JP7073258B2 - 望ましくない細胞の再指向性死滅に対する二成分系のための機能的抗体断片相互補完 - Google Patents
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Description
a.標的化T細胞結合剤を含む第1の成分であって、標的化T細胞結合剤は、
i.望ましくない細胞を標的とすることができる第1の標的化部分、
ii.第2のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第1のT細胞結合ドメイン(ここでは、第2のT細胞結合ドメインが第1の成分の一部ではない)、
iii.第1の不活性結合パートナーであって、その不活性結合パートナーが除去されない限り第1のT細胞結合ドメインが第2のT細胞結合ドメインに結合しないように第1のT細胞結合ドメインに結合する第1のT細胞結合ドメインに対する、不活性結合パートナー、
iv.第1のT細胞結合ドメインと第1の不活性結合パートナーを分離する切断部位(ここでは、切断部位は、
(1)望ましくない細胞が発現する酵素によって切断される、
(2)望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断される、
(3)補体依存的切断反応によって切断される、または
(4)薬剤中の標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断される)
を含む、第1の成分、
b.第1のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第2のT細胞結合ドメインを含む第2の成分
を含み、ここでは、第1及び第2のT細胞結合ドメインが、どちらも不活性結合パートナーに結合していない場合に結合することができる。
a.第2のT細胞結合ドメインと第2の不活性結合パートナーを分離する切断部位(ここでは、切断部位は、
i.望ましくない細胞が発現する酵素によって切断される、
ii.望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断される、
iii.補体依存的切断反応によって切断される、または
iv.薬剤中の標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断される)
をさらに含み、
ここでは、切断部位の切断が不活性結合パートナーの喪失及び二成分系の第1のT細胞結合ドメインとの相互補完を引き起こす。
a.望ましくない細胞を標的とすることができる標的化部分、
b.第2のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第1のT細胞結合ドメイン(ここでは、第2のT細胞結合ドメインは第1の標的化T細胞結合剤の一部ではない)、
c.第1のT細胞結合ドメインに対する不活性結合パートナーであって、その不活性結合パートナーが除去されない限り第1のT細胞結合ドメインが第2のT細胞結合ドメインに結合しないように第1のT細胞結合ドメインに結合する、不活性結合パートナー、
d.第1のT細胞結合ドメインと不活性結合パートナーを分離する切断部位(ここでは、切断部位は、
i.望ましくない細胞が発現する酵素によって切断される、
ii.望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断される、
iii.補体依存的切断反応によって切断される、または
薬剤中の標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断される)を含み、ここでは、切断部位の切断が不活性結合パートナーの喪失を引き起こし、薬剤の一部ではない第2のT細胞結合ドメインにとの相互補完を可能にする。
表1A及び1Bは、本明細書で言及するある特定の配列のリストを提供する。
様々な標的化T細胞結合剤が異なる実施形態で記載され、いくつかの実施形態では第1の成分及び第2の成分を含む二成分系の一部として記載される。しかし、実施形態のそれぞれにおいて、標的化部分を使用して、望ましくない細胞の領域に標的化T細胞結合剤を送達し、それによって、治療効果が局所的に送達されることを可能にすることができる。標的化T細胞結合剤は、第2のT細胞結合ドメインに結合した場合に活性になることができる第1のT細胞結合ドメインも含むが、第2のT細胞結合ドメインは標的化T細胞結合剤の一部ではない。言い換えれば、標的化T細胞結合剤の一部ではない第2のT細胞結合ドメインがなければ、第1のT細胞結合ドメインはT細胞結合活性になることができない。標的化T細胞結合剤は、第1のT細胞結合ドメインに結合することができ、それが第2のT細胞結合ドメインへ結合することを妨げることができる、不活性結合パートナーも含む。言い換えれば、不活性結合パートナーは、不活性結合パートナーが除去されない限り第1のT細胞結合ドメインが第2のT細胞結合ドメインに結合しないように、第1のT細胞結合ドメインに結合する。結合しないことによって、本出願は非特異的結合または低レベルの結合(例えば、≦1%、≦5%、≦10%)を除外しない。この概念は、T細胞標的結合に不十分な新規のVH/VL相互補完をともなう機能不足のうちの1つである。タンパク質分解性切断は、不活性なVHまたはVL基を遊離させ、これによって、細胞表面での活性なVHとVLの対の再対形成の機会を与えることが可能になる。さらに、標的化T細胞結合剤は、第1のT細胞結合ドメインと不活性結合パートナーを分離する切断部位を含む。標的化T細胞結合剤が望ましくない細胞の微小環境に存在する場合に、切断部位が切断される。
標的化部分は、望ましくない細胞の局所的環境に薬剤を送達することによって標的化T細胞結合剤中で機能し、これによって、局所的治療ストラテジーが可能になる。ある特定の実施形態では、標的化部分は、望ましくない細胞に特異的に結合することによって、望ましくない細胞を標的にする。ある場合には、標的化部分は、不活性結合パートナーが第1のT細胞結合ドメインへ結合している間でさえ、望ましくない細胞と特異的に結合する。
標的化T細胞結合剤は、単独でT細胞結合することができない第1のT細胞結合ドメインを含む。代わりに、標的化T細胞結合剤の一部ではない第2のT細胞結合ドメインに結合した場合に、第1のT細胞結合ドメインは活性になることができる。したがって、第1及び第2のT細胞結合ドメインは、単独でT細胞結合活性を有さないが、互いと対形成したときにその活性を有する、任意の2つの部分でもよい。言い換えれば、第1及び第2のT細胞結合ドメインは、機能的に活性なタンパク質の相補的な2分体である。
標的化T細胞結合剤は、第1のT細胞結合ドメインに結合することができ、ある特定の状態が生じない限り、それが第2のT細胞結合ドメインへ結合することを妨げることができる、少なくとも1つの不活性結合パートナーも含む。第1のT細胞結合ドメインが少なくとも1つの不活性結合パートナーに結合している場合、これはT細胞結合活性を有さない。言い換えれば、少なくとも1つの不活性結合パートナーは、第1のT細胞結合ドメインがその相補的な対(第2のT細胞結合ドメイン)と結合することを阻止し、2つのドメインが一緒に結合してT細胞結合活性を有することを妨げることによって、第1のT細胞結合ドメインの機能を失わせる。言い換えれば、不活性結合パートナーは、不活性結合パートナーが除去されない限り第1のT細胞結合ドメインが第2のT細胞結合ドメインに結合しないように、第1のT細胞結合ドメインに結合する。結合しないことによって、本出願は、非特異的結合または低レベルの結合(例えば、≦1%、≦5%、≦10%)を除外しない。
概説すると、切断部位は、(i)望ましくない細胞が発現する酵素によって切断されてもよく、(ii)望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断されてもよく、(iii)補体依存的切断反応によって切断されてもよく、または(iv)薬剤中の標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断されてもよい。いくつかの実施形態では、切断部位はプロテアーゼ切断部位である。
切断部位に加えて、標的化T細胞結合剤の別々の部分を一緒に結合させるために、リンカーを随意に使用することができる。リンカーには、これらの部分を一緒に結合させる任意の化学的部分が含まれる。いくつかの実施形態では、リンカーは可撓性リンカーでもよい。リンカーとしては、ペプチド、ポリマー、ヌクレオチド、核酸、多糖及び脂質有機化学種(例えばポリエチレングリコール)が挙げられる。いくつかの実施形態では、リンカーはペプチドリンカーである。ペプチドリンカーは、約2~100、10~50または15~30アミノ酸長でもよい。いくつかの実施形態では、ペプチドリンカーは、少なくとも10、少なくとも15または少なくとも20アミノ酸長でもよく、80以下、90以下または100以下のアミノ酸長でもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、単一または反復のGGGGS(配列番号85)、GGGS(配列番号86)、GS(配列番号87)、GSGGS(配列番号88)、GGSG(配列番号89)、GGSGG(配列番号90)、GSGSG(配列番号91)、GSGGG(配列番号92)、GGGSG(配列番号93)及び/またはGSSSG(配列番号94)配列(複数可)を有するペプチドリンカーである。
本明細書に記載の標的化T細胞結合剤は、遺伝子工学技法を使用して製造することができる。具体的には、適切な宿主で核酸を発現させて、標的化T細胞結合剤を生成することができる。例えば、その成分部分のすべて及びリンカーを含む標的化T細胞結合剤をコードする核酸配列を含むベクターを調製することができ、そのベクターを使用して、適切な宿主細胞を形質転換することができる。
医薬組成物として標的化T細胞結合剤を用いることができる。したがって、標的化T細胞結合剤は、医薬的に許容可能な担体とともに調製することができる。非経口投与が所望される場合、例えば、無菌の発熱物質を含有しない注射用水または無菌の発熱物質を含有しない生理食塩水中に標的化T細胞結合剤を提供することができる。あるいは、無菌の液状担体を加えて再懸濁するための凍結乾燥形態で、標的化T細胞結合剤を提供することができる。
A.望ましくない細胞の低減、免疫応答の標的化及びがん治療
本明細書に記載の標的化T細胞結合剤は、各成分が上記の様々な実施形態で詳細に記載されたように、少なくとも1つの標的化T細胞結合剤及び第2の成分を含む二成分系を患者に投与することを含む、望ましくない細胞の存在によって特徴づけられる患者における疾患の治療方法で使用することができる。さらに、本明細書に記載の薬剤は、患者に二成分系を投与することを含む、患者の自分自身の免疫応答を望ましくない細胞に対して標的化する方法で使用することもできる。
本実施例で、対照及び実験用の両方の様々なコンストラクトを調製し使用した。
陽性対照として扱うために、単鎖scFvコンストラクトを本用途で使用した。コンストラクト6245(配列番号165)を、抗EPCAM scFv及び抗CD3E scFvを含む二重特異性抗体として調製した。このコンストラクトは、不活性結合パートナーとのいかなる誤った対形成も含まず、活性な標的化部分及びT細胞結合部分の両方を有する。
コンストラクト6246(配列番号166)及び6247(配列番号167)は、二成分系における補完的な予め切断されたコンストラクトである。予め切断されたによって、本説明は、機能的標的化部分及び非対形成のT細胞結合部分(すなわち、不活性結合パートナーに誤って対形成していないもの及びさらに、機能的なT細胞結合複合体を形成するように、その正しいパートナーとまだ対形成していないもの)を有するコンストラクトを指す。両方のコンストラクトは抗EPCAM scFvを含む。コンストラクト6246は抗CD3E VHドメインを含むが、コンストラクト6247は抗CD3E VLドメインを含む。いずれのコンストラクトも誤った対形成パートナーとして不活性結合パートナーを含まない。
コンストラクト6248(配列番号168)及び6249(配列番号169)は二成分系における相補的コンストラクトである。両方のコンストラクトは抗EPCAM scFvを含む。コンストラクト6248は、MMP2切断部位(AIPVSLR(配列番号46))を有する25merリンカーを介してガンテネルマブ由来の不活性結合パートナーVLドメインに連結した抗CD3E VHドメインを含む。コンストラクト6249は、MMP2切断部位(AIPVSLR(配列番号46))を有する25merリンカーを介してクローンアルファ-MUC1-1抗体由来の不活性結合パートナーVHドメインに連結した抗CD3E VLドメインを含む。
コンストラクト9327(配列番号170)及び9328(配列番号171)は、scFv標的化ドメインを使用する二成分系コンストラクトである。しかし、これらは、誤った対形成部分として働く不活性結合パートナーを放出するためのプロテアーゼ切断部位を有さない。両方のコンストラクトは、EpCAMを発現する望ましくない細胞に対してコンストラクトを標的化するために、抗EPCAM scFvを含む。コンストラクト9327は、実施例で使用するプロテアーゼに対応するプロテアーゼ切断部位を有さない25merリンカーによってガンテネルマブ由来の不活性結合パートナーVLドメインに連結した抗CD3E VHドメインを含む。コンストラクト9328は、実施例で使用するプロテアーゼに対応するプロテアーゼ切断部位を有さない25merリンカーによってクローンアルファ-MUC1-1抗体由来の不活性結合パートナーVHドメインに連結した抗CD3E VLドメインを含む。
これらのコンストラクトは実施例で使用するプロテアーゼに対応するプロテアーゼ切断部位を有さないので、不活性結合パートナーは、コンストラクトに結合したたままであり、二成分系の相補的であろう2つの成分が一緒になって活性な抗CD3E scFvを生成するのを防ぐ。
コンストラクト9329(配列番号172)及び9330(配列番号173)は、異なる標的化部分を提供する。これらのコンストラクトは、1つのコンストラクトががん細胞上の第1の抗原を標的にし、第2のコンストラクトが同じがん細胞上の第2の抗原を標的にする二成分系で使用することを目的とした。scFv及びVHH標的化部分の相対的な大きさが類似しているので、これらのコンストラクトは、抗CD3E VLドメインを有する対形成可能なコンストラクトと「うまく組み合わせる(mix-and-match)」ことを目的とした。
コンストラクト9332(配列番号174)及び9333(配列番号175)は両方とも、抗EGFR VHH部分及び抗CD3E scFv部分を含む、VHH/scFv二重特異性コンストラクトである。これらの2つのコンストラクトは、いかなるインサート結合ドメインも含まない。
コンストラクト9334(配列番号176)及び9335(配列番号177)は、標的化VHHドメインを使用する相補的な二成分系コンストラクトである。両方のコンストラクトは、EGFRを発現する望ましくない細胞への標的化のために、抗EGFR VHHドメインを含む。コンストラクト9334は、MMP2切断部位(AIPVSLR(配列番号46))を有する25merリンカーによってガンテネルマブ由来の不活性結合パートナーVLドメインに連結した抗CD3E VHドメインを含む。MMP2切断部位(AIPVSLR(配列番号46))を有する25merリンカーによってクローンアルファ-MUC1-1抗体由来の不活性結合パートナーVHドメインに連結した抗CD3E VHドメインを含む、コンストラクト9335を調製した。
コンストラクトをDNA2.0(Newark、California)によって生成し、HEK293T細胞で発現させた。下流の精製を補助するために、一本鎖オリゴヌクレオチドをC末端のヘキサヒスチジンタグで特定の配列をカバーするよう設計した。オリゴヌクレオチドを化学合成し、次いで、配列の特徴に応じて様々な独自のプロトコールを使用してアセンブルした。ある場合には、鋳型非依存的PCRを使用した。ある場合には、標準的な制限酵素消化及び連結酵素媒介性アセンブリーを使用することによって、短い配列をアセンブルして、長い配列を生成した。次いで、アセンブルしたオリゴヌクレオチドを標準的なE.coliプラスミドにクローニングし、ABIハードウェアでの自動サンガー配列決定によって、完全な二本鎖配列を検証した。150mlスケールの、HEK293T細胞への一過的なトランスフェクションによって、コンストラクトを発現させ、アフィニティークロマトグラフィーを使用して抗体断片を精製した。
A.図5A:SDS PAGE及びクマシーブルー染色によるコンストラクトの評価
抗体の分取物を氷上で解凍し、25mMトリスpH7.4中に希釈して、2.0mg/mlの終濃度にした。コンストラクトが既にこれよりも希釈されていた場合は、希釈ステップを省略した。適切な量の6×ゲル試料緩衝液(0.5MトリスpH6.8、12%(w/v)SDS、25%(v/v)グリセロール、5mM EDTA、200mM N-エチルマレイミド)を各試料に加え、次いで、これを10分間90℃に加熱した。
図5Bでは、さらなるコンストラクトを評価した。図5Aに使用した方法を5Bに使用した。
図5Bで評価したコンストラクトの収量は以下の通りである。
二成分系の相補的コンストラクトがT細胞応答を誘発する能力を試験するために、単一コンストラクト及び混合コンストラクトの調製物をこれらのIFNγの発現について試験した。
様々な単一コンストラクト及び混合コンストラクトについて、IFNγを評価した。指示されている場合を除いて、上記に提供されるIFNγの生成及びELISAアッセイのプロトコールを使用した。10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。
様々な単一コンストラクト及び混合コンストラクトについて、IFNγを価した。10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトの終濃度はコンストラクトあたり1μg/mlであった)。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。3連の平均±標準偏差を示す。
10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1ng/ml~1μg/mlの範囲の終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトあたり1ng/ml~1μg/mlの範囲のコンストラクトの終濃度)。対照は、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。3連の平均±標準偏差を図8に示した。
10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1ng/ml~1μg/mlの範囲の終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトあたり10ng/ml~10μg/mlの範囲のコンストラクトの終濃度)。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-200℃で保管した。3連の平均±標準偏差を図9A~Bに示した。
10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトの終濃度はコンストラクトあたり1μg/mlであった)。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。図10は、3連の平均±標準偏差を提供する。
図11に示すように、二成分系の相補的コンストラクト(6248及び6249)を様々な比率で一緒加えた。
図12は、MCF-7腫瘍細胞株で行われた実験を示す。10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、MCF-7細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、MCF-7細胞+T細胞(添加なし)及びMCF-7細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。
10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトの終濃度はコンストラクトあたり1μg/mlであった)。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。
10%のFBS、2mMグルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むRPMI1640中で、SNU398細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトの終濃度はコンストラクトあたり1μg/mlであった)。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SNU398細胞+T細胞(添加なし)及びSNU398細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。
10%のFBS及び1%ペニシリン/ストレプトマイシン溶液を含むDMEM中で、SW620細胞を培養した。実験の前日に、細胞を96ウェルプレート(ウェルあたり100,000細胞)にプレーティングした。実験の当日に、培地を吸引し廃棄した。T細胞培地中のウェルあたり20,000個のT細胞を加えた。コンストラクト(1μg/mlの終濃度)をT細胞培地中で作製し、培養物に加えた。コンストラクトの混合物を使用した場合は、これらを前もって混合してから培養物に加えた(コンストラクトの終濃度はコンストラクトあたり1μg/mlであった)。対照は、PHA-M(終濃度10μg/ml)、SW620細胞+T細胞(添加なし)及びSW620細胞(T細胞または他の添加なし)であった。各条件を3連で実施した。培養物の最終量はウェルあたり200μlであった。培養物を37℃、5%CO2及び100%相対湿度で24時間インキュベートした。培養物を400×gで5分間遠心分離し、上清を吸引し、別のプレートに入れた。IFNγについて解析するまで、上清を-20℃で保管した。
第1の成分及び第2の成分を含む二成分系をリンパ腫を有する患者に投与する。第1の成分は、標的化部分としてリツキシマブまたは抗CD22抗体を、T細胞結合ドメインとしてCD3に結合する抗体由来のVHドメインを、不活性結合パートナーとしてVLドメインを、及びADAM28切断部位KPAKFFRLを含む。第2の成分も、標的化部分としてリツキシマブまたは抗CD22抗体を、T細胞結合ドメインとしてCD3に結合する抗体由来の相補的なVLドメインを、不活性結合パートナーとしてVHを、及びADAM28切断部位KPAKFFRLを含む。第1の成分のT細胞結合ドメインとしてのCD3に結合する抗体由来のVHドメイン及び第2の成分のT細胞結合ドメインとしてのCD3に結合する抗体由来のVLドメインは、不活性結合パートナーに結合していない場合に互いに結合することができ、T細胞に結合する活性を有することができる。
系A~Eから選択される二成分系を表3に従って調製し、がんを有する患者に投与する。項目が随意として記載されている場合、表の行は、その項目を有するまたは有さない二成分系の両方を記載する。
以下の番号付けした条項は本明細書に記載の実施形態を提供するが、ここに列挙する実施形態は限定的ではない。
a.標的化T細胞結合剤を含む第1の成分であって、前記標的化T細胞結合剤は、
i.前記望ましくない細胞を標的とすることができる第1の標的化部分、
ii.第2のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第1のT細胞結合ドメイン(ここでは、前記第2のT細胞結合ドメインは前記第1の成分の一部ではない)、
iii.前記第1のT細胞結合ドメインに対する第1の不活性結合パートナーであって、不活性結合パートナーが除去されない限り前記第1のT細胞結合ドメインが前記第2のT細胞結合ドメインに結合しないように前記第1のT細胞結合ドメインに結合する、前記不活性結合パートナー、及び
iv.前記第1のT細胞結合ドメインと前記第1の不活性結合パートナーを分離する切断部位(ここでは、前記切断部位は、
(1)前記望ましくない細胞が発現する酵素によって切断される、
(2)前記望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断される、
(3)補体依存的切断反応によって切断される、または
(4)前記薬剤中の前記標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって前記望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断される)
を含む、第1の成分、
b.前記第1のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第2のT細胞結合ドメインを含む、第2の成分
を含み、
ここでは、前記第1及び第2のT細胞結合ドメインが、どちらも不活性結合パートナーに結合していない場合に結合することができる、前記二成分系。
a.前記第2のT細胞結合ドメインと前記第2の不活性結合パートナーを分離する切断部位(ここでは、前記切断部位は、
i.前記望ましくない細胞が発現する酵素によって切断される、
ii.前記望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断される、
iii.補体依存的切断反応によって切断される、または
iv.前記薬剤中の前記標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって前記望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断される)
をさらに含み、
ここでは、前記切断部位の切断が前記不活性結合パートナーの喪失及び前記二成分系の前記第1のT細胞結合ドメインとの相互補完を引き起こす、
条項1または2に記載の二成分系。
b.前記T細胞結合ドメインがVLドメインである場合は、前記不活性結合パートナーがVHドメインである、
条項1~12のいずれか1項に記載の二成分系。
a.望ましくない細胞を標的とすることができる標的化部分、
b.第2のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第1のT細胞結合ドメイン(ここでは、前記第2のT細胞結合ドメインは前記第1の標的化T細胞結合剤の一部ではない)、
c.前記第1のT細胞結合ドメインに対する不活性結合パートナーであって、前記不活性結合パートナーが除去されない限り前記第1のT細胞結合ドメインが前記第2のT細胞結合ドメインに結合しないように前記第1のT細胞結合ドメインに結合する、前記不活性結合パートナー、
d.前記第1のT細胞結合ドメインと前記不活性結合パートナーを分離する切断部位(ここでは、前記切断部位は、
i.前記望ましくない細胞が発現する酵素によって切断される、
ii.前記望ましくない細胞の内部でpH感受性切断反応を介して切断される、
iii.補体依存的切断反応によって切断される、または
iv.前記薬剤中の前記標的化部分と同じもしくは異なる標的化部分によって前記望ましくない細胞に共存するプロテアーゼによって切断される)
を含み、
ここでは、前記切断部位の切断が前記不活性結合パートナーの喪失を引き起こし、前記薬剤の一部ではない前記第2のT細胞結合ドメインとの相互補完を可能にする、
前記成分。
a.前記T細胞結合ドメインがVHドメインである場合は、前記不活性結合パートナーがVLドメインであり、
b.前記T細胞結合ドメインがVLドメインである場合は、前記不活性結合パートナーがVHドメインである、
条項17~22のいずれか1項に記載の二成分系で使用するための成分。
前述の明細書は、当業者が実施形態を実施できるようにするのに十分であると考えられる。前述の説明及び実施例はある特定の実施形態を詳述し、本発明者らが企図する最良の形態を記載する。しかし、いかに詳細に前述の事項が本文中に現れようとも、実施形態は多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。
Claims (14)
- 患者におけるがんを治療するためのキットまたは組成物であって、
a.標的化T細胞結合剤を含む第1の成分であって、前記標的化T細胞結合剤は、
i.前記がんによって発現される腫瘍抗原に結合する抗体またはその抗原結合断片である第1の標的化部分、
ii.第2のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第1のT細胞結合ドメインであって、前記第2のT細胞結合ドメインは前記第1の成分の一部ではなく、前記第1のT細胞結合ドメインはVHドメインまたはVLドメインである、前記第1のT細胞結合ドメイン、
iii.前記第1のT細胞結合ドメインに対する第1の不活性結合パートナーであって、前記不活性結合パートナーが除去されない限り前記第1のT細胞結合ドメインが前記第2のT細胞結合ドメインに結合しないように前記第1のT細胞結合ドメインに結合し、前記第1のT細胞結合ドメインがVHドメインである場合に前記不活性結合パートナーはVLドメインであり、前記第1のT細胞結合ドメインがVLドメインである場合に前記不活性結合パートナーはVHドメインである、前記第1の不活性結合パートナー、
iv.前記第1のT細胞結合ドメインと前記第1の不活性結合パートナーを分離するプロテアーゼ切断部位であって、前記プロテアーゼ切断部位はプロテアーゼの存在下で前記T細胞結合ドメインから前記不活性結合ドメインを放出することが可能であり、前記プロテアーゼは
前記がんによって発現される、
プロテアーゼ切断部位、
を含む、前記第1の成分、
b.前記第1のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第2のT細胞結合ドメインを含む第2の成分、を含み、前記第1及び第2のT細胞結合ドメインが、どちらも不活性結合パートナーに結合していない場合にCD3またはT細胞受容体(TCR)に結合することができ、さらに前記第1のT細胞結合ドメインがVHドメインである場合に前記第2のT細胞結合ドメインはVLドメインであり、前記第1のT細胞結合ドメインがVLドメインである場合に前記第2のT細胞結合ドメインはVHドメインである、前記キットまたは組成物。 - 前記第2の成分が前記がん細胞により発現される腫瘍抗原に結合する抗体またはその抗原結合断片である第2の標的化部分をさらに含む、請求項1に記載のキットまたは組成物。
- 前記第2の成分が、前記第2のT細胞結合ドメインに対する第2の不活性結合パートナーであって、前記不活性結合パートナーが除去されない限り前記第2のT細胞結合ドメインが前記第1のT細胞結合ドメインに結合しないように前記第2のT細胞結合ドメインに結合し、前記第2のT細胞結合ドメインがVHドメインである場合に前記不活性結合パートナーはVLドメインであり、前記第2のT細胞結合ドメインがVLドメインである場合に前記不活性結合パートナーはVHドメインである、前記第2の不活性結合パートナー、及び
a.前記第2のT細胞結合ドメインと前記第2の不活性結合パートナーを分離するプロテアーゼ切断部位であって、前記プロテアーゼ切断部位は、
前記がんによって発現されるプロテアーゼによって切断される、前記プロテアーゼ切断部位
をさらに含む、請求項2に記載のキットまたは組成物。 - 前記第1及び前記第2の標的化部分が異なる、請求項3に記載のキットまたは組成物。
- 前記第1の成分及び前記第2の成分の前記プロテアーゼ切断部位が異なる、請求項3または請求項4に記載のキットまたは組成物。
- 前記第1の成分及び前記第2の成分の前記プロテアーゼ切断部位が前記がんによって発現されるプロテアーゼによって切断される、請求項3から請求項5のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
- それぞれの不活性結合パートナーが、それぞれの不活性結合パートナーに対する少なくとも1つのプロテアーゼ切断部位が切断されると解離することができ、解離後に、前記2つのT細胞結合ドメインが互いに結合することができ、T細胞結合活性を示すことができる、請求項3から請求項6のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
- 第1の標的化T細胞結合剤を含む、患者におけるがんを治療するためのキットまたは組成物で使用するための成分であって、前記第1の標的化T細胞結合剤は、
a.前記がんによって発現される腫瘍抗原に結合する抗体またはその抗原結合断片である標的化部分、
b.第2のT細胞結合ドメインと結合した場合にT細胞結合活性になることができる第1のT細胞結合ドメインであって、前記第2のT細胞結合ドメインは前記第1の標的化T細胞結合剤の一部ではなく、前記第1のT細胞結合ドメインはVHドメインまたはVLドメインであり、前記第1のT細胞結合ドメインおよび前記第2のT細胞結合ドメインはCD3またはTCRに結合することができる、前記第1のT細胞結合ドメイン、
c.前記第1のT細胞結合ドメインに対する不活性結合パートナーであって、前記不活性結合パートナーが除去されない限り前記第1のT細胞結合ドメインが前記第2のT細胞結合ドメインに結合しないように第1のT細胞結合ドメインに結合し、前記第1のT細胞結合ドメインがVHドメインである場合に前記不活性結合パートナーはVLドメインであり、前記第1のT細胞結合ドメインがVLドメインである場合に前記不活性結合パートナーはVHドメインである、前記不活性結合パートナー、および
d.前記第1のT細胞結合ドメインと前記不活性結合パートナーを分離するプロテアーゼ切断部位であって、前記切断部位は、前記がんによって発現されるプロテアーゼによって切断される、前記プロテアーゼ切断部位を含み、
前記プロテアーゼ切断部位の切断が前記不活性結合パートナーの喪失を引き起こし、前記薬剤の一部ではない前記第2のT細胞結合ドメインとの相互補完を可能にし、さらに前記第1のT細胞結合ドメインがVHドメインである場合に前記第2のT細胞結合ドメインはVLドメインであり、前記第1のT細胞結合ドメインがVLドメインである場合に前記第2のT細胞結合ドメインはVHドメインである、
前記成分。 - 請求項1から請求項7のいずれか一項に記載のキットまたは組成物の前記第1及び第2の成分をコードする1組の核酸分子。
- 請求項8に記載の第1の標的化T細胞結合剤をコードする核酸分子。
- 患者における前記第1の標的化部分に結合する腫瘍抗原を発現するがんの治療のための医薬の製造における、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記第1の標的化部分に結合する腫瘍抗原を発現する前記がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎臓がん、黒色腫、肺がん、前立腺がん、精巣がん、甲状腺がん、脳のがん、食道がん、胃がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肝臓がん、白血病、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、リンパ増殖性障害、骨髄異形成障害、骨髄増殖性疾患または前がん性疾患のうちのいずれか1つである、請求項11に記載の使用。
- 患者における前記第1の標的化部分に結合する腫瘍抗原を発現するがんに対してCD3またはTCRを発現するT細胞を標的化するための医薬の製造における、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 前記第1および第2のT細胞結合ドメインは前記不活性結合ドメインに結合していないときにscFvを形成することが可能である、請求項1から請求項7のいずれか一項に記載のキットまたは組成物。
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