JP7064226B2 - プロテアーゼ阻害剤を含有する組成物、該組成物を含む組成物、および、該組成物を製造および使用する方法 - Google Patents
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Description
特定の実施形態において、記載された方法および組成物内で使用された油ベースの液体製剤は、分離したBBI以外にトリプシン阻害剤をさらに含む。他の実施形態において、記載された方法および組成物内で使用された油ベースの液体製剤は、分離されたKTI3以外にトリプシン阻害剤をさらに含む。当業者は、様々なトリプシン阻害剤が利用されるかもしれないことを現在の開示に照らして理解するだろう。タンパク質であるトリプシン阻害剤の場合には、大きさは典型的にはl00kDaまである。
他の実施形態において、上記の阻害剤のうちの1つが選択されている。
他の実施形態において、KTIは合成KTIである。合成KTIの一例は、ペプチド合成機械のような細胞を用いない装置内で生産されたKTIである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている組成物および方法のための治療用タンパク質は、記載されている医薬組成物に含有させる前に分離される。これに関連した「分離した」は、均質化された組織の調製物、又は相当な量の汚染タンパク質を含む他の形態としての治療用タンパク質の供給を除外する。分離したタンパク質またはペプチドの好ましい例は組換え型タンパク質またはペプチドである。さらにより好ましい実施形態は、合成タンパク質であり、言い換えれば細胞を用いない装置内で生成されたタンパク質である。当業者は、野生型及び変異型の治療用タンパク質が利用され得ることを現在の開示に照らして理解するだろう。
本明細書中で言及される乳化剤と洗剤の「重量/重量」割合は、製剤中の油ベース、例えば魚油、の量を分母として利用する。したがって、500mgの魚油への60mgのGelucireは他の成分の重量にかかわらず12%w/wと見なされる。同様に、50mgのTween80を伴う500mgの魚油は、10%のTween80と見なされる。
特定の実施形態において、記載された方法および医薬組成物内で使用される油ベースの液体製剤は、自己乳化成分に加えて非イオン洗剤をさらに含む。特定の実施形態において、非イオンの洗剤は以下からなる群から選択される:ポリソルベート-20、ポリソルベート-40、ポリソルベート80、ラウロマクロゴール400、ポリオキシル40ステアレイト、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油10、50および60、グリセロールモノステアリン酸、ポリソルベート40、60、65および80、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、n-オクチルグルコシド、n-ドデシルグリコシド、n-ドデシルマルトシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、デカノイル-N-メチルグルカミド、Triton(商標)-X-100、Triton(商標)-X-114、Thesit(商標)、イソトリデシポリ(エチレングリコールエーテル)n、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホナート(CHAPS)、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアミノ]-2-ヒドロキシ-1-プロパンスルホン酸(CHAPSO)およびN-ドデシル=N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホン酸塩。他の実施形態において、上記にリストされた非イオン洗剤のうちの1つが選択されている。
記載された方法および組成物中で使用される二価陽イオンのキレート剤は、1つの実施形態においてカルシウム、マグネシウムおよびマンガンイオンの少なくとも1つへの高い親和性がある任意の生理学的に許容可能な化合物である。別の実施形態において、キレート剤は以下のクエン酸塩または塩から成る群から選択される:エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはその塩(例えば二ナトリウムEDTAおよびカルシウム二ナトリウムEDTA)、EGTA(エチレングリコール四酢酸)またはその塩、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)またはその塩、及びBAPTA(1,2-ビス(o-アミノフェノキシド)エタン-N,N,N’,N’-テトラ酢酸)またはその塩。他の実施形態では、上記にリストされたキレート剤のうちの1つが使用される。より特定の実施形態において、キレート剤はEDTAである。
当業者は、本明細書中の発見に照らして、記載された組成物の液相の基礎として様々な油が利用され得ることを理解するだろう。特定の実施形態において、油は周囲温度で液体である、任意の生理学的に許容可能な油であり得る。
当業者は本明細書中の発見に照らして、様々なpH感受性コーティングが記載された方法および組成物内で使用され得ることを理解するだろう。特定の実施形態において、被験体の胃の中での組成物の消化を阻害する任意のコーティングが利用され得る。
特定の代表的なインスリン製剤は、カプセルに覆われ、魚油中にインスリン、Gelucire 44/14、EDTA、SBTIおよびアプロチニンを含む。特定の代表的なエクセナチド製剤はカプセルに覆われ、魚油中にエクセナチド、Gelucire 44/14、EDTA、SBTIおよびアプロチニンを包含している。もう1つの特定の実施形態は、8-20%のGelucire 44/14;1個のカプセル当たり50-100mgの分離したBBI、または分離したBBI/分離したKTIの混合物;1個のカプセル当たり20-30mgのアプロチニン;及び100-200mgのEDTAを、1個のカプセル当たり8-32mgのインスリンおよび/または1個のカプセル当たり150-600μgのエクセナチドであり得る治療用タンパク質とともに有し、0.5-0.7mlの魚油に全て混ぜ合わせた製剤である。別の代表的な液体インスリン製剤は、魚油中にインスリン、Gelucire 44/14、EDTA、BBI、KTIおよびアプロチニンを含む。他の実施形態において、液体製剤はインスリン、Gelucire 44/14、EDTA、BBI、KTI、アプロチニンおよび魚油から本質的に成る。より特定の製剤は、0.5-0.7mlの魚油中に8mgのインスリン、12% Gelucire 44/14、150mgのEDTA、合計75mgのBBIとKTIおよび24mgのアプロチニンを含む;0.5-0.7mlの魚油中に16mgのインスリン、12% Gelucire 44/14、150mgのEDTA、合計75mgのBBIとKTIおよび24mgのアプロチニンを含む;及び、0.5-0.7mlの魚中に16mgのインスリン、12% Gelucire 44/14、150mgのEDTA、合計150mgのBBIとKTIおよび24mgのアプロチニンを含む。またより特定の製剤において、組成物の抗トリプシン活性と抗キモトリプシン活性の比率は約1.28:1である。他の実施形態において、上記組成物はさらに非イオン洗剤を含む。より特殊な実施形態において、非イオン洗剤はポリソルベートベースの洗剤である。より特殊な実施形態において、ポリソルベートベースの洗剤はポリソルベート80である。好ましくは、ポリソルベート80は油ベースの液体製剤の3-10%重量/重量を構成する。液体製剤はソフトゲルで被覆された腸溶コーティングカプセルであり得る。この段落に述べられている特定の製剤は、特定の実施形態において、同じ成分を同じ割合で含むスケールアップ及びスケールダウンした製剤も包含する。
別の態様において、被験体へ活性成分を経口で投与するための医薬の調製に、本明細書中に記載されているBBIの使用が提供される。別の態様において、被験体へ活性成分を経口で投与するための医薬の調製に、本明細書中に記載されているBBIの使用が提供される。
当該技術分野に熟練している医師は、多くの許容可能な標準的な手順によって、血糖変動(glycemic lability)として知られている不安定型糖尿病を診断することができることを理解するだろう。そのような手順の1つがRyanら2004年に表わされている。この手順では、被験体は1日当たり最低2回の末梢血の血糖測定によって血糖値をモニターするように依頼される。患者は、シート上の4週間の期間にわたる低血糖の発生に関する、測定されたグルコース値および詳細をすべて記録する(図11A-B)。血糖値が<3.0mmol/lと記録されたらどのような場合で被験体は、その症状が起きたか及び低血糖反応を認識又は処置のいずれかを行うために第三者からの外部の助けが得られたかどうかを含むアンケートに、事象の詳細を記載するように依頼される。個体が状況を制御できなくなり、低血糖事象を処置するために外部の助けが必要であれば、反応は重度であると考えられる。他のそのような方法は、MAGE指標(Serviceら1970)または「M値」(Schlichtkrullら)あるいは連続的なグルコースモニタリングシステム(Kesslerら)を使用した計算を含んでいる。不安定型糖尿病は典型的に高い空腹時血糖および/または低血糖症状の出現に関係している。
また別の態様において、大豆生成物(例えば大豆粉)からBBIを精製する方法が提供され、該方法は次の工程を含む:a)大豆生成物から抽出物を含む液体の混合物を得る工程であって、液体の混合物がpHバッファーを用いた水溶液であり、pH5.5-7.5の間を含むpHを有し、50mM未満の塩濃度である工程、及びb)サイズ排除クロマトグラフィに溶液を供し、正電荷を持つレジン及び多糖類高分子材料を含む定常期を使用する工程であって、サイズ排除クロマトグラフィが不連続な塩ステップ勾配(discontinuous step salt gradient)を含み、最初の工程で使用される溶液の塩濃度は40mMよりも低く、好ましくは20mMよりも低く、次の工程(典型的には第2ステップだがそうである必要はない)で使用される溶液の塩濃度は40-85mMの間であり、より好ましくは50-80mM,より好ましくは60-80mM、より好ましくは65-75mM、最も好ましくは70mMである、工程。
本明細書中には医薬組成物を生成する方法も提供される。特定の実施形態において、方法は随意に溶解したGelucire(例えばGelucire 44/14)を魚油で混ぜ合わせ、その後粉末状のEDTA、SBTI、アプロチニン及び例えばインスリン、又は他の実施形態においてはエクセナチドである治療用タンパク質又はペプチドを加える工程を含むが、当業者は本明細書中の発見に照らして他の治療用タンパク質又はペプチドが同様に使用され得ることを理解するだろう。他の実施形態において、該方法は、随意に溶解したGelucire(例えばGelucire 44/14)を魚油で混ぜ合わせ、混合物を冷やし、その後粉末状のEDTA、SBTI、アプロチニン及び治療用タンパク質又はペプチドを加える工程を含む。特定の実施形態において、粉末成分はリストされた順に加えられる。他の実施形態において、結果として生じる混合物は、随意に混合および/または均質化される。
<実施例1:改善されたKTIおよびBBI製剤の小規模生成>
概観
大豆粉末からSBTIを生成するための以前のプロトコルは、1%の収量で未精製のプロテアーゼ阻害剤を生成した。トリプシン阻害剤(TI)活性を有するKTI(クニッツトリプシン阻害剤)及びトリプシン/キモトリプシン阻害剤(CTI)活性を有するBBI(ボーマン-バーク阻害剤)の別々のバルク材の生成方法を開発するために以下の実験が行われ、各生成物は高レベルの酵素活性、改善された収量及び高分子量(MW)-汚染物質を最小化するためのそれ自身の仕様(specification)の下で調製した。
段階1:
大豆粉末からのSBTI中間物の生成
未精製のSBTIを硫酸アンモニウム(AS)を用いて上清から沈殿させ、遠心分離によって回収した。タンパク質は超過したASを除去するために抽出され透析された。
透析された抽出は凍結乾燥させ、分析し、「SBTI中間体」と名付けた(図1A)。
精製されたBBIおよびKTIを生成するためのSBTI中間体の後半の精製。
SBTI中間体をDEAE-セファロース(商標)速流カラムに充填した。KTIとBBIは、塩ステップ勾配によって別々に溶出した。高-MW汚染物質を少なくするために、BBIは30,000分子量カット(MWCO)フィルタを通じたろ過によってさらに精製した。最終的な製剤は凍結乾燥前にリン酸塩緩衝液内で調製した(図1B)。
25キログラム(kg)の大豆粉末を使用する、より大規模な3つの実験を行った。分離板型遠心分離機(Westfalia、最初の2つつの実験)又はフィルタープレス(3つ目の実験)を用いて抽出物の回収を行った。材料の50%はWestfalia遠心分離で失われた一方、抽出物の損失はフィルタープレスでは観察されなかった。3つ目の実験のプロトコルおよび分析的な結果は、表1-2にそれぞれ示される。
下流精製プロトコルをいくつか変更した。
チメロサールなしで調製したBBIロットは、バイオバーデンの規格である<100CFU/Gのよりも上である高い総好気性微生物数(CFU/G)が検出された。総好気性微生物数の結果(CFU/G)は次のとおりだった:KTIロット1:0、BBIロット2:15.4、BBIロット3:61.6、BBIロット4:15.4。それ故に、カラムから回収したプールに0.01%最終濃度になるようチメロサールを加えた。その後のロットはバイオバーデンの規格内であった。全てのロットで酵母及びカビの総数はゼロだった。
よりよくKTIからBBIを分離するために、既知の伝導率を備えた調製済バッファーを使用して段階的塩勾配を行った。
30,000MWCOろ過プロセスはUniflux10(商標)システムの代わりにシステムの外側のKVICK(商標)ホルダーを使用するために適用した。KVICKホルダーの使用は、一度にフィルタを通した材料の循環および一度に大容量を扱うことを可能にした。ろ過は可能な程度まで穏やかな方法で行なわれた。
下流精製は、SBTI中間体の800 grおよび350grのバッチから出発し、cGMP施設内で行った。中間体を40LのバッファーAに懸濁し、DEAEカラム(37L=CV)に充填した。充填した材料の品質管理(QC)結果は31.47 mgP/ml;KTI:0.97;BBI:0.09であった。カラムを以下のように連続的に洗浄した:
1)4xCVバッファーA(10mMリン酸ナトリウム pH6.5、1.5mSi(1つのメーター当たりmilliSiemens)
2)2.1xCVバッファー、Al(10mMリン酸ナトリウム pH6.5+75mM NaCl、9.9mSi)
3)3xCVバッファーA2(10mMリン酸ナトリウム pH6.5+100mM NaCl、12mSi)
および
4)4xCVバッファーA3(10mMリン酸ナトリウム pH6.5+180mM NaCl、21mSi)。
この実施例におけるプロトコルはチメロサールなしで行った。SBTI中間体から出発して、以下のわずかに異なるパラメータを用いて前の実施例(実施例3)と同様にDEAEカラムクロマトグラフィを行った。
3xCVバッファーA(10mMリン酸ナトリウムpH 6.5、1.5mSi)
2.1xCVバッファー、Al(10mMリン酸ナトリウムpH 6.5+70 mM NaCl、9.9 mSi)
3.5xCVバッファーA2(10mMリン酸ナトリウムpH6.5+100mM NaCl、12.4mSi)
3.5xCVバッファーA3(10mMリン酸ナトリウムpH6.5+180mM NaCl、21 mSi)
BBIプール、130Lを回収し、Sartobran(商標)0.45/0.2μmフィルタ(0.6m2)を通してろ過した。
KTI、95Lを回収し、Sartobran(商標)0.45/0.2μmフィルタ(0.6m2)を通してろ過し、-20°Cで保存した。最終容量=20L。
30,000MWCOろ過
BBIプールを0.18MNaCl濃度になるよう調節し、それぞれが30,000MWCOの5本のカセットを有する、2×Kvick(商標)ホルダーを使用し、ろ過に供した。4回洗浄した後の計195Lのろ液を回収した。
30,000MWCOのろ液は、それぞれ5本の5,000MWCOカセットを有する、2KVICKホルダーを通して5倍に濃縮した。最終容量=34L。
濃縮した材料は、伝導率が1mSi/cmよりも低くなるまで5×10,000MWCOフィルタを有するUniflux10システムを使用して、精製水に対して透析した。調剤バッファー(0.5Mリン酸ナトリウムバッファー、pH7.6)を加え、サンプルをGore(登録商標)Lyoguard(登録商標)凍結乾燥トレーへ0.45/0.2μmフィルタに直接通した。
凍結乾燥後、95gr.の乾燥した材料が得られ、ガラスの褐色ボトルに回収した。
ボトルはすべてQC回収した:Karl Fischer方法によって水分は8%であることが見出された。
KTIの濃縮
精密ろ過されたKTIプールを、冷蔵から取り出し、5 5KDaMWCOフィルタをそれぞれ有する2xKVICKホルダーを使用して濃縮した。最終容量=17L。
濃縮した材料を、5×10,000MWCOフィルタを備えたUnifluxを用いて水に対して透析した。最終容量=20L。
凍結乾燥した生成物を除去し、4つの褐色ガラスビンへ移した。
1. SBTI中間体は比較的高いバイオバーデンを有し、これは第2の精密ろ過によって除去することができる。
2. 精密ろ過後の最終生産物は、要求される規格の範囲内である。
3. 精密ろ過の使用はBBIとKTIの収量または特異的な活性に著しい効果はない。
魚油中にインスリンを含む前の製剤はゆっくり沈殿することが見出されており、それ故大規模な薬学的剤形の調製に適さなかった。新しい製剤は22.5gの魚油当たり3.375gのSBTIを包含しており、以下の乳化剤を包含しているものを試験した:レシチン(試験順1)、ポリソルベート80(Tween80)(順2)またはGelucire 44/14(順3)を単独でまたは互いにあるいはグリセロール・モノステアレート(GMS)との組み合わせ(図11)。続いて、最も有望な製剤(アスタリスクで示された)を、Gelucire(周囲温度で滑らかな固体だった)を溶かし、その後魚油を加えることにより再び生成した。この混合物を冷やした後に、固体成分の粉末形態を以下の順で加えた:EDTA、SBTI、アプロチニンおよびインスリン。そして、結果として生じる液体をローラーミル上で混合し均質化した。
材料と実験的方法
製剤
試験した製剤を、以下の表10に示す。任意の乳化剤の割合は存在する液体の重量に関して重量/重量である。
動物:臨床的な獣医によって認定された健康なブタのみを研究に使用した。
畜舎:CVCでいる場合単独、他の場合はグループで飼育。
寝床:コンクリート+木材チップ。
照明:12-12時間の光サイクル。
温度:19-25°C。
動物はそれぞれ、耳札によって一意的に同定された。
動物は、試験の24-36時間前及びその後の監視時間中食物を与えられなかった。水の利用は無制限だった。
異なる乳化剤を備えた10のインスリン-魚油製剤を、2つの別々の試験で血糖値のインビボ活性に関して試験した。その結果を表11に示す。
研究は健康なボランティアにおける記載された経口インスリン製剤の安全性、薬物動態および薬効を決定するために行なわれた。被験体は、個別の来院中に以下の経口インスリン錠剤製剤のうちの1つの1回量を受け取った。各服用後72時間の洗い出し期間があった。用量は、8時間の一晩絶食後朝に投与した。
1.8mgのインスリン製剤の1個のカプセル:
8mgインスリン、150mgEDTA、合計75mgの精製したBBI及び精製したKTIの混合物、150000Uアプロチニンおよび12%Gelucire 44/14。
2.16mgのインスリン製剤の1個のカプセル:
16mgインスリン、150mgEDTA、合計75mgの精製したBBI及び精製したKTIの混合物、150000Uの組み換え型アプロチニンおよび12%Gelucire44/14。
3.8mgインスリン製剤の2つのカプセル。
被験体がインフォームドコンセントに署名した後、以下の評価を行った:
・病歴
・健康診断
・薬歴
・ECG
・生命徴候(血圧、心拍数)。生命徴候は少なくとも5分間の休息の後に座った姿勢で測定した。
・臨床検査値の評価(化学、血液学)
被験体は8時間の一晩絶食後投薬した日の朝にクリニックに来院した。
治験薬の投与前に:
・血液サンプル採取のために留置カテーテルを挿入した。
・グルコース検査(1滴)を治験薬の投与の15分(min)前に行った。
・生命徴候を、治験薬の投与20分前に記録した。
生命徴候は少なくとも5分間の休息の後に座った姿勢で測定した。
・インスリン、血漿グルコースおよびc-ペプチド分析のための血液サンプルを、治験薬の投与15分前に回収した。
実験薬剤を、少なくとも300mL水とともに経口投与した。
被験体は研究薬物を受けた後に少なくとも1時間直立したまたは座った姿勢を保った。
・生命徴候(血圧、心拍数)を、治験薬の投与後約2および5時間(時間)に記録した。
生命徴候は少なくとも5分間の休息の後に座った姿勢で測定した。
・インスリン、血漿グルコースおよびc-ペプチド分析のための血液サンプルを、最初の1時間は20分毎に、その後治験薬の投与後5時間までは15毎に回収した。
各期間の評価を完了した後に、被験体は食事を与えられ退院し、最低72時間の洗い出し期間の後次の期間のために戻ってくるよう依頼された。
調査単位からの退院前に、被験体は以下の研究終了時の評価を受けた:
・生命徴候は少なくとも5分間の休息の後に座った姿勢で測定した。
・臨床検査値の評価(血液学、化学)
初期に中止した被験体は中止した時に研究終了時の評価を完了した。
インスリンの様々な用量は、その後任意の処置を受けるような、報告又は観察された有害事象もなく、よく許容された。投与から≧60分のラグの後、全ての処置に対して最大の血糖反応が7/10の患者で見られた。8+8mg(47.9±11.3mg/dL、p=0.006)および16mg(57.3±8.4mg/dL、p=0.001)の処置後、8mg群(64.6±6.2mg/dL)と比較して著しく低い平均血糖値Cminが観察された。8mg(それぞれp=0.003および0.008)と比較した時、グルコース曲線下面積(AUC)値の著しい低下が、8+8mgおよび16mgの処置(それぞれ13.2%および8.1%)の両方の後に観察された(図15および下記表)。
そのような違いは先行技術のSBTI調製物を含む製剤では見い出されなかった。
追加の動物試験を、高度に精製されたSBTI及びタンパク質薬剤(例えばインスリン又はエクセナチド)を含む製剤について、本明細書に記載されている1つ以上のプロトコルと同様の様式で行った。いくつかの実験において、液体製剤はゼラチンで覆われたおよび/または腸溶性被覆でカプセルが覆われたものであり、経口で投与され得る。他の実験において、液体製剤は、カニューレまたはその他同種のものによって十二指腸に直接投与される。特定の実験において動物は、食事前又は食事後の状態をシミュレーションするために製剤の投与前又は投与後に餌を食べることができる。また別の実験において、上に記載されたように組み換え型SBTIが使用される。
以下の試験を、実施例7で行ったスクリーニング及び処置と同様に健康なボランティア及びT2D被験体における、精製したBBI及びKTI、及び随意に12% Gelucire 44/14を含む経口エクセナチド製剤の安全性、薬物動態及び薬効を評価するために行った。
もし安全とみなされれば、さらなる用量漸増(450および600μgエクセナチド)が区分2で認可される。その後、標準的な食事(来院5)の60分前に最高耐性用量を全ての患者に投与する。
グルコース減少およびインスリン偏差(excursion)のAUCを異なる処置間で計算し比較した。製剤の効能は、非-GLP-1-処置群よりも大きい経口GLP-1-処置群のインスリン偏差によっておよび/または、非-GLP-1-処置群よりも小さい経口GLP-1-処置群のグルコース偏差によって示される。さらに別の実験において、上で精製したBBIおよびKTIを記載した箇所で、組み換え型BBI(随意にKTIおよび/またはアプロチニンを備えた)を使用する。
以下の試験を、実施例7で行ったスクリーニング及び処置と同様にT2MDを有する、食事やメタホルミンによる制御が不十分である成人患者における、精製したBBI及びKTI、及び随意に12% Gelucire44/14を含む経口インスリン製剤の就寝時の複数回用量の安全性及び薬効を評価するために行った。
・次のものの比較により決定した、2晩の(連続的なグルコース監視(CGM))データ*に基づいた加重平均夜間グルコース値に対する24mgインスリンの効果:
a)ベースライン(試走期間)と24mgインスリン処置間の変化の割合の平均
b)プラセボを受けている群のベースラインとプラセボ処置間の変化の割合の平均
*本明細書中に使用されている「CGMデータ」は、経口投与処置後最初の6時間に採集したデータに常に完全に基づいている。
・次のものの比較により決定した、2晩のCGMデータ*に基づいた加重平均夜間グルコース値に対する16mgインスリンの効果:
a)ベースライン(試走期間)と16mgインスリン処置間の変化の割合の平均
b)プラセボを受けている群のベースラインと4週間のプラセボ処置間の変化の割合の平均
空腹時血糖(FBG)、朝絶食した場合の血清インスリン、c-ペプチド、トリグリセリド及びHbAlcにおけるベースラインの変化を評価すること。
副次的エンドポイントは次のものによって決定される:
・加重平均夜間グルコース値に対する24mgインスリン及び/又は16mgインスリンの効果は、インスリン処置群対プラセボを受け取った群の加重平均夜間グルコース値の比較によって決定される。
・ 朝絶食した場合の血清インスリン、朝絶食した場合のc-ペプチド、HbAlc及びトリグリセリドにおけるベースラインから処置段階までの変化に対する24mgインスリン及び/又は16mgインスリンの効果。
・ CGMによって評価された平均グルコースのベースラインから処置段階までの変化に対する24mgのインスリンおよび/または16mgのインスリンの効果。
他の実験において、精製したBBI及びKTIを使用した上記のような箇所で、合成BBI(随意にKTIおよび/またはアプロチニンを備えた)が使用される。
不安定型糖尿病を有する被験体(例えば8-10%の糖化ヘモグロビン[HgAlc]レベルを有する被験体)は、ベースラインを確立するために盲検の連続グルコースモニター(CGM)を使用して、数日間監視した。その後数日間、被験体に本明細書中に記載されているインスリン含有製剤を食前に投与し、随意に対照群として先行技術の製剤を使用した。盲検CGMを製剤の効能を決定するために行った。
上記と同様に、しかしKTI欠如下で本明細書中に記載されているように調製したBBIを用いて(例えばBBI及びアプロチニンを唯一のプロテアーゼ阻害剤として)、他の実験においては任意の他のプロテアーゼ阻害剤の欠所下で追加の研究を行った。他のプロテアーゼ阻害剤の欠如下で記載された製剤におけるタンパク質薬物を保護する、改善されたBBI単独の能力は、本明細書中に記載されているように調製したBBIが優れていることを裏付ける。
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Claims (31)
- 経口医薬組成物であって、
前記経口医薬組成物は、以下の工程(a)-(e)、
(a)ダイズトリプシン阻害剤(SBTI)を、SBTIのボーマン-バーク阻害剤(BBI)活性を含有する画分がSBTIのクニッツトリプシン阻害剤(KTI)活性を含有する画分から別々に溶出される条件下で、陰イオンカラムクロマトグラフィに供する工程、
(b)BBI活性を含有する前記工程(a)からの画分を、溶出させ、合わせる工程、
(c)30KDaを超える分子量を有する夾雑物を、BBI調製物の0.1%未満まで減少させる条件下で、BBI活性を含有する(b)からの合わせた画分をろ過し、それによって精製されたBBIを生じる工程であって、
(i)30KDaを超える分子量を有する夾雑物が前記調製物の0.1%未満であり、
(ii)前記1mgの精製されたBBIの抗キモトリプシン活性を、キモトリプシン1mg当たり40BTEE単位の活性を有するキモトリプシンを使用して測定する工程、
(d)前記工程(a)からのKTI活性を含有する画分を、溶出させ、合わせる工程であって、30KDaを超える分子量を有する夾雑物が前記調製物の0.1%未満であり、これによって精製されたKTIを生じる工程であって、前記工程は、
(i)30KDaを超える分子量を有する夾雑物が前記調製物の0.1%未満であり、
(ii)前記1mgの精製されたKTIの抗トリプシン活性を、トリプシン1mg当たり10,000BAEE単位の活性を有するトリプシンを使用して測定する工程、
(e)以下の(i)-(v)、
(i)油ベースの液体製剤、
(ii)100キロダルトンまでの分子量を有する治療用タンパク質、
(iii)2価カチオンのキレート剤、
(iv)前記工程(c)の精製されたBBI、および
(v)前記工程(d)の精製されたKTI
を合わせる工程、を含むプロセスによって得られ、
その結果、前記経口医薬組成物は、抗キモトリプシン活性および抗トリプシン活性を含有することを特徴とする、経口医薬組成物。 - 前記経口医薬組成物が、前記BBIおよび前記KTIの他にトリプシン阻害剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1記載の経口医薬組成物。
- 前記KTIがクニッツトリプシン阻害剤3(KTI3)であることを特徴とする、請求項1記載の経口医薬組成物。
- 前記KTI3が、SDS-PAGEで測定されると少なくとも85%の純度になるよう精製されることを特徴とする、請求項3記載の経口医薬組成物。
- 前記KTI3が、BCAアッセイで測定されるとタンパク質含有量が95%よりも多くなるよう精製されることを特徴とする、請求項3記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物が、ml組成物当たり少なくとも40mgキモトリプシンを阻害する抗キモトリプシン活性を有するBBIを含むことをさらに特徴とする、請求項1記載の経口医薬組成物。
- 前記経口医薬組成物が、ml組成物当たり少なくとも20mgトリプシンを阻害する抗トリプシン活性を含むことをさらに特徴とする、請求項1記載の経口医薬組成物。
- 前記治療用タンパク質が、インスリン、インフルエンザ赤血球凝集素、インフルエンザノイラミニダーゼ、グルカゴン、インターフェロンガンマ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、成長ホルモン、エリトロポイエチン、GLP-1、GLP-1アナログ、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、レニン、成長ホルモン放出因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、濾胞刺激ホルモン、カルシトニン、黄体形成ホルモン、凝固因子、抗凝固因子、心房性ナトリウム利尿因子、サーファクタントタンパク質A(SP-A)、サーファクタントタンパク質B(SP-B)、サーファクタントタンパク質C(SP-C)、サーファクタントタンパク質D(SP-D)、プラスミノゲン活性化因子、ボンベシン、血液生成増殖因子(コロニー刺激因子、複数)、腫瘍壊死因子(TNF)タンパク質、エンケファリナーゼ、RANTES(通常T細胞の発現及び分泌の活性化の際に調節される)、ヒトマクロファージ炎症タンパク質(MIP-1-アルファ)、血清アルブミン、ミュラー管抑制物質、リラキシン、マウス性腺刺激-放出ホルモン、デオキシリボヌクレアーゼ、インヒビン、アクチビン、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、神経栄養因子、ニューロトロフィン-3、-4、-5または-6(NT-3、NT-4、NT-5またはNT-6)、神経成長因子、血小板由来増殖因子(PDGF)、繊維芽細胞増殖因子、形質転換増殖因子(TGF)、インスリン様成長因子-I及び-II(IGF-IおよびIGF-II)、des(l-3)-IGF-I(脳IGF-I)、インスリン様増殖因子結合タンパク質(IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-3、IGFBP-4、IGFBP-5およびIGFBP-6)、角化細胞増殖因子、骨誘導因子、骨形成因子タンパク質(BMP)-2、BMP-7、コロニー刺激因子(CSF)、インターロイキン(IL)、スーパーオキシドジスムターゼ、分解促進因子、ケモカインファミリーメンバー、及び補体因子からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記治療用タンパク質がインスリン及びGLP-1アナログからなる群から選択されることを特徴とする、請求項8記載の経口医薬組成物。
- 前記キレート剤がEDTAであることを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記油ベースの液体製剤がモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドのポリエチレングリコール(PEG)エステルまたはその混合物をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記油ベースの液体製剤が遊離PEGをさらに含むことを特徴とする、請求項11記載の経口医薬組成物。
- 前記PEGエステルが、(a)モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロールまたはその混合物、及び(b)脂肪酸のポリエチレングリコール(PEG)エステル、の混合物として提供されることを特徴とする、請求項11記載の経口医薬組成物。
- 前記混合物の(a)がC8-C18モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロールおよびトリアシルグリセロールを含むことを特徴とする、請求項13記載の経口医薬組成物。
- 前記混合物の(b)がC8-C18脂肪酸の混合物のPEGモノエステルおよびジエス
テルを含むことを特徴とする、請求項13記載の経口医薬組成物。 - 前記混合物の(a)がC8-C18モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロールおよびトリアシルグリセロールを含み、
前記混合物の(b)がC8-C18脂肪酸の混合物のPEG-32モノエステルおよびジエステルを含み、
前記油ベースの液体製剤が(c)遊離PEG-32をさらに含み、
前記混合物の(a)の、前記混合物の(b)及び(c)の合計に対する重量/重量比が10:90及び30:70の間であることを特徴とする、請求項13記載の経口医薬組成物。 - 前記(a)、(b)及び(c)の合計が前記油ベースの液体製剤の8-16%重量/重量を構成することを特徴とする、請求項16記載の経口医薬組成物。
- 非イオン性界面活性剤をさらに含むことを特徴とする、請求項11に記載の経口医薬組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤がポリソルベートベースの界面活性剤であることを特徴とする、請求項18記載の経口医薬組成物。
- 前記ポリソルベートベースの界面活性剤がポリソルベート80であることを特徴とする、請求項19記載の経口医薬組成物。
- 前記ポリソルベート80が前記油ベースの液体製剤の3-10%重量/重量を構成することを特徴とする、請求項20記載の経口医薬組成物。
- 前記油が魚油であることを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記油ベースの液体製剤が水を含まないことを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 胃での分解に耐性があるコーティングをさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記コーティングがpH-感受性カプセルであることを特徴とする、請求項24記載の経口医薬組成物。
- 前記コーティングがソフトゼラチンカプセルであることを特徴とする、請求項24記載の経口医薬組成物。
- 前記BBIが、大豆製品から分離されていることを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記BBIが、組み換え物であることを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記BBIが、合成物であることを特徴とする、請求項1に記載の経口医薬組成物。
- 前記BBIが、SDS-PAGEで測定されると少なくとも85%の純度になるよう精製されることを特徴とする、請求項1記載の経口医薬組成物。
- 前記BBIが、BCAアッセイで測定されるとタンパク質含有量が95%よりも多くなるよう精製されることを特徴とする、請求項1記載の経口医薬組成物。
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