JP7071538B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7071538B2 JP7071538B2 JP2020562486A JP2020562486A JP7071538B2 JP 7071538 B2 JP7071538 B2 JP 7071538B2 JP 2020562486 A JP2020562486 A JP 2020562486A JP 2020562486 A JP2020562486 A JP 2020562486A JP 7071538 B2 JP7071538 B2 JP 7071538B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mass
- pharmaceutical composition
- salt
- pemafibrate
- cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
そして、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物については、上記のような薬理効果を示すということが報告されているのみであり、医薬組成物とすることについてはこれまでに具体的に検討がされておらず、医薬組成物の均質性等の製造性についてはこれまでに全く報告されていなかった。
このような背景の下、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を開発するため、本発明者らは、まずは医薬組成物を実際に製造してみた。しかるところ、医薬組成物ごとにペマフィブラートの含量にばらつきが生じ、医薬組成物中のペマフィブラートの含量の均質性(含量均一性)に問題が生じることが判明した。医薬組成物ごとにペマフィブラートの含量が大きく異なれば、医薬組成物間で有効性・安全性にばらつきが生じることにもなりかねない。
したがって、本発明の課題は、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有し、均質性に優れる医薬組成物を提供することにある。
2.α化デンプン、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムに代表される、デンプン類;
3.クロスポビドン、ポリビニルピロリドンに代表される、ポビドン類;
4.含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸に代表される、ケイ酸化合物;
5.マクロゴール、マンニトールに代表される、多価アルコール;
6.ラウリル硫酸ナトリウムに代表される、アルキル硫酸エステル類;
7.アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーLに代表される、(メタ)アクリル酸系重合体類;
を含有せしめることにより、医薬組成物中のペマフィブラートの含量均一性が改善されることを見出し、本発明を完成した。
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)セルロースエーテル類
(B-2)デンプン類
(B-3)ポビドン類
(B-4)ケイ酸化合物
(B-5)多価アルコール
(B-6)アルキル硫酸エステル類
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有する、医薬組成物を提供するものである。
本明細書において「ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物」には、ペマフィブラート(化学名:(2R)-2-[3-({1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル[3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)フェノキシ]ブタン酸((2R)-2-[3-([1,3-Benzoxazol-2-yl[3-(4-methoxyphenoxy)propyl]amino]methyl)phenoxy]butanoic acid)、国際一般名:Pemafibrate)そのもののほか、ペマフィブラートの薬学上許容される塩、さらにはペマフィブラートやその薬学上許容される塩と、水やアルコール(例えば、エタノール)等との溶媒和物も含まれる。薬学上許容される塩としては特に限定されないが、例えば、酸付加塩や塩基付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような無機酸との酸付加塩;安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩;アンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、ルチジン等のアミンとの塩;リシン、アルギニン、シンコニン、シンコニジン等の有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
d50:100μm以下であるのが好ましく、50μm以下であるのがより好ましく、20μm以下がさらにより好ましく、1~20μmであるのが特に好ましい。
d90:200μm以下であるのが好ましく、135μm以下であるのがより好ましく、80μm以下であるのがさらに好ましく、1~80μmであるのが特に好ましい。
医薬組成物におけるペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量としては、医薬組成物全質量に対して、ペマフィブラートのフリー体換算で、0.01~5質量%であるのが好ましく、0.025~1質量%であるのがより好ましく、0.05~0.5質量%であるのが特に好ましい。本発明によれば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物がこのような低含量の場合であっても、良好な含量均一性が得られる。
本明細書において「セルロースエーテル類」とは、セルロースのヒドロキシ基の全部又は一部がエーテル結合を形成した化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を意味する。なお、当該セルロースエーテル類は、エーテル化のほか、必要に応じてエステル化、架橋形成等、更なる修飾がセルロースになされたものでもよい。ここで塩としては特に限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等の第2族元素の金属との塩等が挙げられる。また、セルロースエーテル類の平均重合度や性状(結晶形)等は特に限定されないが、平均重合度は好ましくは10~10000である。
こうしたセルロースエーテル類としては、具体的には例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース又はその塩;ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース又はその塩;ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル等のアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体(エステル誘導体)又はそれらの塩;カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体(架橋重合物)又はそれらの塩などが挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、当該セルロースエーテル類におけるアルキル基としては特に限定されないが、炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。また、ヒドロキシアルキルセルロースにおけるヒドロキシアルコキシ基の置換度は特に限定されるものではなく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースには、低置換度でないヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれもが包含される。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、第十七改正日本薬局方に記載された、乾燥させたときにヒドロキシプロポキシ基が5.0~16.0%定量されるヒドロキシプロピルセルロースをいうものとする。
なお、これらのセルロースエーテル類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、エトセル(ダウケミカル日本(株))、CMEC(フロイント産業(株))、NS-300(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、ECG-505(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、セロゲン(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、Ac-Di-Sol(旭化成(株))、HEC(住友精化(株))、ヒドロキシプロピルセルロース(日本曹達(株))、信越AQOAT(信越化学工業(株))、METOLOSE90SH-SR(信越化学工業(株))、HPMCP(信越化学工業(株))、METOLOSE SM(信越化学工業(株))、TC-5(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、L-HPC(信越化学工業(株))等が挙げられる。
また、セルロースエーテル類としてアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.8~26質量%が好ましく、1.3~17質量%がより好ましく、4~9質量%が特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、カルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.9~28質量%が好ましく、1.4~16質量%がより好ましく、1.6~9質量%が特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてヒドロキシアルキルセルロース又はその塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とヒドロキシアルキルセルロース又はその塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、ヒドロキシアルキルセルロース又はその塩を合計で4~170質量部含有するのが好ましく、7~120質量部含有するのがより好ましく、20~100質量部含有するのが更に好ましく、30~70質量部含有するのが特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とアルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を合計で4~180質量部含有するのが好ましく、8~130質量部含有するのがより好ましく、20~100質量部含有するのが更に好ましく、40~80質量部含有するのが特に好ましい。
また、セルロースエーテル類としてカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とカルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、カルボキシアルキルセルロース若しくはその誘導体又はそれらの塩を合計で4~190質量部含有するのが好ましく、9~140質量部含有するのがより好ましく、14~100質量部含有するのが更に好ましく、19~90質量部含有するのが特に好ましい。
本明細書において「デンプン類」とは、デンプンそのもの、デンプンのヒドロキシ基の全部又は一部がエーテル結合を形成したもの、及びそれらの誘導体、並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上を意味する。なお、デンプン類には、糊化、老化等の処理がなされたものも含まれる。また、上記誘導体には、デンプンやそのエーテル化物に、必要に応じてエステル化、架橋形成、加水分解等、更なる修飾がなされたものが包含される。ここで塩としては特に限定されず、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等の第2族元素の金属との塩等が挙げられる。
こうしたデンプン類としては、具体的には例えば、アルファ化デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、小麦粉、米粉、半消化デンプン等のデンプン又はその塩;ヒドロキシプロピルスターチ等の、デンプンのヒドロキシアルキルエーテル又はその塩;カルボキシメチルスターチナトリウム等の、デンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩などが挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、当該デンプン類におけるアルキル基としては特に限定されないが、炭素数1~6の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。
なお、これらのデンプン類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、LYCATAB PGS(ロケットジャパン(株))、GLYCOLYS(ロケットジャパン(株))、デンプン(溶性)(キシダ化学(株))、トウモロコシデンプン(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、バレイショデンプン(純正化学(株))、HPS-101(フロイント産業(株))、LYCATABC(ロケット・ジャパン(株))等が挙げられる。
また、デンプン類としてデンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩を使用する場合、デンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.8~45質量%が好ましく、1.3~36質量%がより好ましく、1.7~26質量%が特に好ましい。
また、デンプン類としてデンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とデンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、デンプンのカルボキシアルキルエーテル又はその塩を合計で9~370質量部含有するのが好ましく、17~270質量部含有するのがより好ましく、40~180質量部含有するのが特に好ましい。
本明細書において「ポビドン類」とは、1-ビニル-2-ピロリドンの重合物を意味し、1-ビニル-2-ピロリドンのホモポリマーだけでなく、1-ビニル-2-ピロリドンと他の重合性化合物との共重合体を包含する概念である。また、重合物は、非架橋重合物でも架橋重合物でもよい。
また、1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物(ポビドン)において、そのK値は特に限定されないが、表示のK値として12~90のものが好ましく、25~90のものが特に好ましい。
こうしたポビドン類としては、具体的には例えば、ポビドン等の1-ビニル-2-ピロリドンの直鎖重合物(なお、ポビドンについて、そのK値は特に限定されず、表示のK値としては、例えば12、17、25、30及び90のものが例示される);コポリビドン等の1-ビニル-2-ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体;クロスポビドン等の1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
ポビドン類としては、含量均一性の改善作用の観点から、ポビドン、コポリビドン及びクロスポビドンよりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ポビドン及びクロスポビドンよりなる群から選ばれる1種以上がより好ましく、クロスポビドンが特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、ポビドン類としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのポビドン類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリドンCL、コリドンVA64、コリドン(以上、BASFジャパン(株))等が挙げられる。
また、ポビドン類として1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物を使用する場合、1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.3~17質量%が好ましく、0.7~13質量%がより好ましく、2~8質量%が特に好ましい。
また、ポビドン類として1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、1-ビニル-2-ピロリドンの架橋重合物を合計で2~180質量部含有するのが好ましく、4~130質量部含有するのがより好ましく、7~80質量部含有するのが特に好ましい。
本明細書において「ケイ酸化合物」としては、ケイ酸化合物そのもののほか、ケイ酸化合物の塩も含まれる。ケイ酸化合物の塩としては例えば、無機塩が挙げられ、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等の第2族元素の金属との塩、アルミニウム塩等の第13族元素の金属との塩等が挙げられる。
このようなケイ酸化合物としては、具体的には例えば、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、含水ケイ酸マグネシウム、含水ケイ酸マグネシウム(天然)等の含水ケイ酸化合物又はその塩;軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ酸等の無水ケイ酸又はその塩;二酸化ケイ素、天然ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウムナトリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等のケイ酸又はその塩のほか、ケイソウ土、ベントナイト、カオリン、タルク等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
ケイ酸化合物としては、含量均一性の改善作用の観点から、含水ケイ酸化合物、含水ケイ酸化合物の塩、無水ケイ酸及び無水ケイ酸の塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、含水ケイ酸化合物及び含水ケイ酸化合物の塩よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。
また、具体的に例示したケイ酸化合物の中では、含量均一性の改善作用の観点から、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、含水ケイ酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、ケイ酸化合物としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのケイ酸化合物はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、ノイシリンA(富士化学工業(株))、フローライト(富田製薬(株))、ケイ酸マグネシウム(富田製薬(株))、VEEGUMI グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI HV グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI K グラニュー(三洋化成工業(株))、VEEGUMI F(三洋化成工業(株))、サイリシア 320(富士シリシア化学(株))、サイリシア 350(富士シリシア化学(株))、サイリシア 320TP(富士シリシア化学(株))、サイリシア 320FCP(富士シリシア化学(株))、マイコンFR(富田製薬(株))、二酸化ケイ素(日本アエロジル(株))、アエロジル300(日本アエロジル(株))、アドソリダー101(フロイント産業(株))、アドソリダー102(フロイント産業(株))、サイリシア(富士シリシア化学(株))、サイロスフェア(富士シリシア化学(株))、含水無晶形酸化ケイ素(東ソー・シリカ(株))、ノイシリン(富士化学工業(株))、ケイソウ土(昭和化工(株))、タルク(三栄源エフ・エフ・アイ(株))等が挙げられる。
また、ケイ酸化合物として無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を使用する場合、無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.4~17質量%が好ましく、0.8~12質量%がより好ましく、4~8質量%が特に好ましい。
また、ケイ酸化合物として無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、無水ケイ酸化合物及びその塩よりなる群から選ばれる1種以上を合計で2~180質量部含有するのが好ましく、4~120質量部含有するのがより好ましく、10~80質量部含有するのが特に好ましい。
本明細書において「多価アルコール」とは、環状エーテル構造(例えばテトラヒドロピラン環等)を分子中に2個以上有しない、アルコール性水酸基を2個以上有する化合物を意味し、非重合体でも重合体でもよい。こうした多価アルコールとしては、例えば、糖アルコール、非糖アルコールが挙げられ、これらの1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。また、多価アルコールとしては、環状エーテル構造(例えばテトラヒドロピラン環等)を分子中に含まない多価アルコール、環状エーテル構造を分子中に1個のみ有する多価アルコールが好ましく、環状エーテル構造を分子中に含まない多価アルコールがより好ましく、多価アルコールのうち非環式化合物であるものが特に好ましい。
また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、多価アルコールとしては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらの糖アルコールはいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、エリスリトール(三栄源エフ・エフ・アイ(株))、キシリット(東和化成工業(株))、NEOSORB P(ロケットジャパン(株))、レシス(東和化成工業(株))、マンニットP(東和化成工業(株))、グリセリン(日油(株))、MALTISORB(ロケットジャパン(株))、アマルティシロップ(東和化成工業(株))等が挙げられる。
なお、これらの非糖アルコールはいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリソルブPG(BASFジャパン(株))、ジエチレングリコール((株)日本触媒)、ユニセーフDPG-R(日油(株))、マクロゴール200(三洋化成工業(株))、コリソルブPEG300(BASFジャパン(株))、スーパーリファインドPEG400(クローダジャパン(株))、CARBOWAX Sentry PEG600(ダウ・ケミカル日本(株))、マクロゴール1000(日油(株))、マクロゴール1500(三洋化成工業(株))、CARBOWAX Sentry PEG1540(ダウ・ケミカル日本(株))、マクロゴール4000(三洋化成工業(株))、マクロゴール6000(三洋化成工業(株))、マクロゴール20000(三洋化成工業(株))、ニューポールPP-2000(三洋化成工業(株))、プロノン101P(日油(株))、コリソルブP124(BASFジャパン(株))、プロノン403P(日油(株))、ニューデットPE-85(三洋化成工業(株))、PEP-101(フロイント産業(株))、コリフォールP188(BASFジャパン(株))、コリフォールP407マイクロ(BASFジャパン(株))、及びユニルーブDP-950B(日油(株))等が挙げられる。
また、多価アルコールとして非糖アルコールを使用する場合、非糖アルコールの含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.3~97質量%が好ましく、0.7~93質量%がより好ましく、1.2~80質量%が特に好ましい。
また、多価アルコールとしてポリアルキレングリコール類を使用する場合、ポリアルキレングリコール類の含有量としては、含量均一性の改善作用の観点から、医薬組成物全質量に対して、0.4~96質量%が好ましく、0.8~92質量%がより好ましく、1.3~75質量%が特に好ましい。
また、多価アルコールとして非糖アルコールを使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と非糖アルコールとの含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、非糖アルコールを合計で3~1850質量部含有するのが好ましく、7~1400質量部含有するのがより好ましく、13~900質量部含有するのが特に好ましい。
また、多価アルコールとしてポリアルキレングリコール類を使用する場合、医薬組成物における、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とポリアルキレングリコール類との含有質量比率は特に限定されないが、含量均一性の改善作用の観点から、ペマフィブラートのフリー体換算で1質量部に対し、ポリアルキレングリコール類を合計で4~1800質量部含有するのが好ましく、8~1350質量部含有するのがより好ましく、14~850質量部含有するのが特に好ましい。
本明細書において「アルキル硫酸エステル類」とは、下記式(1):
R-O-SO3M ・・・(1)
(式中、Rは炭素数8~22の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Mはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;マグネシウム、カルシウム等の第2族元素の金属;アンモニウムイオン;又はトリエタノールアンモニウム等の炭素数2若しくは3のヒドロキシアルキル置換アンモニウムを示す。)
で表されるアルキル硫酸エステル塩を意味する。
こうしたアルキル硫酸エステル類としては、具体的には例えば、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩、オクタデシル硫酸エステル塩等が挙げられ、これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
アルキル硫酸エステル類としては、含量均一性の改善作用の観点から、ラウリル硫酸エステル塩、テトラデシル硫酸エステル塩、ヘキサデシル硫酸エステル塩及びオクタデシル硫酸エステル塩よりなる群から選ばれる1種以上が好ましく、ラウリル硫酸エステル塩がより好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムが特に好ましい。また、医薬組成物(特に固形製剤)の製造の容易性の観点から、アルキル硫酸エステル類としては、常温(15~25℃のいずれかの温度)において固体のものが好ましい。
なお、これらのアルキル硫酸エステル類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、コリフォール SLS(BASFジャパン(株))等が挙げられる。
本明細書において、「(メタ)アクリル酸系重合体類」とは、アクリル酸由来の構造単位、メタクリル酸由来の構造単位、アクリル酸エステル類由来の構造単位及びメタクリル酸エステル類由来の構造単位よりなる群から選ばれる1種以上の構造単位(以下、構造単位Xともいう)を含む重合体を意味する。ここで、アクリル酸エステル類、メタクリル酸エステル類としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール(好適には、炭素数1~12(より好ましくは炭素数1~6)の直鎖又は分岐鎖の脂肪族アルコール)と(メタ)アクリル酸とのエステルが挙げられる。なお、当該脂肪族アルコールには、さらに、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基などの、脂肪族アミノ基(第1~3級アミノ基、又は第4級アンモニウム基。なお、脂肪族アミノ基に含まれる脂肪族基としては、炭素数1~12(より好ましくは炭素数1~6)の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基が好ましい。)や水酸基、ホスホリルコリン基が置換していてもよい。
また、構造単位Xを誘導する単量体としては、具体的には例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸オクチル、アクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸2-ヒドロキシエチル、メタクリル酸2-ヒドロキシエチル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル、2-アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン等が挙げられる。これらのうち1種を単独で用いても2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類は、単一種の単量体から構成される重合体(ホモポリマー)でも、複数種の異なる単量体から構成される共重合体(コポリマー)でもよい。
本明細書において、(メタ)アクリル酸系重合体類の重量平均分子量は特に限定されないが、1000~1000000が好ましく、10000~500000がより好ましく、50000~300000がさらに好ましく、100000~200000が特に好ましい。
なお、上記重量平均分子量は、ポリアクリル酸ナトリウムに換算した値をいい、ポリマー・ラボラトリー社製のポリアクリル酸ナトリウム標準物質で作製した検量線を用い、サイズ排除クロマトグラフ法で測定できる。
(メタ)アクリル酸系重合体類としては、含量均一性の改善作用の観点から、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体であるのが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLD(乾燥メタクリル酸コポリマーLDを含む。)よりなる群から選ばれる1種以上が特に好ましい。メタクリル酸コポリマーLDとしては、乾燥メタクリル酸コポリマーLDが好ましい。
なお、これらの(メタ)アクリル酸系重合体類はいずれも公知の成分であり、公知の方法により製造しても良く、また、市販品を使用しても良い。なお、こうした市販品としては例えば、オイドラギットE100、オイドラギットEPO、オイドラギットL100、オイドラギットL30D-55、オイドラギットL100-55、オイドラギットS100、オイドラギットRL100、オイドラギットRLPO、オイドラギットRL30D、オイドラギットRS100、オイドラギットRSPO、オイドラギットRS30D、オイドラギットNE30D、オイドラギットFS30D(以上、Evonik Rohm GmbH製)、ポリキッドPA-30、ポリキッドPA-30L、ポリキッドPA-30S、ポリキッドPA-100、ポリキッドLA-100、ポリキッドSA-100、ポリキッドEA-100、ポリキッドEM-30(以上、三洋化成製)、コリコートMAE30DP、コリコートMAE100-55、コリコート スマートシール 30 D、コリコートIR、コリコートEMM30D(以上、BASFジャパン製)、ハイビスワコー103、ハイビスワコー104、ハイビスワコー105(以上、富士フイルム製)、Carbopol971PNF、Carbopol974PNF、Carbopol71GNF(以上、CBC製)等が挙げられる。
固形製剤としては、経口投与用固形製剤が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤がより好ましく、錠剤が特に好ましい。また、固形製剤としては、成分(A)及び(B)を含む混合物を含有する固形製剤が好ましい。
賦形剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは20~99質量%、より好ましくは30~97質量%である。
滑沢剤の合計含有量は特に限定されないが、医薬組成物全質量に対して、好ましくは0.01~15質量%、より好ましくは0.1~10質量%である。
可塑剤としては、具体的には例えば、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)等が挙げられる。これらは、1種又は2種以上を組み合わせて使用することができる。
例えば、医薬組成物が固形製剤である場合には、粉砕、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、充填、打錠、コーティング等の単位操作を適宜組み合わせることにより製造することができるが、その製造方法としては、成分(A)と成分(B)とを混合する工程を含む方法が好ましい。
より具体的には例えば、医薬組成物の剤形が顆粒剤、散剤、丸剤等の粒状の製剤の場合、成分(A)、成分(B)に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤添加物を用い、これらの成分を混合した後、押出造粒、転動造粒、攪拌造粒、流動層造粒、噴霧造粒、溶融造粒、破砕造粒等の公知の造粒方法により造粒して造粒物を得、さらに必要に応じて分級、整粒等することで製造することができる。なお、得られた造粒物は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
また、医薬組成物の剤形が錠剤の場合、成分(A)、成分(B)に加えて、必要に応じ賦形剤や結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の適当な製剤添加物を用い、これらの成分を混合して混合物を得、これを直接圧縮(打錠)すること(直接粉末圧縮法)や、上記の造粒物を必要に応じて分級、整粒等したあと圧縮(打錠)すること(半乾式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法など)により製造することができる。なお、得られた圧縮物(錠剤)は、公知の方法によりコーティング剤等で被覆することもできる。
さらに、医薬組成物の剤形がカプセル剤の場合、上記の造粒物や圧縮物を、カプセルに充填すればよい。
例えば、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は優れたPPARαアゴニスト活性を有し、血漿トリグリセライド濃度の低下やHDLコレステロールの増加等の作用を有する。従って、本発明の医薬組成物は、好適には、脂質異常症(高脂血症、より詳細には例えば、原発性高脂血症、続発性高脂血症等)の予防及び/又は治療剤として、さらに好適には高トリグリセライド血症の予防及び/又は治療剤等として使用できる。
また、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、NAFLD(非アルコール性脂肪性肝疾患)の予防又は治療に有用である。従って、本発明の医薬組成物は、NAFLD(より好適には、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎))の予防及び/又は治療剤等としても使用できる。
さらに、ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、原発性胆汁性肝硬変の治療剤等として使用してもよい。
[1-1] 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)次の成分(B-1)~(B-7)よりなる群から選ばれる1種以上;
(B-1)セルロースエーテル類
(B-2)デンプン類
(B-3)ポビドン類
(B-4)ケイ酸化合物
(B-5)多価アルコール
(B-6)アルキル硫酸エステル類
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有する、医薬組成物。
[1-2] 成分(B-1)が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬組成物。
[1-3] 成分(B-1)が、C1-C6アルキルセルロース、ヒドロキシC1-C6アルキルセルロース、C1-C6アルキル(ヒドロキシC1-C6アルキル)セルロース、カルボキシC1-C6アルキルセルロース及びカルボキシC1-C6アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬組成物。
[1-4] 成分(B-1)が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]記載の医薬組成物。
[1-6] 成分(B-2)が、デンプン、デンプンのヒドロキシC1-C6アルキルエーテル及びデンプンのカルボキシC1-C6アルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-4]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-7] 成分(B-2)が、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及びカルボキシメチルスターチ並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-4]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-9] 成分(B-3)が、クロスポビドンである、[1-1]~[1-7]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-11] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-12] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-9]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-14] 成分(B-5)が、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000及びマクロゴール35000よりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-15] 成分(B-5)が、平均分子量が100~10000のマクロゴールである、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-16] 成分(B-5)が、マクロゴール6000である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-18] 成分(B-5)が、マンニトール及びソルビトールよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-19] 成分(B-5)が、マンニトールである、[1-1]~[1-12]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-21] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸エステル塩である、[1-1]~[1-19]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-22] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸ナトリウムである、[1-1]~[1-19]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-24] 成分(B-7)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-22]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-25] 成分(B-7)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[1-1]~[1-22]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-27] 固形製剤である、[1-1]~[1-26]のいずれか記載の医薬組成物。
[1-28] 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[1-1]~[1-27]のいずれか記載の医薬組成物。
(B-1)セルロースエーテル類
(B-2)デンプン類
(B-3)ポビドン類
(B-4)ケイ酸化合物
(B-5)多価アルコール
(B-6)アルキル硫酸エステル類
(B-7)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量均一性の改善方法。
[2-2] 成分(B-1)が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキル(ヒドロキシアルキル)セルロース、カルボキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-3] 成分(B-1)が、C1-C6アルキルセルロース、ヒドロキシC1-C6アルキルセルロース、C1-C6アルキル(ヒドロキシC1-C6アルキル)セルロース、カルボキシC1-C6アルキルセルロース及びカルボキシC1-C6アルキルセルロースの架橋重合物並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-4] 成分(B-1)が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]記載の方法。
[2-6] 成分(B-2)が、デンプン、デンプンのヒドロキシC1-C6アルキルエーテル及びデンプンのカルボキシC1-C6アルキルエーテル並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-4]のいずれか記載の方法。
[2-7] 成分(B-2)が、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ及びカルボキシメチルスターチ並びにそれらの塩よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-4]のいずれか記載の方法。
[2-9] 成分(B-3)が、クロスポビドンである、[2-1]~[2-7]のいずれか記載の方法。
[2-11] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素及び軽質無水ケイ酸よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-9]のいずれか記載の方法。
[2-12] 成分(B-4)が、含水ケイ酸マグネシウム及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-9]のいずれか記載の方法。
[2-14] 成分(B-5)が、マクロゴール100、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール1000、マクロゴール1500、マクロゴール1540、マクロゴール4000、マクロゴール6000、ポリエチレングリコール8000、マクロゴール20000及びマクロゴール35000よりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-15] 成分(B-5)が、平均分子量が100~10000のマクロゴールである、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-16] 成分(B-5)が、マクロゴール6000である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-18] 成分(B-5)が、マンニトール及びソルビトールよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-19] 成分(B-5)が、マンニトールである、[2-1]~[2-12]のいずれか記載の方法。
[2-21] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸エステル塩である、[2-1]~[2-19]のいずれか記載の方法。
[2-22] 成分(B-6)が、ラウリル硫酸ナトリウムである、[2-1]~[2-19]のいずれか記載の方法。
[2-24] 成分(B-7)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-22]のいずれか記載の方法。
[2-25] 成分(B-7)が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、[2-1]~[2-22]のいずれか記載の方法。
[2-27] 医薬組成物が固形製剤である、[2-1]~[2-26]のいずれか記載の方法。
[2-28] 医薬組成物の剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、[2-1]~[2-27]のいずれか記載の方法。
なお、以下の試験例において、HPLCを用いた測定は、カラムとしてODSカラムを、検出器として紫外吸光光度計をそれぞれ用いて行った。
また、以下の試験例において使用したペマフィブラートについて、第十七改正日本薬局方 レーザー回折法による粒子径測定法に従って一次粒子の平均粒子径を測定した結果、d50は100μm以下であり、d90は200μm以下であった。
医薬組成物中のペマフィブラート含量の均一性を評価するため、以下の試験を実施した。
すなわち、表1記載の各成分の1錠当りの分量が、表1記載の分量(mg)となるように、錠剤を製造した。具体的な手順を以下に示す。
(実施例1~6)
ペマフィブラートとセルロースエーテル類を30秒間混合し、続いて乳糖水和物及び結晶セルロースを加えて30秒間混合し、最後にステアリン酸マグネシウムを加えて30秒間混合した。その後、得られた混合物を、直径7mmの杵を取り付けた打錠機を用いて打錠し、1錠当り120mgの錠剤1000錠を製造した。
(比較例1)
ペマフィブラート、乳糖水和物及び結晶セルロースを30秒間混合し、続いてステアリン酸マグネシウムを加えて30秒間混合した。その後、得られた混合物を、直径7mmの杵を取り付けた打錠機を用いて打錠し、1錠当り117.6mgの錠剤1000錠を製造した。
すなわち、錠剤1錠を水に入れて破砕し、その後アセトニトリルを加えて試料溶液を得た。得られた試料溶液をHPLC装置にて分析し、ペマフィブラート由来のピーク面積を測定した。そして、得られた試料溶液中のペマフィブラート由来のピーク面積を、濃度既知のペマフィブラートの標準液のピーク面積と比較することによって、錠剤1錠ごとのペマフィブラートの含量を測定した。
得られた結果を表1に示す。
これに対し、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルセルロースをセルロースエーテル類として含有せしめた場合(実施例1~6)は、相対標準偏差がいずれも小さく、錠剤当たりのペマフィブラート含量の均一性が良好であることが明らかとなった。なお、セルロースエーテル類の添加量は2.4mg(錠剤全質量に対し2質量%)と微量であった。
錠剤の組成が下記表2記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表2に示す。
錠剤の組成が下記表3記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表3に示す。
錠剤の組成が下記表4記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表4に示す。
錠剤の組成が下記表5記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表5に示す。
錠剤の組成が下記表6記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表6に示す。
錠剤の組成が下記表7記載の成分及び分量となるようにしたほかは、試験例1と同様の方法により、試験を実施した。
結果を表7に示す。
表8~9に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤を、常法により湿式顆粒圧縮法にて製造できる。
表10~11に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤を、常法により直接粉末圧縮法にて製造できる。
表12~14に記載の成分及び分量(mg)を1錠当りに含有する錠剤を、常法により直接粉末圧縮法にて製造できる。
Claims (5)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物;
(B)(メタ)アクリル酸系重合体類
を含有し、且つ固形製剤である、医薬組成物。 - 成分(B)が、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルよりなる群から選ばれる1種以上の単量体由来の重合体である、請求項1記載の医薬組成物。
- 成分(B)が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL及びメタクリル酸コポリマーLDよりなる群から選ばれる1種以上である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 剤形が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は丸剤である、請求項1~3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- ペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物に、(メタ)アクリル酸系重合体類を含有せしめる工程を含む、医薬組成物中のペマフィブラート若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の含量均一性の改善方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022048431A JP2022075943A (ja) | 2018-12-27 | 2022-03-24 | 医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018245706 | 2018-12-27 | ||
JP2018245700 | 2018-12-27 | ||
JP2018245700 | 2018-12-27 | ||
JP2018245706 | 2018-12-27 | ||
PCT/JP2019/051389 WO2020138406A1 (ja) | 2018-12-27 | 2019-12-27 | 医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022048431A Division JP2022075943A (ja) | 2018-12-27 | 2022-03-24 | 医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2020138406A1 JPWO2020138406A1 (ja) | 2021-03-11 |
JP7071538B2 true JP7071538B2 (ja) | 2022-05-19 |
Family
ID=71128781
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020562486A Active JP7071538B2 (ja) | 2018-12-27 | 2019-12-27 | 医薬組成物 |
JP2022048431A Pending JP2022075943A (ja) | 2018-12-27 | 2022-03-24 | 医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022048431A Pending JP2022075943A (ja) | 2018-12-27 | 2022-03-24 | 医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220096443A1 (ja) |
EP (1) | EP3903782A4 (ja) |
JP (2) | JP7071538B2 (ja) |
TW (1) | TWI829840B (ja) |
WO (1) | WO2020138406A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014050134A1 (ja) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 興和株式会社 | 脂質異常症治療剤 |
WO2017082377A1 (ja) | 2015-11-13 | 2017-05-18 | 国立大学法人大阪大学 | ピラゾロピリジン誘導体およびその使用 |
JP2019011325A (ja) | 2017-06-30 | 2019-01-24 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2004270538C1 (en) | 2003-09-03 | 2010-01-14 | Kowa Co., Ltd | PPAR-activating compound and pharmaceutical composition containing same |
TWI696462B (zh) | 2013-07-10 | 2020-06-21 | 日商興和股份有限公司 | 非酒精性脂肪性肝疾病治療劑 |
KR20160045042A (ko) * | 2013-08-28 | 2016-04-26 | 교와 가부시키가이샤 | 지질 이상증 치료제 |
TW201618777A (zh) * | 2014-09-26 | 2016-06-01 | 興和股份有限公司 | 脂質異常症治療劑 |
TWI691331B (zh) * | 2014-09-26 | 2020-04-21 | 日商興和股份有限公司 | 脂質異常症治療劑 |
PL3275438T3 (pl) * | 2016-07-29 | 2021-05-17 | Kowa Company, Ltd. | Sposoby zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym w populacjach dyslipidemicznych z ryzykiem rezydualnym |
WO2019004451A1 (ja) * | 2017-06-30 | 2019-01-03 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
CN110809470A (zh) * | 2017-06-30 | 2020-02-18 | 兴和株式会社 | 医药品 |
JP7007379B2 (ja) * | 2017-06-30 | 2022-02-10 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
JPWO2019004447A1 (ja) * | 2017-06-30 | 2020-04-30 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
-
2019
- 2019-12-27 EP EP19906140.9A patent/EP3903782A4/en active Pending
- 2019-12-27 TW TW108148157A patent/TWI829840B/zh active
- 2019-12-27 WO PCT/JP2019/051389 patent/WO2020138406A1/ja unknown
- 2019-12-27 JP JP2020562486A patent/JP7071538B2/ja active Active
- 2019-12-27 US US17/418,518 patent/US20220096443A1/en active Pending
-
2022
- 2022-03-24 JP JP2022048431A patent/JP2022075943A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014050134A1 (ja) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 興和株式会社 | 脂質異常症治療剤 |
WO2017082377A1 (ja) | 2015-11-13 | 2017-05-18 | 国立大学法人大阪大学 | ピラゾロピリジン誘導体およびその使用 |
JP2019011325A (ja) | 2017-06-30 | 2019-01-24 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ペマフィブラート審議結果報告書,厚生労働省医薬 医薬・生活衛生局医薬品審査管理課,2017年07月03日 |
医薬品製剤技術,2002年 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3903782A4 (en) | 2022-10-05 |
TWI829840B (zh) | 2024-01-21 |
US20220096443A1 (en) | 2022-03-31 |
TW202038946A (zh) | 2020-11-01 |
JPWO2020138406A1 (ja) | 2021-03-11 |
JP2022075943A (ja) | 2022-05-18 |
WO2020138406A1 (ja) | 2020-07-02 |
EP3903782A1 (en) | 2021-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022082821A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2022082820A (ja) | 医薬組成物 | |
JP7007379B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2022088683A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2022082819A (ja) | 医薬組成物 | |
JP7071538B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2022013875A (ja) | 医薬組成物 | |
JP2020105174A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200730 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210824 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220324 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220324 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220401 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220405 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220419 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220506 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7071538 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |