KR102390748B1

KR102390748B1 - 디클로페낙 함유 유화 겔 조성물

Info

Publication number: KR102390748B1
Application number: KR1020207024132A
Authority: KR
Inventors: 도시히로 나카니시; 유코 나가세; 신야 마츠무라; 야스히사 고세
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2018-02-27
Filing date: 2019-02-19
Publication date: 2022-04-25
Also published as: EP3760198A4; JP7053790B2; TW202000190A; US20210077393A1; CN111867574B; CN111867574A; TWI736847B; EP3760198B1; KR20200112919A; EP3760198A1; ES2961919T3; WO2019167728A1; JPWO2019167728A1

Abstract

본 발명은 디클로페낙나트륨, 물, 겔화제, 항산화제, 및 HLB 가 14 이상인 계면 활성제를 함유하고, 상기 겔화제가 비이온성 수용성 고분자인, 유화 겔 조성물을 제공한다.

Description

디클로페낙 함유 유화 겔 조성물

본 발명은, 디클로페낙 함유 유화 겔 조성물에 관한 것이다.

겔제는, 경피 제제의 제형의 일종으로서 알려져 있고, 그 중에서도 유화 겔제는, 유화되어 있지 않은 겔제와 비교하여 피부에 대한 도포시 및 도포 후의 사용감이 우수하다. 또, 유화 겔제는, 수성 성분과 유성 성분으로 구성되고, 유성 성분은 겔제 중에 안정적으로 분산되어 있다.

디클로페낙은, 비스테로이드성 항염증제로서 알려져 있고, 폭넓게 화학 요법에 사용되고 있다. 또, 디클로페낙 함유 겔제도 알려져 있다 (특허문헌 1 ∼ 3). 디클로페낙 함유 제제의 안정성 시험에서는, 열 조건하에서 1-(2,6-디클로로페닐)-2-인돌리논을 발생시키는 것이 알려져 있다.

일본 공표특허공보 2015-522049호 일본 공개특허공보 2016-193862호 일본 공개특허공보 2017-81901호

그러나 본 발명자들은, 디클로페낙나트륨을 함유하는 유화 겔제에서는, 디클로페낙나트륨의 약물 안정성이 낮은 경우가 있는 것을 알아내었다.

그래서 본 발명의 목적은, 약물 안정성이 우수한 디클로페낙 함유 유화 겔 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명은, 이하의 [1] ∼ [5] 를 제공한다.

[1] 디클로페낙나트륨, 물, 겔화제, 항산화제, 및 HLB 가 14 이상인 계면 활성제를 함유하고, 겔화제가 비이온성 수용성 고분자인, 유화 겔 조성물.

[2] 비이온성 수용성 고분자가, 소수화 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는, [1] 에 기재된 유화 겔 조성물.

[3] 항산화제가, 2-메르캅토벤즈이미다졸, 에데트산나트륨, 토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔 및 갈산프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물을 함유하는, [1] 또는 [2] 에 기재된 유화 겔 조성물.

[4] HLB 가 14 이상인 계면 활성제가, 모노 야자유 지방산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌피토스테롤, 폴리옥시에틸렌세틸에테르 및 폴리옥시에틸렌베헤닐에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물을 함유하는, [1] ∼ [3] 중 어느 하나에 기재된 유화 겔 조성물.

[5] 유화 겔 조성물의 pH 가 7.0 이상인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 유화 겔 조성물.

본 발명에 의하면, 디클로페낙나트륨의 약물 안정성이 우수한 디클로페낙 함유 유화 겔 조성물을 제공할 수 있다. 또, 본 발명에 의하면, 피부에 대한 적용시 또는 적용 후의 사용감도 우수하다.

도 1 은 시험예 3 의 결과를 나타내는 그래프이다.

본 발명에 대해, 이하에 상세하게 서술한다.

본 발명의 일 실시형태는, 디클로페낙나트륨, 물, 겔화제, 항산화제, 및 HLB 가 14 이상인 계면 활성제를 함유하고, 겔화제가 비이온성 수용성 고분자인, 유화 겔 조성물이다. 본 명세서에 있어서, 디클로페낙 또는 그 염을 「약물」이라고도 한다.

본 명세서에 있어서, 「유화 겔 조성물」이란, 수상 (분산매) 과 유상 (분산질) 을 구비하는 겔상 조성물을 의미한다. 수상은, 물, 겔화제 등의 수용성 성분으로 구성된 연속상이고, 유상은, 소수성 성분 또는 친유성 성분으로 구성되어 있으며, 수상 중에 분산되어 있다. 유상은, 유적 (油滴) 이어도 되고, 계면 활성제 등에 의해 형성된 미셀 또는 베시클의 형태로 분산되어 있어도 된다. 수상과 유상은, 유화 겔 조성물의 사용감 등의 특성의 개선에 관여한다.

본 명세서에 있어서의 「우수한 약물 안정성」이란, 디클로페낙 또는 그 염이 유화 겔 조성물 중에 있어서, 장기간 보존한 경우라도 분해물이 잘 생성되지 않는 것을 의미한다. 「우수한 약물 안정성」이란, 예를 들어, 유화 겔 조성물을 60 ℃ 에서 1 개월간 보관한 후에, 보관 전과 비교하여, 약물의 잔존량이 98 ％ 이상 잔존되어 있는 것을 의미한다.

디클로페낙나트륨은, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산나트륨으로도 불리며, 시클로옥시게나아제를 저해하는 비스테로이드성 소염 진통약이다. 또, 디클로페낙나트륨은, 변형성 관절증, 견관절 주위염, 건·건초염, 건주위염, 상완골 상과염, 근육통 (근·근막성 요통증 등), 외상 후의 종창·동통 등의 질환 또는 증상의 치료에 유효하다.

디클로페낙은, 분자내 고리형 아미드화 반응, 에스테르화 반응에 의해, 여러 가지 분해물을 생성하기 쉬운 것이 알려져 있다. 예를 들어, 디클로페낙의 분해물로는, 1-[2,6-디클로로페닐]-2-인돌리논 (분자량 : 278.13), 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산에틸 (분자량 : 324.20) 등을 들 수 있다.

디클로페낙나트륨의 함유량은, 유화 겔 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 0.1 ∼ 3 질량％ 여도 되고, 0.5 ∼ 1.5 질량％ 인 것이 바람직하며, 0.8 ∼ 1.2 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 디클로페낙나트륨은, 유화 겔 조성물 중에 있어서, 수상에 함유되어 있어도 되고, 유상에 함유되어 있어도 된다.

물은, 정제되어 있지 않은 물이어도 되지만, 이온 교환수, 증류수, 한외 여과수 등의 정제수가 바람직하다. 물의 함유량은, 유화 겔 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 20 ∼ 60 질량％ 여도 되고, 30 ∼ 50 질량％ 인 것이 바람직하며, 35 ∼ 45 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 물의 함유량이 20 질량％ 이상이면, 유화 겔 조성물이 적당한 유동성을 가져, 피부에 도포하기 쉬워지고, 또한 도포 후에 도포면에 끈적거림을 일으키기 어려워진다. 또, 물의 함유량이 60 질량％ 이하이면, 피부에 도포한 후의 겔 조성물이 늘어져 탈락하기가 보다 어려워진다.

겔화제는, 증점 작용을 갖는 비이온성 수용성 고분자여도 되고, 천연 유래의 고분자, 반합성 고분자 또는 합성 고분자여도 된다. 천연 유래의 비이온성 수용성 고분자로는, 예를 들어, 아라비아검, 구아검, 한천, 전분, 로커스트빈검, 만난, 갈락토만난, 커들란, 덱스트란, 풀루란을 들 수 있다.

또, 겔화제는, 반합성의 비이온성 수용성 고분자여도 되고, 예를 들어, 메틸하이드록시프로필 전분, 하이드록시프로필 전분 등의 반합성 전분, 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 하이드록시에틸메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 등의 반합성 셀룰로오스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 및 소수화 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.

소수화 셀룰로오스 유도체란, 셀룰로오스 또는 반합성 셀룰로오스의 하이드록시기에 소수성기를 도입함으로써 얻어지는 셀룰로오스의 유도체이다. 소수성기로는, 4 ∼ 30 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기여도 되고, 세틸기, 라우릴기, 스테아릴기, 올레일기 등의 12 ∼ 24 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기여도 된다. 또, 소수성기는, 임의로 에테르 결합, 하이드록시기를 가지고 있어도 된다. 소수화 셀룰로오스 유도체로는, 예를 들어, 소수화 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (소수화 HPMC), 소수화 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC) 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 「소수화 HPMC」란, 소량의 소수성기를 도입한 HPMC 이다. 소수화 셀룰로오스 유도체는, HEC, HPC 등의 셀룰로오스 유도체보다 증점 효과가 우수하고, 알코올과의 상용성도 우수하다. 소수화 셀룰로오스 유도체는, 틱소트로픽한 겔을 형성하기 쉽고, 보형성이 보다 우수하고, 도포 후의 끈적거림을 보다 억제할 수 있다.

소수화 HPMC 는, 그 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 33 질량％ 의 메톡시기를 함유해도 되며, 10 ∼ 30 질량％ 의 메톡시기를 함유하는 것이 바람직하고, 21.5 ∼ 30 질량％ 의 메톡시기를 함유하는 것이 보다 바람직하고, 21.5 ∼ 24 질량％ 또는 27 ∼ 30 질량％ 의 메톡시기를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 소수화 HPMC 는, 그 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 20 질량％ 의 하이드록시프로필옥시기를 함유해도 되며, 4 ∼ 15 질량％ 의 하이드록시프로필옥시기를 함유하는 것이 바람직하고, 7 ∼ 11 질량％ 의 하이드록시프로필옥시기를 함유하는 것이 보다 바람직하다. 소수화 HPMC 는, 스테아릴옥시기를 갖는 HPMC (스테아릴옥시 HPMC) 여도 된다. 스테아릴옥시 HPMC 는, 그 질량을 기준으로 하여, 0.3 ∼ 4.5 질량％ 의 스테아릴옥시하이드록시프로필옥시기를 함유해도 되며, 0.3 ∼ 2 질량％ 의 스테아릴옥시하이드록시프로필옥시기를 함유하는 것이 바람직하고, 0.3 ∼ 0.6 질량％ 또는 1 ∼ 2 질량％ 의 스테아릴옥시하이드록시프로필옥시기를 함유하는 것이 보다 바람직하다. 소수화 HPMC 로서, 예를 들어, 산겔로오스 60L, 60M, 90L, 90M (상품명, 다이도 화성 공업사 제조) 을 사용해도 된다.

또한, 겔화제는, 합성된 비이온성 수용성 고분자여도 되고, 예를 들어, 폴리비닐알코올, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드를 들 수 있다.

겔화제는, 셀룰로오스 구조 (예를 들어, β1,4-글리코시드 결합) 를 갖는 겔화제를 함유하는 것이 바람직하고, HPMC, HPC 및 소수화 HPMC 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 화합물을 함유하는 것이 바람직하며, HPC 및 소수화 HPMC 로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 화합물을 함유하는 것이 보다 바람직하다. HPC 또는 소수화 HPMC 를 함유함으로써, 겔 조성물의 점성이 향상되기 쉬워져, 피부로부터 늘어져 탈락되는 것을 억제하기 쉽다. 또, 겔 조성물을 피부에 도포할 때의 전연성이 보다 향상되어, 도포 후의 도포면에 끈적거림을 보다 억제할 수 있다.

겔화제의 함유량은, 유화 겔 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 0.5 ∼ 5 질량％ 여도 되며, 0.8 ∼ 4 질량％ 인 것이 바람직하고, 1.1 ∼ 3 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물은, 이온성 고분자를 함유하지 않는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 유화 겔 조성물은, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위이면, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산 및 이들의 염 등의 이온성 고분자를 함유해도 된다. 유화 겔 조성물이 이온성 고분자를 함유하는 경우, 이온성 고분자의 함유량은, 유화 겔 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 1 질량％ 이하인 것이 바람직하고, 0.5 질량％ 이하인 것이 보다 바람직하다. 유화 겔 조성물이 카르복시비닐 폴리머를 함유하면, 디클로페낙나트륨 등의 특정한 생리 활성 물질과의 상호 작용을 일으켜 이온성 고분자가 응집되기 쉬워지고, 게다가 피부에 대한 도포시에 뭉침을 일으키기 쉬워진다. 「뭉침」이란, 조성물을 피부에 도포할 때에, 조성물 중에 함유되는 고형분이 건조되어, 구상 (垢狀) (호상 (糊狀)) 의 덩어리가 생기는 것을 의미한다. 이온성 고분자의 함유량이 낮을수록, 유화 겔 조성물은 보다 우수한 효과를 발휘한다. 유화 겔 조성물이 HPC 또는 소수화 HPMC 를 함유하면, 상기 서술한 바와 같은 응집은 일어나지 않고, 적당히 점도를 증가시킬 수 있어, 피부에 도포할 때의 겔 조성물이 늘어져 탈락되는 것 및 뭉침도 억제할 수 있다. 또한. 소수화 HPMC 를 함유하는 유화 겔 조성물은, 도포시의 전연성도 우수하여, 도포 후에 잘 끈적거리지 않는 경향이 있다.

항산화제는, 디클로페낙나트륨의 광 또는 산소에 의한 자동 산화를 억제할 수 있는 성분이면 된다. 항산화제로는, 예를 들어, 2-메르캅토벤즈이미다졸, 에데트산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 토코페롤, 아세트산토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔, 디부틸하이드록시아니솔, 갈산에틸, 갈산프로필, 갈산이소프로필, 옥시벤존, 아스코르브산, 팔미트산아스코르빌을 들 수 있다. 디부틸하이드록시톨루엔은, 함유량이 적은 경우라도 충분한 항산화 작용을 발휘할 수 있는 점에서 바람직하다.

항산화제의 함유량은, 유화 겔 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 0.01 ∼ 2 질량％ 여도 되며, 0.02 ∼ 1 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.05 ∼ 0.5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 항산화제는, 유화 겔 조성물 중에 있어서, 수상에 함유되어 있어도 되고, 유상에 함유되어 있어도 된다.

계면 활성제는, 그 HLB 값이 14 이상인 비이온성 계면 활성제이면 된다. HLB 값은, 계면 활성제의 친수성과 친유성의 밸런스를 나타내는 수치로, 0 ∼ 20 의 범위에서 규정된다. HLB 값이 0 에 가까울수록 친유성이 강하고, HLB 값이 20 에 가까울수록 친수성이 강한 것을 의미한다. 예를 들어, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜 (10E.O.) (NIKKOL MYL-10, 닛코 케미칼즈 (주) 제조) 의 HLB 값은 12.5 이고, POE(15) 세틸에테르 (NIKKOL BC-15, 닛코 케미칼즈 (주) 제조) 의 HLB 값은 15.5 이다.

이와 같은 계면 활성제로는, 예를 들어, POE(9) 라우릴에테르, POE(21) 라우릴에테르, POE(25) 라우릴에테르, POE(10) 올레일에테르, POE(15) 올레일에테르, POE(20) 올레일에테르, POE(50) 올레일에테르, POE(12) 2 급 알킬에테르, POE 라놀린알코올, POE(30) 라놀린, POE(15) 세틸에테르, POE(20) 세틸에테르, POE(23) 세틸에테르, POE(25) 세틸에테르, POE(30) 세틸에테르, POE(40) 세틸에테르, POE(20) 스테아릴에테르, POE(20) 베헤닐에테르, POE(30) 베헤닐에테르, POE(20) POP(4) 세틸에테르, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 (25E.O.), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 (40E.O.), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 (45E.O.), 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜 (55E.O.), 디스테아르산폴리에틸렌글리콜-150, 테트라올레산 POE(60) 소르비트, 모노스테아르산 POE(20) 소르비탄, 모노이소스테아르산 POE(20) 소르비탄, 모노올레산 POE(20) 소르비탄, 모노라우르산 POE(6) 소르비트, 모노 야자유 지방산 POE(20) 소르비탄, POE(30) 콜레스탄올, POE(60) 경화 피마자유, POE(80) 경화 피마자유, POE(100) 경화 피마자유, 모노미리스트산데카글리세릴, 모노라우르산헥사글리세릴, 모노라우르산데카글리세릴, POE(25) 피토스탄올, POE(20) 피토스테롤, 디 POE(10) 라우릴에테르인산나트륨을 들 수 있다. 구체적으로는, NIKKOL BL-9, NIKKOL BL-21, NIKKOL BL-25, NIKKOL BO-10V, NIKKOL BO-15V, NIKKOL BO-20V, NIKKOL BO-50V, NIKKOL BT-12, NIKKOL BWA-10, NIKKOL TW-30, NIKKOL BC-15, NIKKOL BC-20, NIKKOL BC-23, NIKKOL BC-25, NIKKOL BC-30, NIKKOL BC-40, NIKKOL BS-20, NIKKOL BB-20, NIKKOL BB-30, NIKKOL BPC-34, NIKKOL MYS-25V, NIKKOL MYS-40V, NIKKOL MYS-45V, NIKKOL MYS-55V, NIKKOL CDS-6000P, NIKKOL GO-460V, NIKKOL TS-10V, NIKKOL TI-10V, NIKKOL TO-10V, NIKKOL GL-1, NIKKOL TL-10, NIKKOL DHC-30, NIKKOL HCO-60, NIKKOL HCO-80, NIKKOL HCO-100, NIKKOL Decaglyn 1-M, NIKKOL Hexaglyn 1-L, NIKKOL Decaglyn 1-L, NIKKOL BPSH-25, NIKKOL BPS-20, NIKKOL DLP-10 (모두 상품명, 닛코 케미칼즈 (주) 제조) 을 계면 활성제로서 사용해도 된다. 상기에 있어서, POE 뒤의 괄호 안에 기재된 숫자는, 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수이다.

계면 활성제가 폴리옥시에틸렌기를 갖는 경우, 그 HLB 값은 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수에 의해 변화할 수 있다. 예를 들어, 폴리옥시에틸렌알킬에테르의 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수는, 20 ∼ 150 이어도 되고, 30 ∼ 150 인 것이 바람직하다. 야자유 지방산 POE 소르비탄은, 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수가 20 ∼ 60 인 것이 보다 바람직하다.

또, 폴리옥시에틸렌알킬에테르의 알킬기는, 10 ∼ 24 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하고, 16 ∼ 24 개의 탄소 원자를 갖는 것이 보다 바람직하고, 18 ∼ 22 개의 탄소 원자를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 바람직한 계면 활성제는, POE 스테아릴에테르, POE 올레일에테르, POE 라우릴에테르, POE 미리스틸에테르, POE 팔미틸에테르, POE 옥틸도데실에테르, POE 세틸에테르 또는 POE 베헤닐에테르이다. POE 스테아릴에테르는, 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수가 45 ∼ 60 인 것이 보다 바람직하다. POE 세틸에테르는, 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수가 23 ∼ 60 인 것이 보다 바람직하다. POE 베헤닐에테르는, 옥시에틸렌 단위의 평균 부가 몰수가 20 ∼ 60 인 것이 보다 바람직하다.

HLB 값의 측정은, 당업자에게 주지된 방법으로 실시하면 된다. HLB 값의 측정은, 예를 들어, 표준이 되는 HLB 를 이미 알고 있는 계면 활성제와 HLB 를 모르는 시료를 각각 사용하여, 표준이 되는 오일 (예를 들어, 유동 파라핀) 과 정제수를 유화시켰을 경우에, 가장 안정적인 에멀션이 얻어지는 조합의 비율을 구하여 양자를 비교하는 방법을 들 수 있다. 측정에 사용하는 조성물의 조성은, 유상 40 질량％, 정제수 56 질량％, 계면 활성제 또는 HLB 를 모르는 시료 4 질량％ 여도 된다. 또, 측정 방법은, 일본 공개특허공보 2010-099017호, 일본 공개특허공보 2005-272750호, 일본 공개특허공보 2002-301352호 등의 기재를 참고로 해도 된다.

계면 활성제의 함유량은, 유화 겔 조성물 전체의 질량을 기준으로 하여, 0.5 ∼ 4 질량％ 여도 되며, 1 ∼ 3 질량％ 인 것이 바람직하고, 1.5 ∼ 2.5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 계면 활성제의 함유량이 4 질량％ 이하이면, 도포감이 보다 우수하고, 끈적거림이 느껴지기 어렵다. 계면 활성제의 함유량이 0.5 질량％ 이상이면, 뭉침을 보다 충분히 억제할 수 있어, 보다 충분한 유화 상태가 된다.

본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물은, 저급 알코올을 추가로 함유해도 된다. 저급 알코올은, 겔 기제에 있어서, 수용성 고분자와 겔을 형성하는 액성 매체로서 기능하는 것이다. 또, 저급 알코올을 함유하는 경우, 조성물을 도포한 후의 건조 시간을 단축할 수 있어, 사용감도 보다 향상된다. 저급 알코올은, 1 ∼ 6 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올이어도 되고, 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올이다. 탄소 원자수가 많은 알코올일 수록, 도포 후의 건조가 보다 느려진다. 저급 알코올로는, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올을 들 수 있고, 바람직하게는 에탄올이다. 저급 알코올은, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

저급 알코올의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 유화 겔 조성물에 함유되는 물의 질량을 기준으로 하여, 0.5 ∼ 2 배의 양이어도 되고, 0.6 ∼ 1.5 배의 양인 것이 바람직하며, 0.8 ∼ 1.2 배의 양인 것이 보다 바람직하다. 저급 알코올의 함유량이 물의 함유량의 0.5 배 이상의 양이면, 도포감을 보다 향상시킬 수 있고, 도포한 후의 건조 시간을 보다 단축할 수 있다. 저급 알코올의 함유량이 물의 함유량의 2 배 이하의 양이면, 겔화제의 팽윤 또는 용해를 보다 촉진할 수 있고, 겔 조성물의 유화 상태를 유지하기 쉬워지는 경향이 있으며, 알코올에 의한 피부에 대한 자극도 보다 저감할 수 있다.

본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물은, 다른 유효 성분, 유성 성분, 흡수 촉진제, 용해제, pH 조절제 등의 임의 성분을 추가로 함유해도 된다.

본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물은, 소수성 성분 (예를 들어, 특정한 생리 활성 물질, 항산화제, 유성 성분) 이 일체가 되어 유상을 형성하고, 필요에 따라서 유화시킴으로써, 유화 겔이 된다.

다른 유효 성분은, 의약 분야에 있어서, 약리 작용을 갖는 것이 알려져 있는 약물로서, 디클로페낙 또는 그 염 이외의 성분이면, 특별히 한정되지 않는다. 다른 유효 성분으로는, 예를 들어, 소염 진통약 (예를 들어, 인도메타신, 케토프로펜, 펠비낙, 풀루르비프로펜, 록소프로펜, 이부프로펜, 이부프로펜피코놀, 구아이아줄렌, 알란토인, 피록시캄, 글리시리진산, 글리시레틴산, 살리실산, 살리실산메틸, 모노살리실산에틸렌글리콜), 항히스타민약 (예를 들어, 케미컬 메디에이터 유리 억제제, 히스타민 H1 수용체 안타고니스트, 히스타민 H2 수용체 안타고니스트, 히스타민 H3 수용체 안타고니스트, 히스타민 H4 수용체 안타고니스트), 정유 (精油) 성분 (예를 들어, l-멘톨, 캠퍼, 리모넨, 이소풀레골, 보르네올, 오이게놀, 유칼리유, 박하유, 정향유, 계피유, 티트리유), 살균약 (예를 들어, 이소프로필메틸페놀, 클로르헥시딘글루콘산염, 아크리놀, 벤잘코늄염산염), 국소 마취약, 진양제 (예를 들어, 크로타미톤, 익타몰, 우드 타르), 혈행 촉진제 (예를 들어, 고추 추출 성분 (고추 엑기스, 고추 팅크), 캡사이신, 디하이드로캡사이신, 캡산틴, 노닐산바닐릴아미드, 니코틴산벤질), 스테로이드 호르몬, 베르베린, 황백 분말, 아르니카 팅크, 토코페롤 등을 들 수 있다. 생리 활성 물질은, 대응하는 화합물의 유리체의 형태여도 되고, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태여도 된다. 다른 유효 성분은, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

유성 성분은, 유화 겔 조성물의 유상을 구성할 수 있는 성분이면 된다. 유성 성분으로는, 예를 들어, 아보카도유, 아마인유, 올리브유, 오렌지유, 카밀레유, 참깨유, 밀배아유, 미강유, 홍화유, 스쿠알란 (피토스쿠알란, 올리브스쿠알란 등), 스쿠알렌, 대두유, 차유, 달맞이꽃유, 동백유, 테레빈유, 옥수수유, 유채씨유, 팜유, 박하유, 피마자유, 해바라기유, 호호바유, 면실유, 야자유, 유칼리유, 낙화생유, 레몬유, 로즈유 등의 식물성 오일, 우지, 거북이유, 유지, 마유, 밍크유, 라놀린, 난황유 등의 동물성 유지, 콜레스테롤류 (콜레스테롤, 피토스테롤 등), 지방산 (카프르산, 올레산 등), 지방족 알코올 (올레일알코올, 라우릴알코올, 이소스테아릴알코올 등), 지방산에스테르 (아디프산디이소프로필, 팔미트산이소프로필 등), 파라핀유, 실리콘유 등을 들 수 있다.

흡수 촉진제는, 디클로페낙 또는 그 염의 경피 흡수를 촉진시키는 작용을 갖는 것이면 되고, 디클로페낙 또는 그 염의 종류에 따라서 선택해도 된다. 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 세바크산디에틸, 아디프산디이소프로필 등의 지방산에스테르류, 탄산프로필렌, 크로타미톤, 프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.

용해제로는, 고급 알코올 (예를 들어, 세틸알코올, 스테아릴알코올, 바틸알코올, 베헤닐알코올, 올레일알코올, 헥사데실알코올, 옥틸도데칸올), 지방산에스테르 (예를 들어, 미리스트산이소프로필, 미리스트산옥틸도데실, 미리스트산세틸, 미리스트산미리스틸, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필, 아디프산디이소프로필, 올레산올레일, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸, 중쇄 지방산트리글리세라이드, 프로필렌글리콜지방산에스테르 등), N-메틸-2-피롤리돈, 트리아세틴, 벤질알코올, l-멘틸글리세릴에테르, 다가 알코올 (글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 소르비톨, 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, l-멘톡시프로판-1,2-디올 등), 디메틸술폭시드를 들 수 있다.

pH 조정제는, 유화 겔 조성물의 pH 를 피부에 적합한 pH 가 되도록 첨가하는 성분이다. pH 조정제로는, 예를 들어, 시트르산, 아세트산, 락트산, 인산 등의 산성화제, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 인산수소나트륨 등의 알칼리화제를 들 수 있다. 바람직한 pH 조정제는, 디에탄올아민이다.

본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물의 pH 는, 7.0 이상인 것이 바람직하고, 7.0 보다 큰 것이 보다 바람직하고, 7.3 이상인 것이 더욱 바람직하다. pH 가 7.3 이상이면, 약물 (디클로페낙나트륨) 의 안정성이 보다 높아지고, 경피 흡수성도 보다 우수하다. 또, 본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물의 pH 는, 8 이하인 것이 바람직하다.

본 실시형태에 관련된 유화 겔 조성물은, 예를 들어, 각 성분을 칭량하여 취하고, 교반 등에 의해 혼합하여, 유화 조성물을 얻을 수 있다.

겔 조성물의 조제에 있어서, 수용성 성분을 혼합하여 수상을 형성한 후에, 소수성 성분을 추가하여 혼합해도 되고, 소수성 성분을 혼합하여 유상을 형성한 후에, 수용성 성분을 추가하여 혼합해도 되며, 다른 방법이어도 된다.

겔 조성물의 유화 방법은, 단순히 혼합해도 되고, 혼합시에 고압 호모게나이저 또는 고속 교반기를 사용 함으로써, 조성물에 높은 전단력을 부가해도 된다. 또, 조성물을 가온 또는 냉각하여 유화시켜도 된다. 유화 방법은, 수용성 성분과 소수성 성분의 조합, 유화제의 유무를 고려하여, 당업자는 적절히 선택하면 된다.

실시예

시험예 1 : 항산화제

표 1 및 2 의 기재에 따라서, 각 성분을 혼화하여, 참고예 1 ∼ 22 의 조성물을 조제하였다. 표 1 에 기재된 「성분 A」 및 그 함유량은, 표 2 의 기재에 따라서, 정제수의 함유량은 조성물 전체가 100 질량％ 가 되도록 설정하였다. 표 1 중의 기타 성분은, 디클로페낙나트륨 이외의 생리 활성 물질 및 임의 성분이다.

얻어진 조성물을 바이알병 안에 봉입하고, 60 ℃ 의 항온 챔버 안에 세워서 가만히 정지시켜 두고, 1 개월간 보관하였다. 1 개월 후, 바이알병을 항온 챔버로부터 꺼냈다. 바이알병으로부터 조성물을 꺼내어, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 디클로페낙 농도를 정량하였다. 또, 조제 직후의 각 조성물에 함유되는 디클로페낙의 양을 초기값 (100 ％) 으로 하여, 보관 후의 조성물에 함유되는 디클로페낙의 잔존율 (％) 을 산출하였다.

결과를 표 2 에 나타낸다. 평가는, 이하의 기준에 따라서 분류하였다.

A : 잔존율이 99 ％ 이상이다

B : 잔존율이 98 ％ 이상 99 ％ 미만이다

C : 잔존율이 97 ％ 이상 98 ％ 미만이다

D : 잔존율이 97 ％ 미만이다

시험예 2 : 약물 안정성의 평가

표 3 에 따라서, 각 성분을 혼합한 후, 유화 겔 조성물을 조제하였다. 표 3 중의 숫자는, 「질량％」를 의미한다. 소수화 HPMC 로서, 스테아릴옥시 HPMC (스테아릴옥시하이드록시프로필옥시기 = 0.3 ∼ 0.6 질량％) 를 사용하였다. 표 3 중의 기타 성분은, 디클로페낙나트륨 이외의 생리 활성 물질 및 임의 성분이다.

얻어진 참고예 23 및 24 의 유화 겔 조성물을 알루미늄 라미네이트 튜브 중에 봉입하고, 60 ℃ 의 항온 챔버 안에 가만히 정지시켜 두었다. 1 개월 후, 튜브를 항온 챔버로부터 꺼냈다. 유화 겔 조성물을 육안으로 관찰하여, 분리된 유층의 두께를 측정하였다. 튜브로부터 유화 겔 조성물을 꺼내어, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 디클로페낙, 분해물 1 (1-[2,6-디클로로페닐]-2-인돌리논), 분해물 2 (2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산에틸) 의 농도는, 디클로페낙의 검량선에 의해 환산하여 산출하였다. 각 화합물의 농도를 이론량 (조제시의 디클로페낙 농도를 100 ％ 로 한다) 에 대한 상대값으로서 표 4 에 나타냈다.

시험예 3 : 겔 조성물의 보존 안정성의 평가

표 5 및 표 6 에 따라서, 각 성분을 혼합한 후, 겔 조성물을 조제하였다. 표 5 중의 숫자는, 「질량％」를 의미하고, 성분 C 로서 표 6 에 기재된 성분을 사용하였다. 정제수와 무수 에탄올에 관해서, 최종적인 겔 조성물의 총질량이 디클로페낙나트륨의 질량의 100 배가 되도록, 정제수와 무수 에탄올의 혼합 용액 (질량비 = 1 : 1) 을 추가하였다. 소수화 HPMC 로서, 스테아릴옥시 HPMC (스테아릴옥시하이드록시프로필옥시기 = 0.3 ∼ 0.6 질량％) 를 사용하였다. 표 5 중의 기타 성분은, 디클로페낙나트륨 이외의 생리 활성 물질, 및 임의 성분이다.

얻어진 비교예 1 ∼ 10 및 실시예 1 ∼ 3 의 겔 조성물을 시험관 중에, 겔 조성물의 깊이가 약 10 ㎝ 가 되도록 봉입하고, 60 ℃ 의 항온 챔버 안에 가만히 정지시켜 두었다. 13 일 후, 시험관을 항온 챔버로부터 꺼내고, 시험관의 측면으로부터 겔 조성물을 육안으로 관찰하여, 분리된 유층의 두께를 측정하였다.

결과를 표 7 및 도 1 에 나타낸다. 비교예 2 ∼ 10 의 겔 조성물은, 계면 활성제를 함유하지 않은 비교예 1 의 겔 조성물과 비교하여, 60 ℃ 에서 13 일간 보관 후에 분리된 유층의 양이 많아져, 보존 안정성이 저하된 것을 알 수 있었다. 한편, 실시예 1 ∼ 3 의 겔 조성물은, 보관 후에도 유층이 분리되지 않고, 균일한 상태를 유지하고 있었다.

시험예 4 : 약물 안정성의 평가

표 8 에 따라, 각 성분을 혼합한 후, 유화 겔 조성물을 조제하였다. 표 8 중의 숫자는, 「질량％」를 의미한다. 사용한 소수화 HPMC 는, 시험예 2 에 기재된 바와 같다. 표 8 중의 기타 성분은, 디클로페낙나트륨 이외의 생리 활성 물질 및 임의 성분이다. 락트산은, 겔 조성물의 pH 가 원하는 값이 되는 양으로 첨가되었다. 폴리소르베이트 80 의 HLB 값은, 15.0 이다.

얻어진 유화 겔 조성물을 알루미늄 라미네이트 튜브 안에 충전하고, 60 ℃ 의 항온 챔버 안에, 1 개월간 보관하였다. 1 개월 후, 알루미늄 라미네이트 튜브를 항온 챔버로부터 꺼냈다. 알루미늄 라미네이트 튜브로부터 조성물을 꺼내어, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 디클로페낙의 잔존량을 산출하였다. 디클로페낙 농도를 이론량 (조제시의 디클로페낙 농도를 100 ％ 로 한다) 에 대한 상대값으로서 표 9 에 나타냈다. 얻어진 값 (약물 잔존율) 을 시험예 1 의 평가 기준에 따라, 분류하였다.

결과를 표 9 에 나타낸다. 실시예 4 ∼ 8 은, 비교예 11 과 비교하여 약물 잔존율이 높았다.

시험예 5 : 약물 안정성의 평가

표 10 에 따라서, 각 성분을 혼합한 후, 유화 겔 조성물을 조제하였다. 표 10 중의 숫자는, 「질량％」를 의미한다. 사용한 소수화 HPMC 는, 시험예 2 에 기재된 바와 같다. 표 10 중의 기타 성분은, 디클로페낙나트륨 이외의 생리 활성 물질 및 임의 성분이다. 락트산 및 디에탄올아민은, 겔 조성물의 pH 가 원하는 값이 되는 양으로 첨가되었다. POE(30) 베헤닐에테르의 HLB 값은, 18.0 이다.

얻어진 유화 겔 조성물을 알루미늄 라미네이트 튜브 안에 충전하고, 60 ℃ 의 항온 챔버 안에, 1 개월간 보관하였다. 1 개월 후, 알루미늄 라미네이트 튜브를 항온 챔버로부터 꺼냈다. 알루미늄 라미네이트 튜브로부터 조성물을 꺼내어, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 디클로페낙의 잔존량을 산출하였다. 디클로페낙 농도를 이론량 (조제시의 디클로페낙 농도를 100 ％ 로 한다) 에 대한 상대값으로서 표 11 에 나타냈다. 얻어진 값 (약물 잔존율) 을 시험예 1 의 평가 기준에 따라, 분류하였다.

결과를 표 11 에 나타낸다. 실시예 9 ∼ 11 은, 모두 약물 잔존율이 높았다.

Claims

디클로페낙나트륨, 물, 겔화제, 항산화제, 및 HLB 가 14 이상인 계면 활성제를 함유하고,
상기 겔화제가, 비이온성 수용성 고분자이고,
상기 비이온성 수용성 고분자가, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 소수화 하이드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 화합물이고,
상기 항산화제가, 2-메르캅토벤즈이미다졸, 에데트산나트륨, 토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔 및 갈산프로필로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물을 함유하고,
상기 HLB 가 14 이상인 계면 활성제가, 폴리옥시에틸렌기를 갖는, 유화 겔 조성물로서,
카르복시비닐 폴리머를 함유하지 않는, 유화 겔 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 비이온성 수용성 고분자가, 소수화 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 함유하는, 유화 겔 조성물.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 HLB 가 14 이상인 계면 활성제가, 모노 야자유 지방산폴리옥시에틸렌소르비탄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌피토스테롤, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌베헤닐에테르 및 폴리옥시에틸렌올레일에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개의 화합물을 함유하는, 유화 겔 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 유화 겔 조성물의 pH 가 7.0 이상인, 유화 겔 조성물.