JP7268005B2 - 拘束され、条件的に活性化された結合タンパク質 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2017年9月8日出願の米国仮特許出願第62/555,943号、2017年11月15日出願の米国仮特許出願第62/586,627号、及び2017年11月16日出願の米国仮特許出願第62/587,318号の優先権を主張し、これらの全ては、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
ファイル名「118459-5005_ST25.txt」に含まれ、984キロバイトのサイズを有する配列表は、EFS-Webを介して本明細書と電子的に提出され、txtファイルの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
さらなる態様では、本発明は、N末端からC末端に、a)ヒト腫瘍標的抗原(TTA)に結合する単一ドメイン抗原結合ドメイン(sdABD)(sdABD-TTA)と、b)第1のドメインリンカーと、c)i)vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む第1の可変重ドメイン、ii)拘束非開裂性リンカー(CNCL)、ならびにiii)vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む第1の可変軽ドメイン、を含む、拘束Fvドメインと、d)開裂性リンカー(CL)と、e)ヒト血清アルブミンに結合する第2のsdABDと、f)ドメインリンカーと、g)i)第1の偽軽可変ドメイン、ii)非開裂性リンカー(NCL)、及びiii)第1の偽重可変ドメイン、を含む、拘束偽Fvドメインと、を含む「形式4」タンパク質を提供し、前述の第1の可変重ドメイン及び前述の第1の可変軽ドメインは、ヒトCD3に結合することが可能であるが、前述の拘束Fvドメインは、CD3に結合せず、前述の第1の可変重ドメイン及び前述の第1の偽可変軽ドメインは、分子内で会合して不活性Fvを形成し、前述の第1の可変軽ドメイン及び前述の第1の偽可変重ドメインは、分子内で会合して不活性Fvを形成する。
本発明は、CD3及び腫瘍抗原などの重要な生理学的標的に結合する二重特異性抗体(抗体様機能タンパク質を含む)の毒性及び副作用を低減する方法に関する。抗体などの多くの抗原結合タンパク質は、有意なオフ標的副作用を有する可能性があり、したがって、罹患組織の近くの治療用分子の結合能力のみを活性化して、オフ標的相互作用を回避する必要性がある。したがって、本発明は、多くの機能タンパク質ドメインを有する多価の条件的に有効な(「MCE」)タンパク質に関する。一般に、これらのドメインのうちの1つは、標的腫瘍抗原(TTA)に結合する抗原結合ドメイン(ABD)であり、もう1つは、ある特定の条件下でCD3などのT細胞抗原に結合するABDである。加えて、MCEタンパク質はまた、1つ以上のプロテアーゼ開裂部位を含む。つまり、治療用分子は、CD3結合ドメインが腫瘍環境に曝露されるまで不活性である「プロドラッグ」様形式で作製される。腫瘍環境は、プロテアーゼを含有し、これによりプロテアーゼに曝露されると、プロドラッグは開裂され、活性になる。
本出願がより完全に理解され得るために、いくつかの定義が以下に記載される。そのような定義は、文法的等価物を包含するよう意図される。
本発明の融合タンパク質は、様々な方法で一緒に連結された、本明細書において概してドメインと称される多くの異なる構成成分を有する。ドメインのうちのいくつかは、各々が標的抗原(例えば、TTAまたは例えば、CD3)に結合する結合ドメインである。それらが2つ以上の抗原に結合するため、それらは、本明細書において「多重特異性」と称され、例えば、本発明のプロドラッグ構築物は、TTA及びCD3に結合し得、したがって、「二重特異性」である。タンパク質はまた、より高い特異性を有することができ、例えば、第1のαTTAがEGFRに結合し、第2のαTTAがEpCAMに結合し、抗CD3結合ドメインが存在する場合、これは、「三重特異性」分子である。同様に、この構築物への抗HSA結合ドメインの付加は、図3Bに示されるように「四重特異性」である。
T細胞の応答の特異性は、T細胞受容体複合体による抗原(主要組織適合遺伝子複合体、MHCにおいて提示される)の認識によって媒介される。T細胞受容体複合体の一部として、CD3は、細胞表面に存在するCD3γ(ガンマ)鎖、CD3δ(デルタ)鎖、2つのCD3e(イプシロン)鎖、及び2つのCD3ζ(ゼータ)鎖を含む、タンパク質複合体である。CD3分子は、T細胞受容体(TCR)のα(アルファ)及びβ(ベータ)鎖と会合して、TCR複合体を含む。CD3に結合するFvドメインなどによるT細胞上のCD3のクラスタリングは、T細胞受容体の関与と同様であるが、そのクローンに典型的な特異性とは無関係の、T細胞活性化をもたらす。
本発明で使用される、当該技術分野において既知である多くの好適な活性CDRセット、ならびに/またはVH及びVLドメインが存在する。例えば、CDRならびに/またはVH及びVLドメインは、例えば、ムロモナブ-CD-3(OKT3)、オテリキシズマブ(TRX4)、テプリズマブ(MGA031)、ビシリズマブ(Nuvion)、SP34またはI2C、TR-66またはX35-3、VIT3、BMA030(BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、F111-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、及びWT-31などの既知の抗CD-3抗体に由来する。
不活性iVH及びiVLドメインは、会合を可能にする「規則的な」フレームワーク領域(FR)を含有し、これにより、不活性可変ドメインは活性可変ドメインと会合し、対を不活性にする、例えば、CD3に結合できないようにする。
記載されるCD3及び半減期延長ドメインに加えて、本明細書に記載のポリペプチド構築物はまた、1つ以上の標的抗原、または単一標的抗原上の1つ以上の領域に結合する標的ドメインも含む。本明細書において、本発明のポリペプチド構築物が、例えば、プロテアーゼ開裂ドメインにおいて疾患特異的な微小環境または対象の血液中で開裂されること、及び各標的抗原結合ドメインが、標的細胞上の標的抗原に結合し、それによりCD3結合ドメインをT細胞に結合するように活性化することが企図される。一般に、TTA結合ドメインは、プロテアーゼ開裂前にそれらの標的に結合することができ、したがって、それらは、T細胞誘導として活性化されるために標的細胞上で「待つ」ことができる。少なくとも1つの標的抗原が、疾患、障害、または状態に関与及び/または関連している。例示的な標的抗原は、増殖性疾患、腫瘍性疾患、炎症性疾患、免疫学的障害、自己免疫疾患、感染性疾患、ウイルス性疾患、アレルギー反応、寄生反応、移植片対宿主病、または宿主対移植片病に関連したものを含む。いくつかの実施形態では、標的抗原は、腫瘍細胞上に発現した腫瘍抗原である。あるいは、いくつかの実施形態では、標的抗原は、ウイルスまたは細菌などの病原体に関連している。少なくとも1つの標的抗原はまた、健康な組織に向けられ得る。
本発明のMCEタンパク質(この場合もやはり、本明細書において、「COBRA(商標)」タンパク質または構築物とも称される)は、任意に、半減期延長ドメインを含む。そのようなドメインは、HSA結合ドメイン、Fcドメイン、小分子、及び当該技術分野において既知の他の半減期延長ドメインが挙げられるが、これらに限定されないことが企図される。
本発明のタンパク質組成物、特にプロドラッグ構築物は、本明細書で概説されるように、概して開裂性リンカー内に存在する1つ以上のプロテアーゼ開裂部位を含む。
本明細書で考察されるように、本発明の異なるドメインは概して、アミノ酸リンカーを使用して一緒に連結され、これは、同様に柔軟性または非柔軟性(例えば、立体障害)を含む機能性、ならびに原位置プロテアーゼを使用して開裂される能力を与えることができる。これらのリンカーは、多くの方法で分類され得る。
いくつかの実施形態では、ドメインリンカーは、非開裂性である。概して、これらは、構築物のリンカーの構成成分「上流」及び「下流」がある特定の方法で分子内で自己集合することを可能にする非開裂性及び柔軟性、またはリンカーによって分離された2つの構成成分が分子内で自己集合することができない非開裂性及び拘束、の2つのタイプのうちの1つであり得る。しかしながら、後者の場合、非開裂性拘束リンカーによって分離された2つの構成成分ドメインが分子内で自己集合しない一方で、他の分子内構成成分が自己集合して、偽Fvドメインを形成することに留意されたい。
この実施形態では、リンカーは、概して、患者において原位置プロテアーゼによって開裂されないより長い柔軟性ドメインを通して、ドメインに結合してドメインの機能性を維持するために使用される。本発明のポリペプチド中のドメインに連結するのに好適な内部の非開裂性リンカーの例としては、(GS)n、(GGS)n、(GGGS)n、(GGSG)n、(GGSGG)n、または(GGGGS)nが挙げられるが、これらに限定されず、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。いくつかの実施形態では、リンカーの長さは、約15アミノ酸であり得る。
場合によっては、リンカーは、開裂部位を含有せず、またリンカーによって分離されたタンパク質ドメインが分子内で自己集合することを可能にするには短すぎ、「拘束非開裂性リンカー」または「CNCL」である。例えば、Pro186において、活性VH及び活性VLは、VH及びVLが活性抗原結合ドメインに自己集合することを可能にしない8アミノ酸(「8mer」)によって分離される。いくつかの実施形態では、リンカーは、なおも柔軟性、例えば、(GGGS)n(n=2)である。他の実施形態では、概してあまり好ましくないが、プロリンまたはかさ高いアミノ酸を含むものなどのより剛性のリンカーが使用され得る。
本明細書のプロドラッグ構築物の全ては、少なくとも1つの開裂性リンカーを含む。したがって、一実施形態では、ドメインリンカーは、開裂性(CL)であり、本明細書において「プロテアーゼ開裂ドメイン」(「PCD」)と称されるときもある。この実施形態では、CLは、本明細書で概説されるように、かつ図5及び図6に示されるように、プロテアーゼ開裂部位を含有する。場合によっては、CLは、プロテアーゼ開裂部位飲みを含有する。任意に、開裂認識部位の長さに応じて、CLのN末端またはC末端のいずれかまたは両方にさらに数個の連結アミノ酸が存在し得、例えば、開裂部位のN末端またはC末端のいずれかまたは両方に1、2、3、4、または5つのアミノ酸が存在し得る。したがって、開裂性リンカーはまた、拘束されているか(例えば、8mer)または柔軟性である。
本発明は、本発明のプロドラッグポリペプチドに対する多くの異なる形式を提供する。本発明は、拘束Fvドメイン及び拘束偽Fvドメインを提供する。加えて、本発明は、2つのFvドメインを含有するが、非異性化構築物である、多価の条件的に有効な(「MCE」)タンパク質を提供する。本明細書で概説されるように、これらは、非異性化開裂性形式または非異性化非開裂性形式であり得るが、全ての構築物が、少なくとも1つのプロテアーゼ開裂ドメインを含有する。
本発明は、拘束リンカー(本明細書で概説されるように、開裂性(形式1及び3)または非開裂性(形式2及び4)であり得る)を使用して供給結合された活性VH及び活性VLドメインを含む、拘束Fvドメインを提供する。拘束リンカーは、開裂の非存在下でVHとVLとの間の分子内会合を防止する。したがって、拘束Fvドメインは概して、可変ドメイン内に含有された6つのCDRのセットを含み、VHのvhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3は、ヒトCD-3に結合し、VLのvlCDR1、vCDR2、及びvlCDR3は、ヒトCD-3に結合するが、プロドラッグ形式(例えば、未開裂)では、VH及びVLは、立体的に会合して活性結合ドメインを形成することができず、むしろ偽Fvと分子内で対になることを好む。
本発明は、拘束リンカー(本明細書で概説されるように、開裂性または非開裂性であり得る)を使用して供給結合された不活性または偽iVH及びiVLドメインを含む、拘束偽Fvドメインを提供する。拘束リンカーは、開裂の非存在下でiVHとiVLとの間の分子内会合を防止する。したがって、拘束偽Fvドメインは概して、iVH及びiVLの会合(非拘束形式であるとき)を可能にするフレームワーク領域を有するiVH及びiVLを含むが、得られる偽Fvドメインは、ヒトタンパク質に結合しない。iVHドメインは、aVLドメインと集合することができ、iVLドメインは、aVHドメインと集合することができるが、得られる構造は、CD3に結合しない。
本明細書で考察されるように、本発明のプロドラッグ構築物は、二重TTA結合ドメインを有する開裂性形式、二重TTA結合ドメインを有する非開裂性形式(そのうちのいずれかが同じTTA結合ドメインまたは異なる結合ドメインを有することができる)、及び単一標的化ドメインを有する非開裂性形式を含む、多くの異なる形式をとることができる。
本発明は、図1の「形式1」型の非異性化開裂性形式を提供する。この実施形態では、拘束Fvドメインは、拘束開裂性リンカーを使用して連結されたVH及びVLドメインを含み、拘束偽Fvドメインは、拘束非開裂性リンカーを使用する。考察を容易にするために、これらのうちの両方が本明細書において「拘束された」と称されるが、上記で考察されるように、かつ図36、図37、及び図38に示されるように、これらのうちの1つのみが拘束される必要があるが、概して、両方のリンカーが拘束されているときに、タンパク質は、より良好な発現を有する。
B.非開裂性形式
図4に示されるように、形式2構築物と同様であるが、第2のTTA ABDがない「形式4」構築物もまた、本発明の組成物に含まれる。この実施形態では、プロドラッグ構築物において活性化開裂部位が存在するため、「非開裂性」が拘束Fvドメインの連結にのみ適用されることが理解される。この実施形態では、拘束Fvドメインは、拘束非開裂性リンカーを使用して連結されたVH及びVLドメインを含み、拘束偽Fvドメインは、拘束非開裂性リンカーを使用する。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、開裂の非存在下で、分子内で会合して偽Fvを形成する、「半COBRA(商標)」または「半構築物」と称されるときがある、2つの異なる分子を含む。プロテアーゼの存在下で、開裂部位は開裂され、非活性可変ドメインを放出し、次いで、タンパク質対は、概して図3に示されるように、CD3に対する活性抗原結合ドメインを形成する。
いくつかの実施形態では、第1の半COBRA(商標)は、N末端からC末端に、sdABD(TTA1)-ドメインリンカー-aVH-CL-iVL-ドメインリンカー-sdABD(1/2)を有し、第2の半COBRA(商標)は、sdABD(1/2)-ドメインリンカー-iVH-CL-aVL-ドメインリンカー-sdABD(TTA2)を有する。この実施形態では、aVH、aVL、iVH、iVL、及びsdABD(1/2)は、図5に示される配列を有し、sdABD-TTAaは、ヒトEGFR、EpCAM、FOLR1、及び/またはB7H3に結合し、図5に示される配列を有する。
いくつかの実施形態では、対になったプロドラッグ構築物は、図3Bに示されるように、構築物当たり2つのsdABD-TTA結合ドメインを有することができる。この実施形態では、対の第1のメンバーは、N末端からC末端に、sdABD-TTA1-ドメインリンカー-sdABD-TTA2-ドメインリンカー-aVH-CL-iVL-ドメインリンカー-sdABD(HAS)を含み、第2のメンバーは、N末端からC末端に、sdABD-TTA1-ドメインリンカー-sdABD-TTA2-aVL-CL-iVH-ドメインリンカー-sdABD-HSAを含む。
本発明のプロドラッグ組成物は、概して当業者によって理解されるように、かつ以下で概説されるように作製される。
本発明に従って使用されるプロドラッグ組成物の製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で、(概して、Remington´s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.[1980]で概説されるように)任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を伴い所望の純度を有するプロドラッグ(形式1、2、及び4の場合は単一タンパク質、ならびに形式3の場合は2つのタンパク質)を混合することによって、保存のために調製される。
A.実施例1:プロ構築物の構築及び精製
トランスフェクション
各タンパク質(例えば、形式1、2、及び4については単一タンパク質)または構築物の対(形式3)を、別個の発現ベクター(pcdna3.4誘導体)から発現させた。半cobraまたは単鎖構築物の対をコードした等量のプラスミドDNAを混合し、製造業者のトランスフェクションプロトコルに従ってExpi293細胞にトランスフェクトした。条件培地を遠心分離(6000rpm×25´)及び濾過(0.2uMフィルタ)によって、トランスフェクションの5日後に採取した。タンパク質発現をSDS-PAGEによって確認した。構築物を精製し、最終緩衝液組成物は、25mMのクエン酸塩、75mMのアルギニン、75mMのNaCl、4%スクロース、pH7であった。最終調製物を-80°Cで保存した。
組み換えヒト(rh)MMP9を以下のプロトコルに従って活性化した。組み換えヒトMMP-9(R&D #911-MP-010)は、0.44mg/mL(4.7uM)であった。酢酸p-アミノフェニル水銀(APMA)(Sigma)を、DMSO中100mMのストック濃度で調製する。アッセイ緩衝液は、50mMのトリス、pH7.5、10mMのCaCl2、150mMのNaCl、0.05% Brij-35である。
ホタルルシフェラーゼ形質導入HT-29細胞を約80%密集度まで成長させ、Versene(PBS-Ca-Mg中0.48mMのEDTA)で分離した。細胞を遠心分離し、TDCC培地(HEPES、GlutaMax、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及びβ-メルカプトエタノールを有するRPMI 1640中の5%熱失活FBS)中に再懸濁した。精製したヒトPan-T細胞を解凍、遠心分離、及びTDCC培地中に再懸濁した。
これらのプロトコルを図面の実験の多くで使用した。腫瘍細胞をNSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)マウス(The Jackson Laboratory、カタログ番号005557)の右脇腹に皮下移植(SC)し、約200mm3の平均体積を有する確立された腫瘍が達成されるまで成長させた。並行して、ヒトT細胞を、約10日間、T Cell Activation/Expansion Kit(Miltenyi、カタログ番号130-091-441)からのMACSiBeadを有するG-Rex100Mガス透過性フラスコ(Wilson Wolf、カタログ番号81100S)内のT細胞培地(X-VIVO 15[Lonza、カタログ番号04-418Q]、5%ヒト血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、0.01mMの2-メルカプトエタノール)で培養し、組み換えヒトIL-2タンパク質を補充した。マウスにおける腫瘍成長及びヒトT細胞活性化/拡大を調整し、これにより研究の0日目にマウスを腫瘍サイズに基づいて無作為に群(N=6)に分け、次いで、各々に2.5×106の培養したヒトT細胞を静脈内注射(IV)し、COBRAまたは対照分子の初回用量を投与した。マウスに、3日毎に7用量(0、3、6、9、12、15、及び18日目)、次いで腫瘍が2000mm3を越える体積に到達するまで、または研究は終了するまでさらに2~3週間投与した。腫瘍体積を3日毎に測定した。
5×106のLoVo細胞または5×106のHT29細胞を、NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)マウス(The Jackson Laboratory、カタログ番号No.005557)の右脇腹に皮下移植し、腫瘍が確立されるまで成長させた。並行して、ヒトT細胞を、10日間、T Cell Activation/Expansion Kit(Miltenyi、カタログ番号130-091-441)からのMACSiBeadを有するG-Rex100Mガス透過性フラスコ(Wilson Wolf、カタログ番号81100S)内のT細胞培地(X-VIVO 15[Lonza、カタログ番号04-418Q]、5%ヒト血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、0.01mMの2-メルカプトエタノール)で培養し、組み換えヒトIL-2タンパク質を補充する。マウスにおける腫瘍成長及びヒトT細胞活性化/拡大を調整し、これにより研究の0日目にマウスを腫瘍サイズに基づいて無作為に群(N=6)に分け、次いで、各々に2.5×106の培養したヒトT細胞を静脈内注射(IV)し、COBRAまたは対照分子の初回用量を投与した。マウスに、3日毎に7用量(0、3、6、9、12、15、及び18日目)、次いで腫瘍が2000mm3を越える体積に到達するまで、または研究は終了するまで投与した。群に、0.2mg/kg(mpk)の抗EGFR×CD3陽性対照、Pro51二重特異性抗体(bsAb)、0.5mpkの陰性対照、抗ニワトリ卵白リゾチーム(HEL)×CD3 bsAb Pro98、0.5mpkの抗EGFR半COBRA対Pro77及びPro53を含有するMMP9開裂性リンカーの各々、または0.5mpkの抗EGFR半COBRA対Pro74及びPro72を含有する非開裂性(NCL)リンカーの各々を投与した。腫瘍体積を3日毎に測定した。
5×106のLoVo細胞または5×106のHT29細胞を、NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)マウス(The Jackson Laboratory、カタログ番号No.005557)の右脇腹に皮下移植し、腫瘍が確立されるまで成長させた。並行して、ヒトT細胞を、10日間、T Cell Activation/Expansion Kit(Miltenyi、カタログ番号130-091-441)からのMACSiBeadを有するG-Rex100Mガス透過性フラスコ(Wilson Wolf、カタログ番号81100S)内のT細胞培地(X-VIVO 15[Lonza、カタログ番号04-418Q]、5%ヒト血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、0.01mMの2-メルカプトエタノール)で培養し、組み換えヒトIL-2タンパク質を補充する。マウスにおける腫瘍成長及びヒトT細胞活性化/拡大を調整し、これにより研究の0日目にマウスを腫瘍サイズに基づいて無作為に群(N=6)に分け、次いで、各々に2.5×106の培養したヒトT細胞を静脈内注射(IV)し、COBRAまたは対照分子の初回用量を投与した。マウスに、3日毎に7用量(0、3、6、9、12、15、及び18日目)、次いで腫瘍が2000mm3を越える体積に到達するまで、または研究は終了するまで投与した。群に、0.2mpkの抗EGFR×CD3陽性対照、Pro51二重特異性抗体(bsAb)、0.5mpkの陰性対照、抗ニワトリ卵白リゾチーム(HEL)×CD3 bsAb Pro98、または0.5mpkの抗EGFR COBRA Pro140を含有するMMP9開裂性リンカーを投与した。腫瘍体積を3日毎に測定した。
5×106のHT29細胞を、NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ)マウス(The Jackson Laboratory、カタログ番号No.005557)の右脇腹に皮下移植し、腫瘍が確立されるまで成長させた。並行して、ヒトT細胞を、10日間、T Cell Activation/Expansion Kit(Miltenyi、カタログ番号130-091-441)からのMACSiBeadを有するG-Rex100Mガス透過性フラスコ(Wilson Wolf、カタログ番号81100S)内のT細胞培地(X-VIVO 15[Lonza、カタログ番号04-418Q]、5%ヒト血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、0.01mMの2-メルカプトエタノール)で培養し、組み換えヒトIL-2タンパク質を補充する。マウスにおける腫瘍成長及びヒトT細胞活性化/拡大を調整し、これにより研究の0日目にマウスを腫瘍サイズに基づいて無作為に群(N=6)に分け、次いで、各々に2.5×106の培養したヒトT細胞を静脈内注射(IV)し、COBRAまたは対照分子の初回用量を投与した。マウスに、3日毎に7用量(0、3、6、9、12、15、及び18日目)、次いで腫瘍が2000mm3を越える体積に到達するまで、または研究は終了するまで投与した。群に、0.1mg/kg(mpk)の抗EGFR×CD3陽性対照、Pro51二重特異性抗体(bsAb)、0.3mpkの抗EGFR COBRA Pro214を含有する非開裂性(NCL)対照リンカー、0.1もしくは0.3mpkの抗EGFR COBRA Pro140を含有するMMP9開裂性リンカー、または0.1もしくは0.3mpkの抗EGFR COBRA Pro186を含有するMMP9開裂性リンカーを投与した。腫瘍体積を3日毎に測定した。
本発明の態様を以下の項にさらに記載する:
[項1]
タンパク質であって、N末端からC末端に、
a)ヒト腫瘍標的抗原(TTA)に結合する第1の単一ドメイン抗原結合ドメイン(sdABD)(sdABD-TTA)と、
b)第1のドメインリンカーと、
c)
i)vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む第1の可変重ドメイン、
ii)拘束非開裂性リンカー(CNCL)、ならびに
iii)vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む第1の可変軽ドメイン、を含む、拘束Fvドメインと、
d)第2のドメインリンカーと、
e)第2のsdABD-TTAと、
f)開裂性リンカー(CL)と、
g)
i)第1の偽軽可変ドメイン、
ii)非開裂性リンカー(NCL)、及び
iii)第1の偽重可変ドメイン、を含む、拘束偽Fvドメインと、を含み、
h)第3のドメインリンカーと、
i)ヒト血清アルブミンに結合する第3のsdABDと、を含み、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の可変軽ドメインが、ヒトCD3に結合することが可能であるが、前記拘束Fvドメインが、CD3に結合せず、前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の偽可変軽ドメインが、分子内で会合して不活性Fvを形成し、前記第1の可変軽ドメイン及び前記第1の偽可変重ドメインが、分子内で会合して不活性Fvを形成する、前記タンパク質。
[項2]
タンパク質であって、N末端からC末端に、
a)第1のsdABD-TTAと、
b)第1のドメインリンカーと、
c)
i)vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む第1の可変重ドメイン、
ii)拘束開裂性リンカー(CCL)、ならびに
iii)vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む第1の可変軽ドメイン、を含む、拘束Fvドメインと、
d)第2のドメインリンカーと、
e)第2のsdABD-TTAと、
f)開裂性リンカー(CL)と、
g)
i)第1の偽重可変ドメイン、
ii)非開裂性リンカー(NCL)、及び
iii)第1の偽軽可変ドメイン、を含む、拘束偽Fvドメインと、
h)第3のドメインリンカーと、
i)ヒト血清アルブミンに結合する第3のsdABDと、を含み、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の可変軽ドメインが、ヒトCD3に結合することが可能であるが、前記拘束Fvドメインが、CD3に結合せず、前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の偽可変軽ドメインが、分子内で会合して不活性Fvを形成し、前記第1の可変軽ドメイン及び前記第1の偽可変重ドメインが、分子内で会合して不活性Fvを形成する、前記タンパク質。
[項3]
前記第1の可変重ドメインが、前記第1の可変軽ドメインのN末端にあり、前記偽軽可変ドメインが、前記偽可変重ドメインのN末端にある、上記項1または2に記載のタンパク質。
[項4]
前記第1の可変重ドメインが、前記第1の可変軽ドメインのN末端にあり、前記偽可変重ドメインが、前記偽可変軽ドメインのN末端にある、上記項1または2に記載のタンパク質。
[項5]
前記第1の可変軽ドメインが、前記第1の可変重ドメインのN末端にあり、前記偽軽可変ドメインが、前記偽可変重ドメインのN末端にある、上記項1または2に記載のタンパク質。
[項6]
前記第1の可変軽ドメインが、前記第1の可変重ドメインのN末端にあり、前記偽可変重ドメインが、前記偽可変軽ドメインのN末端にある、上記項1または2に記載のタンパク質。
[項7]
前記第1及び第2のTTAが同じである、上記項1~6のいずれかに記載のタンパク質。
[項8]
前記第1及び第2のTTAが異なる、上記項1~6のいずれかに記載のタンパク質。
[項9]
前記第1及び第2のTTAが、EGFR、EpCAM、FOLR1、及びB7H3から選択される、上記項1~8のいずれかに記載のタンパク質。
[項10]
前記第1及び第2のsdABD-TTAが、配列番号1、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、及び配列番号41からなる群から選択される、上記項1~9のいずれかに記載のタンパク質。
[項11]
前記半減期延長ドメインが、配列番号45を有する、上記項1~10に記載のタンパク質。
[項12]
前記開裂性リンカーが、MMP2、MMP9、Meprin A、Meprin B、Cathepsin S、Cathepsin K、Cathespin L、GranzymeB、uPA、Kallekriein7、マトリプターゼ、及びトロンビンからなる群から選択されるヒトプロテアーゼによって開裂される、上記項1~11に記載のタンパク質。
[項13]
Pro186、Pro225、Pro226、Pro233、Pro311、Pro312、Pro313、Pro495、Pro246、Pro254、Pro255、Pro256、Pro420、Pro421、Pro432、Pro479、Pro480、Pro187、Pro221、Pro222、Pro223、Pro224、Pro393、Pro394、Pro395、Pro396、Pro429、Pro430、及びPro431からなる群から選択されるタンパク質を含む、上記項1に記載のタンパク質。
[項14]
上記項1~13のいずれかに記載のタンパク質をコードする、核酸。
[項15]
上記項14に記載の核酸を含む、発現ベクター。
[項16]
上記項15に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[項17]
タンパク質を作製する方法であって、前記タンパク質が発現する条件下で上記項16に記載の宿主細胞を培養することと、前記タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
[項18]
上記項1~13のいずれかに記載のタンパク質を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
[項19]
組成物であって、
a)第1のタンパク質であって、N末端からC末端に、
i)第1のsdABD-TTAと、
ii)第1のドメインリンカーと、
iii)N末端からC末端に、
1)vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む可変重鎖、
2)開裂性リンカー、ならびに
3)iVLCDR1、iVLCDR2、及びiVLCDR3を含む第1の偽可変軽ドメイン、を含む、偽Fvドメインと、
iv)第2のドメインリンカーと、
v)ヒト血清アルブミンに結合する第1のsdABDと、を含む、前記第1のタンパク質と、
a)第2のタンパク質であって、N末端からC末端に、
i)ヒト腫瘍標的抗原に結合する第3のsdABDと、
ii)第3のドメインリンカーと、
iii)N末端からC末端に、
1)VLCDR1、VLCDR2、及びVLCDR3を含む可変軽鎖、
2)開裂性リンカー、ならびに
3)iVHCDR1、iVHCDR2、及びiVHCDR3を含む第1の偽可変重ドメイン、を含む、偽Fvドメインと、
iv)第4のドメインリンカーと、
v)ヒト血清アルブミンに結合する第4のsdABDと、を含む、前記第2のタンパク質と、を含み、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の可変軽ドメインが、会合したときにヒトCD3に結合することが可能であり、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の偽可変軽ドメインが、分子間で会合して不活性Fvを形成し、
前記第1の可変軽ドメイン及び前記第1の偽可変重ドメインが、分子間で会合して不活性Fvを形成し、
前記第1及び第3のsdABDが配列番号1、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、及び配列番号41からなる群から選択される、前記組成物。
[項20]
前記第1及び第2のTTAが同じである、上記項19に記載のタンパク質。
[項21]
前記第1及び第2のTTAが異なる、上記項19に記載のタンパク質。
[項22]
前記第3及び第4のsdABDが、配列番号45を有する、上記項19~21のいずれかに記載のタンパク質。
[項23]
核酸組成物であって、
a)上記項19~22のいずれかに記載の第1のタンパク質をコードする第1の核酸と、
b)上記項19~22のいずれかに記載の第2のタンパク質をコードする第2の核酸と、を含む、前記核酸組成物。
[項24]
発現ベクター組成物であって、
a)上記項23に記載の第1の核酸を含む第1の発現ベクターと、
b)上記項23に記載の第2の核酸を含む第2の発現ベクターと、を含む、前記発現ベクター組成物。
[項25]
上記項24に記載の発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
[項26]
組成物を作製する方法であって、前記タンパク質が発現する条件下で上記項25に記載の宿主細胞を培養することと、前記タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
[項27]
上記項19~22のいずれかに記載のタンパク質を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
[項28]
組成物であって、
a)第1のタンパク質であって、N末端からC末端に、
i)第1のsdABD-TTAと、
ii)第1のドメインリンカーと、
iii)第2のsdABD-TTAと、
iv)第2のドメインリンカーと、
iii)N末端からC末端に、
1)vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む可変重鎖、
2)開裂性リンカー、ならびに
3)iVLCDR1、iVLCDR2、及びiVLCDR3を含む第1の偽可変軽ドメイン、を含む、偽Fvドメインと、
iv)第3のドメインリンカーと、
v)sdABD-HSAと、を含む、前記第1のタンパク質と、
a)第2のタンパク質であって、N末端からC末端に、
i)第3のsdABD-TTAと、
ii)第4のドメインリンカーと、
iii)第4のsdABD-TTAと、
iv)第5のドメインリンカーと、
iii)N末端からC末端に、
1)VLCDR1、VLCDR2、及びVLCDR3を含む可変軽鎖、
2)開裂性リンカー、ならびに
3)iVHCDR1、iVHCDR2、及びiVHCDR3を含む第1の偽可変重ドメイン、を含む、偽Fvドメインと、
iv)第6のドメインリンカーと、
v)sdABD-HSAと、を含む、前記第2のタンパク質と、を含み、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の可変軽ドメインが、会合したときにヒトCD3に結合することが可能であり、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の偽可変軽ドメインが、分子間で会合して不活性Fvを形成し、
前記第1の可変軽ドメイン及び前記第1の偽可変重ドメインが、分子間で会合して不活性Fvを形成する、前記組成物。
[項29]
前記sdABD-HSAが、配列番号45を有する、上記項28に記載の組成物。
[項30]
核酸組成物であって、
a)上記項28または29に記載の第1のタンパク質をコードする第1の核酸と、
b)それぞれ、上記項28または29に記載の第2のタンパク質をコードする第2の核酸と、を含む、前記核酸組成物。
[項31]
発現ベクター組成物であって、
a)上記項30に記載の第1の核酸を含む、第1の発現ベクターと、
b)上記項30に記載の第2の核酸を含む、第2の発現ベクターと、を含む、前記発現ベクター組成物。
[項32]
上記項31に記載の発現ベクター組成物を含む、宿主細胞。
[項33]
組成物を作製する方法であって、前記タンパク質が発現する条件下で上記項32に記載の宿主細胞を培養することと、前記タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
[項34]
上記項28または29に記載のタンパク質を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
[項35]
タンパク質であって、N末端からC末端に、
a)ヒト腫瘍標的抗原(TTA)に結合する単一ドメイン抗原結合ドメイン(sdABD)(sdABD-TTA)と、
b)第1のドメインリンカーと、
c)
i)vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む第1の可変重ドメイン、
ii)拘束非開裂性リンカー(CNCL)、ならびに
iii)vlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む第1の可変軽ドメイン、を含む、拘束Fvドメインと、
d)開裂性リンカー(CL)と、
e)ヒト血清アルブミンに結合する第2のsdABDと、
f)ドメインリンカーと、
g)
i)第1の偽軽可変ドメイン、
ii)非開裂性リンカー(NCL)、及び
iii)第1の偽重可変ドメイン、を含む、拘束偽Fvドメインと、を含み、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の可変軽ドメインが、ヒトCD3に結合することが可能であるが、前記拘束Fvドメインが、CD3に結合せず、
前記第1の可変重ドメイン及び前記第1の偽可変軽ドメインが、分子内で会合して不活性Fvを形成し、
前記第1の可変軽ドメイン及び前記第1の偽可変重ドメインが、分子内で会合して不活性Fvを形成する、前記タンパク質。
[項36]
前記第1の可変重ドメインが、前記第1の可変軽ドメインのN末端にあり、前記偽軽可変ドメインが、前記偽可変重ドメインのN末端にある、上記項35に記載のタンパク質。
[項37]
前記第1の可変重ドメインが、前記第1の可変軽ドメインのN末端にあり、前記偽可変重ドメインが、前記偽可変軽ドメインのN末端にある、上記項35に記載のタンパク質。
[項38]
前記第1の可変軽ドメインが、前記第1の可変重ドメインのN末端にあり、前記偽軽可変ドメインが、前記偽可変重ドメインのN末端にある、上記項35に記載のタンパク質。
[項39]
前記第1の可変軽ドメインが、前記第1の可変重ドメインのN末端にあり、前記偽可変重ドメインが、前記偽可変軽ドメインのN末端にある、上記項35に記載のタンパク質。
[項40]
前記TTAが、EGFR、EpCAM、FOLR1、及びB7H3から選択される、上記項35~39に記載のタンパク質。
[項41]
前記sdABD-TTAが、配列番号1、配列番号5、配列番号9、配列番号13、配列番号17、配列番号21、配列番号25、配列番号29、配列番号33、配列番号37、及び配列番号41からなる群から選択される、上記項35~40のいずれかに記載のタンパク質。
[項42]
前記半減期延長ドメインが、配列番号45を有する、上記項35~41のいずれかに記載のタンパク質。
[項43]
前記開裂性リンカーが、MMP2、MMP9、Meprin A、Meprin B、Cathepsin S、Cathepsin K、Cathespin L、GranzymeB、uPA、Kallekrien7、マトリプターゼ、及びトロンビンからなる群から選択されるヒトプロテアーゼによって開裂される、上記項35~42のいずれかに記載のタンパク質。
[項44]
Pro258、Pro356、Pro359、Pro388、及びPro364を含む、上記項35に記載のタンパク質。
[項45]
上記項35~44のいずれかに記載のタンパク質をコードする、核酸。
[項46]
上記項45に記載の核酸を含む、発現ベクター。
[項47]
上記項46に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
[項48]
タンパク質を作製する方法であって、前記タンパク質が発現する条件下で上記項47に記載の宿主細胞を培養することと、前記タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
[項49]
上記項35~44のいずれかに記載のタンパク質を患者に投与することを含む、がんを治療する方法。
Claims (28)
- ポリペプチドであって、N末端からC末端に、
a)ヒト腫瘍標的抗原(TTA)に結合する第1の単一ドメイン抗原結合ドメイン(sdABD)(sdABD-TTA)と、
b)第1のドメインリンカーと、
c)拘束非開裂性リンカー(CNCL)によって連結された、vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む可変重鎖ドメイン、ならびにvlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む可変軽鎖ドメイン、を含む、拘束Fvドメインであって、
前記CNCLが、前記可変重鎖ドメインと前記可変軽鎖ドメインの間に位置し、CD3に結合することが可能な活性Fvを形成するように前記可変重鎖ドメインと前記可変軽鎖ドメインが相互作用するのを防止する、前記拘束Fvドメインと、
d)第2のドメインリンカーと、
e)第2のsdABD-TTAと、
f)開裂性リンカー(CL)と、
g)非開裂性リンカー(NCL)によって連結された、偽可変軽鎖ドメイン、及び偽可変重鎖ドメイン、を含む、偽Fvドメインと、
h)第3のドメインリンカーと、
i)ヒト血清アルブミンに結合する第3のsdABDと、を含み、
前記可変重鎖ドメイン及び前記可変軽鎖ドメインが、ヒトCD3に結合することが可能であるが、前記拘束Fvドメインが、CD3に結合せず、
前記ポリペプチドが、前記CLがインタクトであるときCD3に結合しない、
前記ポリペプチド。 - ポリペプチドであって、N末端からC末端に、
a)第1のsdABD-TTAと、
b)第1のドメインリンカーと、
c)拘束開裂性リンカー(CCL)によって連結された、vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む可変重鎖ドメイン、ならびにvlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む可変軽鎖ドメイン、を含む、拘束Fvドメインであって、
前記CCLが、前記可変重鎖ドメインと前記可変軽鎖ドメインの間に位置し、CD3に結合することが可能な活性Fvを形成するように前記可変重鎖ドメインと前記可変軽鎖ドメインが相互作用するのを防止する、前記拘束Fvドメインと、
d)第2のドメインリンカーと、
e)第2のsdABD-TTAと、
f)開裂性リンカー(CL)と、
g)非開裂性リンカー(NCL)によって連結された、偽可変重鎖ドメイン、及び偽可変軽鎖ドメイン、を含む、偽Fvドメインと、
h)第3のドメインリンカーと、
i)ヒト血清アルブミンに結合する第3のsdABDと、を含み、
前記可変重鎖ドメイン及び前記可変軽鎖ドメインが、ヒトCD3に結合することが可能であるが、前記拘束Fvドメインが、CD3に結合せず、
前記ポリペプチドが、前記CLがインタクトであるときCD3に結合しない、
前記ポリペプチド。 - 前記g)の偽FvドメインのNCLが拘束非開裂性リンカー(CNCL)である、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 前記g)の偽FvドメインのNCLが非拘束非開裂性リンカーである、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- ポリペプチドであって、N末端からC末端に、
a)ヒト腫瘍標的抗原(TTA)に結合する第1の単一ドメイン抗原結合ドメイン(sdABD)(sdABD-TTA)と、
b)第1のドメインリンカーと、
c)非拘束リンカーによって連結された、vhCDR1、vhCDR2、及びvhCDR3を含む可変重鎖ドメイン、ならびにvlCDR1、vlCDR2、及びvlCDR3を含む可変軽鎖ドメイン、を含む、Fvドメインと、
d)第2のドメインリンカーと、
e)第2のsdABD-TTAと、
f)開裂性リンカー(CL)と、
g)拘束非開裂性リンカー(CNCL)によって連結された、偽可変重鎖ドメイン、及び偽可変軽鎖ドメイン、を含む、拘束偽Fvドメインであって、
前記CNCLが、前記偽可変重鎖ドメインと前記偽可変軽鎖ドメインの間に位置し、不活性Fvを形成するように前記偽可変重鎖ドメインと前記偽可変軽鎖ドメインが相互作用するのを防止する、前記拘束偽Fvドメインと、
h)第3のドメインリンカーと、
i)ヒト血清アルブミンに結合する第3のsdABDと、を含み、
前記可変重鎖ドメイン及び前記可変軽鎖ドメインが、ヒトCD3に結合することが可能であるが、
前記ポリペプチドが、前記CLがインタクトであるときCD3に結合しない、
前記ポリペプチド。 - 前記可変重鎖ドメインが、前記可変軽鎖ドメインのN末端にあり、前記偽可変軽鎖ドメインが、前記偽可変重鎖ドメインのN末端にある、請求項1~5のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記可変重鎖ドメインが、前記可変軽鎖ドメインのN末端にあり、前記偽可変重鎖ドメインが、前記偽可変軽鎖ドメインのN末端にある、請求項1~5のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記可変軽鎖ドメインが、前記可変重鎖ドメインのN末端にあり、前記偽可変軽鎖ドメインが、前記偽可変重鎖ドメインのN末端にある、請求項1~5のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記可変軽鎖ドメインが、前記可変重鎖ドメインのN末端にあり、前記偽可変重鎖ドメインが、前記偽可変軽鎖ドメインのN末端にある、請求項1~5のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記第1及び第2のTTAが同じである、請求項1~9のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記第1及び第2のTTAが異なる、請求項1~9のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記第1及び第2のTTAが、EGFR、EpCAM、FOLR1、及びB7H3から選択される、請求項1~11のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記第1のsdABD-TTAが、配列番号1、配列番号5、配列番号9、及び配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記第2のsdABD-TTAが、配列番号1、配列番号5、配列番号9、及び配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1~13のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号145(Pro186)、配列番号146(Pro187)、配列番号189(Pro189)、配列番号210(Pro190)、配列番号191(Pro191)、配列番号212(Pro192)、配列番号214(Pro195)、配列番号215(Pro196)、配列番号216(Pro197)、配列番号217(Pro198)、配列番号165(Pro221)、配列番号166(Pro222)、配列番号167(Pro223)、配列番号168(Pro224)、配列番号149(Pro233)、配列番号226(Pro247)、配列番号227(Pro248)、配列番号228(Pro249)、配列番号229(Pro250)、配列番号230(Pro251)、配列番号231(Pro252)、配列番号232(Pro253)、配列番号153(Pro246)、配列番号169(Pro254)、配列番号170(Pro255)、配列番号154(Pro256)、配列番号234(Pro294)、配列番号250(Pro345)、配列番号259(Pro375)、配列番号260(Pro376)、配列番号157(Pro393)、配列番号158(Pro394)、配列番号159(Pro395)、配列番号160(Pro396)、配列番号263(Pro412)、配列番号264(Pro413)、配列番号265(Pro414)、配列番号266(Pro415)、配列番号267(Pro416)、配列番号268(Pro417)、配列番号269(Pro418)、配列番号272(Pro429)、配列番号162(Pro430)、及び配列番号163(Pro431)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号145(Pro186)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号149(Pro233)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号232(Pro253)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記第1のsdABD-TTAが、配列番号29または配列番号33のアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記第2のsdABD-TTAが、配列番号29または配列番号33のアミノ酸配列を含む、請求項1~12及び19のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号147(Pro225)、配列番号148(Pro226)、配列番号173(Pro359)、配列番号257(Pro373)、配列番号258(Pro374)、配列番号181(Pro479)、配列番号182(Pro480)及び配列番号183(Pro495)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号147(Pro225)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号148(Pro226)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号183(Pro495)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記可変重鎖ドメインのvhCDR1が配列番号62のアミノ酸配列を含み、
前記可変重鎖ドメインのvhCDR2が配列番号63のアミノ酸配列を含み、
前記可変重鎖ドメインのvhCDR3が配列番号64のアミノ酸配列を含み、
前記可変軽鎖ドメインのvlCDR1が配列番号50のアミノ酸配列を含み、
前記可変軽鎖ドメインのvlCDR2が配列番号51のアミノ酸配列を含み、
前記可変軽鎖ドメインのvlCDR3が配列番号52のアミノ酸配列を含む、
請求項1~14、19及び20のいずれかに記載のポリペプチド。 - 前記可変重鎖ドメインが配列番号61のアミノ酸配列を含み、前記可変軽鎖ドメインが配列番号49のアミノ酸配列を含む、請求項1~14、19、20及び25のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記ヒト血清アルブミンに結合する第3のsdABDが、配列番号45または配列番号142のアミノ酸配列を含む、請求項1~14、19、20、25及び26のいずれかに記載のポリペプチド。
- 前記開裂性リンカーが、MMP2、MMP9、Meprin A、Meprin B、Cathepsin S、Cathepsin K、Cathespin L、GranzymeB、uPA、Kallikrein7、マトリプターゼ、及びトロンビンからなる群から選択されるヒトプロテアーゼによって開裂される、請求項1~14、19、20及び25~27のいずれかに記載のポリペプチド。
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