JP7053900B2 - Glp-1受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents
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Description
mは、0、1、2、または3であり、
X-Lは、N-CH2、CHCH2、またはシクロプロピルであり、
Yは、CHまたはNであり、
ZA1は、CH、CR2、またはNであり、
ZA2は、CH、CR2、またはNであり、
ZA3は、CH、CR2、またはNであるが、ただし、ZA2およびZA3は同時にNではないものとし、さらにX-LがN-CH2である場合、ZA2およびZA3のうちの1つはNであるものとし、
各R2は、独立して、F、Cl、または-CNであり、
各R3は、独立して、F、-OH、-CN、-C1~3アルキル、-OC1~3アルキル、もしくは-C3~4シクロアルキルであるか、または2つのR3は、一緒に環化して、-C3~4スピロシクロアルキルを形成してもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、0~3個のF原子および0~1つの-OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
R4は、-C1~3アルキル、-C0~3アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C0~3アルキレン-R5、または-C1~3アルキレン-R6であり、前記アルキルは、原子価が許容する場合、0~3個のF原子から独立して選択される0~3つの置換基および-C0~1アルキレン-CN、-C0~1アルキレン-ORO、および-N(RN)2から選択される0~1つの置換基で置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、0~2個のF原子から独立して選択される0~2つの置換基および-C0~1アルキレン-CN、-C0~1アルキレン-ORO、および-N(RN)2から選択される0~1つの置換基で置換されていてもよく、
R5は4~6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、
0~1つのオキソ(=O)、
0~1つの-CN、
0~2個のF原子、ならびに
-C1~3アルキルおよび-OC1~3アルキルから独立して選択される0~2つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、
0~1つの-CN、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよく、
R6は5~6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価が許容する場合、
0~2個のハロゲン、
-OROおよび-N(RN)2から選択される0~1つの置換基、ならびに
0~2つの-C1~3アルキル
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルは、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立して、H、または-C1~3アルキルであり、C1~3アルキルは、0~3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立して、H、または-C1~3アルキルであり、
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ-CRZであるか、または
Z1、Z2、およびZ3のうちの1つはNであり、他の2つは-CRZであり、
各RZは、独立して、H、F、Cl、または-CH3である)またはその薬学的に許容される塩に関する。
mは、0、1、または2である)またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式IIIの化合物
mは、0、1、または2である)またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式I、II、もしくはIIIの化合物(式中、AはA1である)、またはその薬学的に許容される塩に関する。
各R1は、独立して、F、Cl、または-CNであり、
mは、0または1であり、
qは、0または1であり、
R3は-CH3である)またはその薬学的に許容される塩に関する。
R2がFである、式I、II、III、もしくはIVの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、AがA2であり、
qが0または1であり、
R3が-CH3である、
式I、II、もしくはOIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ZA2がNであり、ZA3がCH、またはCR2である、式I、II、もしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
mは、0、または1である)またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、X-LがN-CH2であり、YがCHまたはNである、式I、IIもしくはIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、XはNであり、LはCH2である。
別の実施形態は、式Vの化合物
各R1は、独立して、F、Cl、または-CNであり、
mは、0、または1であり、
ZA2は、CH、CR2、またはNであり、
ZA3は、CH、CR2、またはNであるが、ただしZA2およびZA3は同時にNではないものとし、
各R2はFである)またはその薬学的に許容される塩に関する。
各R1は、独立して、F、Cl、または-CNであり、
mは、0、または1であり、
R3は-CH3であり、
qは、0、1、または2であり、
ZA2は、CH、CR2、またはNであり、
ZA3はCH、CR2、またはNであり、ZA2およびZA3は同時にNではなく、
R2はFであり、
YはCHまたはNである)またはその薬学的に許容される塩に関する。
0~2個のF原子、ならびに
オキソ(=O)、-OCH3および-CH2OCH3から選択される0~1つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよい、
式I、II、III、IV、V、もしくはIVのいずれかの化合物およびそのいずれかの実施形態、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、R4が-CH2CH2OCH3、C1~3アルキレン-R5、もしくはC1~3アルキレン-R6である、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
0~2個のF原子、ならびに
-OCH3および-CH2OCH3から選択される0~1つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよい、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
0~2個のハロゲン(このハロゲンは、FおよびClから独立して選択される)
0~1つの-OCH3、および
0~1つの-CH3、-CH2CH3、-CF3、または-CH2CH2OCH3
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよい、式I、II、III、IV、V、もしくはIVのいずれかの化合物およびそのいずれかの実施形態、またはその薬学的に許容される塩に関する。
0~1つのオキソ(O=)、
0~1つの-CN、
0~2個のF原子、および
-C1~3アルキルおよび-OC1~3アルキルから独立して選択される0~2つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、
0~1つの-CN、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で独立して置換されていてもよい、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
0~1つの-CN、
0~2個のF原子、および
-C1~3アルキルおよび-OC1~3アルキルから独立して選択される0~2つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキルのアルキルが、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、
0~1つの-CN、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で独立して置換されていてもよい、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
-CN、
F原子、ならびに
-C1~3アルキルおよび-OC1~3アルキルから独立して選択される0~1つの置換基
から選択される0~1つの置換基で置換されていてもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、
0~1つの-CN、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよい、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
別の実施形態は、-CH2-R5およびR4が結合している窒素が、
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
0~2個のハロゲン(このハロゲンは、FおよびClから独立して選択される)、
-OROおよび-N(RN)2から選択される0~1つの置換基、または
0~2つの-C1~3アルキル
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルが、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよい、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
0~3個のF原子、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよく、
各ROが、独立して、H、または-C1~3アルキルである、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いかなる置換基も、置換された炭素または窒素上のHを置き換えることを認識されたい。置換ヘテロアリールの非限定的例は、
0~3個のF原子、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立して、H、または-C1~3アルキルである)
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを認識されたい。
別の実施形態は、
2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(4-{2-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(4-{2-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-[(4-{3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である、いずれか1つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である、いずれか1つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-{[(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-{[(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である、いずれか1つまたは複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(キラリティーはC79に由来する);
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(キラリティーはP7に由来する);
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(キラリティーはP7に由来する);
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(キラリティーはC93に由来する)
である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(1S)-6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル]-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-[(1R)-6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル]-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(1S)6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-[(1R)6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
2-[(1S)6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-[(1R)6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。これは、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤および本明細書で考察された1種または複数の他の治療剤と混合して含む医薬組成物を含む。
医薬としての使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩;
T2DM、糖尿病予備軍、NASH、および心血管疾患を含む本明細書で考察された心血管代謝性および関連する疾患の予防および/または治療における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩;
GLP-1Rのアゴニストが適応される疾患の予防および/または治療を必要とする対象において、GLP-1Rのアゴニストが適応される疾患を治療する方法であって、この対象に、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法;
GLP-1Rのアゴニストが適応される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用;
GLP-1Rのアゴニストが適応される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩;あるいは
本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、GLP-1Rのアゴニストが適応される疾患または状態の治療のための医薬組成物。
本発明はまた、T2DM、糖尿病予備軍、NASH、および心血管疾患を含む本明細書で考察された心血管代謝性および関連する疾患の治療および/または予防における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、式-CnH(2n+1)の直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2-メチル-プロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環メチレン基(-CH2-)の1つまたは複数が、-O-、-S-または窒素から選択される基で置き換えられているシクロアルキル基を指し、この窒素は、結合点を提供してもよいし、または各実施形態内で提供されているように置換されていてもよい。窒素が結合点を提供する場合、ヘテロシクロアルキルの構造図は前記窒素上に水素を有する。一般的に、ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソ、-CN、ハロゲン、アルキルおよび-Oアルキルから独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、アルキルはさらに置換されていてもよい。置換が0の場合、ヘテロシクロアルキルは非置換であることに注目されたい。
室温:RT。
メタノール:MeOH。
エタノール:EtOH。
イソプロパノール:iPrOH。
酢酸エチル:EtOAc。
テトラヒドロフラン:THF。
トルエン:PhCH3。
炭酸セシウム:Cs2CO3。
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド:LiHMDS。
ナトリウムt-ブトキシド:NaOtBu。
カリウムt-ブトキシド:KOtBu。
リチウムジイソプロピルアミド:LDA。
トリエチルアミン:Et3N。
N,N-ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA。
炭酸カリウム:K2CO3。
ジメチルホルムアミド:DMF。
ジメチルアセトアミド:DMAc。
ジメチルスルホキシド:DMSO。
N-メチル-2-ピロリジノン:NMP。
水素化ナトリウム:NaH。
トリフルオロ酢酸:TFA。
トリフルオロ酢酸無水物:TFAA。
無水酢酸:Ac2O。
ジクロロメタン:DCM。
1,2-ジクロロエタン:DCE。
塩酸:HCl。
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン:DBU。
ボラン-ジメチルスルフィド錯体:BH3-DMS。
ボラン-テトラヒドロフラン錯体:BH3-THF。
水素化リチウムアルミニウム:LAH。
酢酸:AcOH。
アセトニトリル:MeCN。
p-トルエンスルホン酸:pTSA。
ジベンジリデンアセトン(Benzylidene acetone):DBA。
2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン:BINAP。
1,1’-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン):dppf。
1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン:DPPP。
3-クロロ過安息香酸:m-CPBA。
Tert-ブチルメチルエーテル:MTBE。
メタンスルホニル:Ms。
N-メチルピロリジノン:NMP。
薄層クロマトグラフィー:TLC。
超臨界流体クロマトグラフィー:SFC。
4-(ジメチルアミノ)ピリジン:DMAP。
Tert-ブチルオキシカルボニル:Boc。
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート:HATU。
石油エーテル:PE。
2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HBTU。
2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジオール:tris。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム:Pd2(dba)3
1H 核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合において、提案された構造と一致した。特徴的化学シフト(δ)は、重水素化溶媒(7.27ppmでのCHCl3、3.31ppmでのCD2HOD、1.94ppmでのMeCN、2.50ppmでのDMSO)中の残留プロトンシグナルに対する百万分率として示されており、メジャーピークの命名のために従来の略語を使用して報告される:例えば、s、一重線、d、二重線、t、三重線、q、四重線、m、多重線、br、ブロード。
以下に記載されている化合物および中間体は、ACD/ChemSketch 2012、File Version C10H41、Build 69045(Advanced Chemistry Development、Inc.、Toronto、Ontario、Canada)により提供される命名規則を使用して命名された。ACD/ChemSketch 2012により提供される命名規則は当業者により周知であり、ACD/ChemSketch 2012により提供される命名規則は、有機化学の命名法およびCAS指数規定についてのIUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry)推奨に全般的に適合すると考えられている。化学名は括弧のみを有してもよいし、または括弧と角括弧を有してもよいことに注目されたい。立体化学的記述子が、名称それ自体の中の異なる場所に、命名規則に応じて配置されてもよい。当業者であれば、これらフォーマットの変化形を認識し、これらのフォーマットの変化形が同じ化学構造を提供することを理解している。
適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、1,5-ナフタレンジスルホン酸およびキシナホ酸塩が挙げられる。
(i)式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させることにより、
(ii)酸もしくは塩基に不安定な保護基を、式Iの化合物の適切な前駆体から除去することにより、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することにより、あるいは
(iii)適当な酸もしくは塩基との反応または適切なイオン交換カラムの手段を用いて、式Iの化合物の1つの塩を別の塩に変換することにより、
調製することができる。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来技術として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用したラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。代わりに、キラルエステルを含有するラセミ前駆体は、酵素的分割により分離されてもよい(例えば、A.C.L.M.Carvahoらによる、Int J Mol Sci 29682~29716頁(2015年)を参照されたい)。式Iの化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、塩は光学的に純粋な塩基または酸、例えば、1-フェニルエチルアミンまたは酒石酸を用いて形成され得る。生成したジアステレオマー混合物は、分別結晶化により分離され、ジアステレオマー塩のうちの1つのまたは両方が、当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマー(複数可)に変換され得る。代わりに、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、アミンまたはベンジリッククロリドと共有結合反応されてもよい。生成したジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の手段により、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化で分離して、2つ以上のキラル中心を有する単一エナンチオマーとして、分離したジアステレオマーを得ることができる。式Iのキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、0~50容量%のイソプロパノール、通常2容量%~20容量%、および0~5容量%のアルキルアミン、通常0.1%のジエチルアミンを含有する、炭化水素、通常ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、通常HPLCを使用して、エナンチオマー富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物を生成することができる。臨界前および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーが利用されてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は当技術分野で公知である(例えば、Smith、Roger M.、Loughborough University、Loughborough、UK;Chromatographic Science Series(1998年)、75(SFC with Packed Columns)、223~249頁およびその中に引用された参考文献を参照されたい)。本明細書の一部の関連する実施例では、カラムは、Chiral Technologies、Inc、West Chester、Pennsylvania、USA、a subsidiary of Daicel(登録商標)Chemical Industries、Ltd.、Tokyo、Japanから入手した。
本発明は、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により1個または複数の原子が置き換えられている、式Iのすべての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含む。
同位体標識された式Iの化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術により、または以前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載されているプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
本発明を実行する1つの方法は、プロドラッグの形態の式Iの化合物を投与することである。よって、それ自体薬理学的活性をほとんど持たない、またはまったく持たない式Iの化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与された際に、例えば、加水分解的切断により、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素により促進される加水分解的切断により、所望の活性を有する式Iの化合物へと変換することができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、14巻、ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987年(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。Nature Reviews/Drug Discovery、2008年、7巻、355頁およびCurrent Opinion in Drug Discovery and Development、2007年、10巻、550頁を参照することもできる。
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素がC1~C8アルキル(例えばエチル)または(C1~C8アルキル)C(=O)OCH2-(例えばtBuC(=O)OCH2-)で置き換えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基(-OH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が-CO(C1~C8アルキル)(例えばメチルカルボニル)で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
(iii)式Iの化合物がアルコール官能基(-OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が(C1~C8アルキル)C(=O)OCH2-または-CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(iv)式Iの化合物がアルコール官能基(-OH)を含有する場合、そのホスフェート、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、-P(=O)(OH)2または-P(=O)(ONa)2または-P(=O)(O-)2Ca2+で置き換えられている化合物、
(v)式Iの化合物が第1級または第2級アミノ官能基(-NH2または-NHR(式中、R≠H))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によっては、式Iの化合物のアミノ官能基の1つまたは両方の水素が(C1~C10)アルカノイル、-COCH2NH2で置き換えられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
(vi)式Iの化合物が第1級または第2級アミノ官能基(-NH2または-NHR(式中、R≠H))を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によっては、式Iの化合物のアミノ官能基の1つまたは両方の水素が-CH2OP(=O)(OH)2で置き換えられている化合物、
(vii)式Iの化合物内のカルボン酸基がメチル基、-CH2OH基またはアルデヒド基で置き換えられている場合。
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載されているような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物としてそれ自体を、または代わりに、薬学的に許容される塩として投与され得る。投与および投薬目的のため、化合物それ自体またはその薬学的に許容される塩は、わかりやすく本発明の化合物と称される。
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に提示される本発明の化合物を含む。他の薬理学的活性のある物質もまた存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含み、これらは生理学的に相容性がある。薬学的に許容される担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどのうちの1種または複数、ならびにこれらの組合せを含み、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えば、マンニトール、またはソルビトールを含んでもよい。薬学的に許容される物質、例えば、湿潤剤または微量の補助物質、例えば、湿潤化剤または乳化剤、保存剤または緩衝液は、抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を増強する。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と併用して使用することができる。本発明は、本明細書で定義されたような使用、方法または組成物のいずれかを提供し、本明細書の式Iのいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書で考察された1種または複数の他の治療剤と併用して使用される。これは、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤および本明細書で考察された1種または複数の他の治療剤と混合して含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、1種または複数の他の薬剤と併用して投与することを含む治療の方法であって、この1種または複数の他の薬剤が本明細書で考察された薬剤から選択され得る方法を提供する。
本発明の別の態様は、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物、または式I、II、もしくはIIIの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式I、II、もしくはIIIの化合物、またはその医薬組成物に加えて、診断用薬剤または治療剤を含んでもよい。キットはまた診断方法または治療方法の取扱説明書を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその医薬組成物と、診断用薬剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物、またはその医薬組成物を含む。
式I、II、III、IV、V、もしくはVIの化合物は、合成有機化学の当業者の共通の一般知識を使用して、一般的および以下に記載されている特定の方法により調製され得る。このような共通の一般知識は、標準的な参考図書、例えば、Comprehensive Organic Chemistry、BartonおよびOllis編、Elsevier;Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、Larock、John Wiley and Sons;およびCompendium of Organic Synthetic Methods、I~XII巻(Wiley-Interscience出版)に見出すことができる。本明細書で使用されている出発材料は市販のものであるか、または当技術分野で公知の所定の方法で調製することもできる。
(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)酢酸(P1)
3-ブロモ-2-フルオロピリジン(14.5g、82.4mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(28.0g、90.6mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.80g、5.19mmol)、および炭酸カリウム(25.0g、181mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)および水(50mL)中混合物を100℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)とEtOAc(300mL)の間で分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%~9%EtOAc)により、C1を黄色の油状物質として生成した。収率:20.0g、71.9mmol、87%。
C1(20.0g、71.9mmol)および酸化白金(IV)(1.97g)のMeOH(500mL)中混合物を、15℃で16時間水素添加し、この時点で反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%~17%EtOAc)に供し、C2を淡黄色の油状物質として得た。収率:20.0g、71.3mmol、99%。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;9.0g、220mmol)を、C2(20.0g、71.3mmol)と(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノール(12.0g、74.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中0℃混合物に少しずつ加えた。次いで、反応混合物を15℃に温め、15℃で1時間撹拌し、この時点でこれを0℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)でゆっくりと処理した。生成した混合物をEtOAc(300mL)で抽出し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:20:1石油エーテル/EtOAc)により、C3を白色の固体として得た。収率:21.0g、49.9mmol、70%。
C3(14.0g、33.3mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(25mL)を加えた。反応混合物を20℃で1.5時間撹拌した後、これを真空中で濃縮して、C4を黄色の油状物質として得た。この材料を以下のステップでそのまま使用した。
炭酸カリウム(30.0g、217mmol)を、C4(前のステップからのもの;≦33.3mmol)およびブロモ酢酸エチル(6.00g、35.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中溶液に加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液をEtOAc(250mL)で希釈し、水(250mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(250mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%~25%EtOAc)により、C5を黄色の油状物質として得た。収率:9.80g、24.1mmol、2ステップにわたり72%。
C5(8.80g、21.6mmol)のTHF(45mL)およびMeOH(45mL)中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3M;90mL、270mmol)を加えた。反応混合物を20℃で2時間撹拌した後、1M塩酸の添加によりそのpHを4に調節した。生成した混合物を濾過し、収集した固体を水で3回洗浄し、この時点でこれをMeOH(20mL)および水(60mL)中に溶解させた。この混合物を真空中で濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、P1を白色の固体として得た。収率:5.90g、15.6mmol、72%。LCMS m/z 378.9◆[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.03 (br d, 1H), 7.60 (br d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
調製P2
アンモニウム(4-{3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)アセテート(P2)
tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(20.0g、64.7mmol)、2,3-ジクロロピラジン(14.5g、97.3mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.60g、3.55mmol)、および炭酸ナトリウム(15.1g、142mmol)の1,4-ジオキサン(120mL)および水(50mL)中混合物を95℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、水(100mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(300mL)で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中5%~17%EtOAc)に供し、C6を淡黄色の油状物質として得た。収率:15.7g、53.1mmol、82%。
C6(12.6g、42.6mmol)のMeOH(400mL)中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)塩化物(2.50g、2.70mmol)を加え、反応混合物を水素のバルーン下、30℃で2時間撹拌した。濾過後、濾液を真空中で濃縮し、残渣を、C6(1.08g、3.65mmol)を使用して行った類似の水素化の生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中9%~17%EtOAc)により、C7を薄黄色の固体として得た。合わせた収率:12.3g、41.3mmol、89%。
酢酸パラジウム(II)(271mg、1.21mmol)、1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビス(ジフェニルホスファン)(BINAP;1.51g、2.42mmol)、および炭酸セシウム(13.1mg、40.3mmol)を、C7(6.00g、20.1mmol)および(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノール(3.56g、22.2mmol)の1,4-ジオキサン(60mL)中溶液に加えた。窒素を、懸濁液を介してバブリングし、この後、反応混合物を90℃で18時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中3%~20%EtOAc)を使用して精製して、C8を黄色のガム状物質として生成した。収率:7.96g、18.9mmol、94%。
C8(7.00g、16.6mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。反応混合物を15℃で1時間撹拌し、この時点でこれを濃縮し、残渣を慎重に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で処理した。生成した混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中10%~25%MeOH)によりC9を黄色の固体として得た。収率:5.2g、16mmol、96%。
ブロモ酢酸エチル(2.55g、15.3mmol)および炭酸カリウム(6.03g、43.6mmol)を、C9(4.68mg、14.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中溶液に加えた。反応混合物を15℃で18時間撹拌した後、これを水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、C10を黄色のガム状物質として得た。収率:4.75g、11.6mmol、80%。
C10(4.70g、11.5mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3M;20mL、60mmol)を加えた。反応混合物を15℃で2時間撹拌し、この時点でこれを水(80mL)で希釈し、EtOAc(3×80mL)で洗浄した。次いで、1M塩酸の添加を介して水層をpH6に調節し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンとMeOH(10:1、50mL)の混合物で処理し、15℃で30分間撹拌し、珪藻土を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、10μm;移動相A:水中10mM炭酸水素アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:10%~33%B)を介して精製して、P2を白色の固体として生成した。収率:2.30g、5.80mmol、50%。LCMS m/z 380.1◆[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.69 (br d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.25 - 2.06 (m, 4H).
調製P3
(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペラジン-1-イル)酢酸(P3)
(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノール(2.21g、13.8mmol)を、シリンジを介して、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;0.80g、20.0mmol)のTHF(50mL)の0℃懸濁液に滴下添加した。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を室温で(14℃)40分間撹拌し、この時点で3-ブロモ-2-フルオロピリジン(2.00g、11.4mmol)を、シリンジを介して滴下添加した。撹拌を室温で(14℃)1時間継続し、この時点で反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%~5%ジクロロメタン)により、C11を白色の固体として生成した。収率:1.77g、49%。
C11(1.00g、3.16mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(650mg、3.49mmol)、1,1’-ビナフタレン-2,2’-ジイルビス(ジフェニルホスファン)(236mg、0.379mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(202mg、0.221mmol)、および炭酸セシウム(2.06g、6.32mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中懸濁液を窒素で1分間脱気し、次いで85℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:20:1石油エーテル/EtOAc)を使用した残渣の精製により、C12を薄黄色の固体として得た。収率:920mg、69%。LCMS m/z 422.1◆[M+H]+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
ステップ3.1-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペラジン(C13)の合成。
C13(前のステップからのもの;≦0.379mmol)および炭酸カリウム(262mg、1.90mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中懸濁液に、ブロモ酢酸エチル(82.3mg、0.493mmol)を加えた。反応混合物を15℃で1.5時間撹拌した後、これをEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。次いで、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中17%~50%EtOAc)を介して精製して、C14を黄色の油状物質として得た。収率:102mg、2ステップにわたり66%。LCMS m/z 408.0◆[M+H]+。
MeOH(1mL)とTHF(1mL)の混合物中のC14(102mg、0.250mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(3M;0.3mL、0.9mmol)の溶液を20℃で16時間撹拌した。次いで、1M塩酸の添加により、反応混合物をpH7に調節し、ジクロロメタンとMeOH(10:1、3×30mL)の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、P3を黄色の油状物質として生成した。収率:95.0mg、100%。
2-クロロ-3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン(P4)
調製P5
メチル6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(P5)
カリウムtert-ブトキシド(65.9g、587mmol)のTHF(500mL)中溶液を、エチル(ジエトキシホスホリル)アセテート(132g、589mmol)のTHF(500mL)中0℃溶液に加え、生成した懸濁液を0℃で1時間撹拌し、この時点でこれを-50℃に冷却した。tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(90.0g、452mmol)のTHF(1.5L)中溶液を-50℃で滴下添加し、続いて、反応混合物を20℃にゆっくりと温め、次いで20℃で16時間撹拌した。水(1L)の添加後、混合物を真空中で濃縮して、THFを除去した。水性残渣をEtOAc(2×800mL)で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料を石油エーテル(200mL)で数回洗浄して、C15を白色の固体として得た。収率:95.0g、353mmol、78%。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, 2H), 2.28 (br t, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).
ステップ2.6-tert-ブチル1-エチル6-アザスピロ[2.5]オクタン-1,6-ジカルボキシレート(C16)の合成。
ステップ3.6-(tert-ブトキシカルボニル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(C17)の合成。
ステップ4.メチル6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(P5)の合成。
調製P6
6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P6)
この反応は2つの並行したバッチで行った。カリウムtert-ブトキシド(313g、2.79モル)のTHF(4.0L)中撹拌懸濁液に、10℃~15℃で3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(281g、1.86モル)で少しずつ添加した。反応混合物を15℃で45分間撹拌し、この時点で、反応温度を15℃で維持しながら、2,6-ジクロロピリジン(230g、1.55モル)を数回に分けて加えた。15℃でさらに18時間後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(10L)に注ぎ入れた。EtOAc(10L)を加え、混合物を15分間撹拌し、次いで珪藻土のパッドを介して濾過した。濾液の水層をEtOAc(2×6L)で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(5L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中10%~15%EtOAc)により、C18を淡黄色の固体として生成した。合わせた収率:550g、2.09mmol、67%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s, 2H).
ステップ2.メチル6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(C19)の合成。
ステップ3.6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P6)の合成。
アンモニウム6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート、ENT-2(P7)
塩化チオニル(8mL)を、C17(12.4g、48.6mmol)のMeOH(200mL)中溶液に加え、反応混合物を30℃で16時間撹拌した。真空下での濃縮により、P5、HCl塩をベージュ色の固体として生成した。収率:10.0g、48.6mmol、定量。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.09 - 2.97 (m, 3H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.06 (dd, 1H), 1.02 (dd, 1H).
ステップ2.メチル6-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(C20)の合成。
ステップ3.メチル6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(C21)の合成。
ステップ4.6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(C22)の合成。
逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、10μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:15%~38%B)を使用して、ENT-2(P7)と命名した第2溶出エナンチオマーをさらに精製した。この材料もまた白色の固体として得られた。収率:9.86g、24.1mmol、37%。LCMS m/z 410.0◆[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 4H), 1.86 (t, 2H), 1.64 (dd, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (dd, 1H), 1.07 (dd, 1H).
調製P8
4-クロロ-2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン(P8)
調製P9
6-{4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P9)
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液;264mg、6.59mmol)を、(4-クロロ-2-フルオロフェニル)メタノール(1.06g、6.59mmol)のTHF(15mL)中0℃溶液に少しずつ加え、生成した混合物を10℃で30分間撹拌した。次いで、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(1.00mg、5.99mmol)のTHF(5mL)中溶液を少しずつ加え、反応混合物を10℃で3時間撹拌し、この時点でこれを塩化アンモニウム水溶液(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%~5%EtOAc)により、C24を白色の固体として得た。収率:1.21g、69%。
調製P10
6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P10)
2,3,6-トリフルオロピリジン(4.40g、33.1mmol)および3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(5.00g、33.1mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン(60mL)中溶液に、炭酸カリウム(13.7g、99.2mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、この時点でこれを水(100mL)の中に注ぎ入れ、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(4×200mL)で洗浄した後、これらを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、2,3,6-トリフルオロピリジン(200mg、1.50mmol)を使用して行った類似の反応の生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%~5%EtOAc)により、C26を白色の固体として得た。合わせた収率:6.93g、26.2mmol、76%。MS(ESI)m/z265.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.50 (ddd, 1H), 5.52 (s, 2H).
ステップ2.メチル6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(C27)の合成。
ステップ3.6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P10)の合成。
6-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P11)
炭酸カリウム(2.44g、17.7mmol)を、2,6-ジブロモ-3-フルオロピリジン(1.50g、5.88mmol)およびP5(1.10g、6.50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中溶液に加え、生成した懸濁液を100℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を2,6-ジブロモ-3-フルオロピリジン(1.50g、5.88mmolおよび1.0g、3.9mmol)を使用して行った2つの類似の反応と合わせ、水(300mL)の中に注ぎ入れた。tert-ブチルメチルエーテル(2×200mL)で抽出した後、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%~10%EtOAc)、これに続く逆相HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、10μm;移動相A:水中0.05%水酸化アンモニウム;移動相B:アセトニトリル;勾配:60%~88%B)により、C28を白色の固体として生成した。合わせた収率:2.25g、6.56mmol、42%。LCMS m/z 344.7(臭素同位体パターンが観察された)[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.63 - 3.50 (m, 3H), 3.40 (ddd, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 3H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.22 (dd, 1H), 0.99 (dd, 1H).
ステップ2.6-(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P11)の合成。
調製P12
6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボン酸(P12)
3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルの2,3,5,6-テトラフルオロピリジン(tetrafluoropyridiiine)との反応は、調製P10においてC26の合成に対して記載されている方法を使用して行った。化合物C29を白色の固体として得た。収率:1.15g、40%。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.66 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
ステップ2.メチル6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-カルボキシレート(C30)の合成。
2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン、ビス(p-トルエンスルホン酸)塩(P13)
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF(1M;2.3L、2.3モル)中溶液を、1-tert-ブチル4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(500g、1.93モル)のTHF(5L)中-60℃溶液に加えた。反応混合物を-60℃で30分間撹拌した後、4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン(300g、1.87モル)のTHF(1.5L)中溶液を滴下添加方式で加えた。反応混合物を室温に1.5時間にわたり温め、次いで室温で1時間撹拌してから、0℃に冷却した。次いで、クエン酸(386g、2.01モル)の水(5L)中溶液を加え、これに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液(5L)を加え、生成した混合物をEtOAc(2×10L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中75%~100%EtOAc)を介して精製して、C31を黄色の油状物質として生成した。収率:690g、1.81モル、97%。LCMS m/z 382.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.69 (ddd, 2H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.96 (ddd, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.13 (t, 3H).
ステップ2.tert-ブチル4-[2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(C32)の合成。
ステップ3.tert-ブチル4-[2-(メチルスルホニル)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート(C33)の合成。
ステップ4.tert-ブチル4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-カルボキシレート(C34)の合成。
ステップ5.2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-4-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン、ビス(p-トルエンスルホン酸)塩(P13)の合成。
調製P14
tert-ブチル(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(P14)
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(12.0g、71.9mmol)のジクロロメタン(130mL)中0℃溶液に、トリエチルアミン(20mL、140mmol)を加え、これに続いて、tert-ブチル(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(15.0g、74.9mmol)のジクロロメタン(70mL)中溶液を加えた。反応混合物を30℃で15時間撹拌し、この時点でこれを水(150mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中20%~50%EtOAc)を介した精製により、C35を白色の固体として生成した。収率:21.4g、64.7mmol、90%。LCMS m/z 330.9◆[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.28 (br d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.25-3.06 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.17 (d, 3H).
ステップ2.tert-ブチル(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(P14)の合成。
調製P15
2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]ピリミジン、ビス(p-トルエンスルホネート)塩(P15)
tert-ブチル(2S)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(22.2g、111mmol)、2,4-ジクロロピリミジン(15.0g、101mmol)、およびトリエチルアミン(30mL)のジクロロメタン(200mL)中溶液を30℃で15時間撹拌し、この時点でこれを水(150mL)および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中20%~50%EtOAc)により、C36を白色の固体として生成した。収率:25.0g、79.9mmol、79%。
調製P16
メチル4-アミノ-3-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ベンゾエート(P16)
この反応をおよそ同じスケールの3つのバッチで行った。2000Lのグラスライニング反応器に2-メチルプロパン-2-オール(774.7kg)を投入した。カリウムtert-ブトキシド(157.3kg、1402モル)を、固体滴下ロートを介して加え、混合物を30分間撹拌した。次いで、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(308.2kg、1400モル)を同じ方式で加え、反応混合物を55℃~65℃で2~3時間加熱し、この時点で(2S)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(92.1kg、561モル)を5~20kg/時の速度で加えた。反応混合物を55℃~65℃で25時間維持した後、これを25℃~35℃に冷却し、珪藻土(18.4kg)を介して濾過した。フィルターケーキをtert-ブチルメチルエーテル(3×340kg)ですすぎ、合わせた濾液を5000L反応器に移し、精製水(921kg)で処理し、15℃~30℃で15~30分間撹拌した。次いで、塩化ナトリウム(230.4kg)の精製水(920.5kg)中溶液を使用して、有機層を2回洗浄し、≦45℃で、減圧下で濃縮した(≦-0.08MPa)。n-ヘプタン(187kg)を加え、生成した混合物を減圧下(≦-0.08MPa)、≦45℃で濃縮した。カラム上の塩化ナトリウム(18.5kg)を用いた、シリカゲルクロマトグラフィー(280kg)を使用して、有機相を精製した。粗材料を、n-ヘプタン(513kg)を使用するカラムにロードし、次いでn-ヘプタン(688.7kg)とEtOAc(64.4kg)の混合物で溶出した。3つのバッチを合わせて、C38を85%純粋な淡黄色の油状物質(189.7kg、906mmol、54%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C38ピークのみ: δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
ステップ2.(2S)-オキセタン-2-イルメタノール(C39)の合成。
4-(ジメチルアミノ)ピリジン(17.5kg、143モル)を、THF(251kg)中のC39(前のステップからのもの;62.2kg、706モル)の10℃~25℃溶液およびジクロロメタン(1240kg)中のトリエチルアミン(92.7kg、916モル)に加えた。30分後、p-トルエンスルホニルクロリド(174.8kg、916.9モル)を20~40分間の間隔で少しずつ加え、反応混合物を15℃~25℃で16時間20分間撹拌した。精製水(190kg)を加えた。撹拌後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液(53.8kgの炭酸水素ナトリウムおよび622kgの精製水を使用して調製)で洗浄し、次いで塩化アンモニウム水溶液(230kgの塩化アンモニウムおよび624kgの精製水を使用して調製)で洗浄した。精製水(311kg)での最終洗浄後、シリカゲル(60.2kg)を予め充填しておいたステンレススチールのNutscheフィルターを介して有機層を濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン(311kg)に20分間浸漬し、次いで濾過した。合わせた濾液を減圧(≦-0.05MPa)および≦40℃で濃縮し、330~400Lが残留するまでこれを続けた。次いで、THF(311kg)を15℃~30℃で加え、混合物を同じ方式で最終容量330~400Lに濃縮した。THFの添加および濃縮を再度容量330~400Lまで繰り返し、C40(167.6kg、692mmol、98%)のTHF(251.8kg)中淡黄色の溶液を生成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C40ピークのみ: δ7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.91 (ddt, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ4.(2S)-2-(アジドメチル)オキセタン(C41)の合成。
3000Lステンレススチールオートクレーブ反応器内で、滴下ロートを介して、10%パラジウム担持炭素(3.7kg)を、C41(前のステップからのもの;1264kg、31.1kg、275モル)のTHF(328kg)中10℃~30℃溶液に加えた。滴下ロートをTHF(32kg)ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを同様に水素でパージし、圧力を0.05~0.15MPaに上げ、次いで0.03~0.04MPaまでベントした。この水素パージを5回繰り返し、この時点で水素圧力を0.05~0.07MPaに上げた。反応温度を25℃~33℃に上げ、水素圧力を0.05~0.15MPaで22時間維持し、その間水素を3~5時間ごとに交換した。次いで、0.15~0.2MPaへの圧力増加、次いで0.05MPaまでのベントを介して、混合物を窒素で5回パージした。濾過後、THF(92kgおよび93kg)を使用して、反応器を洗浄し、次いでフィルターケーキを浸漬した。合わせた濾液を減圧(≦-0.07MPa)および≦45℃で濃縮し、THF(57.8kg)中C42(18.0kg、207モル、75%)を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), C42ピークのみ: δ 4.62 (ddt, 1H), 4.49 (ddd, 1H), 4.37 (dt, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
ステップ6.メチル4-ニトロ-3-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ベンゾエート(C43)の合成。
ステップ7.メチル4-アミノ-3-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ベンゾエート(P16)の合成。
調製P17
メチル2-(クロロメチル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(P17)
調製P18
メチル3-メチル-2-{[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(P18)
tert-ブチル(3S)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(1.20g、5.99mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に、ブロモ酢酸エチル(1.20g、7.19mmol)および炭酸カリウム(2.48g、18.0mmol)を加えた。反応混合物を50℃で2時間撹拌した後、これを室温に冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(3×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%~10%MeOH)を介した精製により、C44を黄色の油状物質として生成した。収率:1.6g、5.6mmol、93%。
水酸化ナトリウム水溶液(2M;5.34mL、10.7mmol)および水(1mL)を、C44(612mg、2.14mmol)のMeOH(5mL)中溶液に加え、反応混合物を室温で(10℃)2時間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去した後、1M塩酸の添加により残渣をpH7に酸性化し、生成した混合物を減圧下で濃縮した。次いで、固体残渣を、ジクロロメタンとMeOH(10:1、45mL)の混合物と共に、室温で(10℃)20時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液を真空中で濃縮して、C45を淡黄色のガム状物質として得た。収率:300mg、1.16mmol、54%。
調製P19
メチル2-(6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(P19)
メチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(50g、250mmol)のTHF(400mL)中無色溶液に、トリエチルアミン(40.7g、402mmol、55.8mL)を加え、これに続いてTHF(100mL)中の2-メトキシエタンアミン(30.2g、402mmol)を室温で滴下添加した。生成した黄色溶液を55℃で18時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、THFを除去した。生成した黄色の固体をEtOAc(800mL)に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液(250mL)で洗浄した。水相を分離し、EtOAc(200mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(3×250mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、C49(60.2g、94%)を黄色の固体として生成した。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H);LCMS m/z 255.4[M+H]+。
C49(30g、118mmol)のMeOH(500mL)中溶液に、パラジウム担持炭素(10g、94mmol)を加えた。この反応物を15psi水素下、室温で18時間撹拌した。黒色の懸濁液を、珪藻土を介して濾過し、フィルターケーキをMeOH(500mL)で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、C50(26.5g、定量的)を褐色油状物質として得た。これを静置して固化した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H);LCMS m/z 224.7[M+H]+。
調製P20
メチル2-(クロロメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(P20)
C50(5.00g、22.3mmol)のTHF(100mL)中溶液に、2-クロロ-1,1,1-トリメトキシエタン(3.31mL、24.6mmol)を加え、これに続いてp-トルエンスルホン酸一水和物(84.8mg、0.446mmol)を加えた。反応混合物を45℃で5時間加熱し、この時点でこれを真空中で濃縮した。残留する油状物質をEtOAc10mL)に溶解し、溶液が形成されるまで加熱した。これを、終夜室温まで冷却しながらゆっくりと撹拌した。濾過を介して、沈殿物を収集し、ヘプタンで洗浄して、P20を灰色の固体として生成した。収率:5.73g、20.3mmol、91%。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, 1H), 7.79 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.28 (s, 3H).
ステップ2.メチル2-(クロロメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、塩酸塩(P20、HCl塩)の合成。
メチル1-(2-メトキシエチル)-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(P21)
ステップ2.メチル1-(2-メトキシエチル)-2-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(P21)の合成。
調製P22
メチル2-(クロロメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(P22)
メチル4-アミノ-3-{[(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}ベンゾエート(P23)
トリエチルアミン(3.65mL、26.2mmol)を、THF(12mL)とMeOH(8mL)の混合物中のメチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(1.00g、5.02mmol)および1-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン、二塩化水素化物塩(1.00g、5.05mmol)の溶液に加えた。反応混合物を60℃で40時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中0%~2%MeOH)を使用して精製した。化合物C54をオレンジ色の固体として得た。収率:1.27g、4.17mmol、83%。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.99 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, 3H).
ステップ2.メチル4-アミノ-3-{[(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}ベンゾエート(P23)の合成。
調製P24
メチル2-(クロロメチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、塩酸塩(P24)
メチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(1.0g、5.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中無色の溶液に、1-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン(670mg、6.0mmol)およびトリエチルアミン(762mg、7.53mmol)をゆっくりと加えた。溶液を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(20%MeOH/ジクロロメタン)で精製した。得られた黄色の固体を30:1石油エーテル/EtOAcで粉砕すると、C55(1.2g、82%)が黄色の固体としてもたらされた。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
ステップ2.メチル4-アミノ-3-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]アミノ}ベンゾエート(C56)の合成。
ステップ3.メチル2-(ヒドロキシメチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(C57)の合成。
ステップ4.メチル2-(クロロメチル)-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、塩酸塩(P24)の合成。
tert-ブチル4-ニトロ-3-[(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)アミノ]ベンゾエート(P25)
調製P26
メチル5-アミノ-6-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート(P26)
メチル6-クロロ-5-ニトロピリジン-2-カルボキシレート(270g、1.25モル)およびトリエチルアミン(500g、5.1モル)を、C42(152g、1.7モル)のN,N-ジメチルホルムアミド(3L)およびTHF(3L)中溶液に25℃で加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、THFを除去し、水(5L)を加えた。混合物をEtOAc(2×5L)で抽出し、合わせた有機溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液(2×)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を類似の実験からの粗生成物の第2のバッチ(70g)と合わせ、固体を石油エーテル:EtOAc(4:1、500mL)で2時間粉砕した。固体を濾過によって収集し、乾燥させて、C58(304g、52%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55 (tdd, 1H).
ステップ2.メチル5-アミノ-6-{[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート(P26)の合成。
調製P27
メチル2-(クロロメチル)-3-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(P27)
5-クロロ-2-(クロロメチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(P28)
2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(200g、1.04モル)および炭酸ナトリウム(132g、1.24モル)のエタノール(1L)中懸濁液に、シリンジを介して、THF(622mL,1.24モル)中の2.0Mメチルアミンを0℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を18℃で6時間撹拌した。黄色の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc0~5%)で精製して、C59(158g、81%収率)を黄色の固体として生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
ステップ2.6-クロロ-N2-メチルピリジン-2,3-ジアミン(C60)の合成。
ステップ3.5-クロロ-2-(クロロメチル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(P28)の合成。
調製P29
5-ブロモ-N3,6-ジメチルピリジン-2,3-ジアミン(P29)
調製P30
メチル2-(6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、塩酸塩(P30)
ステップ3.メチル2-(6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、塩酸塩(P30)の合成。
5-ブロモ-N3-(2-メトキシエチル)ピリジン-2,3-ジアミン(P31)
メトキシ酢酸(1.00g、11.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中溶液を含有するフラスコに、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(6.33g、16.7mmol)およびトリエチルアミン(3.37g、33.3mmol)を加えた。20分間撹拌した後、5-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(2.3g、12mmol)を少しずつ加え、生成した反応混合物を終夜撹拌した。15時間後、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製の化合物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%~80%EtOAc)で精製して、C64を生成した(2.3g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H);LC-MS(ES+):260.2(M+H)。
C64(3.3g、13mmol)のTHF中溶液に、BH3のTHF(1M;14mL、14mmol)中溶液を10分間の期間にわたり加え、室温で一晩撹拌した。水を反応物にゆっくりと加えて、過剰のボランをクエンチし、次いで混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解し、1,4-ジオキサン(1.0当量)中HClを加え、2時間撹拌した。過剰のMeOHを減圧下で除去して、粗生成物を得た。ヘプタン中0%~70%EtOAcの範囲の勾配を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより化合物を精製して、P31を褐色油状物質(1.1g、35%)として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H);LC-MS(ES+):246.1。
6-ブロモ-2-(クロロメチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(P32)
6-ブロモ-N4-(2-メトキシエチル)ピリジン-3,4-ジアミン(P33)
2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン(8.65g、30.7mmol)のTHF(100mL)中溶液をトリエチルアミン(5.11mL、36.8mmol)および2-メトキシエタンアミン(2.77g、36.8mmol)で処理し、反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次いで、これを水(200mL)の中に注ぎ入れ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン(600mg、2.13mmol)を使用して行った類似の反応と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル中0%~35%EtOAc)を使用した精製により、C65を黄色の固体として生成した。合わせた収率:9.02g、32.7mmol、99%。
還元された鉄粉末(607mg、10.9mmol)および塩化アンモニウム(3.49g、65.2mmol)を、MeOH(10mL)と水(4mL)の混合物中のC65(1.00g、3.62mmol)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で4時間撹拌して、この時点でこれを水(30mL)の中に注ぎ入れ、EtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、P33を薄茶色の固体として得た。収率:900mg、想定された定量。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.34 - 3.26 (m, 2H).
調製P34
(4-{6-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}シクロヘキシル)酢酸(P34)
アンモニウム2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(1)
以下の表1に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
アンモニウム2-[(4-{3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(19)
以下の表2に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
2-[(4-{3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(29)
以下の表3に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
アンモニウム2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペラジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(33)
実施例34
2-{[(2S)-4-{3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン-2-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(34)
実施例35および36
C78からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(35)、および
C79からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(36)
ステップ5.C79からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(36)の合成。
以下の表4の実施例37は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。実施例37は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
P7からのアンモニウム2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(38)
以下の表5に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
1. P7のC60とのカップリングからのアミド生成物を、トリメチルシリルポリリン酸塩中、120℃で30分間加熱することにより環化して、5-クロロ-2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-3-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの単一エナンチオマーを生成した。
2. P7のメチル4-アミノ-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ}ベンゾエートとのカップリングからのアミド生成物を、1,4-ジオキサン中水酸化ナトリウム水溶液と共に高温で加熱することにより環化した。エステル加水分解も実行して、精製後に実施例41を得た。
3. C23のメチル4-アミノ-3-{[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エチル]アミノ}ベンゾエートとのカップリングからのアミド生成物を、1,4-ジオキサン中水酸化ナトリウム水溶液と共に高温に加熱することにより環化した。エステル加水分解も実行して、精製後に実施例42を得た。
アンモニウム2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、ENT-1(46)およびアンモニウム2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、ENT-2(47)
2. 超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Phenomenex Lux セルロース-2、5μm;移動相:7:3二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムおよび5%水を含有するMeOH)]を使用して、実施例48と実施例49のラセミ混合物を、その構成成分エナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーはENT-1(48)と命名し、第2溶出エナンチオマーはENT-2(49)と命名した。
C85からのアンモニウム2-(6-{4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(50)、およびC86からのアンモニウム2-(6-{4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(51)
ステップ4.C85からのアンモニウム2-(6-{4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(50)の合成。
ステップ5.C86からのアンモニウム2-(6-{4-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(51)の合成。
実施例52および53
アンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、ENT-1(52)およびアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、ENT-2(53)
また白色の固体として単離した第2溶出立体異性体をENT-2(53)と命名した。収率:37.9mg、62.9μmol、23%(分離に対する)。LCMS m/z 586.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.47 (AB四重線, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (dt, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (ddd, 1H), 3.17 (ddd, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.84 (ddd, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.23 (dd, 1H).
実施例54および55
C92からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(54)、およびC93からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(55)
ステップ5.C92からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(54)の合成。
ステップ6.C93からのアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(55)の合成。
実施例56、57、および58
アンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(56)、アンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、ENT-1(57)、およびアンモニウム2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、ENT-2(58)
また、白色の固体として単離した第2溶出立体異性体をENT-2(58)と命名した。収率:23.5mg、39.0μmol、32%。LCMS m/z 604.1[M+H]+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (br d, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.74 (dd, ABX系の成分; 1H), 4.66 - 4.57 (m, 2H), 4.44 (dt, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.65 (dd, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.24 (dd, 1H).
以下の表7に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(62)
以下の表8に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
アンモニウム2-{[(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート(69)
以下の表9に列挙された化合物は、市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
2-{[(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸(73)
以下の表10に列挙された化合物は市販のもの、当業者に周知の調製を使用して調製されたもの、または他の中間体に対して本明細書に記載されている経路と類似の方式で調製されたものである適当な出発材料を使用することにより、実施例および調製の合成に対して本明細書に記載されているものと類似の手順を介して合成した。化合物は、当業者に周知の方法を使用して精製され、反応混合物からのシリカゲルクロマトグラフィー、HPLC、または沈殿を含み得る。
アンモニウム2-[(4-{6-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}シクロヘキシル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、異性体1(79)および
アンモニウム2-[(4-{6-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}シクロヘキシル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート、異性体2(80)
第2の溶出異性体を異性体2(80)と帰属した。保持時間1.86分、LCMS m/z 564.4[M+H]+。
細胞内のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence))cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit;CisBio cat#62AM6PEJ)を利用した細胞ベースの機能的アッセイを用いて、GLP-1R媒介性アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞により生成される天然cAMPと、色素d2で標識した外部からのcAMPとの間の競合性イムノアッセイである。トレイサー結合を、クリプテート標識したmAb抗-cAMPにより視覚化する。特定のシグナル(すなわちエネルギー移動)は、基準または実験的試料のいずれかにおいてcAMPの濃度と反比例する。
細胞内のcAMPレベルを測定するHTRF(均一時間分解蛍光)cAMP検出キット(cAMP HI Range Assay Kit;Cis Bio cat#62AM6PEJ)を利用した細胞ベースの機能的アッセイを用いて、GLP-1R媒介性アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞により生成される天然cAMPと、色素d2で標識した外部からのcAMPとの間の競合性イムノアッセイである。トレイサー結合をクリプテート標識したmAb抗-cAMPにより視覚化する。特定のシグナル(すなわちエネルギー移動)は、基準または実験的試料のいずれかにおいてcAMPの濃度と反比例する。
Claims (20)
- 式Iの化合物:
mは、0、1、2、または3であり、
X-Lは、N-CH2、CHCH2、またはシクロプロピルであり、
Yは、CHまたはNであり、
ZA1は、CH、CR2、またはNであり、
ZA2は、CH、CR2、またはNであり、
ZA3は、CH、CR2、またはNであるが、ただし、ZA2およびZA3は同時にNではないものとし、さらにX-LがN-CH2である場合、ZA2およびZA3のうちの1つはNであるものとし、
各R2は、独立して、F、Cl、または-CNであり、
各R3は、独立して、F、-OH、-CN、-C1~3アルキル、-OC1~3アルキル、もしくは-C3~4シクロアルキルであるか、または2つのR3は、一緒に環化して、-C3~4スピロシクロアルキルを形成してもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、0~3個のF原子および0~1つの-OHで置換されていてもよく、
qは、0、1、または2であり、
R4は、-C1~3アルキル、-C0~3アルキレン-C3~6シクロアルキル、-C0~3アルキレン-R5、または-C1~3アルキレン-R6であり、前記アルキルは、原子価が許容する場合、0~3個のF原子から独立して選択される0~3つの置換基および-C0~1アルキレン-CN、-C0~1アルキレン-ORO、および-N(RN)2から選択される0~1つの置換基で置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、0~2個のF原子から独立して選択される0~2つの置換基および-C0~1アルキレン-CN、-C0~1アルキレン-ORO、および-N(RN)2から選択される0~1つの置換基で置換されていてもよく、
R5は4~6員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、
0~1つのオキソ(=O)、
0~1つの-CN、
0~2個のF原子、ならびに
-C1~3アルキルおよび-OC1~3アルキルから独立して選択される0~2つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、C1~3アルキルおよびOC1~3アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
0~3個のF原子、
0~1つの-CN、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよく、
R6は、5~6員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価が許容する場合
0~2個のハロゲン、
-OROおよび-N(RN)2から選択される0~1つの置換基、ならびに
0~2つの-C1~3アルキル
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価が許容する場合
0~3個のF原子、および
0~1つの-ORO
から独立して選択される0~3つの置換基で置換されていてもよく、
各ROは、独立して、H、または-C1~3アルキルであり、C1~3アルキルは、0~3個のF原子で置換されていてもよく、
各RNは、独立して、H、または-C1~3アルキルであり、
Z1、Z2、およびZ3は、それぞれ-CRZであるか、または
Z1、Z2、およびZ3のうちの1つはNであり、他の2つは-CRZであり、
各RZは、独立して、H、F、Cl、または-CH3である)またはその薬学的に許容される塩。 - AがA1である、請求項1から3のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ZA1がCH、またはCR2であり、
R2がFである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - ZA1がNである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- AがA2であり、
qが0または1であり、
R3が-CH3である、
請求項1もしくは請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - ZA2がCH、またはCR2であり、ZA3がNである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ZA2がNであり、ZA3がCH、またはCR2である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4が-CH2-R5であり、R5が4~5員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、
0~2個のF原子、ならびに
オキソ(=O)、-OCH3および-CH2OCH3から選択される0~1つの置換基
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよい、請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4が-CH2-R6であり、R6が5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、
0~2個のハロゲン(前記ハロゲンは、FおよびClから独立して選択される)、
0~1つの-OCH3、および
0~1つの-CH3、-CH2CH3、-CF3、または-CH2CH2OCH3
から独立して選択される0~2つの置換基で置換されていてもよい、請求項1から12のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R4が-C1~3アルキルであり、前記アルキルが、原子価が許容する場合、0~3個のF原子から独立して選択される0~3つの置換基および-C0~1アルキレン-OROである0~1つの置換基で置換されていてもよい、請求項1から12のいずれかに記載の化合物。
- 2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(4-{2-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-[(4-{2-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-[(4-{3-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピラジン-2-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-(6-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-(6-{6-[(4-シアノ-2-フルオロベンジル)オキシ]-3-フルオロピリジン-2-イル}-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル)-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 2-[(4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}ピペリジン-1-イル)メチル]-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;
2-{[(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]-5-フルオロピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸;または
2-{[(2S)-4-{2-[(4-クロロ-2-フルオロベンジル)オキシ]ピリミジン-4-イル}-2-メチルピペラジン-1-イル]メチル}-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボン酸
である化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1から18のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 心血管代謝性および関連する疾患を治療するための医薬であって、治療有効量の請求項1から18のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、疾患が、T1D、T2DM、糖尿病予備軍、特発性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、NAFLD、NASH、線維症、肝硬変症、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームX、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、***機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポBリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに嗜癖である、医薬。
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