CN112534044A - 经修饰的多能干细胞及制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了从工程化改造的干细胞产生经修饰的T细胞的方法,以用于工程化免疫疗法的自体或同种异体环境。敲除内源性TCR或HLA表达允许工程化改造经修饰的多能干细胞,从而降低或消除移植物抗宿主病(GVHD)的风险,提供抵抗受体的T细胞和NK细胞消除的能力,并允许可控制的T细胞活性。因此,该方法允许开发具有降低的免疫反应性的T细胞。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年2月16日提交的美国临时申请62/710,591和2018年5月18日提交的美国临时申请62/673,624的优先权,二者通过引用整体并入本文。
序列表
本申请含有序列表,其已经以ASCII格式电子提交,并且在此通过引用整体并入本文。2019年2月14日创建的所述ASCII拷贝命名为K-1061_01_SL.txt,并且大小为2.67千字节。
发明背景
人类癌症就其本质而言是由经历遗传或表观遗传转化而变成异常癌细胞的正常细胞组成。在这情况下,癌细胞开始表达与正常细胞表达的蛋白质和其他抗原不同的蛋白质和其他抗原。这些异常的肿瘤抗原可以被人体的先天免疫***用来特异性靶向并杀死癌细胞。然而,癌细胞采用各种机制来阻止免疫细胞(例如T和B淋巴细胞)成功靶向癌细胞。
当前的T细胞疗法依赖于经富集或经修饰的人T细胞来靶向并杀死患者中的癌细胞。为了增加T细胞靶向和杀死特定癌细胞的能力,已经开发了方法来工程化改造T细胞以表达将T细胞导向特定靶癌细胞的构建体。嵌合抗原受体(CAR)和经工程化改造的T细胞受体(TCR),其包含能够与特定肿瘤抗原相互作用的结合结构域,允许T细胞靶向并杀死表达特定肿瘤抗原的癌细胞。
存在产生用于特异性靶向和杀死癌细胞的CAR、TCR和抗原受体修饰的T细胞的改进方法的需求。
发明概述
本公开尤其通过提供包含有效地分化为T细胞的经基因工程化改造的干细胞及其衍生物的组合物和方法解决了该需求。特别地,本公开提供了可用于自体或同种异体环境中用于工程化免疫疗法的干细胞的产生。当用于基于细胞的免疫疗法中时,本文所述的经修饰的多能干细胞可降低或消除移植物抗宿主病(GVHD)的风险,提供抵抗受体的T细胞和NK细胞消除的能力,并允许可控制的T细胞活性(例如,经工程化改造以包含***基因或杀死开关)。
来自过继细胞疗法的T细胞应答可以由来自受体的T细胞介导。移植排斥可能是由于对外源转基因的免疫原性,针对错配的人类组织相容性抗原(HLA)的反应性(无关/单倍体相合),或针对次要组织相容性抗原(MiHA)(例如,HA-1、HA-2等)的反应性(相关/不相关的HLA匹配/单倍体相合)。应答也可以由供体T细胞介导,引起由针对错配的HLA/MiHA的反应性导致的GVHD,以及由针对肿瘤抗原/肿瘤相关的MiHA的反应性导致的抗肿瘤事件。
为了防止对细胞疗法的宿主免疫反应性(例如,由错配的HLA或MiHA诱导的GVHD),在一方面,本公开提供了经修饰的多能干细胞,其经工程化改造以消除内源性TCR表达。在一些实施方案中,通过TCRα和/或TCRβ(TRAC和/或TRBC1/TRBC2)的敲除(KO)来工程化改造内源性TCR的基因编辑。在一些实施方案中,通过RAG1/RAG2的KO来工程化改造细胞(取决于细胞来源和分化状态)。
为了防止移植排斥,本公开提供了经修饰的多能干细胞,其经工程化改造以阻断供体HLA的表达和/或重新引入1HLA I类“非多态”等位基因以防止NK杀伤(例如单链HLA-E)。在一些实施方案中,对HLA I类分子(例如,B-2-微球蛋白、个别HLA分子(HLA-A,-B,-C,-E,-G)、TAP1,TAP2和/或与裸淋巴细胞综合症I(BLSI)相关的基因)进行修饰。在一些实施方案中,对HLA II类分子(例如,转录因子(RFXANK或RFX5或RFXAP)或反式激活因子(CIITA),与BLS II相关的基因和/或个体HLA分子(HLA-DP、-DQ、-DR、-DM、-DO–α和β链))进行修饰。在一些实施方案中,进行修饰以促进肿瘤反应性(例如,引入肿瘤特异性TCR或CAR)。在一些实施方案中,进一步修饰细胞以消除抑制性受体(例如PDCD1,CTLA4)。在一些实施方案中,修饰细胞以引入共刺激受体(例如CD28,TNFRSF9)。
在一方面,本公开提供了经修饰的多能干细胞,其经工程化改造以消除内源性TCR或HLA表达。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含缺陷的TCRα恒定区(TRAC)基因,缺陷的TCRβ恒定区(TRBC)基因或缺陷的β2微球蛋白(b2m)基因,任选地其中所述缺陷的基因是通过敲除产生的。在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含缺陷的TCRα恒定区(TRAC)基因。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含缺陷的TCRβ恒定区(TRBC)基因。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含缺陷的β2微球蛋白(b2m)基因。
在一些实施方案中,通过敲除产生缺陷基因。
在一些实施方案中,缺陷的基因是使用CRISPR/Cas9、锌指核酸酶(ZFN)、TALEN、MegaTAL、大范围核酸酶、Cpf1、同源重组,或单链寡脱氧核苷酸(ssODN)进行编辑的。在一些实施方案中,使用锌指核酸酶(ZFN)编辑缺陷的基因。
在一些实施方案中,所述细胞包含编码单链HLA三聚体的外源构建体,单链HLA三聚体包含与连接至稳定肽的β-2-微球蛋白连接的HLA,任选地,其中所述HLA三聚体为HLA-E、HLA-G,或HLA-E和HLA-G的组合;编码靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)的外源构建体,任选地,其中所述肿瘤抗原选自肿瘤相关表面抗原,例如5T4、甲胎蛋白(AFP)、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、BCMA、B-人绒毛膜***、CA-125、癌胚抗原(CEA)、癌胚抗原(CEA),CD123、CD133、CD138、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD4、CD40、CD44、CD56、CD70、CD8、CLL-1、c-Met、CMV-特异性抗原、CS-1、CSPG4、CTLA-4、DLL3、双唾液酸神经节苷脂GD2、导管上皮粘蛋白、EBV-特异性抗原、EGFR变体III(EGFRvIII)、ELF2M、内皮糖蛋白、肝配蛋白B2、表皮生长因子受体(EGFR)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、上皮肿瘤抗原、ErbB2(HER2/neu)、成纤维细胞相关蛋白(fap)、FLT3、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、神经胶质瘤相关抗原、鞘糖脂、gp36、HBV特异性抗原、HCV特异性抗原、HER1-HER2、HER2-HER3组合、HERV-K、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HPV特异性抗原、人端粒酶逆转录酶、IGFI受体、IGF-II、IL-11Rα、IL-13R-a2、流感病毒特异性抗原;CD38、胰岛素生长因子(IGFl)-l、肠道羧基酯酶、κ链、LAGA-la、λ链、拉沙病毒特异性抗原、凝集素反应性AFP、谱系特异性或组织特异性抗原,例如CD3、MAGE、MAGE-A1、主要组织相容性复合物(MHC)分子、呈递肿瘤特异性肽表位的主要组织相容性复合体(MHC)分子、M-CSF、黑色素瘤相关抗原、间皮素、间皮素、MN-CA IX、MUC-1、mut hsp70-2、突变的p53、突变的p53、突变的ras、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、NKG2D、Nkp30、NY-ESO-1、p53、PAP、***酶(prostase)、***特异性抗原(PSA)、***癌肿瘤抗原-1(PCTA-1)、***特异性抗原蛋白、STEAP1、STEAP2、PSMA、RAGE-1、ROR1、RU1、RU2(AS)、表面粘附分子、存活和端粒酶、TAG-72、纤连蛋白的额外结构域A(EDA)和额外结构域B(EDB)和腱生蛋白C的Al结构域(TnC Al)、甲状腺球蛋白、肿瘤基质抗原、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、病毒特异性表面抗原,例如HIV特异性抗原(例如HIV gp120),以及这些表面标志物的任何衍生物或变体;编码TCR的外源构建体,任选地,其中所述TCR是α/βTCR、γ/δTCR、癌症或癌症相关抗原反应性TCR、针对鼠或其他非人类MHC具有反应性的TCR、I类或II类限制性TCR、识别HPV的TCR、病毒反应性TCR、EBVTCR、CMV TCR或流感TCR、HPV-16E6 TCR、HPV-16E7 TCR或MAGEA3/A6 TCR或经工程化改造的变体,或源自CD8、CD4、CD4/8双阳性、未成熟或发育中的T细胞、Treg、NKT或NK T细胞的TCR;和/或编码***基因的外源构建体,其中所述***基因允许消除基因修饰的细胞,或用作非侵入式成像的PET报告基因,任选地,其中所述***基因是sr39TK,是化学诱导的胱天蛋白酶,小分子诱导的二聚化/化学诱导的二聚体(CID),可选择的表面标志物,或选自CD19、CD20、CD34、EGFR或LNGFR的可选择的表面标志物。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含编码单链HLA三聚体的外源构建体。在一些实施方案中,单链HLA三聚体包含HLA I类HLA-E。在一些实施方案中,单链HLA三聚体包含与连接至稳定肽的β-2-微球蛋白连接的HLA。在一些实施方案中,HLA三聚体是HLA-E、HLA-G或HLA-E和HLA-G的组合。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含编码嵌合抗原受体(CAR)的外源构建体。在一些实施方案中,CAR靶向肿瘤抗原。在一些实施方案中,肿瘤抗原选自肿瘤相关表面抗原,例如5T4、甲胎蛋白(AFP)、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、BCMA、B-人绒毛膜***、CA-125、癌胚抗原(CEA)、癌胚抗原(CEA),CD123、CD133、CD138、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD4、CD40、CD44、CD56、CD8、CLL-1、c-Met、CMV-特异性抗原、CS-1、CSPG4、CTLA-4、DLL3、双唾液酸神经节苷脂GD2、导管上皮粘蛋白、EBV-特异性抗原、EGFR变体III(EGFRvIII)、ELF2M、内皮糖蛋白、肝配蛋白B2、表皮生长因子受体(EGFR)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、上皮肿瘤抗原、ErbB2(HER2/neu)、成纤维细胞相关蛋白(fap)、FLT3、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、神经胶质瘤相关抗原、鞘糖脂、gp36、HBV特异性抗原、HCV特异性抗原、HER1-HER2、HER2-HER3组合、HERV-K、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HPV特异性抗原、人端粒酶逆转录酶、IGFI受体、IGF-II、IL-11Rα、IL-13R-a2、流感病毒特异性抗原;CD38、胰岛素生长因子(IGFl)-l、肠道羧基酯酶、κ链、LAGA-la、λ链、拉沙病毒特异性抗原、凝集素反应性AFP、谱系特异性或组织特异性抗原,例如CD3、MAGE、MAGE-A1、主要组织相容性复合物(MHC)分子、呈递肿瘤特异性肽表位的主要组织相容性复合体(MHC)分子、M-CSF、黑色素瘤相关抗原、间皮素、间皮素、MN-CA IX、MUC-1、mut hsp70-2、突变的p53、突变的p53、突变的ras、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、NKG2D、Nkp30、NY-ESO-1、p53、PAP、***酶、***特异性抗原(PSA)、***癌肿瘤抗原-1(PCTA-1)、***特异性抗原蛋白、STEAP1、STEAP2、PSMA、RAGE-1、ROR1、RU1、RU2(AS)、表面粘附分子、存活和端粒酶、TAG-72、纤连蛋白的额外结构域A(EDA)和额外结构域B(EDB)和腱生蛋白C的Al结构域(TnC Al)、甲状腺球蛋白、肿瘤基质抗原、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、病毒特异性表面抗原,例如HIV特异性抗原(例如HIV gp120),以及这些表面标志物的任何衍生物或变体。
在一些实施方案中,CAR特异性地靶向抗原,所述抗原选自由BCMA、CD19、CLL1、CS1、STEAP1、STEAP2、CD70和CD20组成的组。在一些实施方案中,CAR特异性地靶向CD19。
在一些实施方案中,CAR包含共刺激或间隔结构域,所述共刺激或间隔结构域源自选自由以下组成的组的分子:4-1BB/CD137、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD33、CD45、CD100(SEMA4D)、CD103、CD134、CD137、CD154、CD16、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD22、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3(α;β;δ;ε;γ;ζ)、CD30、CD37、CD4、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD64、CD69、CD7、CD80、CD83配体、CD84、CD86、CD8α、CD8β、CD9、CD96(触觉)、CDl-la、CDl-lb、CDl-lc、CDl-ld、CDS、CEACAM1、CRT AM、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、ICOS、Igα(CD79a)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、整联蛋白、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGBl、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、LIGHT、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、LTBR、Ly9(CD229)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CDl la/CD18)、MHC I类分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX40、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SELLPG(CD162)、信号传导淋巴细胞活化分子、SLAM(SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4(CD244;2B4)、SLAMF6(NTB-A;Lyl08)、SLAMF7、SLP-76、TNF、TNFr、TNFR2、Toll配体受体、TRANCE/RANKL、VLA1和VLA-6,或其片段、截短体或其组合。
在一些实施方案中,CAR包含CD19 scFv、CD28间隔区、CD28共刺激结构域和CD3ζ结构域。
在一些实施方案中,CAR特异性地靶向两种或更多种抗原。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含编码TCR的外源构建体。在一些实施方案中,TCR是α/βTCR、γ/δTCR、癌症或癌症相关抗原反应性TCR、针对鼠或其他非人类MHC具有反应性的TCR、I类或II类限制性TCR。在一些实施方案中,TCR源自CD8、CD4、CD4/8双阳性、未成熟或发育中的T细胞、Treg、NKT或NK T细胞。
在一些实施方案中,TCR是识别HPV的TCR、病毒反应性TCR、CMV TCR、EBV TCR、流感TCR。在一些实施方案中,TCR是HPV-16E7 TCR。在一些实施方案中,TCR是HPV-16E6 TCR、MAGEA3/A6 TCR或工程化改造的变体。
在一些实施方案中,TCR通过IRES元件连接。在一些实施方案中,TCR通过2A元件连接。在一些实施方案中,2A元件是P2A、T2A、E2A或F2A。
在一些实施方案中,TCR通过非双顺反子的方法连接。在一些实施方案中,TCR被整合在不同的基因组位置。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含编码***基因的外源构建体,其中所述***基因允许消除基因修饰的细胞。在一些实施方案中,***基因是sr39TK。在一些实施方案中,sr39TK用作非侵入式成像的PET报告基因。
在一些实施方案中,***基因是化学诱导的胱天蛋白酶,小分子诱导的二聚化/化学诱导的二聚体(CID),或可选择的表面标志物诱导。在一些实施方案中,可选择的表面标志物是CD19、CD20、CD34、EGFR或LNGFR。在一些实施方案中,***基因在不良事件,输注细胞的自反应性,根除癌症或其他情况下被激活。
在一些实施方案中,外源构建体是病毒构建体。在一些实施方案中,病毒构建体是AAV构建体、腺病毒构建体、慢病毒构建体或逆转录病毒构建体。
在一些实施方案中,外源构建体整合到干细胞的基因组中。在一些实施方案中,外源构建体不整合到干细胞的基因组中。在一些实施方案中,通过转座酶、逆转座酶、附加型质粒或随机整合引入外源构建体。
在一些实施方案中,敲除是通过同源重组产生的。
在一些实施方案中,经修饰的细胞是源自T细胞或非T细胞的诱导多能干细胞(iPSC)。在一些实施方案中,T细胞源自αβT细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、ILC或Treg。
在一些实施方案中,经修饰的细胞源自B细胞、外周血单核细胞、造血祖细胞、造血干细胞、间充质干细胞、脂肪干细胞、体细胞类型或胚胎干细胞。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞不具有MHC反应性。
在一个方面,本公开提供了产生经修饰的多能干细胞的方法,其包括(a)编辑基因座以消除内源性TCR的表达或阻断供体HLA的表达;和(b)引入编码CAR、TCR或HLA基因的外源构建体。
在一些实施方案中,该方法进一步包括首先分离造血干细胞、胚胎干或诱导多能干细胞的步骤。
在一些实施方案中,该方法包括编辑内源性TCRα恒定区(TRAC)基因、β恒定区(TRBC)基因或β2微球蛋白(b2m)基因。
在一些实施方案中,通过敲除产生编辑的基因。
在一些实施方案中,使用CRISPR/Cas9、锌指核酸酶(ZFN)、TALEN、MegaTAL、大范围核酸酶、Cpf1、同源重组,或单链寡脱氧核苷酸(ssODN)编辑基因。在一些实施方案中,使用锌指核酸酶(ZFN)编辑基因。
在一些实施方案中,外源构建体编码单链HLA三聚体。在一些实施方案中,单链HLA三聚体包含HLA I类HLA-E。在一些实施方案中,单链HLA三聚体包含与连接至稳定肽的β-2-微球蛋白连接的HLA。在一些实施方案中,HLA三聚体是HLA-E、HLA-G,或HLA-E和HLA-G的组合。
在一些实施方案中,外源构建体编码嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施方案中,CAR特异性地靶向选自由BCMA、CD19、CLL1、CS1、STEAP1、STEAP2、CD70或CD20组成的组的抗原。
在一些实施方案中,CAR特异性地靶向CD19。在一些实施方案中,CAR包含CD19scFv、CD28间隔区、CD28共刺激结构域和CD3ζ结构域。
在一些实施方案中,CAR特异性地靶向两种或更多种抗原。
在一些实施方案中,外源构建体编码TCR。
在一些实施方案中,TCR源自α/βTCR、γ/δTCR、癌症或癌症相关抗原反应性TCR、针对鼠或其他非人类MHC具有反应性的TCR、I类或II类限制性TCR。在一些实施方案中,TCR是杂交的或经工程化改造的TCR。
在一些实施方案中,TCR是识别HPV的TCR、病毒反应性TCR、EBV TCR、流感TCR。
在一些实施方案中,TCR是HPV-16E7 TCR、HPV-16E6或MAGEA3/A6TCR或经工程化改造的变体。
在一些实施方案中,TCR通过IRES元件连接。
在一些实施方案中,TCR通过2A元件连接。
在一些实施方案中,2A元件是P2A、T2A、E2A或F2A。
在一些实施方案中,TCR通过非双顺反子的方法连接。
在一些实施方案中,TCR的每条链整合在不同的基因组位置。
在一些实施方案中,外源构建体编码***基因,其中该***基因允许消除基因修饰的细胞。在一些实施方案中,***基因是sr39TK。在一些实施方案中,***基因是化学诱导的胱天蛋白酶,小分子诱导的二聚化/化学诱导的二聚体(CID)或可选择的表面标志物诱导。
在一些实施方案中,可选择的表面标志物是CD19、CD20、CD34、EGFR或LNGFR。
在一些实施方案中,外源构建体是病毒构建体。
在一些实施方案中,病毒构建体是AAV构建体、腺病毒构建体、慢病毒构建体或逆转录病毒构建体。
在一些实施方案中,外源构建体整合到干细胞的基因组中。在一些实施方案中,外源构建体不整合到干细胞的基因组中。在一些实施方案中,外源构建体不整合到干细胞的基因组中。在一些实施方案中,通过转座酶、逆转座酶、附加型质粒或随机整合引入外源构建体。
在一些实施方案中,敲除是通过同源重组产生的。
在一些实施方案中,经修饰的细胞是源自T细胞或非T细胞的诱导多能干细胞(iPSC)。在一些实施方案中,T细胞源自αβT细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、ILC或Treg。
在一个方面,本公开提供了产生目的T细胞谱系的方法,包括以下步骤:(a)提供本文所述的经修饰的多能干细胞,和(b)诱导T细胞或T细胞样分化。
在一些实施方案中,使用人工胸腺类器官(ATO)***、notch激动剂、OP9-DLL1、OP9-DLL4、胚胎胸腺类器官培养物(FTOC)、化学诱导、骨髓/肝脏/胸腺或其他人源化的小鼠、胚状体(EB)来诱导T细胞分化。
在一些实施方案中,通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择T细胞谱系。
在一些实施方案中,通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择T细胞谱系,任选地,其中所述目的T细胞谱系是CD8单阳性T细胞、CD4单阳性T细胞、CD4 CD8双阳性T细胞、双阴性T细胞、CD3阳性细胞、NK细胞、proT细胞、pre-proT细胞、中胚层祖细胞、B细胞、共同淋巴样祖细胞、造血祖细胞、造血干细胞。
在一些实施方案中,目的T细胞谱系是CD8单阳性T细胞、CD4单阳性T细胞、CD4 CD8双阳性T细胞、双阴性T细胞、CD3阳性细胞、NK细胞、proT细胞、pre-proT细胞、中胚层祖细胞、B细胞、共同淋巴样祖细胞、造血祖细胞、造血干细胞。
在一些实施方案中,本公开提供了产生目的T细胞谱系的方法,包括(a)提供本文所述的经修饰的多能干细胞,(b)编辑编码细胞命运调节物的基因,以促进、削弱或消除特定细胞谱系的产生;和(c)诱导T细胞分化。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是转录因子、T-BET、STAT1、STAT4、STAT、RUNX3、GATA3、Stat5、Stat6、DEC2、MAF、THPOK、GATA3、Smads、Stat6、PU.1、RORgt、RORa、Stat3、AHR、Bcl-6、MAF、FoxP3、Smad3、Stat5、FOXO1、FOXO3、GRAIL,或PLZF。
在一些实施方案中,特定谱系是Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh、Treg、ILC、NK或NKT。
在一方面,本公开提供了产生目的T细胞谱系的方法,包括(a)提供本文所述的经修饰的多能干细胞,(b)编辑细胞命运调节物,以削弱或消除不需要的细胞谱系的产生;和(c)诱导T细胞分化。
在一些实施方案中,使用人工胸腺类器官(ATO)***、notch激动剂、OP9-DLL1、OP9-DLL4、胚胎胸腺类器官培养物(FTOC)、化学诱导、骨髓/肝脏/胸腺或其他人源化的小鼠、胚状体(EB)来诱导T细胞分化。
在一些实施方案中,通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择T细胞谱系。
在一些实施方案中,目的T细胞谱系是CD8单阳性T细胞、CD4单阳性T细胞、CD4 CD8双阳性T细胞、双阴性T细胞、CD3阳性细胞、NK细胞、NKT细胞proT细胞、pre-proT细胞、中胚层祖细胞、B细胞、共同淋巴样祖细胞、造血祖细胞、造血干细胞。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是转录因子。
在一些实施方案中,不需要的谱系是Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh、Treg、ILC、NK或NKT。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是T-BET、STAT1、STAT4、STAT或RUNX3。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是GATA3、Stat5、Stat6、DEC2、MAF,或THPOK。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是GATA3、Smads、Stat6,或PU.1。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是RORgt、RORa,或Stat3。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是AHR。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是Bcl-6,或MAF。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是FoxP3、Smad3、Stat5、FOXO1、FOXO3,或GRAIL。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是PLZF。
在一个方面,本公开提供了产生目的T细胞谱系的方法,包括以下步骤:(a)提供本文所述的经修饰的多能干细胞,和(b)编辑细胞命运调节物,以促进需要的细胞谱系的产生;和(c)诱导T细胞分化。
在一些实施方案中,使用人工胸腺类器官(ATO)***、notch激动剂、OP9-DLL1、OP9-DLL4、胚胎胸腺类器官培养物(FTOC)、化学诱导、骨髓、肝脏、胸腺或其他人源化的小鼠、胚状体(EB)来诱导T细胞分化。
在一些实施方案中,通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择T细胞谱系。
在一些实施方案中,目的T细胞谱系是CD8单阳性T细胞、CD4单阳性T细胞、CD4 CD8双阳性T细胞、双阴性T细胞、CD3阳性细胞、NK细胞、NKT细胞proT细胞、pre-proT细胞、中胚层祖细胞、B细胞、共同淋巴样祖细胞、造血祖细胞、造血干细胞。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是转录因子。
在一些实施方案中,需要的谱系是Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh、Treg、ILC、NK或NKT。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是T-BET、STAT1、STAT4、STAT或RUNX3。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是GATA3、Stat5、Stat6、DEC2、MAF,或THPOK。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是GATA3、Smads、Stat6,或PU.1。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是RORgt、RORa,或Stat3。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是AHR。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是Bcl-6,或MAF。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是FoxP3、Smad3、Stat5、FOXO1、FOXO3,或GRAIL。
在一些实施方案中,细胞命运调节物是PLZF。
在一些实施方案中,经工程化改造的干细胞进一步表达特异性靶向并杀死癌细胞的嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。
CAR可以包含,例如,(i)抗原特异性组分(“抗原结合分子”),(ii)一个或多个共刺激结构域(其包括铰链结构域),和(iii)一个或多个激活域。每个结构域可以是异源的,即由源自不同蛋白质链的序列组成。CAR-表达免疫细胞(例如T细胞)可用于多种疗法,包括癌症疗法。
TCR是允许T细胞识别存在于癌细胞表面或癌细胞内部的癌症靶标的蛋白质。可以分离出对癌症是特异性的内源性TCR,然后将其工程化改造为识别和攻击各种类型的实体和血液癌症的大量T细胞。
在一些实施方案中,CAR可以含有选自以下群组的跨膜结构域:4-1BB/CD137的跨膜结构域、T细胞受体的α链、T细胞受体的β链、T细胞受体的γ链、T细胞受体的δ链、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD19、CD22、CD33、CD34、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154,或T细胞受体的ζ链,或其任意组合。
在一些实施方案中,细胞内结构域包含4-1BB/CD137的信号传导区域,激活的NK细胞受体、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD29、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96(触觉)、CDl la、CDl lb、CDl lc、CDlld、CDS、CEACAM1、CRT AM、细胞因子受体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα(CD79a)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、免疫球蛋白样蛋白。
在一些实施方案中,癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、急性髓细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病(“BALL”)、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性髓细胞白血病、慢性或急性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、毛细胞白血病、霍奇金病(Hodgkin's Disease)、恶性淋巴组织增生性疾病、MALT淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤、不确定意义的单克隆球蛋白病(MGUS)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、浆细胞增生性疾病(包括无症状骨髓瘤(郁积型(smoldering)多发性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、浆细胞瘤(包括浆细胞恶性增生(dyscrasia);孤立性骨髓瘤;孤立性浆细胞瘤;髓外浆细胞瘤;和多发性浆细胞瘤)、POEMS综合征(又称Crow-Fukase综合征;Takatsuki病;和PEP综合征)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、小细胞-或大细胞-滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、***性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性病、T细胞急性淋巴细胞白血病(“TALL”)、T细胞淋巴瘤、转化的滤泡性淋巴瘤,或Waldenstrom巨球蛋白血症,或其组合。
在一方面,本发明提供了经修饰的多能干细胞,与未经修饰的对照细胞相比,所述经修饰的多能干细胞具有富集的pre-TCRα(pTa)蛋白和TCRβ蛋白之间的配对。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含编码pre-TCRα(pTa)蛋白的外源构建体,任选地,其中所述外源构建体是病毒构建体、AAV构建体、慢病毒构建体或逆转录病毒构建体。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含编码pre-TCRα(pTa)蛋白的外源构建体。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含外源构建体,其中所述外源构建体是病毒构建体。在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含外源病毒构建体,其中所述病毒构建体是AAV构建体、慢病毒构建体或逆转录病毒构建体。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含整合到干细胞基因组中的外源构建体。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞包含缺陷的TCRα基因。在一些实施方案中,通过敲除产生缺陷的TCRα基因。在某些实施方案中,TCRα基因敲除是通过经工程化改造的核酸酶产生的。在一些实施方案中,经工程化改造的核酸酶对TCRα基因是特异性的,并且选自TALEN、megaTAL、CRISPR、ZFN。
在其他实施方式中,经修饰的多能干细胞包含TCRα基因敲除,其中所述敲除是通过同源重组产生的。在某些实施方案中,缺陷的TCRα基因是由反义RNA产生的。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞基本上没有TCRα和TCRβ配对。
在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞进一步包含嵌合抗原受体(CAR)、外源TCR,和/或抗原受体。
在一些实施方案中,使用造血干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞来产生经修饰的多能干细胞。在一些实施方案中,经修饰的多能干细胞不具有MHC反应性。
在一方面,本发明提供了产生经修饰的多能干细胞的方法,包括引入外源性pre-TCRα(pTa)蛋白和/或产生缺陷的TCRα基因的步骤。
在一些实施方案中,通过电穿孔编码pre-TCRα(pTa)蛋白的DNA或RNA构建体引入外源pre-TCRα(pTa)蛋白。
在一些实施方案中,通过敲除或反义技术产生缺陷的TCRα基因。在某些实施方案中,该方法进一步包括引入编码目的CAR蛋白的构建体的步骤。
在一些实施方案中,该方法进一步包括首先从患者或健康供体分离造血干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞的步骤。
在一方面,本发明提供了产生目的T细胞谱系的方法;包括在人工胸腺类器官中提供经修饰的多能干细胞并诱导T细胞分化的步骤。
在一方面,本发明提供了产生目的T细胞谱系的方法,包括提供本文所述的经修饰的多能干细胞,以及在存在或不存在肽:MHC的情况下诱导T细胞分化,任选地,其中所述目的T细胞谱系是细胞毒性CD8+T细胞、辅助CD4+T细胞、为Th1/Th2/Th17细胞的辅助CD4+T细胞、调节性T细胞、上皮内淋巴细胞(IEL),或成熟的α-β或γ-δT细胞。
在一方面,本发明提供了产生目的T细胞谱系的方法,包括提供经修饰的多能干细胞并在肽:MHC存在下诱导T细胞分化的步骤。在一方面,本发明提供了产生目的T细胞谱系的方法;包括提供经修饰的多能干细胞并在不存在肽:MHC的情况下诱导T细胞分化的步骤。
在一些实施方案中,该方法进一步包括选择T细胞谱系,其中通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择T细胞谱系。在一些实施方案中,目的T细胞谱系是细胞毒性CD8+T细胞。在一些其他的实施方案中,目的T细胞谱系是辅助CD4+T细胞。在某些实施方案中,辅助CD4+T细胞是Th1/Th2/Th17细胞。
在一些实施方案中,该方法包括选择T细胞谱系,其中目的T细胞谱系是调节性T细胞。
在一些实施方案中,该方法包括选择T细胞谱系,其中目的T细胞谱系是上皮内淋巴细胞(IEL)。
在一些实施方案中,该方法包括选择T细胞谱系,其中目的T细胞谱系是成熟的α-β或γ-δT细胞。
CAR可以包含,例如,(i)抗原特异性组分(“抗原结合分子”),(ii)一个或多个共刺激结构域(其包括铰链结构域),和(iii)一个或多个激活域。每个结构域可以是异源的,即由源自不同蛋白质链的序列组成。CAR-表达免疫细胞(例如T细胞)可用于多种疗法,包括癌症疗法。
与包括完整铰链结构域(“CHD”)的包含共刺激结构域的CAR相比,包括截短的铰链结构域(“THD”)的包含共刺激结构域的CAR提供了出乎意料的优越性能。可以将编码此类CAR的多核苷酸转导至包含pTA和TCRα的本发明的经工程化改造的干细胞,或缺乏TCRα的内源性干细胞。当将转导的T细胞移植至患者时,CAR指导T细胞识别并结合癌细胞表面上存在的表位,从而允许癌细胞而不是非癌细胞的结合。这种结合导致T细胞中细胞溶解机制的激活,从而特异性杀死结合的癌细胞。医疗并发症移植物抗宿主病(GvHD)通常与干细胞移植相关,其可利用免疫抑制疗法进行治疗。本发明通过产生保留抗原特异性但对主要组织相容性复合物(MHC)分子无反应性的经修饰的T细胞,潜在地消除了发展GvHD的可能性。因此,本发明满足了对于治疗癌症的新颖和改良疗法的存在的未满足需求。
TCR是允许T细胞识别存在于癌细胞表面或癌细胞内部的癌症靶标的蛋白质。可以分离出对癌症是特异性的内源性TCR,然后将其工程化改造为识别和攻击各种类型的实体和血液癌症的大量T细胞。
在一些实施方案中,CAR可以含有选自以下群组的跨膜结构域:4-1BB/CD137的跨膜结构域、T细胞受体的α链、T细胞受体的β链、T细胞受体的γ链、T细胞受体的δ链、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD3ζ、CD4、CD5、CD8α、CD9、CD16、CD19、CD22、CD33、CD34、CD37、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154,或T细胞受体的ζ链,或其任意组合。
在一些实施方案中,细胞内结构域包含4-1BB/CD137的信号传导区域,激活的NK细胞受体、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD29、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96(触觉)、CDl la、CDl lb、CDl lc、CDlld、CDS、CEACAM1、CRT AM、细胞因子受体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα(CD79a)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、免疫球蛋白样蛋白。
在一些实施方案中,癌症是急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、急性髓细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病(“BALL”)、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性髓细胞白血病、慢性或急性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、毛细胞白血病、霍奇金病(Hodgkin's Disease)、恶性淋巴组织增生性疾病、MALT淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤、不确定意义的单克隆球蛋白病(MGUS)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、浆细胞增生性疾病(包括无症状骨髓瘤(郁积型(smoldering)多发性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞瘤、浆细胞瘤(包括浆细胞恶性增生(dyscrasia);孤立性骨髓瘤;孤立性浆细胞瘤;髓外浆细胞瘤;和多发性浆细胞瘤)、POEMS综合征(又称Crow-Fukase综合征;Takatsuki病;和PEP综合征)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、小细胞-或大细胞-滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、***性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性病、T细胞急性淋巴细胞白血病(“TALL”)、T细胞淋巴瘤、转化的滤泡性淋巴瘤,或Waldenstrom巨球蛋白血症,或其组合。
如本文所述,经修饰的多能干细胞可用于同种异体环境或工程化自体细胞疗法(缩写为“eACTTM”,也称为过继细胞转移eACTTM),其是收集患者自身的T细胞,随后将其经遗传工程化改造以识别并靶向一种或多种在一种或多种特定癌症的细胞表面上表达的抗原的过程。T细胞可以经工程化改造以表达例如CAR或TCR。CAR阳性(CAR+)T细胞经工程化改造以表达CAR。CAR可以包含例如对特定肿瘤抗原具有特异性的细胞外单链可变片段(scFv),其直接或间接与包含至少一个共刺激结构域的细胞内信号传导部分连接,所述共刺激结构域直接或间接与至少一个活化结构域连接;组分可以以任何顺序排列。共刺激结构域可源自本领域已知的共刺激蛋白,活化结构域可源自例如任何形式的CD3ζ。在一些实施方案中,CAR设计为具有两个、三个、四个或更多个共刺激结构域。在一些实施方案中,将CAR进行工程化改造使得共刺激结构域表达为单独的多肽链。CAR T细胞疗法和构建体的实例描述于美国专利公开号2013/0287748、2014/0227237、2014/0099309和2014/0050708;国际专利公开号WO2012033885、WO2012079000、WO2014127261、WO2014186469、WO2015080981、WO2015142675、WO2016044745和WO2016090369;以及Sadelain et al,Cancer Discovery,3:388-398(2013)中,其每一篇通过引用整体并入本文。
本文描述的任何方面或实施方案可以与本文公开的任何其他方面或实施方案组合。虽然已经结合本发明的详细描述描述了本发明,但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围,本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
本文提及的专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知识。本文引用的所有美国专利和公开或未公开的美国专利申请通过引用并入本文。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请在此通过引用并入本文。本文引用的所有其他公开的参考文献、词典、文件、手稿、基因组数据库序列和科学文献在此通过引用并入本文。
根据附图和以下详细说明,包括实施例和权利要求,本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
从以下结合附图的详细描述中将更清楚地领会以上和进一步的特征。然而,附图仅用于说明目的而不是为了限制。
图1显示了说明从经修饰的多能干细胞产生工程化改造的T细胞的示意图和示例性修饰策略。
图2显示了示例性修饰策略。
图3显示了消除靶向基因编辑的细胞副产物的示意图表示。左侧是正常干细胞向T细胞的正常分化树。右侧是经编辑的干细胞不会产生不需要的细胞副产物,而只会产生最终的T细胞。
图4显示了ATO***的实验示意图。多能干细胞诱导为中胚层祖细胞。将中胚层祖细胞分选,并与经工程改造以表达DLL1的MS5基质细胞复合。将聚集的细胞复合物滴到气液界面膜上,并允许在8-12周内发育为T细胞。
图5显示了在ATO中从iPSC发育为T细胞的活动。iPSC获得T谱系定型细胞特征性的表面标志物CD45、CD5和CD7。细胞最初是(第2周)CD4ISP或CD4/8DP。在第3周,所有细胞为CD4/8DP。到第5周时,大多数细胞都表达α-βT细胞受体,并且是CD8SP。
图6显示了分选的细胞的扩增。在ATO发育结束时对CD4单阳性(CD4SP)、CD4/8双阳性(DP)和CD8单阳性(CD8SP)细胞进行了分选。在具有IL2和CD3/28珠子的Optimizer培养基中扩增分选的群体2周。在扩增结束时,对细胞进行计数以计算扩增倍数。显示了两个重复实验(ATO20和ATO21)。
图7显示了活化标志物。健康供体对照细胞在未处理的平板或涂有OKT3(CD3刺激抗体)的平板中培养过夜。通过流式细胞术研究了表面标志物在CD4或CD8群体中的表达。在用OKT3培养的细胞上观察到CD69和4-1BB的上调。
图8显示了来自ATO的iPSC衍生的T细胞中的活化标志物。与健康供体细胞一样(图7),在OKT3包被的板上过夜培养后,ATO中源自iPSC的T细胞显示出表面标志物CD69和4-1BB的上调。
图9显示了活化标志物的概述和增殖。左图总结了来自图7和8的数据。右图显示了CellTrace Violet在经刺激细胞中的稀释度,表明在OKT3上培养细胞时诱导了增殖。刺激时的增殖是T细胞功能的标志。
图10显示了细胞因子的分泌。免疫细胞因子IFNg、IL2、TNFa、IL-8和IL-10由健康供体对照和OKT3刺激后在ATO中由iPSC产生的T细胞分泌。刺激后细胞因子的分泌是T细胞功能的标志。
图11显示了源自iPSC的表达CD19 CAR的T细胞对靶标具有功能。在凯德制造过程(AxiCel)中制造表达CD19 CAR的T细胞,或从CD19-CAR转导的iPSC发育的T细胞与CD19+白血病靶细胞(Raji)共培养过夜,当效应细胞和靶标共培养时,细胞形成聚簇(左),并上调表面标志物4-1BB(中,右)。来自CD19 CAR转导的iPSC的T细胞表现出对靶癌症细胞系的功能性识别。
图12显示了iPSC在CAR转导或基因编辑后能够产生中胚层祖细胞。用CD19 CAR(EFL明亮)转导亲本(202i)iPSC细胞系,并分选到克隆(克隆2、克隆5、克隆8、克隆11),或编辑基因以消除β2微球蛋白的表达并分类到克隆(b2m R2、b2m R6、b2m R9、b2m Y3)。所有转导或基因编辑的细胞系或克隆均能够以与亲本细胞系相当的效率形成中胚层祖细胞。
图13显示了T细胞分化的发育阶段。
图14显示了双阴性(DN)和双阳性(DP)胸腺细胞发育的早期阶段。
图15显示了表示表面表达的TCR的分子组成的示意图。
图16A-16C显示了流式细胞术图,其说明了未经修饰的iPSC(图16A)、CAR-KI-TRACiPSC(图16B)和来自经修饰的iPSC的CD45+CD56-CD3+CAR+E7TCRab+T细胞(图16C)在第5周的T细胞分化。
定义
为了使本发明更容易理解,下面首先定义某些术语。对于以下术语和其他术语的附加定义在整个说明书中得以阐述。
如在本说明书和所附权利要求中所使用的,单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物,除非上下文另有明确规定。
除非在上下文中明确说明或显而易见,否则如本文所用,术语“或”理解为包含性的并且涵盖“或”和“和”两者。
本文使用的术语“和/或”视为具有或不具有另一个的两个指定特征或组分中的每一个的具体公开。因此,如在本文中的短语例如“A和/或B”中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B;A或B;A(单独);和B(单独)。同样地,如在短语例如“A、B和/或C”中所使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面的每一个:A、B和C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A和C;A和B;B和C;A(单独);B(单独);和C(单独)。
如本文所用,术语“例如”和“即”仅作为实例使用,而无意于限制,并且不应当诠释为仅涉及在说明书中明确列举的那些项目。
术语“或更多”、“至少”、“超过”等,例如“至少一种”应当理解为包括但不限于比所述值多至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或更多。还包括任何更大的数字或其间的分数。
相反地,术语“不超过”包括小于所述值的每个值。例如,“不超过100个核苷酸”包括100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、64、63、62、61、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1和0个核苷酸。还包括任何更小的数字或其间的分数。
术语“多个”、“至少两个”、“两个或更多个”、“至少第二个”等理解为包括但不限于至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149或150、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000或更多。还包括任何更大的数字或其间的分数。
在整个说明书中,词语“包含(comprising)”或变形如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将理解为暗指包括所述要素、整数或步骤,或要素、整数或步骤的组,但不排除任何其他要素、整数或步骤,或要素、整数或步骤的组。应当理解的是,在本文中无论何处用语言“包含”描述方面,还提供了以术语“由......组成”和/或“基本上由......组成”描述的其他类似方面。
除非明确说明或从上下文中显而易见,如本文所用,术语“约”是指如本领域普通技术人员测定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成,其将部分取决于如何测量或测定值或组成,即测量***的局限性。例如,“约”或“基本上由......组成”可以意指按本领域实践的1个内或超过1个标准偏差。“约”或“基本上由......组成”可以意指高达10%的范围(即±10%)。因此,“约”可以理解为在10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%或0.001%内大于或小于所述值。例如,约5mg可以包括4.5mg和5.5mg之间的任何量。此外,特别是关于生物***或过程,该术语可以意指高达一个数量级或高达5倍的值。当在本公开中提供特定值或组成时,除非另有说明,否则应当假定“约”或“基本上由......组成”的含义在该特定值或组成的可接受的误差范围内。
如文本所述,除非另有说明,否则任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括所叙述范围内的任何整数的值,并且在适当时包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)。
使用其国际单位制(SI)接受的形式提供本文所使用的单位、前缀和符号。数字范围包括定义范围的数字。
除非另外定义,否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所涉及领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。例如,Juo、“The Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology”、2nd ed.、(2001)、CRC Press;“The Dictionary ofCell&Molecular Biology”、5th ed.、(2013)、Academic Press;和“The Oxford DictionaryOf Biochemistry And Molecular Biology”、Cammack et al.eds.、2nd ed、(2006)、OxfordUniversity Press为本领域技术人员提供了本公开中使用的许多术语的通用词典。
“施用”是指使用本领域技术人员已知的任何各种方法和递送***将药剂物理导入受试者。本文公开的制剂的示例性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径,例如通过注射或输注。如本文所用,短语“肠胃外施用”意指除肠内和局部施用外的施用方式,通常通过注射以及包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注,以及体内电穿孔。在一些实施方案中,经由非肠胃外途径例如口服施用制剂。其他非肠胃外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径,例如鼻内、***、直肠、舌下或局部。也可以进行施用,例如,一次,多次,和/或在一个或多个延长时期。
术语“抗体”(Ab)包括但不限于,特异性结合抗原的糖蛋白免疫球蛋白。通常,抗体可以包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链,或其抗原结合分子。每条H链包含重链可变区(本文缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域,CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域,CL。VH和VL区域可以进一步细分为高变的区域,称为互补决定区(CDR),散布着更保守的区域,称为框架区(FR)。每个VH和VL包含三个CDR和四个FR,以下列顺序从氨基末端到羧基末端排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。Ab的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合,包括免疫***的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体***的第一组分(C1q)。
抗体可以包括例如,单克隆抗体、重组产生的抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、工程化抗体、人源化抗体、嵌合抗体、免疫球蛋白、合成抗体、包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体、抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体、抗体轻链-抗体重链对、胞内抗体、抗体融合物(本文有时称为“抗体缀合物”)、异缀合抗体、单结构域抗体、单价抗体、单链抗体或单链Fv(scFv)、骆驼源化抗体、亲和体、Fab片段、F(ab’)2片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、抗独特型(抗Id)抗体(包括例如,抗-抗Id抗体)、微抗体、结构域抗体、合成抗体(本文有时称为“抗体模拟物”)和以上任何的抗原结合片段。在某些实施方案中,本文所述的抗体是指多克隆抗体群。
免疫球蛋白可以衍生自任何通常已知的同种型,包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG、IgE和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员公知的,并且包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的Ab类或亚类(例如IgM或IgG1)。术语“抗体”包括例如天然存在的和非天然存在的Ab两者;单克隆和多克隆Ab;嵌合和人源化Ab;人或非人Ab;全合成Ab;和单链Ab。可以通过重组方法将非人Ab人源化,以降低其在人中的免疫原性。在没有明确说明的情况下,除非上下文另有说明,否则术语“抗体”还包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合部分,并包括单价和二价片段或部分,以及单链Ab。
“抗原结合分子”、“抗原结合部分”或“抗体片段”是指包含从该分子所衍生于的抗体的抗原结合部分(例如,CDR)的任何分子。抗原结合分子可以包括抗原互补决定区(CDR)。抗体片段的实例包括但不限于,从抗原结合分子形成的Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、dAb、线性抗体、scFv抗体和多特异性抗体。肽体(即,包含肽结合结构域的Fc融合分子)是合适的抗原结合分子的另一个实例。在一些实施方案中,抗原结合分子结合肿瘤细胞上的抗原。在一些实施方案中,抗原结合分子结合参与过度增殖性疾病的细胞上的抗原或结合病毒或细菌抗原。在某些实施方案中,抗原结合分子结合BCMA、CLL-1或FLT3。在进一步的实施方案中,抗原结合分子是特异性结合抗原的抗体片段,包括其一个或多个互补决定区(CDR)。在进一步的实施方案中,抗原结合分子是单链可变片段(scFv)。在一些实施方案中,抗原结合分子包含高亲和性多聚体(avimer)或由高亲和性多聚体组成。
如本文所用,术语“可变区”或“可变结构域”可互换使用,并且在本领域中常见。可变区通常是指抗体的一部分,通常是轻链或重链的一部分,通常是成熟重链中约氨基末端110至120个氨基酸和成熟轻链中约90至115个氨基酸,其在抗体之间的序列差别很大,并且用于特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。序列的可变性集中在称为互补决定区(CDR)的那些区域中,而可变结构域中更高度保守的区域称为框架区(FR)。不希望受任何特定机制或理论的束缚,据信轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用和特异性。在某些实施方案中,可变区为人可变区。在某些实施方案中,可变区包含啮齿动物或鼠CDR和人框架区(FR)。在特定实施方案中,可变区为灵长类动物(例如非人灵长类动物)可变区。在某些实施方案中,可变区包含啮齿动物或鼠CDR和灵长类动物(例如非人灵长类动物)框架区(FR)。
如本文所用,如果抗原与第一结合分子、抗体或其抗原结合分子之间的相互作用阻断、限制、抑制或以其他方式降低参照结合分子、参照抗体或其抗原结合分子与抗原相互作用的能力,则抗原结合分子、抗体或其抗原结合分子与参照抗体或其抗原结合分子“交叉竞争”。交叉竞争可以是完全的,例如结合分子与抗原的结合完全阻断了参照结合分子结合抗原的能力,或者其可以是部分的,例如结合分子与抗原的结合降低了参照结合分子结合抗原的能力。在某些实施方案中,与参照抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子结合与参照抗原结合分子相同或重叠的表位。在其他实施方案中,与参照抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子结合与参照抗原结合分子不同的表位。许多类型的竞争性结合测定可以用于确定一种抗原结合分子是否与另一种竞争,例如:固相直接或间接放射免疫测定(RIA);固相直接或间接酶免疫测定(EIA);夹心法竞争测定法(Stahli et al.,1983,Methods inEnzymology 9:242-253);固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA((Kirkland et al.,1986,J.Immunol.137:3614-3619);固相直接标记测定法、固相直接标记夹心法测定法(Harlowand Lane,1988,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press);使用1-125标记的固相直接标记RIA(Morel et al.,1988,Molec.Immunol.25:7-15);固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(Cheung,et al.,1990,Virology 176:546-552);以及直接标记RIA(Moldenhauer et al.,1990,Scand.J.Immunol.32:77-82)。
“抗原”是指引发免疫应答或能够被抗体或抗原结合分子结合的任何分子。免疫应答可以牵涉抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化或这两者。本领域技术人员将容易理解任何大分子(包括几乎所有蛋白质或肽)均可以充当抗原。抗原可以内源性表达,即由基因组DNA表达或可以重组表达。抗原可以对某些组织,例如癌细胞具有特异性或者其可以广泛地表达。此外,较大分子的片段可以起抗原作用。在一些实施方案中,抗原为肿瘤抗原。
术语“同种异体”是指源自一个个体然后被导入相同物种的另一个个体的任何物质,例如同种异体T细胞移植。
术语“转导”和“经转导的”是指一种过程,通过该过程将外源DNA经由病毒载体导入到细胞中(参见Jones et al.,“Genetics:principles and analysis,”Boston:Jones&Bartlett Publ.(1998))。在一些实施方案中,载体为逆转录病毒载体、DNA载体、RNA载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、EB病毒载体、乳多空病毒载体、牛痘病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或其任何组合。
“癌症”是指一大组各种疾病,其特征为异常细胞在体内不受控制的生长。不受调节的细胞***和生长导致形成入侵相邻组织且也可以通过淋巴***或血流转移到身体远程部分的恶性肿瘤。“癌症”或“癌症组织”可以包括肿瘤。可以通过本发明的方法治疗的癌症的实例包括但不限于免疫***的癌症,包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及其他白细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中,本发明的方法可以用于缩小例如源自下组的肿瘤的肿瘤大小:骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、外阴癌、多发性骨髓瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、转化滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、食道癌、小肠癌、内分泌***癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、慢性或急性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、由环境诱发的癌症(包括由石棉诱发的那些)、其他B细胞恶性肿瘤以及所述癌症的组合。在一个具体的实施方案中,癌症为多发性骨髓瘤。特定癌症可以对化学疗法或放射疗法有响应或者癌症可以是难治性的。难治性癌症是指不易于通过外科手术干预的癌症,并且癌症或是最初对化学疗法或放射疗法无响应,或是癌症随时间变成无响应。
可通过本发明的方法治疗的癌症的其他实例包括复发性或难治性大B细胞淋巴瘤,未另外指明的弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),原发性纵隔大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤引起的高度B细胞淋巴瘤或DLBCL。
如本文所用,“抗肿瘤效应”是指可以呈现为肿瘤体积缩小、肿瘤细胞的数目减少、肿瘤细胞增殖减少、转移的数目减少、总体或无进展生存期增加、期望寿命增加或各种与肿瘤相关的各种生理症状改善的生物效应。抗肿瘤效应也可以指肿瘤发生的预防,例如疫苗。
如本文所用,“细胞因子”是指响应与特定抗原的接触由一个细胞释放的非抗体蛋白质,其中细胞因子与第二个细胞相互作用以介导在第二个细胞中的应答。细胞因子可以由细胞内源性表达或施用于受试者。细胞因子可以由免疫细胞(包括巨噬细胞、B细胞、T细胞和肥大细胞)释放以传播免疫应答。细胞因子可以诱导受体细胞中的各种应答。细胞因子可以包括稳态细胞因子、趋化因子、促炎细胞因子、效应物和急性期蛋白质。例如,稳态细胞因子(包括白细胞介素(IL)7和IL-15)促进免疫细胞存活和增殖,而促炎细胞因子可以促进炎症应答。稳态细胞因子的实例包括但不限于IL-2、IL-4、IL-5、IL-7、IL-10、IL-12p40、IL-12p70、IL-15及干扰素(IFN)γ。促炎细胞因子的实例包括但不限于IL-1a、IL-1b、IL-6、IL-13、IL-17a、肿瘤坏死因子(TNF)-α、TNF-β、成纤维细胞生长因子(FGF)2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)、可溶性血管黏附分子1(sVCAM-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF-C、VEGF-D以及胎盘生长因子(PLGF)。效应物的实例包括但不限于颗粒酶A、颗粒酶B、可溶性Fas配体(sFasL)以及穿孔素。急性期蛋白质的实例包括但不限于C反应蛋白(CRP)及血清淀粉样蛋白A(SAA)。
“趋化因子”是介导细胞趋化性或定向运动的一类细胞因子。趋化因子的实例包括但不限于IL-8、IL-16、嗜酸性粒细胞趋化因子、嗜酸性粒细胞趋化因子-3、巨噬细胞衍生的趋化因子(MDC或CCL22)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1或CCL2)、MCP-4、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α、MIP-1a)、MIP-1β(MIP-1b)、γ-诱导蛋白10(IP-10)以及胸腺和活化调节的趋化因子(TARC或CCL17)。
治疗剂(例如经工程化改造的CAR T细胞)的“治疗有效量”、“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或者促进疾病消退的任何量,所述疾病消退的证据为疾病症状的严重性降低、疾病无症状期的频率和持续期间增加或防止由于疾病折磨导致的损伤或残疾。可以使用熟练从业人员已知的各种方法评估治疗剂促进疾病消退的能力,例如在临床试验期间在人受试者中评估、在预测在人体中的效力的动物模型***中评估或通过在体外测定法中测定试剂的活性评估。
如本文所用,术语“淋巴细胞”包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞或B细胞。NK细胞是代表固有免疫***的主要组分的一类细胞毒性(cytotoxic)(细胞毒性(cell toxic))淋巴细胞。NK细胞排斥肿瘤以及病毒感染的细胞。其通过凋亡或程序性细胞死亡的过程发挥作用。由于其不需要活化来杀伤细胞,因而称为“自然杀伤”。T细胞在细胞介导的免疫(无抗体参与)中发挥主要作用。它的T细胞受体(TCR)将自身与其他淋巴细胞类型区分开来。胸腺(免疫***的专门器官)主要负责T细胞的成熟。有六种类型的T细胞,即:辅助性T细胞(例如CD4+细胞)、细胞毒性T细胞(也称为TC、细胞毒性T淋巴细胞、CTL、T杀伤细胞、溶细胞性T细胞、CD8+T细胞或杀伤T细胞)、记忆T细胞((i)干细胞样记忆TSCM细胞(如初始细胞)为CD45RO-、CCR7+、CD45RA+、CD62L+(L选择素)、CD27+、CD28+以及IL-7Rα+,但它们也表达大量的CD95、IL-2Rβ、CXCR3以及LFA-1,并且显示许多记忆细胞独特的功能属性;(ii)中央记忆TCM细胞表达L-选择素和CCR7,它们分泌IL-2,但不分泌IFNγ或IL-4,以及(iii)效应记忆TEM细胞,然而,不表达L-选择素或CCR7,但产生效应细胞因子,如IFNγ和IL-4)、调节性T细胞(Treg、抑制性T细胞或CD4+CD25+调节性T细胞)、自然杀伤T细胞(NKT)以及γδT细胞。另一方面,B细胞在体液免疫(有抗体参与)中发挥主要作用。它们制造抗体和加工抗原,执行抗原呈递细胞(APC)的作用,并且在通过抗原相互作用的活化后发育为记忆B细胞。在哺乳动物中,未成熟的B细胞在骨髓中形成。
术语“经遗传工程化改造的”、“经工程化改造的”或“经修饰的”是指修饰细胞的方法,包括但不限于通过删除编码或非编码区或其一部分,或通过反义技术,或增加引入编码区或其一部分的蛋白质的表达来造成基因缺陷。在一些实施方案中,经修饰的细胞为干细胞(例如,造血干细胞(HSC)、胚胎干细胞(ES)、诱导性多能干(iPS)细胞),淋巴细胞(例如T细胞),其可以是从患者或供体获得。可以修饰细胞以表达外源构建体,例如pre-TCRα蛋白,嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR),其可以整合到细胞基因组中。
“免疫应答”是指免疫***的细胞(例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞以及中性粒细胞)和由这些细胞的任一种或肝脏产生的可溶性大分子(包括Ab、细胞因子和补体)的作用,该作用导致选择性靶向、结合、损害、破坏和/或排除脊椎动物体内的入侵病原体、被病原体感染的细胞或组织、癌细胞或其他异常细胞,或者在自身免疫或病理性炎症的情况下,正常的人细胞或组织。
术语“免疫疗法”是指患有疾病或处于感染疾病或疾病复发的风险的受试者的治疗,该治疗通过包括诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法进行。免疫疗法的实例包括但不限于T细胞疗法。T细胞疗法可以包括过继性T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eACTTM)以及同种异体T细胞移植。然而,本领域技术人员将认为本文公开的调理方法将增强任何移植的T细胞疗法的有效性。T细胞疗法的实例描述于美国专利公开号2014/0154228和2002/0006409、美国专利号5,728,388以及国际公开号WO 2008/081035中。
免疫疗法的T细胞可以来自本领域已知的任何来源。例如,T细胞可以在体外从造血干细胞群分化。诱导多能干细胞(iPS)、胚胎干细胞(ES)或T细胞可从受试者获得。T细胞可以从例如外周血单核细胞(PBMC)、骨髓、***组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织以及肿瘤获得。此外,T细胞可以衍生自本领域中可获得的一个或多个T细胞系。T细胞也可以使用本领域技术人员已知的任何数目的技术(如FICOLLTM分离和/或单采术(apheresis))从受试者收集的单位血液获得。分离用于T细胞疗法的T细胞的另外的方法公开于美国专利公开号2013/0287748,其通过引用整体并入本文。
术语“工程化自体细胞疗法”(其可以缩写为“eACTTM”,也称为过继细胞转移)是收集患者自身的T细胞,随后将其经遗传改变以识别并靶向在一种或多种特定的肿瘤细胞或恶性肿瘤的细胞表面上表达的一种或多种抗原的过程。T细胞可以经工程化改造以表达例如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)。CAR阳性(+)T细胞经工程化改造以表达对特定肿瘤抗原具有特异性的细胞外单链可变片段(scFv),其连接到包含至少一个共刺激结构域和至少一个活化结构域的细胞内信号传导部分。共刺激结构域可以衍生自天然存在的共刺激结构域或其变体,例如具有截短的铰链结构域(“THD”)的变体,并且活化结构域可以衍生自例如CD3-ζ。在某些实施方案中,CAR设计成具有两个、三个、四个或更多个共刺激结构域。CAR scFv可以设计成靶向例如CD19,CD19是由B细胞谱系(包括所有正常B细胞和B细胞恶性肿瘤,包括但不限于NHL、CLL以及非T细胞ALL)的细胞表达的跨膜蛋白。在一些实施方案中,CAR经工程化改造使得共刺激结构域表达为单独的多肽链。实例CAR T细胞疗法和构建体描述于美国专利公开号2013/0287748、2014/0227237、2014/0099309和2014/0050708,这些参考文献通过引用整体并入。
如本文所用,“患者”包括任何患有癌症(例如淋巴瘤或白血病)的人。本文中,术语“受试者”和“患者”可互换使用。
如本文所用,术语“体外细胞”是指离体培养的任何细胞。特别地,体外细胞可以包括T细胞。
术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用并且是指包含通过肽键共价连接的氨基酸残基的化合物。蛋白质或肽含有至少两个氨基酸并且可以包含蛋白质或肽的序列的氨基酸的最大数量没有限制。多肽包括任何包含两个或更多个通过肽键彼此连接的氨基酸的肽或蛋白质。如本文所用,该术语是指短链(其在本领域中也通常称为例如肽、寡肽和寡聚体)和较长的链(其在本领域中通常称为蛋白质,其具有许多类型)两者。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同源二聚体、异源二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然的肽、重组的肽、合成的肽或其组合。
如本文所用,“刺激”是指由刺激分子与其同源配体的结合所诱导的初级应答,其中结合介导信号转导事件。“刺激分子”是T细胞上的分子,例如与存在于抗原呈递细胞上的同源刺激配体特异性结合的T细胞受体(TCR)/CD3复合物。“刺激配体”是当存在于抗原呈递细胞(例如APC、树突状细胞、B细胞等)上时可以与T细胞上的刺激分子特异性结合,从而介导T细胞的初级应答(包括但不限于活化、启动免疫应答、增殖等)的配体。刺激配体包括但不限于抗CD3抗体、装载有肽的MHCI类分子、超激动性抗CD2抗体以及超激动性抗CD28抗体。
如本文所用,“共刺激信号”是指与初级信号(例如TCR/CD3连接)组合时导致T细胞应答(例如但不限于增殖和/或关键分子的上调或下调)的信号。
如本文所用,“共刺激配体”包括与T细胞上的同源共刺激分子特异性结合的抗原呈递细胞上的分子。共刺激配体的结合提供介导T细胞应答(包括但不限于增殖、活化、分化等)的信号。共刺激配体诱导除了由刺激分子提供的初级信号(例如由T细胞受体(TCR)/CD3复合物与装载有肽的主要组织相容性复合物(MHC)分子的结合提供)外的信号。共刺激配体可以包括但不限于,3/TR6、4-1BB配体、结合Toll配体受体的激动剂或抗体、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、CD30配体、CD40、CD7、CD70、CD83、疱疹病毒侵入介体(HVEM)、人白细胞抗原G(HLA-G)、ILT4、免疫球蛋白样转录物(ILT)3、诱导性共刺激配体(ICOS-L)、细胞内黏附分子(ICAM)、特异性结合B7-H3的配体、淋巴毒素β受体、MHC I类链相关蛋白A(MICA)、MHC I类链相关蛋白B(MICB)、OX40配体、PD-L2或程序性死亡(PD)L1。共刺激配体包括但不限于,与存在于T细胞上的共刺激分子特异性结合的抗体,该存在于T细胞上的共刺激分子例如但不限于4-1BB、B7-H3、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD7、ICOS、与CD83特异性结合的配体、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、自然杀伤细胞受体C(NKG2C)、OX40、PD-1或肿瘤坏死因子超家族成员14(TNFSF14或LIGHT)。
“共刺激分子”是在T细胞上特异性结合共刺激配体,从而介导T细胞的共刺激反应(例如但不限于增殖)的同源结合配偶体。共刺激分子包括但不限于,“共刺激分子”是在T细胞上特异性结合共刺激配体,从而介导T细胞的共刺激反应(例如但不限于增殖)的同源结合配偶体。共刺激分子包括但不限于4-1BB/CD137、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD33、CD 45、CD100(SEMA4D)、CD103、CD134、CD137、CD154、CD16、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD22、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3(α;β;δ;ε;γ;ζ)、CD30、CD37、CD4、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD5、CD64、CD69、CD7、CD80、CD83配体、CD84、CD86、CD8α、CD8β、CD9、CD96(Tactile)、CDl-la、CDl-lb、CDl-lc、CDl-ld、CDS、CEACAM1、CRT AM、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、ICOS、Igα(CD79a)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、整联蛋白、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGBl、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、LIGHT、LIGHT(肿瘤坏死因子超家族成员14;TNFSF14)、LTBR、Ly9(CD229)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1(CDl la/CD18)、MHC I类分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX40、PAG/Cbp、PD-1、PSGL1、SELPLG(CD162)、信号传导淋巴细胞活化分子,SLAM(SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4(CD244;2B4)、SLAMF6(NTB-A;Lyl08)、SLAMF7、SLP-76、TNF、TNFr、TNFR2、Toll配体受体、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6,或其片段、截短或组合。
术语“减少”和“降低”在本文可互换使用并且表示小于原来的任何变化。“减少”和“降低”是相对的术语,需要在测量前和测量后间进行比较。“减少”和“降低”包括完全消耗。
受试者的“治疗”或“处理”是指在受试者上进行任何类型的干预或过程,或向该受试者施用活性剂,以达到逆转、减轻、改善、抑制、减缓或预防症状、并发症或状况或与疾病相关的生化指标的发作、进展、发展、严重或复发的目的。在一个实施方案中,“治疗”或“处理”包括部分缓解。在另一个实施方案中,“治疗”或“处理”包括完全缓解。
如本文所用,“TCR proxy”是启动下游信号传导元件的分子(例如,肽,蛋白质,合成分子等),其允许或促进在没有内源性TCR和/或pre-TCR的情况下T细胞从干细胞的发育。在一些实施方案中,TCR proxy是定义的TCR、preTCR、pTa单体、pTa/TCRβ异二聚体、TCRα分子、TCRβ分子、TCRγ分子、TCRδ分子、TCRα/β异二聚体、TCRγ/δ异二聚体,先前分子的任何同型二聚体、TCR类分子或引发TCR信号以允许T细胞发育的其他分子。在一些实施方案中,TCR proxy包含一个或更多个分子(例如,一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多分子)。在一些实施方案中,一个或更多个分子是蛋白质。在一些实施方案中,TCR proxy是蛋白质复合物。
如本文所用,术语“可选择的”是指能够被抗体靶向的分子。在一些实施方案中,可选择的表面标志物是在表面上表达的能够被抗原结合分子(例如抗体)靶向的分子。
为了计算同一性百分比,通常以给出序列之间最大匹配的方式比对所比较的序列。可以用来确定同一性百分比的计算机程序的一个实例是GCG程序包,其包括GAP(Devereux et al.,1984,Nucl.Acid Res.12:387;Genetics Computer Group,Universityof Wisconsin,Madison,Wis.)。计算机算法GAP用于比对两个待确定序列同一性百分比的多肽或多核苷酸。序列经比对以使其各自的氨基酸或核苷酸最佳匹配(“匹配跨度”,由算法确定)。在某些实施方案中,算法还使用标准比较矩阵(关于PAM 250比较矩阵,参见Dayhoffet al.,1978,Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352;关于BLOSUM 62比较矩阵,参见Henikoff et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:10915-10919)。
本发明的各种方面进一步详细描述于下列小节中。
发明详述
本公开尤其提供了有效地分化为T细胞的经修饰的多能干细胞,经基因工程化改造的干细胞及其衍生物,以及其制备和使用方法。特别地,本公开提供了可用于自体或同种异体环境中用于工程化免疫疗法的干细胞的产生。当用于基于细胞的免疫疗法中时,本文所述的经修饰的多能干细胞可降低或消除移植物抗宿主病(GVHD)的风险,提供抵抗受体的T细胞和NK细胞消除的能力,并允许可控制的T细胞活性(例如,经工程化改造以包含***基因或杀死开关)。
来自过继细胞疗法的T细胞应答可以由来自受体的T细胞介导。移植排斥可以是由于对外源转基因的免疫原性,针对错配的人类组织相容性抗原(HLA)的反应性(无关/单倍体相合),或针对次要组织相容性抗原(MiHA)(例如,HA-1、HA-2等)的反应性(相关/不相关的HLA匹配/单倍体相合)。应答也可以由供体T细胞介导,引起由针对错配的HLA/MiHA的反应性导致GVHD,以及由针对肿瘤抗原/肿瘤相关的MiHA的反应性导致的抗肿瘤事件。
为了防止对细胞疗法的宿主免疫反应性(例如,由错配的HLA或MiHA诱导的GVHD),在一方面,本公开提供了经修饰的多能干细胞,其经工程化改造以消除内源性TCR表达。在一些实施方案中,通过TCRα和/或TCRβ(TRAC和/或TRBC1/TRBC2)的敲除(KO)来工程化改造内源性TCR的基因编辑。在一些实施方案中,通过RAG1/RAG2的KO来工程化改造细胞(取决于细胞来源和分化状态)。
为了防止移植排斥,本公开提供了经修饰的多能干细胞,其经工程化改造以阻断供体HLA的表达和/或重新引入1HLA I类“非多态”等位基因以防止NK杀伤(例如单链HLA-E)。在一些实施方案中,对HLA I类分子(例如,B-2-微球蛋白、个体HLA分子(HLA-A,-B,-C,-E,-G)、TAP1,TAP2和/或与裸淋巴细胞综合症I(BLSI)相关的基因)进行修饰。在一些实施方案中,对HLA II类分子(例如,转录因子(RFXANK或RFX5或RFXAP)或反式激活因子(CIITA),与BLS II相关的基因和/或个体HLA分子(HLA-DP、-DQ、-DR、-DM、-DO–α和β链))进行修饰。在一些实施方案中,进行修饰以促进肿瘤反应性(例如,引入肿瘤特异性TCR或CAR)。在一些实施方案中,进一步修饰细胞以消除抑制性受体(例如PDCD1,CTLA4)。在一些实施方案中,修饰细胞以引入共刺激受体(例如CD28,TNFRSF9)。
多能干细胞
各种多能干细胞可用于实施本发明。例如,除所有其他成熟的血细胞外,骨髓中的造血干细胞(HSC)(还有脐带血或外周血)还会产生定型(committed)的胸腺祖细胞。这些胸腺祖细胞运输到胸腺,在那里他们开始发育成成熟的T细胞。Notch受体通过它们的配体Delta和Jagged进行信号传导,特别是在胸腺中的Notch1和Delta like 4,驱动转录级联反应(即Tcf7、Gata3、Bcl11b等),导致通过重组酶激活基因RAG1和RAG2的TCR基因座的重排。首先,有效的TCRβ重排(即产生TCR蛋白)将产生与pTa配对并运输至表面的蛋白。这种表面运输将信号传递回细胞,使其得以进一步发育。pTa-TCRβ表面不需要像成熟TCR中发生的那样与MHC相互作用-存活信号可以是肽:MHC独立的。然后该细胞进行重排TCRα,仔细检查是否成功进行α/β配对,对自身肽:MHC的微弱识别(即阳性和阴性选择或中心耐受性),然后再成为成熟的初始型T细胞并循环到外周。无法产生有效TCRβ和/或TCRα的T细胞将不表达表面TCR复合物,将不会接收到指示细胞继续发育或成熟的信号,并最终死亡。如本文所述,多能干细胞经修饰以调节T细胞应答并控制分化。
在一些实施方案中,可以使用胚胎干(ES)或诱导多能干(iPS)细胞。合适的HSC、ES细胞、iPS细胞和其他干细胞可以培养成永生细胞系或直接从患者中分离。分离、发育和/或培养干细胞的各种方法在本领域中是已知的,并且可以用于实施本发明。
在一些实施方案中,干细胞是由重新编程的T细胞产生的诱导多能干细胞(iPSC)。如本文所述,干细胞衍生的T细胞可以用于工程免疫疗法的自体或同种异体环境。
在一些实施方案中,源材料可以是源自T细胞或非T细胞的诱导多能干细胞(iPSC)。源材料可以是胚胎干细胞。源材料可以是B细胞,或是来自外周血单核细胞分离物、造血祖细胞、造血干细胞、间充质干细胞、脂肪干细胞或任何其他体细胞类型的任何其他细胞。
多能干细胞的修饰
根据本发明,iPSC或其他干细胞(例如,胚胎干细胞)的修饰可用于产生具有所需谱系的大量,可能无限数量的经工程化改造的T细胞。本发明产生能够从经工程化改造的干细胞分化为T细胞的经修饰的干细胞。示例性的修饰策略如图1和图2所示。
用于修饰的靶向基因座可使用靶向策略来确定以利用内源启动子,或包括外源启动子来驱动抗原受体的表达。在一些实施方案中,靶向基因座是使用内源启动子的ab-T细胞的生产性重排TRAC或TRBC基因座。在一些实施方案中,基因座是使用内源或外源启动子的TRGC或TRDC。
在一些实施方案中,基因座是具有外源启动子的生产性/非生产性的TRAC或TRBC或TRGC或TRDC。靶向策略可以利用具有或不具有外源启动子的生产性/非生产性TRAC或TRBC的任何组合中的一种或多种。
根据本发明,HSC或其他干细胞(胚胎干(ES)或诱导多能干(iPS))的修饰可用于产生具有所需谱系的大量,可能无限数量的经工程化改造的T细胞。
本发明产生能够从经工程化改造的干细胞分化为T细胞的经修饰的干细胞。在一些实施方案中,细胞在ATO***中分化。pre-TCRα(pTa)的引入和/或TCRα(TCRα)的敲除提供了与TCRβ(TCRβ)的强制/持续pTa配对。pTa-TCRβ对在没有TCRα的情况下为干细胞发育成成熟的T细胞提供了必要的信号传导。pTa-TCRβ促进T细胞分化,但对宿主肽:MHC分子缺乏反应性。pTa可以由细胞天然提供,或作为经工程化改造的外源构建体被提供。干细胞可以携带或可以不携带识别靶分子的经工程化改造的CAR或外源TCR,抗原受体。靶分子可以在要消除的组织(例如癌性病变或其他)或诱导免疫耐受的组织(例如胰岛细胞)上表达。
pTa-TCRβ足以驱动发育(例如,通过ATO),但不会传递任何抗原受体反应性(即,受体对MHC没有反应性,因此没有通过TCRβ的GvHD)。因此,该方法允许具有表面表达的TCR复合物但没有MHC反应性的T细胞的发育。
本发明的另一个实施方案包括使用能够识别不依赖于互补链的抗原的pTa和/或TCRβ:即可以识别肽:MHC或其他配体的pTa,或可以识别肽:MHC或其他配体的TCRβ。肽:MHC或配体可以由干细胞、发育中的胸腺细胞、成熟的T细胞、共培养的细胞系、与ATO中的干细胞复合的基质细胞系或其他分化***以天然的或经工程化改造的状态提供。pTa和/或TCRβ可以天然地结合该配体,pTa和/或TCRβ可以被修饰或工程化改造以结合该配体,或者可以对配体进行修饰或工程化改造以结合天然的或经工程化改造的pTa和/或TCRβ。对发育产生的影响可以增强或阻碍细胞增殖,加快或减慢T细胞发育,在特定发育阶段停止T细胞发育,或指导胸腺细胞发育成特定谱系,例如细胞毒性CD8+、辅助CD4+包括但不限于Th1/Th2/Th17等,调节性T细胞(Treg)、上皮内淋巴细胞(IEL)、α-βT细胞、γ-δT细胞、不依赖共受体(即CD4 CD8双阴性)的成熟的α-β或γ-δT细胞和其他。
本发明的另一方面涉及制备表达CAR或TCR的细胞的方法,该方法包括引入pre-TCRα(pTa)和/或敲除TCRα(TCRα)以提供与TCRβ(TCRβ)的强制/持续pTa配对。pTa-TCRβ对在没有TCRα的情况下为干细胞发育成成熟的T细胞提供了必要的信号传导。pTa可以由细胞天然提供,或作为经工程化改造的外源构建体被提供。干细胞可以携带或可以不携带识别靶分子的经工程化改造的CAR或外源TCR,抗原受体。靶分子可以在要消除的组织(例如癌性病变或其他)或诱导免疫耐受的组织(例如胰岛细胞)上表达。
特定靶基因座的敲除可以利用经工程化改造的核酸酶(TALEN、megaTAL、CRISPR、ZFN等),不使用核酸酶,通过同源重组(HR)或本领域已知的其他基因修饰方法来完成。可以使用CRISPR/Cas9、锌指核酸酶(ZFN)、TALEN、MegaTAL、大范围核酸酶、Cpf1、同源重组、单链寡脱氧核苷酸(ssODN)或其他技术来编辑靶基因。
可以使用上述技术敲除基因。可以敲除并破坏基因,或者可以敲入另一个基因至被破坏基因的位置。敲入的基因可以设计为在框架内以利用内源基因座表达。在一些实施方案中,可以将外源启动子掺入供体(敲入)构建体中以驱动表达。
干细胞可以携带或可以不携带识别靶分子的经工程化改造的CAR或外源TCR,抗原受体。靶分子可以在要消除的组织(例如癌性病变或其他)或诱导免疫耐受的组织(例如胰岛细胞)上表达。
核酸酶、HR模板、抗原受体(即CAR或TCR)和外源构建体可以通过DNA或RNA的电穿孔、病毒介导的递送、被动转移等来递送。利用先天基因调节元件,组成型生理表达水平或含有确定的启动子将构建体敲入内源基因座。所定义的启动子可以是组成性活性的,或限于细胞发育和/或细胞周期等的不同阶段。
MHC相关修饰
在一些实施方案中,β2微球蛋白的敲除可用于消除HLA 1a类基因的表达,以消除经工程化改造的细胞的受体(宿主)免疫***对细胞的识别。
在一些实施方案中,宿主免疫***的降低或消除可以通过破坏包括与将肽加工或装载到MHC I或MHC II复合物中的细胞机制有关的基因来实现。实例包括但不限于钙联蛋白、BiP、钙网蛋白、ERp57、Tapasin、TAP、ERAAP或蛋白酶体或免疫蛋白酶体的蛋白质。
在一些实施方案中,基因CIITA或RFX5的敲除可用于实现II类MHC的减少或消除。在靶细胞中靶向特定个体MHC I和MHC II基因也可以用于减少或消除MHC I和/或MHC II蛋白的表达。
抗原受体相关
在一些实施方案中,敲除重组相关基因,例如RAG1、RAG2,以防止内源TCRα、TCRβ、TCRγ、TCRδ基因重组。在一些实施方案中,RAG1/2敲除可用于防止B细胞受体(BCR)的重组。
基因添加以防止免疫识别
为了防止NK细胞识别MHC空(void)细胞,在一些实施方案中,使用了引入的半不变的(semi-invariant)HLA-E分子。该分子可以是天然HLA-E序列,密码子优化/简并修饰的序列,通过去除一个或多个氨基酸产生的截短形式的HLA-E,通过添加一个或多个氨基酸至HLA-E产生的加长形式的HLA-E。HLA-E分子可以是天然HLA-E或上述任意变体与β2微球蛋白的融合。β2微球蛋白可以是天然序列,密码子优化/简并修饰的序列,氨基酸的任何添加或去除等。HLA-E分子可以进一步融合以包括结合在HLA-E分子中的肽序列,特别是肽沟。在一些实施方案中,可以在融合的任意片段之间使用接头。
可以通过将任何形式的HLA-E分子掺入利用内源启动子驱动表达的基因座中来驱动表达。或者,构建体可以携带外源启动子以驱动表达。
控制/消除细胞产物
可以将称为***基因的基因掺入细胞产物中。该基因的目的是在发生不良事件、输注细胞的自身反应性、根除癌症或其他情况下允许消除基因修饰的细胞。在一些实施方案中,***基因被引入随机基因组位置或靶基因座(例如,代谢基因基因座,DNA/RNA复制基因基因座等)。
***基因可以由外源启动子驱动,或利用整合基因座的内源启动子驱动。
在一些实施方案中,***基因是sr39TK,其允许通过更昔洛韦(ganciclovir)的引入消除细胞。该基因还可用于通过正电子发射断层扫描对受体/宿主中的局部细胞进行基因修饰的细胞成像。
***基因也可以是化学诱导的胱天蛋白酶,由小分子诱导的二聚化/化学诱导的二聚体(CID)。***基因也可以是可选择的表面标志物(CD19或CD20或CD34或EGFR或LNGFR等),允许通过抗体依赖的细胞毒性,补体级联反应等引入抗体来消除细胞。
在可选择的标志物的情况下,其可以用于通过磁珠结合的抗体,通过流式细胞术分选,通过抗体的激活等来富集基因修饰的细胞。
基因修饰的细胞可以作为单细胞克隆产生。在一些实施方案中,细胞可以源自群体。
可以对基因组的全部或部分进行测序以鉴定和/或证实整合的位置。在最终细胞产物,主细胞库等的产生过程中,也可以采用测序来鉴定细胞系基因组的变化。
TCR proxy
发育中的T淋巴细胞经历其α和βT细胞受体(TCR)基因座的基因组重排,从而产生每个细胞专有的独特的异二聚体TCR。这些TCR可以识别作为另一细胞的主要组织相容性复合体(MHC)中装载的肽的任何抗原。胸腺发育的两个不同的阶段可确保人体由功能性免疫细胞组成,这些功能性免疫细胞能够与自身MHC相互作用(阳性选择),但不识别健康的自身抗原(阴性选择)。这些阶段由TCR和MHC之间的相互作用产生的信号介导。如果没有信号产生(例如,TCR不能结合自身MHC,因此免疫细胞无法提供保护),则该细胞将经历称为“忽略死亡”的过程。如果产生强信号(例如,TCR与自身MHC牢固结合),则细胞经历凋亡。
在一些实施方案中,如本文所述的通用同种异体T细胞免疫疗法(allo)包括针对TRAC和/或TRBC基因座被编辑或删除的细胞,以防止针对受体宿主的不良反应性。在衍生自allo的干细胞的情况下,任何一个基因的缺失都会导致胸腺细胞的部分发育,而不是完全成熟的初始型T细胞。TRAC的敲除将导致细胞停止在CD4CD8双阳性阶段(例如,功能性TCR-β基因可以与内源性pre-TCR-α(pTa)配对)。TRBC的敲除将导致细胞在双阴性(DN)阶段停止(永远不会获得TCR信号)。
在一些实施方式中,可以工程化改造细胞以引入TCR proxy。如本文所用,TCRproxy是启动下游信号传导元件的分子(例如,蛋白质),其允许或促进在没有内源性TCR和/或pre-TCR的情况下T细胞从干细胞的发育。在一些实施方案中,TCR proxy是定义的TCR、preTCR、pTa单体、pTa/TCRβ异二聚体、TCRα分子、TCRβ分子、TCRγ分子、TCRδ分子、TCRα/β异二聚体、TCRγ/δ异二聚体,先前分子的任何同型二聚体、TCR类分子或引发TCR信号以允许T细胞发育的其他分子。
在一些实施方案中,TCR proxy在非基因编辑的细胞中表达,在其中它抑制内源基因座的重排和/或表达(等位基因排除)。在一些实施方案中,在被编辑为缺乏内源TCR的细胞中,TCR proxy启动阳性存活信号以驱动发育为成熟初始型T细胞。在一些实施方案中,TCR proxy是从外周T细胞克隆的TCR,其对已知的肽-MHC具有反应性(例如病毒抗原反应性TCR,癌症/睾丸抗原反应性TCR等)。在一些实施方案中,TCR proxy是嵌合分子,例如pTa和TCRβ。
在一些实施方案中,TCR proxy是TCR的亚组分,其引发下游TCR信号(例如,CD3链)。在一些实施方案中,TCR proxy是向T细胞提供TCR信号的完全合成的分子。
在一些实施方案中,TCR proxy是治疗性TCR(例如,当在T细胞中表达时将与肿瘤抗原结合的TCR)。在一些实施方案中,TCR proxy不是治疗性TCR(例如,当在T细胞中表达时将与肿瘤抗原结合的TCR)。
在一些实施方案中,TCR proxy是治疗性TCR的嵌合的、鼠的和/或经工程化改造的版本。在一些实施方案中,TCR proxy是非同种异体反应的α/β或γ/δTCR、pre-TCR正/负其他TCR链之一、单链TCR嵌合体、缺少V结构域的经工程化改造的TCR变体。
嵌合抗原受体和T细胞受体
根据本发明,可以将嵌合抗原受体(CAR或CAR-T)和T细胞受体(TCR)引入经修饰的多能干细胞中。根据本领域已知的技术,这些工程化改造的受体可以容易地***经修饰的多能干细胞中并由其表达。使用CAR,单一受体可以经编程以识别特定抗原,并且当与该抗原结合时,活化免疫细胞以攻击并破坏携带该抗原的细胞。当这些抗原存在于肿瘤细胞上,表达CAR的免疫细胞可以靶向并杀死肿瘤细胞。嵌合抗原受体整合共刺激(信号传导)结构域以提高其效力。参见美国专利号7,741,465和6,319,494,以及Krause et al.and Finneyet al.(supra),Song et al.,Blood 119:696-706(2012);Kalos et al.,SciTransl.Med.3:95(2011);Porter et al.,N.Engl.J.Med.365:725-33(2011)和Gross etal.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.56:59–83(2016)。
在一些实施方案中,包括截短的铰链结构域(“THD”)的共刺激结构域进一步包含免疫球蛋白家族的一些或全部成员,例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM或其片段。
在一些实施方案中,THD源自人完整铰链结构域(“CHD”)。在其他实施方案中,THD源自共刺激蛋白的啮齿动物、鼠或灵长类(例如,非人灵长类)CHD。在一些实施方案中,THD源自共刺激蛋白的嵌合CHD。
本发明的CAR或TCR的共刺激结构域可以进一步包含跨膜结构域和/或细胞内信号传导结构域。跨膜结构域可以设计为与CAR的细胞外结构域融合。它可以类似地融合至CAR的细胞内结构域。在一些实施方案中,使用天然与CAR中的结构域之一相关的跨膜结构域。在一些情况下,可以通过氨基酸取代来选择或修饰跨膜结构域,以避免此类结构域与相同或不同表面膜蛋白的跨膜结构域结合,以最小化与受体复合物的其他成员的相互作用。跨膜结构域可以源自天然或合成来源。如果来源是天然的,则该结构域可源自任何膜结合蛋白或跨膜蛋白。在本发明中特别使用的跨膜区可以源自(即包含)4-1BB/CD137、活化的NK细胞受体、免疫球蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD3ζ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8、CD8α、CD8β、CD96(Tactile)、CD1 1a、CD1 1b、CD1 1c、CD1 1d、CDS、CEACAM1、CRTAM、细胞因子受体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα(CD79a)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、整联蛋白、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、一种与CD83特异性结合的配体、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9(CD229)、淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1;CD1-1a/CD18)、MHC 1类分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程序性死亡1(PD-1)、PSGL1、SELLPG(CD162)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、SLAM(SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4(CD244;2B4)、SLAMF6(NTB-A;Lyl08)、SLAMF7、SLP-76、TNF受体蛋白、TNFR2、TNFSF14、Toll配体受体、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6、或片段、截短或其组合。
任选地,短接头可以在CAR的任何或一些细胞外、跨膜和细胞内结构域之间形成连接。在一些实施方案中,接头可以源自甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸-丝氨酸(SEQ ID NO:3)(G4S)n或GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO:2)的重复。在一些实施方案中,接头包含3-20个氨基酸和与GSTSGSGKPGSGEGSTKG(SEQ ID NO:2)至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%相同的氨基酸序列。
本文所述的接头也可以用作肽标签。接头肽序列可以具有任何合适的长度以连接一种或多种目的蛋白质,并且优选地设计为足够柔性的,以允许其连接的一种或两种肽的适当折叠和/或功能和/或活性。因此,接头肽可以具有长度不超过10、不超过11、不超过12、不超过13、不超过14、不超过15、不超过16、不超过17、不超过18个、不超过19个或不超过20个氨基酸。在一些实施方案中,接头肽可以具有长度为至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含至少7个且不超过20个氨基酸、至少7个且不超过19个氨基酸、至少7个且不超过18个氨基酸、至少7个且不超过17个氨基酸、至少7个且不超过16个氨基酸、至少7个且不超过15个氨基酸、至少7个且不超过14个氨基酸、至少7个且不超过13个氨基酸、至少7个且不超过少于12个氨基酸或至少7个且不超过11个氨基酸。在某些实施方案中,接头包含15-17个氨基酸,并且在特定实施方案中,包含16个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含10-20个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含14-19个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含15-17个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含15-16个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含16个氨基酸。在一些实施方案中,接头包含3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸。
在一些实施方式中,使用间隔结构域。在一些实施方案中,间隔结构域源自CD4、CD8a、CD8b、CD28、CD28T、4-1BB或本文所述的其他分子。在一些实施方案中,间隔结构域可以包括化学诱导的二聚体,以在添加小分子时控制表达。在一些实施方案中,不使用间隔物。
本发明的经工程化改造的T细胞的细胞内(信号传导)结构域可以向活化结构域提供信号传导,然后该活化结构域激活免疫细胞的至少一种正常效应子功能。T细胞的效应子功能例如可以是溶细胞活性或辅助活性,包括细胞因子的分泌。
在某些实施方案中,合适的细胞内信号传导结构域包括(即包含)但不限于4-1BB/CD137、活化的NK细胞受体、免疫球蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8、CD8α、CD8β、CD96(Tactile)、CD1 1a、CD1 1b、CD1 1c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRTAM、细胞因子受体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα(CD79a)、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、诱导型T细胞共刺激(ICOS)、整联蛋白、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、与CD83特异性结合的配体、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9(CD229)、Lyl08)、淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1;CD1-1a/CD18)、MHC 1类分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程序性死亡1(PD-1)、PSGL1、SELLPG(CD162)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、SLAM(SLAMF1;CD150;IPO-3)、SLAMF4(CD244;2B4)、SLAMF6(NTB-A、SLAMF7、SLP-76、TNF受体蛋白、TNFR2、TNFSF14、Toll配体受体、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6、或片段、截短或其组合。
可以引入TCR以传达抗原反应性。在一些实施方案中,抗原反应性受肽的MHC呈递限制。TCR可以是α/βTCR、γ/δTCR或其他。在一些实施方案中,TCR是具有鼠类恒定链(2A连接)的HPV-16E7 TCR。在一些实施方案中,链可以通过IRES或任何2A家族成员的序列(例如,P2A、T2A、E2A、F2A等)连接。在一些实施方案中,TCR是识别HPV的TCR,或其他病毒反应性TCR(例如,EBV、流感等)。在一些实施方案中,可以使用癌症或癌症相关抗原反应性TCR(例如,NYESO、MART1、gp100等)。
在一些实施方案中,TCR是正常/健康肽反应性或其他抗原反应性/限制性的TCR。在一些实施方案中,TCR对鼠或其他非人MHC具有反应性。在一些实施方案中,TCR是I类或II类限制性TCR。
抗原结合分子
通过掺入与靶抗原相互作用的抗原结合分子,可以将合适的CAR经工程化改造以与抗原(例如细胞表面抗原)结合。在一些实施方案中,抗原结合分子是其抗体片段,例如一个或多个单链抗体片段(“scFv”)。scFv是具有连接在一起的抗体的重链和轻链的可变区的单链抗体片段。参见美国专利号7,741,465和6,319,494,以及Eshhar et al.,CancerImmunol Immunotherapy(1997)45:131-136。scFv保留亲本抗体与靶抗原特异性相互作用的能力。scFv在嵌合抗原受体中有用,因为它们可以经工程化改造以与其他CAR组分一起作为单链的一部分表达。同上。还参见Krause et al.,J.Exp.Med.,Volume 188,No.4,1998(619–626);Finney et al.,Journal of Immunology,1998,161:2791–2797。应当领会,抗原结合分子通常包含在CAR的细胞外部分内,使得它能够识别并结合目的抗原。具有对超过一个目的抗原的特异性的双特异性和多特异性CAR考虑在本发明的范围内。
在一些实施方案中,多核苷酸编码包含本发明的THD和特异性结合靶抗原的抗原结合分子的CAR或TCR。在一些实施方案中,靶抗原是肿瘤抗原。在一些实施方案中,抗原选自肿瘤相关表面抗原,诸如5T4、甲胎蛋白(AFP)、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、BCMA、B-人绒毛膜***、CA-125、癌胚抗原(CEA)、癌胚抗原(CEA),CD123、CD133、CD138、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD4、CD40、CD44、CD56、CD8、CLL-1、c-Met、CMV-特异性抗原、CS-1、CSPG4、CTLA-4、DLL3、双唾液酸神经节苷脂GD2、导管上皮粘蛋白、EBV-特异性抗原、EGFR变体III(EGFRvIII)、ELF2M、内皮糖蛋白、肝配蛋白B2、表皮生长因子受体(EGFR)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、上皮肿瘤抗原、ErbB2(HER2/neu)、成纤维细胞相关蛋白(fap)、FLT3、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、神经胶质瘤相关抗原、鞘糖脂、gp36、HBV特异性抗原、HCV特异性抗原、HER1-HER2、HER2-HER3组合、HERV-K、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HPV特异性抗原、人端粒酶逆转录酶、IGFI受体、IGF-II、IL-11Rα、IL-13R-a2、流感病毒特异性抗原;CD38、胰岛素生长因子(IGFl)-l、肠道羧基酯酶、κ链、LAGA-la、λ链、拉沙病毒特异性抗原、凝集素反应性AFP、谱系特异性或组织特异性抗原,诸如CD3、MAGE、MAGE-A1、主要组织相容性复合物(MHC)分子、呈递肿瘤特异性肽表位的主要组织相容性复合体(MHC)分子、M-CSF、黑色素瘤相关抗原、间皮素、间皮素、MN-CA IX、MUC-1、mut hsp70-2、突变的p53、突变的p53、突变的ras、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、NKG2D、Nkp30、NY-ESO-1、p53、PAP、***酶、***特异性抗原(PSA)、***癌肿瘤抗原-1(PCTA-1)、***特异性抗原蛋白、STEAP1、STEAP2、PSMA、RAGE-1、ROR1、RU1、RU2(AS)、表面粘附分子、存活和端粒酶、TAG-72、纤连蛋白的额外结构域A(EDA)和额外结构域B(EDB)和腱生蛋白C的Al结构域(TnC Al)、甲状腺球蛋白、肿瘤基质抗原、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、病毒特异性表面抗原,诸如HIV特异性抗原(诸如HIV gpl20),以及这些表面标志物的任何衍生物或变体。
载体,细胞和药物组合物
本文提供了产生经修饰的多能干细胞的方法。各种载体可以用于引入CAR、TCR、proxy TCR、pTa蛋白或任何其他外源目的蛋白。
本领域已知的任何载体都可以适用于本发明。在一些实施方案中,载体是病毒载体。在一些实施方案中,载体是逆转录病毒载体、DNA载体、鼠白血病病毒载体、SFG载体、质粒、RNA载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、Epstein Barr病毒载体、***病毒载体、牛痘病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体(AAV)、慢病毒载体或其任意组合。
外源启动子可以是人,鼠或任何其他物种的泛素蛋白C、EFla、PGK、β-肌动蛋白等序列。启动子可以使用这些序列的基因组读框形式,这些序列的部分例如拼接出内含子、完整内含子或任何部分连接。启动子也可以衍生自病毒元件,例如LTR。启动子的起源病毒可以是MPSV、MSGV、HTLV、HIV等。间隔结构域可以包括throttle/化学诱导的二聚体,以滴定的方式添加小分子后控制表达。
可以通过本领域已知的任何来源获得本发明的细胞。例如,T细胞可以在体外从造血干细胞群分化,或者可以从受试者获得T细胞。T细胞可以从例如外周血单核细胞、骨髓、***组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织以及肿瘤获得。此外,T细胞可以衍生自本领域中可获得的一个或多个T细胞系。T细胞也可以使用本领域技术人员已知的任何数目的技术(例如FICOLLTM分离和/或单采术(apheresis))从受试者收集的血液单位取得。在某些实施方案中,通过单采术收集的细胞经清洗以去除血浆部分,并且放置于适当的缓冲液或介质中以进行后续处理。在一些实施方案中,用PBS清洗细胞。如应当领会的,可以例如通过使用半自动无逆流离心机(例如CobeTM 2991细胞处理器,Baxter CytoMateTM等)来使用清洗步骤。在一些实施方案中,将经清洗的细胞重悬于一种或多种生物相容性缓冲液,或含有或不含有缓冲液的其他盐溶液中。在某些实施方案中,除去单采样品中不期望的成分。分离用于T细胞疗法的T细胞的另外的方法公开于美国专利公开号2013/0287748,其通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中,通过溶解红细胞和消耗单核细胞(例如经由PERCOLLTM梯度,通过使用离心来分离)从PBMC分离干细胞。在一些实施方案中,可以通过本领域中已知的正或负选择技术进一步分离T细胞的特定亚群,例如CD4+、CD8+、CD28+、CD45RA+和CD45RO+T细胞。例如,可以使用针对负选择的细胞所特有的表面标志物的抗体组合来完成通过负选择进行的T细胞群富集。在一些实施方案中,可以使用细胞分选和/或经由负磁性免疫黏附或流式细胞术(其使用针对存在于经负选择的细胞上的细胞表面标志物的单克隆抗体混合物)进行选择。例如,为了通过负选择来富集CD4+细胞,单克隆抗体混合物通常包括针对CD8、CD11b、CD14、CD16、CD20和HLA-DR的抗体。在某些实施方案中,使用流式细胞术和细胞分选来分离用于本发明中的目的细胞群。
在一些实施方案中,PBMC直接用于使用如本文所述的方法的免疫细胞的遗传修饰(例如CAR或TCR)。在某些实施方案中,分离PBMC后,可以进一步分离出T淋巴细胞,并在遗传修饰和/或扩增前或后将细胞毒性和辅助性T淋巴细胞两者分选成初始T细胞、干细胞记忆T细胞、中央记忆T细胞、效应记忆T细胞和效应T细胞亚群。
在一些实施方案中,通过鉴别与CD8+细胞的初始细胞、干细胞记忆细胞、中央记忆细胞、效应记忆细胞和效应细胞类型中每种相关联的细胞表面抗原来将CD8+细胞进一步分选成初始细胞、干细胞记忆细胞、中央记忆细胞、效应记忆细胞和效应细胞。在一些实施方案中,中央记忆T细胞的表型标志物包括CCR7、CD3、CD28、CD45RO、CD62L和CD127并且为颗粒酶B阴性。在一些实施方案中,中央记忆T细胞为CD8+、CD45RO+和CD62L+T细胞。在一些实施方案中,效应T细胞为CCR7、CD28、CD62L和CD127阴性并且为颗粒酶B和穿孔素阳性。在某些实施方案中,将CD4+T细胞进一步分选成亚群。例如,可以通过鉴别具有细胞表面抗原的细胞群将CD4+T辅助性细胞分选为初始细胞、中央记忆细胞和效应细胞。
在一些实施方案中,免疫细胞例如T细胞在分离后使用已知的方法进行遗传修饰,或者免疫细胞在经遗传修饰前在体外活化和扩增(或者,在祖细胞的情况下分化)。在另一个实施方案中,免疫细胞例如T细胞以本文所述的嵌合抗原受体进行遗传修饰(例如用包含一个或多个编码CAR的核苷酸序列的病毒载体转导),并然后在体外活化和/或扩增。用于活化和扩增T细胞的方法为本领域所已知并描述于例如美国专利号6,905,874;6,867,041;和6,797,514;以及PCT公开号WO 2012/079000中,其内容在此通过引用整体并入。一般而言,此类方法包括将PBMC或分离的T细胞在具有适当的细胞因子(例如IL-2)的培养基中与刺激剂和共刺激剂(例如抗CD3和抗CD28抗体,通常黏附在珠或其他表面)接触。黏附在相同珠上的抗CD3和抗CD28抗体充当“替代”抗原呈递细胞(APC)。一个实例为***,用于生理活化人T细胞的CD3/CD28活化剂/刺激剂***。在其他实施方案中,使用例如美国专利号6,040,177和5,827,642以及PCT公开号WO 2012/129514(其内容在此通过引用整体并入)中描述的方法,以饲养细胞以及适当的抗体和细胞因子活化并刺激T细胞以进行增殖,其内容在此通过引用整体并入。
在某些实施方案中,从供体受试者获得T细胞。在一些实施方案中,供体受试者为患有癌症或肿瘤的人类患者。在其他实施方案中,供体受试者为未患有癌症或肿瘤的人类患者。
本发明的其他方面涉及包含本文所述的多核苷酸、本文所述的载体、本文所述的多肽或本文所述的体外细胞的组合物。在一些实施方案中,组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。在一些实施方案中,组合物包含赋形剂。在一个实施方案中,组合物包含编码包含本文所述的截短铰链结构域(“THD”)的CAR或TCR的多核苷酸。在另一个实施方案中,组合物包含含有由本发明的多核苷酸编码的TCD的CAR或TCR。在另一个实施方案中,组合物包含含有CAR或TCR(其包含本文所述的TCD)的T细胞。
在其他实施方案中,组合物经选择以用于肠胃外递送、用于吸入或用于通过消化道递送,例如口服。制备此类药学上可接受的组合物在本领域技术人员的能力内。在某些实施方案中,缓冲液用于将该组合物维持在生理pH或稍低的pH,通常在约5至约8的pH范围内。在某些实施方案中,当考虑肠胃外施用时,组合物为无热原、肠胃外可接受的水溶液形式,其包含在药学上可接受的媒介物中的具有或不具有另外的治疗剂的本文所述的组合物。在某些实施方案中,用于肠胃外注射的媒介物为无菌蒸馏水,其中将本文所述的组合物(具有或不具有至少一种另外的治疗剂)配制成经适当保存的无菌的等张溶液。在某些实施方案中,制备牵涉具有提供产品受控或持续释放的聚合化合物(例如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠或脂质体的所需分子的制剂,然后该制剂经由贮存注射(depot injection)来递送。在某些实施方案中,使用可植入的药物递送装置来导入所需分子。
细胞分化
可以使用人工胸腺类器官(ATO)***、notch激动剂、OP9-DLL1、OP9-DLL4、胚胎胸腺类器官培养物(FTOC)、化学诱导、骨髓/肝脏/胸腺或其他人源化小鼠、胚状体(EB)或其他分化技术,将修饰的多能细胞产物分化为T细胞。
分化的细胞类型可以是CD8单阳性T细胞、CD4单阳性T细胞、CD4 CD8双阳性T细胞、双阴性T细胞、CD3阳性细胞、NK细胞、proT细胞、pre-proT细胞、中胚层祖细胞、B细胞、共同淋巴样祖细胞、造血祖细胞、造血干细胞等。
人工胸腺类器官(ATO)
体内遗传修饰的小鼠模型、人源化小鼠和诸如OP9-DLL1或最近描述的人工胸腺类器官(ATO)的体外***显示了多种途径,通过这些途径可以修饰或培养干细胞以产生所需的成熟T细胞,包括具有针对抗癌抗原的抗原受体。
根据本发明的经修饰的多能干细胞可以在OP9-DLL1或人工胸腺类器官(ATO)细胞培养***中进一步分化。ATO是无血清的三维细胞培养技术,可重演T细胞分化。ATO技术具有产生现成的经工程化改造的T细胞以治疗癌症和其他疾病的潜力。
合适的人工胸腺类器官(ATO)***支持高效的体外分化以及从脐带血、骨髓和外周血HSPC中对天然和TCR工程化的人类T细胞的积极选择。ATO衍生的T细胞表现出初始表型,多样的TCR组成以及TCR依赖性的激活和增殖。ATO衍生的经工程化改造的T细胞也成熟到初始表型,并且进一步显示了在体内和体外杀死抗原特异性肿瘤。因此,ATO提供了用于生成用于过继细胞疗法的初始型和潜在非同种异体反应的经工程化改造的T细胞的有效方法。利用ATO培养***产生经工程化改造的T细胞的示例性方法描述于例如美国临时专利申请号62/511,907、62/514,467,Evseenko et al.,2010PNAS,Seet et al.,2017 NatureMethods中,其内容通过引用并入本文。与ATO培养***有关的其他示例性方法描述于国际专利公开号WO2017/075389中。
在ATO***中TCR工程化改造的干细胞产生T细胞。另外,ATO衍生的T细胞表现出TCR多样性和等位基因排斥(alleric exclusion)。ATO***中的经工程化改造的干细胞通过Vbeta抗体面板流式细胞术研究显示出明显受限制的TCR,提供了等位基因排斥的证据
产生所需T细胞谱系的方法
在一些实施方案中,经修饰的多能细胞对于关键发育基因的基因组编辑进一步工程化改造,以消除细胞杂质并调节来自ATO平台的T细胞分化产物的活性。
在将干细胞分化为免疫细胞的过程中,可能会产生不需要的细胞谱系副产物。例如,在将干细胞分化为α-βT细胞的情况下,NK细胞、调节性T细胞(Tregs)、γ-δT细胞和其他非免疫细胞类型也可能在培养中发育。本文描述的方法利用任何基因组编辑平台(CRISPR/Cas9、TALEN、megaTAL、大范围核酸酶、Cpf1、ZFN等)敲除或修饰某些关键的主细胞命运调节因子,例如转录因子,以损害或消除产生不需要的细胞副产物。
癌症治疗
本文所述的方法可用于治疗受试者的癌症、减小肿瘤的大小、杀死肿瘤细胞、防止肿瘤细胞增殖、防止肿瘤生长、从患者身上消除肿瘤、防止肿瘤复发、防止肿瘤转移、诱导患者缓解或其任意组合。在某些实施方案中,所述方法诱导完全应答。在其他实施方案中,该方法诱导部分反应。在一些实施方案中,该治疗旨在用于成人和/或儿科患者。
在一些实施方案中,细胞产物可以用于肿瘤学、免疫抑制、自身免疫控制、疫苗或作为预防措施。该细胞可用作商业产品、临床试验、临床前工作、基础研究。该细胞可用于人类和/或兽医学。在一些实施方案中,细胞产物可以用作检测试剂/发现研究。
可以治疗的癌症包括未血管化、基本上尚未血管化或血管化的肿瘤。癌症也可以包括实体瘤或非实体瘤。在一些实施方案中,癌症为血液学癌症。在一些实施方案中,癌症为白细胞的癌症。在其他实施方案中,癌症为浆细胞的癌症。在一些实施方案中,癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在某些实施方案中,癌症为急性淋巴母细胞白血病(ALL)(包括非T细胞ALL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、B细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病(“BALL”)、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性髓样白血病(CML)、慢性或急性肉芽肿病、慢性或急性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、毛细胞白血病、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征(MAS)、霍奇金病、大细胞肉芽肿、白细胞黏附缺陷、恶性淋巴细胞增生性疾病、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合征(MDS)、髓样疾病包括但不限于急性髓样白血病(AML)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、浆细胞增生性疾病(例如无症状性骨髓瘤(郁积型(smoldering)多发性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞肿瘤、浆细胞瘤(例如浆细胞恶液质;单发性骨髓瘤;单发性浆细胞瘤;髓外浆细胞瘤;和多发性浆细胞瘤)、POEMS综合征(克罗-深濑(Crow-Fukase)综合征;Takatsuki病;PEP综合征)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBC)、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、***性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、T细胞急性淋巴细胞白血病(“TALL”)、T细胞淋巴瘤、转化滤泡性淋巴瘤或瓦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia),或它们的组合。
在一些实施方案中,癌症为骨髓瘤。在一个具体的实施方案中,癌症为多发性骨髓瘤。在一些实施方案中,癌症为白血病。在一些实施方案中,癌症为急性髓样白血病。
在一些实施方案中,癌症是复发性或难治性大B细胞淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(未另作规定),原发性纵隔大B细胞淋巴瘤,高级别B细胞淋巴瘤或源自滤泡性淋巴瘤的DLBCL。
在一些实施方案中,方法进一步包括施用化疗剂。在某些实施方案中,选择的化疗剂是淋巴消减(预调理(preconditioning)))化疗剂。有益的预调理治疗方案以及相关的有益生物标志物描述于美国临时专利申请62/262,143和62/167,750,其通过引用整体并入本文。这些描述了例如调理需要T细胞疗法的患者的方法,包括向患者施用规定的有益剂量的环磷酰胺(200mg/m2/天-2000mg/m2/天)和规定剂量的氟达拉滨(20mg/m2/天-900mg/m2/天)。一种此类剂量方案涉及治疗患者,包含每天向患者施用约500mg/m2/天的环磷酰胺和约60mg/m2/天的氟达拉滨,持续3天,然后向患者施用治疗有效量的经工程化改造的T细胞。
在其他实施方案中,抗原结合分子,转导的(或以其他方式经工程化改造的)细胞(例如CAR或TCR)和化疗剂各自以有效治疗受试者的疾病或病况的量施用。
在某些实施方案中,包含本文所公开的表达CAR和/或TCR的免疫效应细胞的组合物可以与任何数目的化学治疗剂联合施用。化学治疗剂的实例包括烷化剂类(alkylatingagents),如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)(CYTOXANTM);磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates),如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类(aziridines),如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa);乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines),包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine resume);氮芥类(nitrogen mustards),如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝脲类(nitrosoureas),如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine);抗生素类,如阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物类,如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物,如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-FU;雄激素类,如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺类,如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,如亚叶酸(folinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);安吖啶(amsacrine);曲布赛(bestrabucil);比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defosfamide);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfornithine;依利醋铵(elliptinium acetate);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidamine);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌达醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基酰肼(ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);雷佐生(razoxane);西索菲兰(sizofiran);螺旋锗(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2”-三氯三乙胺;乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine);达卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);加西托辛(gacytosine);阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);环磷酰胺;塞替派(thiotepa);类紫杉醇(taxoids),例如帕利他塞(paclitaxel)(TAXOLTM,Bristol-Myers Squibb)和多西他塞(doxetaxel)(Rhone-Poulenc Rorer);苯丁酸氮芥(chlorambucil);吉西他滨;6-硫鸟嘌呤(thioguanine);巯基嘌呤(mercaptopurine);甲氨蝶呤(methotrexate);铂类似物,如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin);长春碱(vinblastine);铂;依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺(ifosfamide);丝裂霉素C;米托蒽醌(mitoxantrone);长春新碱;长春瑞滨;诺维本(navelbine);能灭瘤(novantrone);替尼泊苷(teniposide);道诺霉素(daunomycin);氨基蝶呤(aminopterin);xeloda;伊本膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);维A酸(retinoic acid)衍生物,如TargretinTM(贝沙罗汀(bexarotene))、PanretinTM、(阿利维A酸(alitretinoin));ONTAKTM(地尼白介素(denileukin diftitox));埃斯培拉霉素(esperamicin);卡培他滨(capecitabine);和上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在一些实施方案中,可以与抗激素剂联合施用本文公开的包含CAR和/或TCR表达性免疫效应细胞的组合物,所述抗激素剂作用为调节或抑制激素对肿瘤的作用,如抗***,包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、奇沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston);和抗雄激素如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);和上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在适当的情况下也施用化学治疗剂的组合,包括但不限于CHOP,即环磷酰胺多柔比星(羟基多柔比星)、长春新碱和***。
在一些实施方案中,在施用经工程化改造的细胞或核酸同时或之后一周内施用化学治疗剂。在其他实施方案中,在施用经工程化改造的细胞或核酸后1至4周或1周至1个月、1周至2个月、1周至3个月、1周至6个月、1周至9个月或1周至12个月施用化学治疗剂。在一些实施方案中,在施用细胞或核酸之前至少1个月施用化学治疗剂。在一些实施方案中,该方法进一步包含施用两种或更多种化学治疗剂。
多种其他治疗剂可以与本文所述的组合物结合使用。例如,潜在有用的其他治疗剂包括PD-1抑制剂,例如纳武单抗(nivolumab)派姆单抗(pembrolizumab)派姆单抗(pembrolizumab)、pidilizumab(CureTech)和阿特珠单抗(atezolizumab)(Roche)。其他潜在有用的另外的治疗剂包括4-1BB(也称为CD137/TNFRSF9)抑制剂,例如urelumab和utomilumab。
适合于与本发明组合使用的另外的治疗剂包括但不限于伊布替尼(ibrutinib)奥法木单抗(ofatumumab)利妥昔单抗(rituximab)贝伐单抗(bevacizumab)曲妥珠单抗(trastuzumab)trastuzumab emtansine伊马替尼(imatinib)西妥昔单抗(cetuximab)帕尼单抗(panitumumab)卡妥索单抗(Catumaxomab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、奥法木单抗、托西莫单抗(tositumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼(afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)、阿昔替尼(axitinib)、马赛替尼(masitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、toceranib、来他替尼(lestaurtinib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、乐伐替尼(lenvatinib)、尼达尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、司马沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替瓦沙尼(tivozanib)、托西雷尼(toceranib)、凡德他尼、恩曲替尼(entrectinib)、卡博替尼(cabozantinib)、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕纳替尼(ponatinib)、雷多替尼(radotinib)、博舒替尼(bosutinib)、来他替尼(lestaurtinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、帕利替尼(pacritinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、必尼美替尼(binimetinib)、阿雷替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿迪波太(adipotide)、地尼白介素、mTOR抑制剂如依维莫司(Everolimus)和西罗莫司(Temsirolimus)、hedgehog抑制剂如索尼得吉(sonidegib)和维莫得告(vismodegib)、CDK抑制剂如CDK抑制剂(帕博西尼(palbociclib))。
在另外的实施方案中,将包含CAR和/或TCR的免疫的组合物与抗炎剂一起施用。抗炎剂或药物可以包括但不限于类固醇和糖皮质激素(包括倍他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、***(dexamethasone)、乙酸氢化可的松、氢化可的松、氢化可的松、甲基***龙(methylprednisolone)、***龙(prednisolone)、***(prednisone)和曲安西龙(triamcinolone))、非类固醇类抗炎药(NSAIDS),包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特(leflunomide)、抗TNF药物、环磷酰胺和麦考酚酯(mycophenolate)。示例性的NSAID包括布洛芬、萘普生、萘普生钠、Cox-2抑制剂和唾液酸化物(sialylate)。示例性镇痛剂包括扑热息痛(acetaminophen)、羟考酮(oxycodone)和曲马多或盐酸丙氧芬(tramadol ofproporxyphene hydrochloride)。示例性糖皮质激素包括可的松、***、氢化可的松、甲基***龙、***龙或***。示例性生物反应调节剂包括针对细胞表面标志物(例如CD4,CD5等)的分子、细胞因子抑制剂如TNF拮抗剂,(例如依那西普(etanercept)阿达木单抗(adalimumab)和英夫利昔单抗(infliximab)趋化因子抑制剂和黏附分子抑制剂。生物反应调节剂包括单克隆抗体以及重组形式的分子。示例性的DMARD包括硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、Gold(口服(金诺芬(auranofin))和肌内)和米诺环素(minocycline)。
在某些实施方案中,与细胞因子联合施用本文所述的组合物。如本文所用,“细胞因子”意指由一种细胞群释放的、作为细胞间介质对另一种细胞起作用的蛋白质。细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子和传统的多肽激素。细胞因子中包括生长激素,如人生长激素,N-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素;甲状旁腺激素;甲状腺素;胰岛素;胰岛素原;松弛素;松弛素原;糖蛋白激素,如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和***(LH);肝生长因子(HGF);成纤维细胞生长因子(FGF);催乳素;胎盘催乳激素;缪勒管抑制物质(mullerian-inhibiting substance);小鼠***相关肽;抑制素;激活素;血管内皮生长因子;整联蛋白;血小板生成素(TPO);神经生长因子(NGF)如NGF-β;血小板生长因子;转化生长因子(TGF)如TGF-alpha和TGF-beta;***-I和-II;***(EPO);骨诱导因子;干扰素如干扰素-α、-β和-γ;集落刺激因子(CSF),如巨噬细胞-CSF(M-CSF);粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF);和粒细胞-CSF(G-CSF);白细胞介素(IL),如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12;IL-15,肿瘤坏死因子如TNF-α或TNF-β;和其他多肽因子,包括LIF和kit配体(KL)。如本文所用,术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质,以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。
本发明的另一方面涉及诱导针对肿瘤的免疫力的方法,所述方法包括向受试者施用有效量的本文公开的经修饰的T细胞。本发明的另一个方面涉及在受试者中诱导免疫应答的方法,其包括施用有效量的本申请的经工程化改造的免疫细胞。在一些实施方案中,免疫应答是T细胞介导的免疫应答。在一些实施方案中,T细胞介导的免疫应答针对一种或多种靶细胞。在一些实施方案中,经工程化改造的免疫细胞包含CAR或TCR,其中CAR或TCR包含本公开中描述的THD。在一些实施方案中,靶细胞是肿瘤细胞。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防恶性肿瘤的方法,所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的至少一种免疫细胞,其中所述免疫细胞包含至少一种CAR或TCR。
本发明的另一方面涉及治疗有此需要的受试者中癌症的方法,其包括向受试者施用本文所公开的多核苷酸、载体、CAR或TCR、细胞或组合物。在一个实施方案中,方法包括施用编码CAR或TCR的多核苷酸。在另一个实施方案中,方法包括施用包含编码CAR或TCR的多核苷酸的载体。在另一个实施方案中,方法包括施用由本文所公开的多核苷酸编码的CAR或TCR。在另一个实施方案中,方法包括施用包含编码CAR或TCR的多核苷酸或包含编码CAR或TCR的多核苷酸的载体的细胞。
在一些实施方案中,从患者获得用于T细胞疗法中的供体T细胞(例如用于自体T细胞疗法)。在其他实施方案中,待分化为T细胞的供体干细胞用于T细胞疗法是从非患者的受试者获得的。
T细胞可以以治疗有效量施用。例如,T细胞的治疗有效量可以为至少约104个细胞、至少约105个细胞、至少约106个细胞、至少约107个细胞、至少约108个细胞、至少约109个细胞或至少约1010个细胞。在另一个实施方案中,T细胞的治疗有效量为约104个细胞、约105个细胞、约106个细胞、约107个细胞或约108个细胞。在一个具体的实施方案中,CAR T细胞或TCR T细胞的治疗有效量为约2×106个细胞/kg、约3×106个细胞/kg、约4×106个细胞/kg、约5×106个细胞/kg、约6×106个细胞/kg、约7×106个细胞/kg、约8×106个细胞/kg、约9×106个细胞/kg、约1×107个细胞/kg、约2×107个细胞/kg、约3×107个细胞/kg、约4×107个细胞/kg、约5×107个细胞/kg、约6×107个细胞/kg、约7×107个细胞/kg、约8×107个细胞/kg或约9×107个细胞/kg。在另一个实施方案中,CAR T细胞或TCR T细胞的治疗有效量为约1×105个细胞/kg、约2×105个细胞/kg、约3×105个细胞/kg、、约4×105个细胞/kg、约5×105个细胞/kg、、约6×105个细胞/kg、约7×105个细胞/kg、约8×105个细胞/kg、或约9×105个细胞/kg。
免疫耐受
本发明的方法可以用于治疗受试者的免疫耐受性疾病。在某些实施方案中,该方法诱导完全应答。在其他实施方案中,该方法引起部分反应。
中枢或外周耐受性不足可能导致自身免疫性疾病,导致综合征诸如***性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、1型自身免疫性多内分泌综合征(APS-1)以及免疫失调的多内分泌性肠病X连锁综合征(IPEX),并可能导致哮喘、过敏和炎症性肠病。免疫耐受也可以在移植(例如干细胞移植、肾脏移植、肝移植等)排斥反应中出现问题。
经工程化改造为消除内源性TCR或HLA表达的HSC、ES或iPS细胞可以根据治疗靶标被进一步工程化改造为表达特异性CAR、TCR或其他抗原识别分子。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以相同的程度通过引用并入本文,如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入一样。然而,本文引用的参考文献不应解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。在通过引用并入的参考文献中提供的任何定义或术语与本文提供的术语和讨论不同的程度上,以本术语和定义为准。
通过以下实施例进一步说明本发明,所述实施例不应解释为进一步限制。贯穿本申请引用的所有参考文献的内容通过引用明确地并入本文。
实施例
实施例1:经修饰的多能干细胞的产生
本实施例说明了用于重编程为iPSC的PBMC和纯化的T细胞的表征,以及经工程化改造以消除内源TCR或HLA表达的经修饰的多能干细胞的制备。
使用Ficoll从三个采血单位中分离PBMC,并使用Miltenyi Pan T细胞分离试剂盒从相同的采血单位中阴性选择(非接触选择)T细胞。采血单位的供体(受试者A、B和C)是25岁以下的女性,不吸烟,不饮酒,没有血液或其他组织的遗传病史。冷冻保存前,使用针对CD56、CD14、CD19或TCRα/β的抗体通过流式细胞术分析分离的PBMC和纯化的T细胞。T细胞的纯度以TCRα/β的存在和CD14、CD19和CD56的不存在为特征。结果显示了分离和纯化的T细胞的方法(数据未显示)。
在重编程之前,通过核型分析进一步分析PBMC和T细胞以评估染色体异常(KaryoStat测定,Thermofisher)。来自三个供体的所有PBMC和T细胞均显示出正常的核型(即正常的染色体排列)(数据未显示)。
使用经由经修饰的仙台病毒(CytoTune 2.0)递送的Yamanaka因子(Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc)将这些细胞重编程为诱导多能干细胞(iPSC)。分离出十个iPSC克隆并扩增为克隆iPSC系,并针对每个输入细胞群进行存储。通过免疫荧光染色,所有克隆对TRA-1-60染色阳性(数据未显示)。
通过多能性记分卡测定法评估每个iPSC克隆系的多能性。将一组多能性和三个主要胚层标志物的表达水平与一组已知的人PSC及其分化对应物的表达水平进行比较。正值表示样品中标志物的表达水平与参考样品相当或更高。记分卡分析中的值大于1.5表示标志物上调。负值表示样品中标志物的表达水平低于参考值。所有克隆系均显示多能性阳性,而三个主要胚层均为阴性。表2显示了PBMC和T细胞衍生的iPSC克隆和胚状体(EB)的PSC记分卡分析的代表性结果。
表2.PBMC和T细胞衍生的iPSC克隆的PSC记分卡分析结果
相对于参考标准的基因表达:x>1.5上调;1.0<x<=0.5,比参考标准高;-0.5<=x<=0.5,相当;-0.5<x<-1.5,低于参考标准;X<-1.5,下调。
重编程的细胞扩增成克隆细胞系并储存。对细胞系进行全基因组测序,以建立身份和靶向基因编辑的基因座序列,尤其是α和βT细胞受体基因座。
使用由Sangamo Therapeutics设计的锌指核酸酶编辑TCRα恒定区(TRAC)基因座。使用Thermo Fisher Neon电穿孔***通过电穿孔将这些ZFN引入iPSC。使用腺相关病毒血清型6(AAV6)将编码带有CD28共刺激结构域和CD3ζ的FMC63 CD19 CAR的构建体递送至细胞。该构建体靶向TRAC基因座,利用内源TRAC启动子来驱动CAR表达。
使用由Sangamo Therapeutics设计的锌指核酸酶来编辑TCRβ恒定区(TRBC)基因座。使用Thermo Fisher Neon电穿孔***通过电穿孔将这些ZFN引入iPSC。使用AAV6将编码HPV-16E7 TCR的构建体递送至细胞。将TCR***TRBC基因座,以驱动来自iPSC的αβ(TCRαβ)T细胞的发育。
使用由Sangamo Therapeutics设计的锌指核酸酶来编辑β2微球蛋白(b2m)基因座。使用Thermo Fisher Neon电穿孔***通过电穿孔将这些ZFN引入iPSC。使用AAV6将编码HLA-E单链三聚体(HLA-E SCT)的构建体递送至细胞。编辑b2m基因座以消除1a类HLA分子的表达,并防止T细胞识别这些细胞。将HLA-E SCT***b2m基因座,以防止自然杀伤(NK)细胞识别这些细胞。
将经基因编辑的iPSC制成主细胞库,对整个基因组进行测序以鉴定靶标切割或整合。主细胞库是核型的。在随后的研究中,编辑或修饰TCRα恒定区(TRAC)基因座和β2微球蛋白(b2m)基因座。在TRAC研究中,使用ZFN将编码带有CD28共刺激结构域和CD3ζ(SEQ ID No:1)的FMC63 CD19 CAR构建体递送至179i和/或202i人类iPSC。在通过流式细胞术分析(FACS)产生单克隆之前,对所得的人iPSC库群体进行培养和表征。
将iPSC库群体培养8天并收获,用于基因组DNA提取。通过PCR扩增来自对照(未进行ZFN处理)和编辑库(ZFN处理)的靶位点侧翼(flanking)的250bp区域,测序并通过TIDE分析(通过分解追踪***/缺失)((Brinkman et al.2014Nucl.Acids Res.42(22):e168)。在TIDE分析中,得分>0表示***,得分<0表示缺失。大小不是3的倍数的***或缺失表示移码,并可能导致TRAC蛋白丢失。表3显示了多克隆群体的TIDE分析结果。
表3:TRAC ZFN处理的202i细胞中TIDE分析的结果
将单克隆培养14天,并收获细胞用于基因组DNA提取。扩增靶等位基因并通过RNA印迹分析表征。202i PSC和179i iPSC单克隆的结果表明,在几个单克隆中CD19 CAR已***到TRAC基因座中(数据未显示)。另外,单克隆通过数字液滴PCR(ddPCR)和特异于靶等位基因的引物/探针组来表征以确定***的拷贝数。选择具有2个拷贝的CD19 CAR敲入(CAR-KI-TRAC)等位基因和0个拷贝的野生型等位基因的单克隆进行进一步研究。在b2m研究中,在目标切割位点侧翼约800bp的同源臂之间***了增强的绿色荧光蛋白(EGFP)。培养所得的iPSC 202i库种群,并通过TIDE分析(表4)以及β2-微球蛋白和GFP表达的流式细胞术分析(数据未显示)进行表征。
表4.b2m ZFN处理的202i细胞中TIDE分析的结果
实施例2:从修饰的多能干细胞分化出T细胞
诱导iPSC分化为中胚层祖细胞(hEMP)。hEMP与转导表达hDLL4的MS5细胞复合。1×104hEMP与5×105MS5组合。离心细胞,除去上清液,并将细胞以液滴的形式沉积在0.4um的PTFE膜上。
ATO生长6周。从膜上收获ATO,将其沉积在Miltenyi gentleMACS C管中,并使用程序EB01在Miltenyi gentleMACS解离器上运行。细胞悬液通过70um过滤器过滤。将细胞分选以纯化以下群体:CD45+CD56(-)CD3+E7TCRαb+CD19CAR+。
细胞计数,并在具有300IU/ml IL2和6×105CD3/CD28刺激免疫磁珠(ThermoFisher)的200ul OpTmiser培养基中培养2×105个细胞。每2天更换一次培养基,共2周,以允许细胞扩增。每2天将细胞重新铺到较大的孔中,保持1×106个细胞/ml的细胞密度。
使用本实施例中描述的程序诱导细胞。为了评估iPSC细胞向T细胞的分化,在第3、4和5周使用FACS分析未修饰和经修饰的(CAR-KI-TRAC)iPSC,并用表面标志物例如CD56、CD45、CD5、CD7、CD4、CD8α,CD8β、TCRαβ、CD3或CD19CAR染色。第5周的结果显示在图16A-16C中。
实施例3:控制T细胞分化产物的方法
工程化改造iPSC以敲除或修饰某些关键的主细胞命运调节物,例如转录因子,以削弱或消除不需要的细胞副产物的产生(图3)。
通过敲除来编辑靶基因,以消除如表1所示的细胞谱系的发育。
表1.消除特定细胞谱系发育的靶基因
实施例4:产生经工程化改造的pTa阳性干细胞
本实施例说明了经工程化改造的pTa阳性干细胞的制备。
修饰胚胎干细胞(ES)以表达通过病毒介导的递送来递送的外源pTa。利用先天基因调节元件,组成型生理表达水平或含有确定的启动子将构建体敲入内源基因位点。定义的启动子可以是组成型活性的或限于细胞发育和/或细胞周期的不同阶段等。通过本领域已知的细胞分离技术鉴定并分离表达具有富集的pTa-TCRβ配对的pTa的ES细胞。
实施例5:产生经工程化改造的TCRα敲除干细胞
本实施例说明了经工程化改造的TCRα敲除干细胞的制备。
使用经工程化改造的核酸酶(例如,CRISPR)改造诱导多能干细胞以敲除内源TCRα。通过本领域已知的细胞分离技术鉴定并分离出缺乏表面表达的TCRα且具有富集的pTa-TCRβ配对的iPS细胞。使用实施例6中所述的程序对179i和202i细胞进行工程化改造或编辑。使用TIDE分析对库群体和随后的单克隆进行表征(表5)。
表5.CRISPR编辑的179i和202i细胞中TIDE分析的结果
实施例6:从pTa修饰的ES细胞分化出T细胞
本实施例说明了从ES细胞制备分化的T细胞。
刺激实施例1中所述的分离的pTa经修饰的细胞以促进向T细胞的分化。提供了分离的pTa经修饰的细胞,并在人工胸腺类器官中诱导T细胞分化。通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择T细胞谱系。在本实例中,目的T细胞谱系是细胞毒性CD8+T细胞,并通过表面表达的FLT3、KIT、CD25、CD44、IL-7Rα、CD3ε、Pre-TCR、CD8和/或CD4的相对水平进行鉴定。
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accatcagct gcagagccag ccaggacatc agcaagtatc tgaactggta ccagcagaag 180
cccgacggca ccgtcaagct gctcatctac cacacctctc ggctgcacag cggcgtccct 240
tctcgattct ctggctctgg aagcggcaca gactacagcc tcaccatctc caacctggag 300
caggaggaca tcgccaccta cttctgccag cagggcaaca ccctgcctta caccttcggc 360
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<210> 2
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 接头肽
<400> 2
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽接头
<400> 3
Gly Gly Gly Ser
1
Claims (20)
1.经修饰的多能干细胞,所述经修饰的多能干细胞经工程化改造以消除内源性TCR或HLA表达。
2.权利要求1的细胞,其包含缺陷的TCRα恒定区(TRAC)基因,缺陷的TCRβ恒定区(TRBC)基因或缺陷的β2微球蛋白(b2m)基因,任选地其中所述缺陷的基因是通过敲除产生的。
3.权利要求2的细胞,其中所述缺陷的基因是使用CRISPR/Cas9、锌指核酸酶(ZFN)、TALEN、MegaTAL、大范围核酸酶(meganuclease)、Cpf1、同源重组,或单链寡脱氧核苷酸(ssODN)进行编辑的。
4.权利要求1-3中任一项的细胞,包含:
编码单链HLA三聚体的外源构建体,单链HLA三聚体包含与连接至稳定肽的β-2-微球蛋白连接的HLA,任选地,其中所述HLA三聚体为HLA-E、HLA-G,或HLA-E和HLA-G的组合;
编码靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)的外源构建体,任选地,其中所述肿瘤抗原选自肿瘤相关表面抗原,例如5T4、甲胎蛋白(AFP)、B7-1(CD80)、B7-2(CD86)、BCMA、B-人绒毛膜***、CA-125、癌胚抗原(CEA)、癌胚抗原(CEA),CD123、CD133、CD138、CD19、CD20、CD22、CD23、CD24、CD25、CD30、CD33、CD34、CD4、CD40、CD44、CD56、CD70、CD8、CLL-1、c-Met、CMV-特异性抗原、CS-1、CSPG4、CTLA-4、DLL3、双唾液酸神经节苷脂GD2、导管上皮粘蛋白、EBV-特异性抗原、EGFR变体III(EGFRvIII)、ELF2M、内皮糖蛋白、肝配蛋白B2、表皮生长因子受体(EGFR)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、上皮肿瘤抗原、ErbB2(HER2/neu)、成纤维细胞相关蛋白(fap)、FLT3、叶酸结合蛋白、GD2、GD3、神经胶质瘤相关抗原、鞘糖脂、gp36、HBV特异性抗原、HCV特异性抗原、HER1-HER2、HER2-HER3组合、HERV-K、高分子量黑色素瘤相关抗原(HMW-MAA)、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HPV特异性抗原、人端粒酶逆转录酶、IGFI受体、IGF-II、IL-11Rα、IL-13R-a2、流感病毒特异性抗原;CD38、胰岛素生长因子(IGFl)-l、肠道羧基酯酶、κ链、LAGA-la、λ链、拉沙病毒特异性抗原、凝集素反应性AFP、谱系特异性或组织特异性抗原例如CD3、MAGE、MAGE-A1、主要组织相容性复合物(MHC)分子、呈递肿瘤特异性肽表位的主要组织相容性复合体(MHC)分子、M-CSF、黑色素瘤相关抗原、间皮素、间皮素、MN-CA IX、MUC-1、mut hsp70-2、突变的p53、突变的p53、突变的ras、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶、NKG2D、Nkp30、NY-ESO-1、p53、PAP、***酶(prostase)、***特异性抗原(PSA)、***癌肿瘤抗原-1(PCTA-1)、***特异性抗原蛋白、STEAP1、STEAP2、PSMA、RAGE-1、ROR1、RU1、RU2(AS)、表面粘附分子、存活和端粒酶、TAG-72、纤连蛋白的额外结构域A(EDA)和额外结构域B(EDB)和腱生蛋白C的Al结构域(TnC Al)、甲状腺球蛋白、肿瘤基质抗原、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、病毒特异性表面抗原,例如HIV特异性抗原(例如HIV gp120),以及这些表面标志物的任何衍生物或变体;
编码TCR的外源构建体,任选地,其中所述TCR是α/βTCR、γ/δTCR、癌症或癌症相关抗原反应性TCR、针对鼠或其他非人类MHC具有反应性的TCR、I类或II类限制性TCR、识别HPV的TCR、病毒反应性TCR、EBV TCR、CMV TCR或流感TCR、HPV-16 E6 TCR、HPV-16 E7 TCR或MAGEA3/A6 TCR或工程化改造的变体,或源自CD8、CD4、CD4/8双阳性、未成熟或发育中的T细胞、Treg、NKT或NK T细胞的TCR;和/或
编码***基因的外源构建体,其中所述***基因允许消除基因修饰的细胞,或用作非侵入式成像的PET报告基因,任选地,其中所述***基因是sr39TK,是化学诱导的胱天蛋白酶,小分子诱导的二聚化/化学诱导的二聚体(CID),可选择的表面标志物,或选自CD19、CD20、CD34、EGFR或LNGFR的可选择的表面标志物。
5.产生经修饰的多能干细胞的方法,包括:
(a)编辑基因座以消除内源性TCR的表达或阻断供体HLA的表达;和
(b)引入编码CAR、TCR或HLA基因的外源构建体。
6.权利要求5的方法,其中所述方法进一步包括分离造血干细胞、胚胎干细胞或诱导多能干细胞的步骤。
7.产生目的T细胞谱系的方法,包括:
(a)提供权利要求1-5中任一项的经修饰的多能干细胞;和
(b)诱导T细胞或T细胞样分化。
8.权利要求7的方法,其中使用人工胸腺类器官(ATO)***、notch激动剂、OP9-DLL1、OP9-DLL4、胚胎胸腺类器官培养物(FTOC)、化学诱导、骨髓/肝脏/胸腺或其他人源化的小鼠、胚状体(EB)来诱导T细胞分化。
9.权利要求7或8的方法,其中通过检测一种或多种生物标志物的表达来选择所述T细胞谱系,任选地,其中所述目的T细胞谱系是CD8单阳性T细胞、CD4单阳性T细胞、CD4 CD8双阳性T细胞、双阴性T细胞、CD3阳性细胞、NK细胞、proT细胞、pre-proT细胞、中胚层祖细胞、B细胞、共同淋巴样祖细胞、造血祖细胞、造血干细胞。
10.产生目的T细胞谱系的方法,包括:
(a)提供权利要求1-5中任一项的经修饰的多能干细胞;
(b)编辑编码细胞命运调节物的基因,以促进、削弱或消除特定细胞谱系的产生;和
(c)诱导T细胞分化。
11.权利要求10的方法,其中所述细胞命运调节物是转录因子、T-BET、STAT1、STAT4、STAT、RUNX3、GATA3、Stat5、Stat6、DEC2、MAF、THPOK、GATA3、Smads、Stat6、PU.1、RORgt、RORa、Stat3、AHR、Bcl-6、MAF、FoxP3、Smad3、Stat5、FOXO1、FOXO3、GRAIL,或PLZF。
12.权利要求10或11的方法,其中所述特定谱系是Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh、Treg、ILC、NK或NKT。
13.经修饰的多能干细胞,与未经修饰的对照细胞相比,所述经修饰的多能干细胞具有富集的或增强的pre-TCRα(pTa)蛋白和TCRβ蛋白之间的配对。
14.权利要求13的修饰的多能干细胞,其中所述修饰的多能干细胞包含编码pre-TCRα(pTa)蛋白的外源构建体,任选地,其中所述外源构建体是病毒构建体、AAV构建体、慢病毒构建体或逆转录病毒构建体。
15.权利要求13或14的经修饰的多能干细胞,其中所述经修饰的多能干细胞包含缺陷的TCRα基因,任选地,其中所述缺陷的TCRα基因通过使用工程化改造的核酸酶、TALEN、megaTAL、CRISPR、ZFN敲除,通过使用同源重组或反义RNA敲除而产生。
16.权利要求13-15中任一项的经修饰的多能干细胞,其中所述经修饰的多能干细胞基本上没有TCRα和TCRβ配对。
17.前述权利要求中任一项的经修饰的多能干细胞,其中所述经修饰的多能干细胞进一步包含嵌合抗原受体(CAR)、外源TCR和/或抗原受体。
18.产生经修饰的多能干细胞的方法,包括引入外源性pre-TCRα(pTa)蛋白和/或产生缺陷的TCRα基因的步骤。
19.产生目的T细胞谱系的方法,包括提供权利要求13-17中任一项的经修饰的多能干细胞,以及在人工胸腺类器官中诱导T细胞分化的步骤。
20.产生目的T细胞谱系的方法,包括以下步骤:提供权利要求13-17中任一项的经修饰的多能干细胞,以及在存在或不存在肽:MHC的情况下诱导T细胞分化,任选地,其中所述目的T细胞谱系是细胞毒性CD8+T细胞、辅助CD4+T细胞、为Th1/Th2/Th17细胞的辅助CD4+T细胞、调节性T细胞、上皮内淋巴细胞(IEL),或成熟的α-β或γ-δT细胞。
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