JP7098325B2 - Cs1標的化キメラ抗原レセプター改変t細胞 - Google Patents
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Description
本出願は、「多発性骨髄腫を治療するためのセントラルメモリー由来CS1キメラ抗原レセプター改変T細胞の使用」と題された2014年12月5日に出願された米国非仮出願第62/088,423号の利益を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書には、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含むCARが記載される。細胞外ドメインは、CS1特異的scFv領域又はその変異体(variant)、及び任意に、例えばヒトFcドメインの一部を含むスペーサーを含む。細胞外ドメインは、T細胞の表面上に発現されたときにCARがT細胞活性を、MMの表面上に発現されるレセプターであるCS1を発現する細胞に向けることを可能にする。膜貫通ドメインは、例えば、CD4膜貫通ドメイン、CD8膜貫通ドメイン、CD28膜貫通ドメイン、又はCD3膜貫通ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3複合体(CD3ζ)のゼータ(ζ)鎖由来のシグナル伝達ドメイン及び1つ以上の共刺激(costimulatory)ドメイン、例えば、4-1BB共刺激ドメインを含む。細胞内領域にCD3ζと直列の4-1BB(CD137)共刺激ドメインなどの共刺激ドメインを含めることにより、T細胞は共刺激シグナルを受け取ることができる。T細胞、例えば患者特異的な自己(autologous)T細胞は、本明細書に記載のCARを発現するように操作することができ、且つ、操作された細胞を増殖して(expanded)、ACTで使用することができる。アルファベータ(αβ)T細胞及びガンマデルタ(γδ)T細胞の両方を含む様々なT細胞サブセットを使用することができる。さらに、CARは、NK細胞などの他の免疫細胞において発現され得る。患者が、本明細書に記載のCARを発現する免疫細胞で処置される場合、細胞は、自己T細胞又は同種異系(allogenic,アロジェニック)T細胞であり得る。場合によっては、使用される細胞は、CD8+セントラルメモリーT細胞(central memory T cells,TCM)の両方を含む細胞集団であって、これらはCD62L+、CCR7+、CD45RO+、及びCD45RA-である。細胞集団は他のタイプのT細胞も同様に含むことができる。
CS1 scFv(例えば、
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSRYWMSWVRQAPGKGLEWIGEINPDSSTINYAPSLKDKFIISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPDGNYWYFDVWGQGTLVTVSSGSTSGGGSGGGSGGGGSSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGIAVAWYQQKPGKVPKLLIYWASTRHTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQYSSYPYTFGQGTKVEIK; SEQ ID NO:1)又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその改変体;
CD4膜貫通ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体、CD8膜貫通ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体、CD28膜貫通ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体、及びCD3ζ膜貫通ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体、から選択される膜貫通ドメイン;
共刺激ドメイン(例えば、CD28共刺激ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその改変体);又は、
4-1BB共刺激ドメイン又は(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体;又は、
CD28共刺激ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその改変体、及び4-1BB共刺激ドメイン又は(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体の両方;並びに、
CD3ζシグナル伝達ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変を有するその変異体;
を含む。
CS1 scFv;
スペーサ領域;
CD28もしくはCD4膜貫通領域、CD28共刺激ドメイン又は4-IBB共刺激ドメイン、任意のGlyGlyGlyリンカー、及びCD3ζシグナル伝達ドメイン;
を含む。
1)非極性R基を有するアミノ酸: アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン;
2)非荷電極性R基を有するアミノ酸: グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン;
3)荷電した極性R基を有するアミノ酸(pH6.0で負に荷電した): アスパラギン酸、グルタミン酸;
4)塩基性アミノ酸(pH6.0で正に帯電): リジン、アルギニン、ヒスチジン(pH6.0)。
別のグループは、フェニル基を有するアミノ酸であり得る: フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン。
CS1 ScFvドメインは、CS1に結合するいずれのScFvであり得る。ある場合には、CS1 ScFvドメインは、配列番号1と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%同一である、又は同一である配列を含む。ある場合には、CS1 scFvは、配列番号1と比較して1,2,3,4もしくは5のアミノ酸変化(好ましくは保存的)を有する。ScFvはヒト化ScFvであり得る。
本明細書に記載のCARは、CS1標的ドメイン(すなわち、CS1 ScFv又はその変異体)と膜貫通ドメインとの間に位置するスペーサー領域を含むことができる。様々な異なるスペーサーを使用することができる。それらのいくつかは、ヒトFc領域の少なくとも一部、例えばヒトFc領域のヒンジ(hinge)部分、又はCH3ドメイン又はその変異体を含む。以下の表1は、本明細書に記載されるCARにおいて使用され得る様々なスペーサーを提供する。
C220S、C226S、S228P、C229S、P230S、E233P、V234A、L234V、L234F、L234A、L235A、L235E、G236A、G237A、P238S、S239D、F243L、P247I、S267E、H268Q、S280H、K290S、K290E、K290N、R292P、N297A、N297Q、S298A、S298G、S298D、S298V、T299A、Y300L、V305I、V309L、E318A、K326A、K326W、K326E、L328F、A330L、A330S、A331S、P331S、I332E、E333A、E333S、E333S、K334A、A339D、A339Q、P396L、又はそれらの組み合わせ。
220S、226S、228P、229S、230S、233P、234A、234V、234F、234A、235A、235E、236A、237A、238S、239D、243L、247I、267E、268Q、280H、290S、290E、290N、292P、297A、297Q、298A、298G、298D、298V、299A、300L、305I、309L、318A、326A、326W、326E、328F、330L、330S、331S、331S、332E、333A、333S、333S、334A、339D、339Q、396L、又はそれらの組み合わせ。ここで、改変されていないヒンジにおけるアミノ酸は、示された位置で上記の同定されたアミノ酸で置換される。一例において、当該配列は、以下のアミノ酸変化S228P、L235E、及びN297Qを含む。
GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号12)を含むことができる。したがって、リンカー/スペーサー領域全体は、以下の配列を含むことができる:
ESKYGPPCPPCPGGGSSGGGSGGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK(配列番号11)。いくつかの場合において、スペーサーは、配列番号11と比較して1,2,3,4又は5個の単一アミノ酸変化(例えば、保存的変化)を有する。いくつかの場合には、IgG4 Fcヒンジ/リンカー領域は、Fcレセプター(FcR)による結合を低下させるやり方で、2つの位置(L235E;N297Q)において突然変異している。
様々な膜貫通ドメインが、本明細書中で使用され得る。表2は、適切な膜貫通ドメインの例を含む。スペーサー領域が存在する場合、膜貫通領域はスペーサー領域のカルボキシ末端に位置する。
共刺激ドメインは、CD3ζシグナル伝達ドメインとの使用に適したいずれのドメインであり得る。RSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS(配列番号23;LLからGGへのアミノ酸変化に二重下線)に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%同一である、又は同一である配列を含むCD28共刺激ドメインである。いくつかの場合において、CD28共シグナル伝達(co-signaling)ドメインは、配列番号23と比べて1、2、3、4もしくは5個のアミノ酸変化を有する(好ましくは保存的であり、且つ、好ましくは下線を引かれたGG配列においてはない(not))。いくつかの場合においては、共シグナル伝達ドメインは、
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL(配列番号24)に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%同一である、又は同一である配列を含む4-1BB共シグナル伝達ドメインである。いくつかの場合においては、4-1BB共シグナル伝達ドメインは、配列番号24と比較して1,2,3,4もしくは5個のアミノ酸変化(好ましくは保存的)を有する。
表3に示される共刺激ドメイン又は1~5(例えば1又は2)のアミノ酸改変を有するその変異体、CD28共刺激ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変を有するその変異体、4-1BB共刺激ドメイン又は1~5(例えば1又は2)のアミノ酸改変を有するその変異体及びOX40共刺激ドメイン又は1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変を有するその変異体、
からなる群から選択される。特定の実施形態では、4-1BB共刺激ドメイン又は1~5(例えば1又は2)のアミノ酸改変を有するその変異体が存在する。いくつかの実施形態では、2つの共刺激ドメイン、例えばCD28共刺激ドメイン1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体及び4-1BB共刺激ドメイン又は1~5(例えば1又は2)のアミノ酸改変(例えば、置換)を有するその変異体、が存在する。様々な実施形態では、1~5(例えば、1又は2)のアミノ酸改変が置換である。共刺激ドメインは、CD3ζシグナル伝達ドメインに対するアミノ末端であり、且つ、いくつかの場合、2~10、例えば3アミノ酸(例えば、GGG)からなる短いリンカーは、共刺激ドメインとCD3ζシグナル伝達ドメインとの間に位置する。
CD3ζシグナル伝達ドメインは、CD3ζシグナル伝達ドメインとの使用に適したいずれのドメインであり得る。いくつかの場合、CD3ζシグナル伝達ドメインは、
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号21)に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%同一である、又は同一である配列を含む。いくつかの場合、CD3ζシグナル伝達(signaling)は、配列番号21と比較して1,2,3,4もしくは5のアミノ酸変化(好ましくは保存的)を有する。
CD3ζシグナル伝達ドメインの後には、リボソームスキップ配列(例えば、LEGGGEGRGSLLTCGDVEENPGPR;配列番号27)、及び
LVTSLLLCELPHPAFLLIPRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFM(配列番号28)に対して、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%同一である、又は同一である配列を有する短縮型EGFRが続いてもよい。いくつかの場合、短縮型EGFRは、配列番号28と比較して1,2,3,4もしくは5のアミノ酸変化(好ましくは保存的)を有する。
CS1 CARは、図2、図6、図7、図8、図9もしくは図10に示されたアミノ酸配列と少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%同一である、又は同一である配列を含むことができる(配列番号29~46;GMCSFRaシグナル配列を含むか又は除外するかのいずれかであり、且つ、T2Aリボソームスキップ配列及び短縮型EGFRtを含むか又は除外するかのいずれかである)。
についての配列番号。
いくつかのCS1特異的キメラ抗原レセプター(chimeric antigen receptors,「CAR」)の構造、構築及び特徴付けについて以下に記載する。CARは、細胞外認識ドメイン、膜貫通領域、及び細胞内シグナル伝達ドメインを収容する(contains)組換え生体分子である。したがって、用語「抗原」は、抗体に結合する分子に限定されないが、いずれのレセプターに特異的に結合し得るいずれの分子に限定される。したがって、「抗原」は、CARの認識ドメインを指す。細胞外認識ドメインは(単に細胞外ドメインとも呼ばれ、又は単にそれが含有する認識要素により)、標的細胞の細胞表面上に存在する分子に特異的に結合する認識要素を含む。膜貫通領域は膜中のCARを固定する(anchors)。細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトCD3複合体のζ鎖由来のシグナル伝達ドメインを含み、且つ、任意には1つ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。CARは、MHC制限とは無関係に、抗原に結合し、且つ、T細胞活性化を形質導入(transduce)ことができる。従って、CARは、それらのHLA遺伝子型にかかわらず、抗原陽性腫瘍を有する患者集団を治療することができる「普遍的な(universal)」免疫レセプターである。腫瘍特異的CARを発現するTリンパ球を用いる養子免疫療法は、癌の治療のための強力な治療戦略であり得る。
pHIV7プラスミドは、CS1 CARを発現する臨床ベクターを誘導することができる親プラスミドである。CARの発現に使用したepHIV7ベクターは、pHIV7ベクターから産生された(Wang et al. 2011 Blood 118:1255)。重要なことに、このベクターは、ヒトEF1プロモーターを用いてCARの発現を駆動する。ベクターの5’及び3’配列の両方は、以前にHXBc2プロウイルス由来のpv653RSNに由来した。ポリプリントラクトDNAフラップ配列(cPPT)は、NIH AIDS Reagent RepositoryからのHIV-1株pNL4-3由来であった。
1)pCgpはウイルスベクター構築(assembly)に必要なgag/polタンパク質をコードする。;
2)pCMV-Rev2は、効率的なパッケージングのためにウイルスゲノムの輸送を助けるためにRRE配列に作用するRevタンパク質をコードする。;及び
3)pCMV-Gは、ウイルスベクターの感染性のために必要とされる水疱性-口内炎ウイルス(vesiculo-stomatitis virus,VSV)の糖タンパク質をコードする。
pCgpヘルパープラスミドのgag/pol配列中に位置する約600ヌクレオチドのパッケージングシグナル領域;
3種全てのヘルパープラスミド中のCMVプロモーター配列;及び
ヘルパープラスミドpCgp中のRRE配列;
を含む。多数の組換え事象(events)を必要とするので、これらの領域の相同性のために複製コンピテント組換えウイルスが生成される可能性は非常に低い。さらに、得られたいずれの組換え体は、レンチウイルス複製に必要な機能的LTR及びtat配列を欠いているであろう。
各プラスミド(CS1 CAR_epHIV7;pCgp;pCMV-G;及びpCMV-Rev2)について、十分な量のプラスミドDNAを産生するために発酵槽に接種するために使用されるシードバンクが生成される。プラスミドDNAは、レンチウイルスベクターの産生に使用する前に、同一性、無菌性及びエンドトキシンについて試験される。
を除去するために膜濾過によって粗製上清を清澄化した。宿主細胞DNA及び残留プラスミドDNAは、エンドヌクレアーゼ消化(Benzonase(登録商標))によって分解された。ウイルス上清を0.45μmのフィルターを用いて細胞破片を清澄化した。清澄化された上清を予め秤量した容器に採取し、そこにBenzonase(登録商標)を加えた(最終濃度50U/mL)。残留プラスミドDNA及び宿主ゲノムDNAに対するエンドヌクレアーゼ消化は、37℃で6時間行った。エンドヌクレアーゼ処理した上清の初期接線流限外濾過(tangential flow ultrafiltration,TFF)濃度を用いて、粗上清から残留低分子量成分を除去し、ウイルスを約20倍濃縮した。浄化されたエンドヌクレアーゼ処理ウイルス上清を、500kDのNMWCOを有する中空繊維カートリッジに、流速を最大にしながら、剪断速度を約4,000秒-1以下に維持するように設計された流速で循環させた。ヌクレアーゼ処理された上清のダイアフィルトレーションは、カートリッジの性能を維持するために濃縮プロセスの間に開始された。ダイアフィルトレーション緩衝液としてPBS中に4%ラクトースを使用して、80%透過物置換率を確立した。ウイルス上清を標的体積に持ってきて、20倍濃度の粗上清を示し、且つ、透析液交換率を100%として4回の追加交換容量でダイアフィルトレーションを続けた。
Tリンパ球は、白血球フェレーシス(leukopheresis)によって患者から得られ、且つ、適切な同種異系又は自己T細胞サブセット、例えばセントラルメモリーT細胞(Tcm)は、CARを発現するように遺伝的に改変され、次いで、抗癌治療を達成するために、臨床上許容される手段を提供する。
CS1scFv-IgG4(HL-CH3)-CD28tm-CD28gg-Zeta-T2A-EGFRtの完全アミノ酸配列を図2に示す。全配列(配列番号29)は、
22アミノ酸のGMCSFシグナルペプチド(配列番号26)、CS1 scFv配列(配列番号1);
IgG4ヒンジ配列(配列番号3;斜線で示すアミノ酸置換S~Pを有する);
10アミノ酸のリンカー(配列番号2);
IgG4 CH3配列(配列番号12);
28アミノ酸のCD28膜貫通ドメイン配列(配列番号14);
CD28gg共刺激ドメイン配列(配列番号23;LL to GGアミノ酸の変化が強調表示されている);
3アミノ酸のGlyリンカー;
112アミノ酸のCD3ζ配列(配列番号21);
24アミノ酸のT2Aスキップ配列(配列番号27);及び
EGFRt配列(配列番号28);
を含む。
図2に示すCARを発現する増殖したCS1 CAR T細胞の細胞傷害性を、51Cr標識MM細胞(MM.1S)との共培養後の4時間51Crリリースアッセイを用いて評価した。図3に示すように、操作されたCS1 CAR T細胞は、MM細胞の特異的かつ効率的な死滅を示し、非形質導入のモック(mock)T細胞は、MM細胞に対して細胞毒性を示さない。MM細胞と共培養した場合、図4に示すように、107a脱顆粒及びIFNガンマによって示されるように操作されたCS1 CAR Tcm媒介性強力エフェクター機能を有する。NSGマウスを有するMM腫瘍に養子移入されたとき、CS1特異的T細胞は、図5に示すように効率的な抗腫瘍活性を示した。
Claims (6)
- キメラ抗原受容体(CAR)を含むアミノ酸配列をコードする核酸分子であって、前記アミノ酸配列は、配列番号32、33、及び34で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される1のアミノ酸配列であり、かつ、前記キメラ抗原受容体は、抗腫瘍活性を有する、核酸分子。
- 配列番号32、33、及び34で表されるアミノ酸配列からなる群から選択される1のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードする発現カセットを含むベクターによって形質導入されたヒトT細胞の集団。
- がんの治療方法に用いる、請求項2に記載のヒトT細胞の集団を含む医薬組成物。
- ヒトT細胞の集団が、自己由来である、請求項3に記載の医薬組成物。
- ヒトT細胞の集団が、同種異系である、請求項3に記載の医薬組成物。
- がんが、多発性骨髄腫である、請求項3~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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