上、より好ましくは5mg以上、さらに好ましくは15mg以上であり、かつ好ましくは10g以下、より好ましくは5g以下、さらに好ましくは1g以下である、〔46〕~〔58〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔60〕好ましくは経口投与される、〔46〕~〔59〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔61〕前記植物抽出物が、好ましくはコーヒー豆抽出物であり、より好ましくは生コーヒー豆抽出物である、〔46〕~〔60〕のいずれか1項記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔62〕前記生コーヒー豆抽出物が、
好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.02以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物であり、
より好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.001以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物である、
〔61〕記載のクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物。
〔64〕脳内HMGB1発現抑制方法であって、それを必要とする対象にクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効量で投与することを含む、方法。
〔65〕血液脳関門保護方法であって、それを必要とする対象にクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効量で投与することを含む、方法。
〔66〕血液脳関門の機能低下の予防又は改善方法であって、それを必要とする対象にクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効量で投与することを含む、方法。
〔67〕血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態の予防又は改善方法であって、それを必要とする対象にクロロゲン酸類もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物を有効量で投与することを含む、方法。
〔68〕好ましくは、前記血液脳関門の破綻に起因する疾患又は状態が、脳内出血、脳血管障害、視神経脊髄炎、白質脳症、急性散在性脳脊髄炎、炎症性脱髄性多発神経炎、脳感染症、アナフィラキシー、脳腫瘍、脳・脊髄外傷、振戦、せん妄、異常行動、眠気、意識障害、及び強迫性障害からなる群より選択される少なくとも1種である、〔67〕記載の方法。
〔69〕好ましくは、前記クロロゲン酸類が、3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される少なくとも1種である、〔63〕~〔68〕のいずれか1項記載の方法。
〔70〕好ましくは、前記クロロゲン酸類又はその塩もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、該クロロゲン酸類を0.01~95質量%、0.01~80質量%、0.01~60質量%、0.1~95質量%、0.1~80質量%、0.1~60質量%、0.5~95質量%、0.5~80質量%、0.5~60質量%、1.0~95質量%、1.0~80質量%、1.0~60質量%、10~95質量%、10~80質量%、又は10~60質量%含有する医薬品又は医薬部外品の形態で投与される、〔63〕~〔69〕のいずれか1項記載の方法。
〔71〕好ましくは、前記クロロゲン酸類又はその塩もしくはその塩、又はそれらを含有する植物抽出物が、該クロロゲン酸類を0.0001~50質量%、0.0001~20質量%、0.0001~10質量%、0.001~50質量%、0.001~20質量%、0.001~10質量%、0.01~50質量%、0.01~20質量%、0.01~10質量%、0.1~50質量%、0.1~20質量%、0.1~10質量%、0.5~50質量%、0.5~20質量%、0.5~10質量%、1~50質量%、1~20質量%、又は1~10質量%含有する食品の形態で投与される、〔63〕~〔69〕のいずれか1項記載の方法。
〔72〕前記有効量が、成人1人1日当たり、クロロゲン酸類換算で、好ましくは1mg以上、より好ましくは5mg以上、さらに好ましくは15mg以上であり、かつ好ましくは10g以下、より好ましくは5g以下、さらに好ましくは1g以下である、〔63〕~〔71〕のいずれか1項記載の方法。
〔73〕好ましくは前記投与が経口投与である、〔63〕~〔72〕のいずれか1項記載の方法。
〔74〕前記植物抽出物が、好ましくはコーヒー豆抽出物であり、より好ましくは生コーヒー豆抽出物である、〔63〕~〔73〕のいずれか1項記載の方法。
〔75〕前記生コーヒー豆抽出物が、
好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.02以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物であり、
より好ましくは、カフェインとクロロゲン酸類との質量比が0.001以下、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸の含量が35質量%以上の生コーヒー豆抽出物である、
〔74〕記載の方法。
1)ロブスタ種のコーヒー生豆を熱水にて抽出し、得られた抽出液をスプレードライにて乾燥し、粗クロロゲン酸類含有組成物を得た。該粗クロロゲン酸類含有組成物の組成は、クロロゲン酸類32.3質量%、カフェイン9.8質量%、質量比(カフェイン/クロロゲン類)が0.303、質量比((K+Na)/クロロゲン酸類)が0.24であった。
2)該粗クロロゲン酸類含有組成物189gを、エタノール濃度52.4質量%のエタノール水溶液756g、酸性白土(ミズカエース#600、水澤化学社製)94.5g、ろ過助剤(ソルカフロック、新日鉱プロキュアメント社製)10.7gと混合することにより、クロロゲン酸類含有スラリー1051gを得た。該クロロゲン酸類含有スラリーのpHは5.7であった。
3)該クロロゲン酸類含有スラリー1051gと、続いてエタノール濃度52.4質量%のエタノール水溶液189gを、プレコート剤として珪藻土を堆積させた2号濾紙にてろ過し、ろ過液1054gを回収した。
4)次いで、活性炭(白鷺WH2C、日本エンバイロケミカルズ社製)を132mL充填したカラムと、H形カチオン交換樹脂(SK1BH、三菱化学社製)を105mL充填したカラムとを連結し、これに、該ろ過液1019gを通液し、続いてエタノール濃度52.4質量%のエタノール水溶液231gを通液して、溶出したカラム処理液1072gを回収した。ろ過液中のクロロゲン酸類含量に対する活性炭の使用量は、0.81質量倍(g/g)であった。イオン交換樹脂の使用量は、粗クロロゲン酸類含有組成物中の固形分含量に対して0.74(mL/g)であった。
5)該カラム処理液1038gを、0.2μmメンブランフィルターにてろ過した後、ロータリーエバポレーターにてエタノールを留去して、クロロゲン酸類含有液225gを得た。該クロロゲン酸類含有液の組成は、クロロゲン酸類22.6質量%、カフェイン0.29質量%、質量比(カフェイン/クロロゲン酸類)が0.013、エタノール0質量%で、かつそのpHは3.1であった。
6)該クロロゲン酸類含有液を蒸留水にて希釈し、クロロゲン酸類濃度を3質量%に調整した。得られた希釈液10gを遠心管に取り、3000rpm、15℃、60分間遠心分離し、上清を凍結乾燥処理して、クロロゲン酸類含有精製コーヒーポリフェノール(CPP)を得た。該CPP中におけるクロロゲン酸類とカフェインとの質量比は上記5)と同様であった。また該CPP中、クロロゲン酸類全量中の5-カフェオイルキナ酸(5-CQA)の含量は45.6質量%であり、モノカフェオイルキナ酸及びモノフェルロイルキナ酸(3-CQA、4-CQA、5-CQA、3-FQA、4-FQA及び5-FQA)の合計量中における5-CQAの含量は36.9質量%であった。該CPP中のクロロゲン酸類の組成比を表1に示す。
(動物)
試験にはC57BL/6Jマウス(雄、8週齢)(日本クレア)を用いた。マウスは室温22±2℃、湿度55±10%、照明12時間サイクル(7:00a.m.~7:00p.m.)で飼育し、餌及び水は自由摂取とした。
試験期間中、動物を(I)対照食群、(II)クロロゲン酸類0.5%食群、及び(III)クロロゲン酸類1%食群の3群に分け、それぞれに一ヶ月間継続的に以下の餌を与えた。
(I)対照食群:クロロゲン酸類非添加の餌(コーン油10%、カゼイン20%、セルロース4%、ミネラル3.5%、ビタミン1%、ポテトスターチ61.5%)
(II)クロロゲン酸類0.5%食群:クロロゲン酸類を0.5質量%含む餌(コーン油10%、カゼイン20%、セルロース4%、ミネラル3.5%、ビタミン1%、ポテトスターチ60.5%、製造例1で得たCPP(表1記載の組成でクロロゲン酸類含有)1%)
(III)クロロゲン酸類1%食群:クロロゲン酸類を1質量%含む餌(コーン油10%、カゼイン20%、セルロース4%、ミネラル3.5%、ビタミン1%、ポテトスターチ59.5%、製造例1で得たCPP(表1記載の組成でクロロゲン酸類含有)2%)
結果を表2に示す。クロロゲン酸類を含む餌を摂取したクロロゲン酸類食群の大脳皮質では、血液脳関門破綻関連因子であるHMGB1の発現が遺伝子レベルで抑制されていた。このHMGB1の発現抑制レベルは、摂取した餌のクロロゲン酸類含量に依存していた。このことから、クロロゲン酸類が、脳内のHMGB1発現を抑制し、血液脳関門を保護する作用を有することが示された。
(方法)
試験例1と同様の手順で、(I)対照食群、(II)クロロゲン酸類0.5%食群、及び(III)クロロゲン酸類1%食群のマウスをそれぞれ一ヶ月間飼育した後、マウスの大脳皮質及び海馬から総RNAを調製し、cDNAを合成した。得られたcDNAを鋳型に、試験例1と同様の手順で定量的PCRを行った。定量的PCRに使用したTaqMan(登録商標)Geneは、Claudin-5:Mm00727012_s1、GAPDH:Mm99999915_g1であった。Claudin-5遺伝子の発現量は、GAPDH遺伝子発現量で補正した。測定した発現量から、対照食群の平均値を1とする相対発現量を各群について求めた。
結果を表3に示す。クロロゲン酸類を含む餌を摂取したクロロゲン酸類食群の大脳皮質及び海馬では、血液脳関門のタイトジャンクションタンパク質であるClaudin-5の発現が遺伝子レベルで上昇した。このことから、クロロゲン酸類が、健常マウスの脳内のClaudin-5の発現を上昇させ、血液脳関門を保護する作用を有することが示された。
(動物)
試験には老化促進モデルマウスSAMP8(雄、12週齢)及びその対照(正常老化)マウスSAMR1(雄、12週齢)(日本エスエルシー)を用いた。マウスは室温22±2℃、湿度55±10%、照明12時間サイクル(7:00a.m.~7:00p.m.)で飼育し、餌及び水は自由摂取とした。
試験期間中、動物を(I)SAMP8対照食群、(II)SAMP8クロロゲン酸類1%食群、及び(III)SAMP8 5-カフェオイルキナ酸0.8%食群、(IV)SAMR1対照食群の4群に分け、それぞれに一ヶ月間継続的に以下の餌を与えた。
(I)SAMP8対照食群、及び(IV)SAMR1対照食群:クロロゲン酸類非添加の餌(コーン油10%、カゼイン20%、セルロース4%、ミネラル3.5%、ビタミン1%、ポテトスターチ61.5%)
(II)SAMP8クロロゲン酸類1%食群:クロロゲン酸類を1質量%含む餌(コーン油10%、カゼイン20%、セルロース4%、ミネラル3.5%、ビタミン1%、ポテトスターチ59.5%、製造例1で得たCPP(表1記載の組成でクロロゲン酸類含有)2%)
(III)SAMP8 5-カフェオイルキナ酸0.8%食群:クロロゲン酸類を0.8質量%含む餌(コーン油10%、カゼイン20%、セルロース4%、ミネラル3.5%、ビタミン1%、ポテトスターチ60.7%、5-カフェオイルキナ酸(Cayman Chemical:品番70930)0.8%)
Claudin-5の発現量を表4に示す。対照食群マウスの大脳皮質におけるClaudin-5遺伝子発現量は、老化促進モデルマウスSAMP8(I群)と比較して正常老化マウスSAMR1(IV群)で有意に高値であった。また、クロロゲン酸類1%食群(II群)及び5-カフェオイルキナ酸0.8%食群(III群)の大脳皮質におけるClaudin-5遺伝子発現量は、SAMP8対照食群(I群)と比較して有意に高値であった。海馬においても、SAMP8クロロゲン酸類1%食群(II群)では、SAMP8対照食群(I群)と比較してClaudin-5の遺伝子発現量が有意に高値であった。これらの結果から、クロロゲン酸類が、Claudin-5の発現を促進することで老化によるClaudin-5の発現低下を抑制し、血液脳関門を保護する作用を有することが示された。
Claims (8)
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、Claudin-5発現促進用経口剤。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、脳内HMGB1発現抑制用経口剤。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、血液脳関門保護用経口剤。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、血液脳関門の機能低下の予防又は改善用経口剤。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、Claudin-5発現促進用食品組成物。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、脳内HMGB1発現抑制用食品組成物。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、血液脳関門保護用食品組成物。
- クロロゲン酸類又はその塩を有効成分とし、該クロロゲン酸類が3-カフェオイルキナ酸、4-カフェオイルキナ酸、5-カフェオイルキナ酸、3-フェルロイルキナ酸、4-フェルロイルキナ酸、5-フェルロイルキナ酸、3,4-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、及び4,5-ジカフェオイルキナ酸からなる群より選択される1種以上である、血液脳関門の機能低下の予防又は改善用食品組成物。
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