JP7048054B2 - 新規エステル体化合物並びにそれを用いたＰｉｎ１阻害剤、炎症性疾患治療剤及び大腸癌治療剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ナフチル基とエステル結合を有する新規な低分子有機化合物に関するものであり、また、当該化合物を用いたＰｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性腸疾患や非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等の炎症性疾患の治療剤又は予防剤、及び大腸癌の治療剤又は予防剤に関する。
炎症性腸疾患とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患であり、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）がその代表的な疾患である。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患であり、いずれも原因不明で完治させることが困難な難病である。
これらの疾患は、２０歳代を中心とする若年者に多く発症し、日本における患者数は顕著な増加傾向にある。そして、これらの疾患は、一旦は寛解に至っても再発を繰り返して全大腸切除術が必要となることも多く、また長期間の罹患の後に大腸癌を発症することも多い。
炎症性腸疾患に対しては、軽症例に対しては抗炎症薬、重症化するに従ってステロイドや免疫抑制剤が適用され、近年は抗ＴＮＦ－α抗体も使用されている。しかしながら、抗炎症薬の効果は弱く、ステロイドや免疫抑制剤は全身的な副作用が問題であり、抗ＴＮＦ－α抗体に関しても免疫力低下等の副作用や効果減弱の問題がある。したがって、炎症性腸疾患については、新たな治療法の開発が強く望まれている。
ところで、本発明者らは、以前に、シス－トランス異性化酵素の一種であるＰｉｎ１が、インスリンシグナルにおいて中心的な役割を果たすＩＲＳ－１と結合し、そのシグナル伝達を亢進させることを見出した（非特許文献１）。
Ｐｉｎ１は、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させるという特徴を有する。したがって、Ｐｉｎ１は、タンパク質のリン酸化を、タンパク質の構造変化に結びつける分子であり、細胞内のシグナル伝達に重要な役割を果たすと考えられる。Ｐｉｎ１については、Ｐｉｎ１ノックアウトマウスがアルツハイマー病様の症状を呈することや（非特許文献２）、Ｐｉｎ１阻害剤が癌細胞の増殖を抑制すること（非特許文献３及び４）が報告されている。
Ｐｉｎ１を阻害する化合物としては、フェニルアラニノールリン酸エステル誘導体、インドール又はベンズイミダゾールアラニン誘導体、フレデリカマイシンＡ化合物、フェニルイミダゾール誘導体、ナフチル置換アミノ酸誘導体、グルタミン酸又はアスパラギン酸誘導体等が報告されている（特許文献１～４及び非特許文献３～６）。
本発明者らは、以前に、Ｐｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有するJugloneと、
Figure 0007048054000001
 同じくＰｉｎ１阻害剤として公知の化合物であり、下記の構造を有する(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acid（以下、C1と称す）を用い、
Figure 0007048054000002
 大腸の炎症を誘導したマウスにこれらのＰｉｎ１阻害剤を経口投与したところ、炎症の発症が抑制されることを見出した。しかしながら、これらＰｉｎ１阻害剤を炎症性腸疾患の治療剤とするためには、Ｐｉｎ１阻害剤の他臓器への副作用を防ぐことが課題であった（非特許文献７）。
非特許文献８及び９には、エナンチオ選択的な不斉合成により、２－ヒドロキシ－３－ナフチルプロピオン酸の誘導体となる化合物を合成したことが記載されているが、当該化合物がＰｉｎ１阻害作用を有することや、炎症性腸疾患の治療剤になることについては何ら記載されていない。
炎症性腸疾患と同じく近年増加している炎症性疾患の一つに、非アルコール性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis：ＮＡＳＨ）がある。肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、食べ過ぎ等の原因によりアルコール性脂肪肝に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患（Non-alcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）のうち、肝臓組織の炎症や線維化を伴う重度の病態に進展したものがＮＡＳＨである。
ＮＡＳＨは、治療をせずに放置すれば、最終的に肝硬変や肝臓癌に至る疾患であることが明らかとなり、臨床的にも重要視されるようになっている。しかしながら、ＮＡＳＨの確立した治療法はなく、食事療法が第一とされており、薬物療法としては、肝臓細胞の核内にある胆汁酸受容体であるファネルソイドＸ受容体（ＦＸＲ）のリガンドであるオベチコール酸（６－エチル－ケノデオキシコール酸）に効果が認められ（特許文献５）、現時点で臨床試験が進められている。
このように、炎症性腸疾患やＮＡＳＨ等の炎症性疾患に対する有効な治療剤を開発することが近年の課題となっていた。
国際公開第２００４／０８７７２０号公報 国際公開第２００６／０４０６４６号公報 国際公開第２００５／００７１２３号公報 国際公開第２００２／０６０４３６号公報 国際公開第２００５／０８９３１６号公報
Yusuke Nakatsu（中津 祐介）、Tomoichiro Asano（浅野 知一郎）外21名著、The Journal of Biological Chemistry誌（J. Biol. Chem.）、2011年6月10日発行（2011年3月17日オンライン版発行）、Vol.286、No.23、pp.20812～20822 Yih-Cherng Liou外11名著、Nature誌、2003年7月31日発行、Vol.424、pp.556～561 Andrew Potter外16名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年11月15日発行（2010年9月17日オンライン版発行）、Vol.20、No.22、pp.6483～6488 Andrew Potter外14名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年1月15日発行（2009年11月22日オンライン版発行）、Vol.20、No.2、pp.586～590 Liming Dong外11名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2010年4月1日発行（2010年2月14日オンライン版発行）、Vol.20、No.7、pp.2210～2214 Hidehiko Nakagawa外6名著、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters誌（Bioorg. Med. Chem. Lett.）、2015年12月1日発行（2015年10月22日オンライン版発行）、Vol.25、pp.5619～5624 浅野知一郎著、「Ｐｉｎ１阻害薬による炎症性腸疾患の新規治療」、大阪商工会議所主催ＤＳＡＮＪ疾患別商談会（消化器疾患領域）資料、2015年1月30日発行 Yan Liuら外6名著、Journal of the American Chemical Society誌（J. Am. Chem. Soc.）、2006年10月17日オンライン版発行、vol.128、pp.14212～14213 Mark J. Burk外2名著、Journal of the American Chemical Society誌（J. Am. Chem. Soc.）、1998年4月28日オンライン版発行、vol.120、pp.4345～4353
本発明は、上記従来の状況に鑑み、副作用が少なく有効性の高い、炎症性腸疾患やＮＡＳＨ等の炎症性疾患の治療剤を開発することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究を行った結果、エステル結合を有するナフチルアルカン酸の誘導体を数多く合成することにより、新規な化合物群を開発した。これらの新規化合物は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有するとともに、エステル結合を有することから腸で作用した後に分解されやすく、有用な炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤となることを見出した。また、これらの新規化合物は、ＮＡＳＨの治療効果もあり、広く炎症性疾患の治療剤として使用でき、さらには大腸癌の治療剤又は予防剤としても使用できることを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち、本発明は、新規化合物又はその塩に関する下記の第１の発明と、Ｐｉｎ１阻害剤に関する下記の第２の発明と、医薬組成物に関する下記の第３の発明と、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤に関する下記の第４の発明と、大腸癌の治療剤又は予防剤に関する下記の第５の発明を提供する。
第１の発明は、次の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を提供する。
式（Ｉ）
Figure 0007048054000003
 （式中、ｍは０～３の整数を示し、ｎは０～２の整数を示し、１≦ｍ＋ｎ≦３であり、
Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
Ｒ２は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
Figure 0007048054000004
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式アリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
であり、
Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
Ｘは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基、－Ｒ５－ＮＨ－基、－ＮＨ－Ｒ５－基（Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、又は第２級若しくは第３級アミノ基である。）
第１の発明の化合物又はその塩においては、Ｒ１が、水素原子であることが好ましい。
また、上記いずれかの化合物又はその塩においては、
Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基、又は次の式（II）で示される基であることが好ましい。
Figure 0007048054000005
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
この場合においては、さらに好ましくは、Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基であるのがよい。
上記いずれかの化合物又はその塩においては、＊印で示される不斉炭素原子における立体配置がＲ体であることが好ましい。
第２の発明は、上記いずれかの化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤を提供する。
第３の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
第４の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤を提供する。
第４の発明の治療剤又は予防剤においては、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、又は肺線維症を適用対象とすることが好ましく、なかでも、炎症性腸疾患を適用対象とすることがより好ましい。
ここで、炎症性腸疾患とは、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。
第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第４の発明は、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第４の発明は、上記いずれかの化合物を患者に投与することにより、線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
第５の発明は、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、大腸癌の治療剤又は予防剤を提供する。
第５の発明は、大腸癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものでもある。
第５の発明は、大腸癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、上記いずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものでもある。
また、第５の発明は、上記いずれかの化合物を患者に投与することにより、大腸癌を治療又は予防する方法を提供するものでもある。
第１の発明の新規な化合物又はその塩は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する化合物又はその前駆体となり、あるいは、組織の炎症を抑制する化合物又はそのプロドラッグとなるため、Ｐｉｎ１阻害剤の開発、あるいは、炎症性疾患等の医薬品の開発に用いることができるという効果を奏する。
第２の発明のＰｉｎ１阻害剤は、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有し、又はそのような活性を有する化合物に変化するという効果を奏する。
第３の発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として疾患を治療又は予防する効果を奏する。
第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）等の炎症性疾患の症状を軽減し又は予防する効果を奏する。そして、第４の発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、エステル結合を有することにより分解されやすい化合物を有効成分とすることから、経口投与等して消化管で作用した後に分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏する。
第５の発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、腸組織の炎症を軽減し、癌の増殖を抑制することにより、大腸癌を治療又は予防する効果を奏する。そして、第５の発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、エステル結合を有することにより分解されやすい化合物を有効成分とすることから、経口投与等して大腸で作用した後に分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏する。
Ｐｉｎ１遺伝子座、Ｐｉｎ１ノックアウトマウスを作成するにあたり使用したターゲティングベクター及び相同組み換え後の遺伝子座を模式的に示す図である。 野生型マウス（ＷＴ）とＰｉｎ１ノックアウトマウス（ＫＯ）の大腸の組織学的検討結果を示す図面に代わる写真である。ｃｏｎｔｒｏｌ（水）及びＤＳＳ（Dextran sulfate sodium）投与による野生型マウスおよびノックアウトマウスのＨ＆Ｅ染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）（上段）、ＰＡＳ染色（中段）、ＡＢ－ＰＡＳ染色（下段）の顕微鏡写真をそれぞれ示す。 AMPKのリン酸化を検出する免疫染色の一例を示す図面に代わる写真である。「－」は、Ｐｉｎ１阻害剤を添加しなかった場合のAMPKのリン酸化の程度を示し、「C1」、「H-30」、「H-31」、「H-32」及び「H-33」は、それぞれのＰｉｎ１阻害剤を添加した場合のAMPKのリン酸化の程度を示す。 潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験における、マウスの体重計測結果と組織学的検討の結果を示す、図面に代わるグラフと写真である。図４（Ａ）は、マウスの体重の計測結果を、投与開始前の体重との比（パーセント）で示したグラフである。図４（Ｂ）は、マウスの大腸の切片を染色した結果を示す写真である。図４（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「5-ASA」、「H-31」、「H-179」は、それぞれの化合物を投与した場合を示す。 投与方法による効果の違いを検証した結果を示す図面に代わるグラフである。図５（Ａ）は、経口投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフを示し、図５（Ｂ）は、腹腔投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフを示す。図５（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「H-31」は、実施例２－７で合成した化合物を投与した場合を示す。 潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験を再度行った結果を示す、図面に代わるグラフと写真である。図６（Ａ）は、マウスの体重の計測結果を示すグラフであり、図６（Ｂ）は、マウスの結腸の長さを計測した結果を示すグラフであり、図６（Ｃ）は、マウスの大腸の切片を染色した結果を示す写真である。図６（Ａ）及び（Ｂ）において、「300」及び「150」は、それぞれ、「5-ASA」（5-アミノサリチル酸）の投与量を、それぞれ「300mg/Kg/日」及び「150mg/Kg/日」とした場合を示す。 治療実験を行ったマウスの腸管でのＰｉｎ１の発現量を測定した結果を示す図面に代わる写真である。図７（Ａ）は、DSSを投与し化合物を何も投与しなかったマウスでのＰｉｎ１タンパク発現量の経時変化を検出した結果を示す。図７（Ｂ）は、各投与条件において７日間投与した後の腸管におけるＰｉｎ１タンパクの発現量を測定したものである。 ＮＡＳＨ治療実験におけるマウスの血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果をに示すグラフである。図８（Ａ）は、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）濃度の測定結果を示す。図８（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）濃度の測定結果を示す。 ＮＡＳＨ治療実験において、マウスの肝臓組織の切片をＡｚａｎ染色して線維化の程度を顕微鏡観察した結果を示す図面に代わる写真である。図９（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｃ）は、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。 大腸癌治療実験における、個体ごとの大腸癌１個あたりの腫瘍面積の分布を測定した結果を示すグラフである。左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス（コントロール）、Ｈ－３１を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を、それぞれ箱ヒゲ図により示す。
１．化合物又はその塩
１－１．化合物の構造
本発明の化合物は、次の式（Ｉ）で表される化学構造を有する。
Figure 0007048054000006
式（Ｉ）中、ｍは０～３の整数を示し、ｎは０～２の整数を示すが、ｍとｎは１≦ｍ＋ｎ≦３の関係を満たす整数である。すなわち、（ｍ，ｎ）の組み合わせは、（０，１）、（０，２）、（１，０）、（１，１）、（１，２）、（２，０）、（２，１）、（３，０）の８種類である。
本発明の化合物は、ナフチル基の部分と、それと連結した鎖状部分からなる。鎖状部分は、ナフチル基の任意の箇所に連結した構造をとることができるが、それらの構造は、ナフチル基の１位の箇所に連結した構造と、ナフチル基の２位の箇所に連結した構造の２つに分けられる。
本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の２位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の８種の組み合わせに基づき、次の式（III）～（Ｘ）に示される８種類の化学構造を有することができる。
Figure 0007048054000007
式（III）は、式（Ｉ）においてｍ＝０かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（IV）は、式（Ｉ）においてｍ＝０かつｎ＝２である場合の式を表す。
式（Ｖ）は、式（Ｉ）においてｍ＝１かつｎ＝０である場合の式を表す。
式（VI）は、式（Ｉ）においてｍ＝１かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（VII）は、式（Ｉ）においてｍ＝１かつｎ＝２である場合の式を表す。
式（VIII）は、式（Ｉ）においてｍ＝２かつｎ＝０である場合の式を表す。
式（IX）は、式（Ｉ）においてｍ＝２かつｎ＝１である場合の式を表す。
式（Ｘ）は、式（Ｉ）においてｍ＝３かつｎ＝０である場合の式を表す。
本発明の化合物は、鎖状部分がナフチル基の１位の箇所に連結した場合には、（ｍ，ｎ）の８種の組み合わせに基づき同様に、次の式（XII）～（XIX）に示される８種類の化学構造を有することができる。
Figure 0007048054000008
本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。
本発明の化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、本発明の化合物をプロドラッグとして使用することができる。
本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ２は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基、又は次の式（II）で表される基
Figure 0007048054000009
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
を示す。
本発明の化合物については、特に、ナフチル基の部分と、カルボキシル基の部分と、Ｒ２の部分とが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。Ｒ２の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
また、本発明の化合物においては、エステル結合を解してＲ２が連結しているため、体内等でエステル結合が加水分解されてＲ２が脱離し、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性の無い化合物に変化することができる。
上記式（II）は、環Ａ及び環ＢがＲ４を介して連結している基である。ここで、Ｒ４は単結合とすることができる。すなわち、式（II）で表される基は、次の式（XXI）に示すように、環Ａと環Ｂとが直接連結していてもよい。
Figure 0007048054000010
また、Ｒ４は、２価のオキシ基とすることもでき、この場合、式（II）で表される基は、次の式（XXII）のように表される。
Figure 0007048054000011
Ｒ２が式（II）で表される基である場合には、Ｘと連結するにあたり、環Ａ、環Ｂ、又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。
Ｒ２が式（II）で表される基である場合における、本発明の化合物の３つの構造を次の式（XXIII）～（XXV）に示す。
Figure 0007048054000012
本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｒ３は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基である。Ｒ３は、ナフチル基の１～８位のいずれの箇所に設けてもよいが、本発明の化合物の鎖状部分がナフチル基に連結する箇所については、Ｒ３を設けることはできない。また、Ｒ３は、ナフチル基に設けなくともよく、鎖状部分以外に置換基を有さないナフチル基とすることもできる。Ｒ３をナフチル基に設ける場合には、１～７個設けることができるが、それぞれ異なる置換基としてもよく、また、全部又は一部が同一の置換基としてもよい。
本発明の化合物を表す式（Ｉ）において、Ｘは、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニレン基、－Ｒ５－ＮＨ－基、－ＮＨ－Ｒ５－基（Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキレン基、又は置換基を有していてもよい炭素数２～５のアルケニレン基を示す。）、又は第２級若しくは第３級アミノ基である。
Ｘは、単結合とすることもでき、この場合、式（Ｉ）は、次の式（XXVI）で表される。
Figure 0007048054000013
本発明の化合物は、＊で示される箇所に不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在する。本発明の化合物において、＊印で示される不斉炭素原子における立体配置は、Ｒ体としても、Ｓ体としても、ラセミ体としても、いずれか一方が多いものとしてもよいが、合成の容易さの点等から、Ｒ体とすることが好ましい。
本発明において、Ｒ体又はＳ体の表記については、カーン・インゴルド・プレローグ順位則（Cahn-Ingold-Prelog priority rule）に従って表記する。
本発明において、式（Ｉ）のＲ１等で使用される「炭化水素基」とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基又は芳香族炭化水素基とすることができ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、及びアラルキル基が挙げられる。
ここで、「アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基とすることができる。「アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基等のアルケニル基とすることができる。「アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、１－プロピニル基等とすることができる。「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等とすることができる。「アリール基」としては、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。「アラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、スチリル基、フェネチル基等とすることができる。
本発明において、式（Ｉ）のＲ１及びＲ２並びに式（II）の環Ａ及び環Ｂ等で使用される「複素環基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種又は２種を１ないし４個ヘテロ原子として含む、５ないし１４員環で、単環式ないし５環式の複素環基とすることができる。具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、２－又は３－チエニル基、２－又は３－フリル基、１－、２－又は３－ピロリル基、１－、２－又は３－ピロリジニル基、２－、４－又は５－オキサゾリル基、３－、４－又は５－イソオキサゾリル基、２－、４－又は５－チアゾリル基、３－、４－又は５－イソチアゾリル基、３－、４－又は５－ピラゾリル基、２－、３－又は４－ピラゾリジニル基、２－、４－又は５－イミダゾリル基、１,２,３－トリアゾリル基、１,２,４－トリアゾリル基、１Ｈ－又は２Ｈ－テトラゾリル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基とすることができる。また、例えば、２－、３－又は４－ピリジル基、Ｎ－オキシド－２－、３－又は４－ピリジル基、２－、４－又は５－ピリミジニル基、Ｎ－オキシド－２－、４－又は５－ピリミジニル基、チオモルホリニル基、モルホリニル基、ピペリジノ基、２－、３－又は４－ピペリジル基、チオピラニル基、１,４－オキサジニル基、１,４－チアジニル基、１,３－チアジニル基、ピペラジニル基、トリアジニル基、３－又は４－ピリダジニル基、ピラジニル基、Ｎ－オキシド－３－又は４－ピリダジニル基等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基とすることができる。また、例えば、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、キサンセニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、インドリジニル基、キノリジニル基、１,８－ナフチリジニル基、ジベンゾフラニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ペリミジニル基、フェナジニル基、クロマニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、７Ｈ－ピラジノ[２，３―ｃ]カルバゾリル基、等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環式ないし４環式縮合環基とすることができる。
本発明において、式（Ｉ）のＲ１で使用される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、第１級アミノ基、第２級アミノ基、又は第３級アミノ基とすることができる。第２級アミノ基としては、置換基を１つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等とすることができる。また、第３級アミノ基としては、同一又は異なる置換基を２つ有するアミノ基とすることができ、これらに限定されるわけではないが、例えば、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基等とすることができる。
本発明において、式（Ｉ）のＲ２並びに式（II）の環Ａ及び環Ｂ等で使用される「アリール基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フルオレニル基、アンスリル基、ビフェニレニル基、フェナントレニル基、ａｓ－インダセニル基、ｓ－インダセニル基、アセナフチレニル基、フェナレニル基、フルオランセニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、ヘキサセニル基等とすることができる。
そして、式（Ｉ）のＲ２等で使用される「多環式のアリール基」とは、上記アリール基のうち、フェニル基を除いたものである。本発明においては、「多環式のアリール基」としては、好ましくは２環ないし４環式のアリール基を用いるのがよい。
本発明において、式（Ｉ）のＲ２等で使用される「アリールオキシ基」とは、上記アリール基に－Ｏ－が連結したものである。「アリールオキシ基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等とすることができる。
本発明において、式（Ｉ）のＲ２等で使用される「アラルキル基」とは、上記アリール基にアルキル基が連結したものである。「アラルキル基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、フェニルメチル基、２－フェニルエチル基等とすることができる。
本発明において、Ｒ４、Ｒ５及びＸ等で使用される「アルキレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチレン基、エチリデン基、プロピレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基が挙げられる。
これらのうち、炭素数１～３のアルキレン基は、これらに限定されるわけではないが、例えば、メチレン基、エチリデン基、プロピレン基、トリメチレン基、イソプロピリデン基等である。
本発明において、Ｒ４、Ｒ５及びＸ等で使用される「アルケニレン基」としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、１－メチル－１－プロペニレン基、２－メチル－１－プロペニレン基、２－ブテニレン基、２－ペンテニレン基、１、３－ブタジエニレン基、３－ジメチル－１－プロペニレン基、１、４－ヘキサジエニレン基等の二重結合を１～３個有する炭素数２～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルケニレン基が挙げられる。
これらのうち、炭素数２～３のアルケニレン基は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、２－プロペニレン基等である。
本発明において、Ｘ等で使用される「第２級若しくは第３級のアミノ基」については、第２級アミノ基としては、－ＮＨ－を用いることができ、第３級アミノ基としては、－ＮＲ６－を用いることができる。ここで、Ｒ６は、置換基を示す。
本発明において使用される「置換基」とは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ１－６アルキル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３－６シクロアルキル基）、アルキニル基（例えば、エチニル基、１－プロピニル基、プロパルギル基等のＣ２－６アルキニル基）、アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基などのＣ２－６アルケニル基）、アラルキル基（例えば、ベンジル基、α-メチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７－１１アラルキル基）、アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基などのＣ６－１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ等のＣ１－６アルコキシ基）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ６－１０アリールオキシ基）、アルカノイル基（例えば、ホルミル基や、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基等のＣ１－６アルキル－カルボニル基）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ６－１０アリール－カルボニル基）、アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基や、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基等のＣ１－６アルキル－カルボニルオキシ基）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基等のＣ６－１０アリール－カルボニルオキシ基）、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等のＣ１－６アルコキシ－カルボニル基）、アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ７－１１アラルキルオキシカルボニル基）、カルバモイル基、ハロゲノアルキル基（例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリフルオロメチル基、２,２,２－トリフルオロエチル基等のモノ－、ジ－またはトリ－ハロゲノ－Ｃ１－４アルキル基）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のモノ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、ジアルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のジ－Ｃ１－４アルキルアミノ基）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、イソプロキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ１－６アルコキシカルボニルアミノ基）、環状アミノ基（炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基であり、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジル基、ピリジル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、Ｎ－エチルピペラジニル基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等のＣ１－３アルキレンジオキシ基）、ヒドロキシ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ－プロピルスルファモイル、Ｎ－イソプロピルスルファモイル、Ｎ－ブチルスルファモイル等のモノ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルスルファモイル基等のジ－Ｃ１－６アルキルスルファモイル基）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基等のＣ１－６アルキルチオ基）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ６－１０アリールチオ基）、アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基等のＣ１－６アルキルスルフィニル基）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等のＣ１－６アルキルスルホニル基）、又はアリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ６－１０アリールスルホニル基）である。
本発明において、Ｒ３で使用される「原子の数が１～１０の置換基」とは、前記の置換基のうち原子の数が１～１０個のものであり、これらに限定されるわけではないが、例えば、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、ビニル基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、クロロメチル基、アミノ基、メチルアミノ基、ヒドロキシ基、スルホ基、メチルチオ基等を用いることができる。
本発明において、「置換基を有していてもよい」とは、上記のような置換基を有するか、又は有さないことを意味する。置換基を有する場合には、２以上の置換基を有することができ、それらは同一又は異なる置換基であってよい。本発明の化合物において、「置換基を有していてもよい」場合には、置換基の数を０～３個とするのが好ましい。
本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２又はＸに「置換基を有していてもよい～基」を有するものであり、また、Ｒ３はナフチル基に連結した０～７個の置換基であるが、これらの「置換基」を有する場合には、Ｒ１又はＸに「置換基」を有することが好ましい。また、本発明の化合物においては、これらの「置換基」を一つも有していないことが、さらに好ましい。
１－２．化合物の塩
本発明の化合物の塩としては、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性又は塩基性のアミノ酸との塩などとすることができる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物が酸性官能基を有する場合には、無機塩基、有機塩基、塩基性のアミノ酸との塩とすることができる。また、式（Ｉ）で表される本発明の化合物が、塩基性官能基を有する場合には、無機酸、有機酸、酸性アミノ酸との塩とすることができる。
無機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、トリメチルアミン、エタノールアミン、シクロヘキシルアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸などとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられ、塩基性のアミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジンとの塩が挙げられる。
１－３．化合物の製造方法
本発明の化合物は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ナフチル基を有するアミノ酸の誘導体を原料として、次の反応式で示されるスキームにより合成することができる。
Figure 0007048054000014
上記スキームにおいて、（１）の反応は、ナフチル基を有するアミノ酸誘導体を原料として用い、そのアミノ基を、置換反応にて、水酸基とする反応である。また、（２）の反応は、Ｒ１を有するアルコールを、ヒドロキシカルボン酸誘導体のカルボン酸と反応させて脱水縮合することにより、ヒドロキシカルボン酸誘導体にエステル結合を介してＲ１を連結する反応である。そして、（３）の反応は、Ｒ２及びＸを有するカルボン酸と、（１）の反応により生じた水酸基と反応させて脱水縮合することにより、エステル結合を介してＸ及びＲ２を連結する反応である。
上記スキームにおいて、Ｒ１がＨである化合物を合成する場合には、（１）～（３）の反応を行った後に加水分解等によりＲ１を脱離することで、Ｒ１がＨである化合物を得ることができるし、また、ヒドロキシカルボン酸誘導体を直接Ｒ２及びＸを有するカルボン酸と脱水縮合することにより、（２）の反応を行わずに、Ｒ１がＨである化合物を得ることもできる。
２．Ｐｉｎ１阻害剤
Ｐｉｎ１とは、タンパク質におけるプロリンのシス／トランス立体構造変化を触媒するペプチジルプロリル シス－トランス異性化酵素（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase: PPIase）の一種であり、リン酸化したセリン又はスレオニンの次に位置するプロリンに特異的に作用して立体構造を変化させる酵素である。
本発明のＰｉｎ１阻害剤は、このＰｉｎ１の機能を阻害する化合物であり、前記１．に記載した式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ｐｉｎ１阻害剤として用いることができる。
本発明において、「Ｐｉｎ１の機能を阻害する」とは、Ｐｉｎ１の異性化酵素活性（イソメラーゼ活性）を阻害すること、及び／又は、Ｐｉｎ１がＩＲＳ－１等の他のタンパク質と結合若しくは相互作用する活性を阻害することを意味する。
本発明のＰｉｎ１阻害剤は、式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、Ｐｉｎ１阻害剤のプロドラッグとして用いることができる。
本発明のＰｉｎ１阻害剤については、特に、ナフチル基の部分と、カルボキシル基の部分と、Ｒ２の部分とが、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性に関与するものと考えられる。Ｒ２の部分については、芳香環又は複素環を有するバリエーションの広い化学構造とすることができる。
しかしながら、Ｒ２の部分が２つ以上の環又は縮合環を有する場合に、より強くＰｉｎ１の機能を阻害する活性を奏することから、Ｒ２については、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基、又は次の式（II）で示される基とすることが好ましい。
Figure 0007048054000015
 （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基を示し、Ｒ４は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ４のいずれかの部位でＸと連結する。）
式（II）で示される基については、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure 0007048054000016
本発明のＰｉｎ１阻害剤においては、さらに好ましくは、Ｒ２が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基であることが好ましい。
この場合には、本発明のＰｉｎ１阻害剤は、強くＰｉｎ１の機能を阻害する活性を奏する。
さらに好ましくは、Ｒ２が、多環式のアリール基、２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は多環式のアリールオキシ基であるのがよい。
ここで、「置換基を有していてもよい多環式のアリール基」については、前記１．で説明したとおりであるが、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure 0007048054000017
また、「置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基」については、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure 0007048054000018
「置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基」については、具体的に例示すると、これらに限定されるわけではないが、次のような基を用いることができる。
Figure 0007048054000019
本発明のＰｉｎ１阻害剤がＰｉｎ１の機能を阻害する活性は、これらに限定されるわけではないが、例えば、ＡＭＰＫ（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ）のリン酸化を指標とすることで（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266を参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。また、ペプチドを基質としたＰｉｎ１によるイソメラーゼ活性を、吸光度の変化により検出することで（Hailong Zhao et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, Vol.24, pp.5911-5920参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することもできる。あるいは、基質となるペプチドと競合するＰｉｎ１への結合を検出することで（Shuo Wei et al., Nature Medicine, Vol.21, No.5, pp.457-466, online methods参照）、本発明のＰｉｎ１阻害剤によるＰｉｎ１の機能を阻害する活性を測定することができる。
３．医薬組成物
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含む組成物である。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりである。そして、その薬学的に許容される塩としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、化合物内に酸性の官能基を有する場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等とすることができる。また、化合物内に塩基性の官能基を有する場合には、これらに限定されるわけではないが、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸等との塩とすることができる。
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを混合することにより得ることができ、例えば、これらに限定されるわけではないが、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、注射剤、坐剤、貼付剤、点眼剤、吸入剤とすることができる。
本発明の医薬組成物で使用する、薬学的に許容される担体としては、各種無機又は有機担体物質を用いることができる。医薬組成物を、錠剤、顆粒剤等の固形剤とする場合には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を用いることができ、液剤、注射剤等の液状製剤とする場合には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤等を用いることができる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、防腐剤、着色剤等の添加物を用いることもできる。
これらに限定されるわけではないが、賦形剤としては、例えば、乳糖、Ｄ－マンニトール、デンプン等を用いることができ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を用いることができ、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ゼラチン等を用いることができ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースなどを用いることができる。
また、溶剤としては、例えば、蒸留水、アルコール、プロピレングリコール等を用いることができ、溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、エタノール等を用いることができ、懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができ、緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩等を用いることができる。
本発明の医薬組成物は、Ｐｉｎ１の機能の阻害を一つの作用機序として各種疾患を治療又は予防することができる。
本発明の医薬組成物で使用する式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、プロドラッグとして用いることができる。
４．線維化を伴う炎症性疾患の治療剤・予防剤
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
本発明において、線維化を伴う炎症性疾患とは、組織の炎症が継続することにより線維化を引き起こす疾患であり、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、炎症性腸疾患、及び肺線維症を含む。
本発明において、「炎症性腸疾患」とは、大腸や小腸の粘膜に慢性の炎症や潰瘍を引き起こす疾患の総称である。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎（Ulcerative Colitis）とクローン病（Crohn’s Disease）が、代表的な疾患として含まれる。潰瘍性大腸炎とは、大腸に慢性的に炎症が生じて潰瘍ができてしまう疾患であり、クローン病とは、消化管のあらゆる部位に潰瘍や腫れ等の炎症性の病変が生じる疾患である。炎症性腸疾患により、腸管の線維化による狭窄を引き起こした場合には、手術を余儀なくされる。
本発明において、「非アルコール性脂肪性肝炎」とは、ＮＡＳＨ（Non-Alcoholic SteatoHepatitis）とも呼ばれ、肝障害を引き起こすほどのアルコール摂取歴がないにもかかわらず、アルコール性肝炎に類似する脂肪沈着が認められる非アルコール性脂肪性肝疾患のうち、重度のものをいう。非アルコール性脂肪性肝炎は、肝細胞が死滅して線維組織により置換されてしまう肝硬変を引き起こす原因となることが知られている。
本発明において、「肺線維症」とは、肺の組織に慢性的な炎症が生じ、炎症組織が線維化して硬くなり、肺の膨張・伸縮が妨げられる疾患である。
本発明の炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができる。
炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型に限定されるわけではないが、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤等として経口投与することができる。また、副作用を軽減すべく肝臓に直接作用させる観点から、注射剤としてチューブ等により肝臓へ直接投与することもできる。
肺線維症の治療剤又は予防剤として使用する場合には、これらの剤型の限定されるわけではないが、肺に直接作用させる観点から、吸入剤等とすることが好ましい。
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することにより、後記実施例４～８でも実証されているように、炎症性腸疾患や非アルコール性脂肪性肝炎等の炎症性腸疾患の症状を軽減し、又は予防する効果を奏する。かかる薬効は、式（Ｉ）であわされる化合物又はその薬学的に許容される塩が、Ｐｉｎ１の機能を阻害する作用機序に基づくと考えられるが、Ｐｉｎ１は細胞内の様々なシグナル伝達に関わっていることから同時に副作用を有するものである。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物は、エステル結合を介してＲ２が連結しているため、経口投与して消化管で作用した後にエステル結合が分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏するものであり、Ｒ２が分離することによりＰｉｎ１の機能を阻害する活性が消失して、副作用を軽減することができる。特に、炎症性腸疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、経口投与により副作用を抑制しつつ効果的に用いることができる。
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤において有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、線維化を伴う炎症性疾患の治療又は予防に用いるプロドラッグとすることができる。
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤で有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、特にＲ２の部分において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、薬剤の吸収性、分布性、分解性、***容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肺線維症等の炎症性疾患であると診断された患者のみならず、炎症性疾患である可能性がある患者や、炎症性疾患を発症する恐れのある患者に対しても、治療剤又は予防剤として投与することができる。
本発明の線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
５．大腸癌の治療剤又は予防剤
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。
式（Ｉ）で表される化合物の構造は、前記１－１．に記載したとおりであり、また、その薬学的に許容される塩については、前記３．に記載したとおりである。
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、前記３．に記載したとおり、薬学的に許容される担体と混合して、各種剤型に製剤化することができるが、腸に直接作用させる観点から、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、液剤、又は坐剤とすることが好ましい。
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、腸組織の炎症を軽減することにより、大腸癌を治療又は予防する効果を奏する。腸組織の長年の炎症は大腸癌を引き起こす蓋然性が高いことが知られていることから、特に予防剤として有用である。また、腸組織の炎症を軽減する効果があることや、後記実施例９でも実証されているように癌の成長を抑制する効果があることから、大腸癌の治療剤としても有用である。
本発明の大腸癌の予防剤は、大腸癌を発症する恐れのある患者に投与することができる。ここで、大腸癌を発症する恐れのある患者とは、これらに限定されるわけではないが、例えば、家族性大腸ポリポーシス、リンチ症候群、MUTYH関連大腸ポリポーシス、Peutz-Jeghers症候群、若年性ポリポーシス、Cowden病、クローン病、潰瘍性大腸炎、Cronkhite-Canada症候群等の患者を挙げることができる。
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、１日に患者の体重１ｋｇあたり、その有効成分に換算して、好ましくは０．０１～１００ｍｇ投与し、より好ましくは、０．１～１０ｍｇ投与するのがよい。
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、その一つの作用機序はＰｉｎ１の機能を阻害することに基づくものである。ここで、Ｐｉｎ１は細胞内の様々なシグナル伝達に関わっていることから、Ｐｉｎ１の阻害剤を含む本発明の予防剤又は治療剤は、副作用を有することが考えられる。しかしながら、式（Ｉ）で表される化合物は、エステル結合を介してＲ２が連結しているため、経口投与して消化管で作用した後にエステル結合が分解されやすく、血中での濃度が上がりにくいという効果を奏するものであり、Ｒ２が分離することによりＰｉｎ１の機能を阻害する活性が消失して、消化管以外の組織での副作用を軽減することができる。
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤において有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１が水素原子でありカルボキシル基となる場合に、Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性を有する。したがって、Ｒ１は、水素原子であることが好ましい。
しかしながら、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基である場合には、式（Ｉ）で示される化合物はＲ１の部分でエステル結合を形成することになることから、加水分解してカルボキシル基に変化することができる。したがって、Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であっても、大腸癌の治療又は予防に用いるプロドラッグとすることができる。
本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤において有効成分として含有される式（Ｉ）で表される化合物は、特にＲ２の部分において、バリエーションの広い化学構造とすることができる。このため、本発明の大腸癌の治療剤又は予防剤は、薬剤としての吸収性、分布性、分解性、***容易性等が適したものとなるように化学構造を変更することが可能である。
６．Ｐｉｎ１阻害剤を有効成分とする炎症性疾患又は大腸癌の治療剤・予防剤
本発明は、Ｐｉｎ１に特異的な阻害剤を含む炎症性疾患又は大腸癌の治療剤又は予防剤を提供する。
ここで、Ｐｉｎ１に特異的な阻害剤としては、Ｐｉｎ１に特異的に作用する有機化合物や、Ｐｉｎ１に特異的に結合する抗体若しくはアプタマー、又はＰｉｎ１の発現を抑制するｓｉＲＮＡを用いることができる。
Ｐｉｎ１に特異的に作用する有機化合物としては、式（Ｉ）で表される化合物の他に、特許文献１～４及び非特許文献３～６に記載された化合物を用いることができる。
また、Ｐｉｎ１に特異的に結合する抗体は、例えば、通常のモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体の作製方法により得ることができる。典型的なモノクローナル抗体の作製方法は、抗原を調整してアジュバントと混合し、マウス、ラット、ウサギ等の動物に複数回接種した後、動物の脾臓又はリンパ節を採取する。脾臓又はリンパ節からリンパ球を採取し、これとミエローマ細胞とを融合させて、ハイブリドーマを得る。これらのハイブリドーマの中から、目的の特異性を有する抗体を産生するハイブリドーマをスクリーニングし、選択されたハイブリドーマ株をクローニングする。クローン化されたハイブリドーマの培養上清を精製することにより、目的のモノクローナル抗体が得られる。
Ｐｉｎ１に特異的に結合するアプタマーは、例えば、ＳＥＬＥＸ法（Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment）によるスクリーニングにより得ることができる。ＳＥＬＥＸ法は、まず、プライマー結合配列の間にランダム配列領域が挿入された核酸ライブラリを用意する。ライブラリ中に含まれる各核酸は、３次構造を形成し、特定の物質に対する結合能を有する核酸となり得る。この初期ライブラリの溶液に対して、標的物質を固定化したカラムでクロマトグラフィーを行うことにより、標的物質に対して結合能を有する分画が得られる。得られた分画をＰＣＲで増幅し、再度クロマトグラフィーを行う。これを繰り返すことにより、標的物質に対して強く結合する核酸であるアプタマーが得られる。
Ｐｉｎ１の発現を抑制するｓｉＲＮＡ（small interfering RNA）は、Ｐｉｎ１の遺伝子配列に基づき、２０～３０塩基の二本鎖ＲＮＡを合成することにより得ることができる。各ＲＮＡ鎖の３´部分は２塩基分突出した構造とするのが好ましい。ｓｉＲＮＡは、ＲＩＳＣ（RNA-induced silencing complex）と呼ばれるタンパク質複合体に取り込まれ、ＲＩＳＣは標的を見つけるためのガイドとしてｓｉＲＮＡを用い、標的ＲＮＡに結合してこれを分解する。これをＲＮＡｉ（RNA interference）といい、目的の遺伝子の発現を抑制することができる。ｓｉＲＮＡは、ドラッグデリバリーシステムを用いて細胞内に導入することができ、また、ベクターを用いて細胞内で発現させることもできる。
Ｐｉｎ１の発現を抑制するｓｉＲＮＡを設計するために使用する、Ｐｉｎ１の遺伝子配列を後記の配列表に示す。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（Pin1ノックアウトマウスを用いたDSS惹起潰瘍性大腸炎）
Pin1ノックアウトマウス（Pin1 KOマウス）を、Cre-loxPシステムを利用して作成した。Pin1遺伝子のexon2を含む配列をloxP配列で挟み、これとNeo遺伝子をPin1遺伝子の5'および3'の配列で挟み、3'末端にジフテリアトキシンAサブユニット（DTA）の遺伝子を結合させたターゲティングベクターを作成した（図１）。ターゲティングベクターをエレクトロポレーションによりES細胞（TT2細胞）に導入し、ポジティブクローンをPCRおよびサザンブロッティングによりスクリーニングした。ポジティブクローンを用いキメラマウスを作成し、キメラマウスをC57BL/6Jマウスと交配させ、Pin1 floxマウスを得た。Pin1 floxマウスをCAG-Creマウスと交配させることにより、Pin1 KOマウスを得た。
10週齢の雌性野生型マウス（C57BL/6マウス）とPin1KOマウスに3% DSS（Dextran sulfate sodium）含有水または水（コントロール）を７日間飲水投与した。投与開始より７日間経過後、マウスより大腸を摘出し、組織学的検討を行った。
その結果を図２に示す。図２は、control（水）及びDSS（Dextran sulfate sodium）投与による野生型マウス（WT）およびノックアウトマウス（KO）のＨ＆Ｅ染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）（上段）、ＰＡＳ染色（中段）、ＡＢ－ＰＡＳ染色（下段）の顕微鏡写真をそれぞれ示す。野生型マウスでは、DSS投与により大腸炎が惹起され、大腸の組織の損傷が認められたが、Pin1 KOマウスは、DSS投与による大腸炎の発症が抑制された。また、Pin1 KOマウスでは、大腸において組織損傷が抑制され、杯細胞が維持されるなど組織保護効果が認められた（図２）。
したがって、Ｐｉｎ１の機能を阻害することにより、潰瘍性大腸炎の発症に対する抵抗性が獲得されることが示された。
（実施例２－１） 中間体の合成
本発明の化合物を合成するための中間体を合成した。
まず、出発物質としてD-ナフチルアラニンを用い、アミノ基をヒドロキシ基に置換する反応を行った。
D-ナフチルアラニン（10.3 g, 47.9 mmol）の水（40 mL）懸濁液に室温で1M 硫酸（60 mL）とアセトン（160 mL）を加え、-5°Cに冷却後，亜硝酸ナトリウム（9.9 g, 144 mmol）の水（40 mL）溶液をゆっくり加えた。-5°Cで３０分間撹拌後、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物（H-18）を得た。この化合物は精製せず、次の工程に用いた。
（H-18）
Figure 0007048054000020
H-18の粗生成物、ベンジルアルコール（5.18 g, 4.9 mL, 47.9 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（912 mg, 4.8 mmol）のベンゼン（150 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、次の構造式で示される化合物（H-26）を白色結晶として得た（11.7 g, 38.3 mmol, 80%）。結晶をエーテルに溶解して静置し、結晶析出後ろ過してヘキサン：エーテル（４：１）混合溶媒で結晶を洗浄した。
H-26についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 4.6 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.4, 4.6 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.3 Hz), 7.26-7.39 (6H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.76 (2H, m), 7.78-7.83 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 40.6, 67.4, 71.3, 125.5, 126.0, 126.9, 127.6, 127.7, 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 132.4, 133.4, 133.7, 134.9, 173.9; HRESIMS calcd for C20H18O3Na [M+Na]+ 329.1154, found 329.1151.
確認されたH-26の化学構造は以下のとおりである。
（H-26）
Figure 0007048054000021
（実施例２－２） H-13の合成
H-26（100 mg, 0.327 mmol）、4-ベンゾイル安息香酸（89 mg, 0.392 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（4.0 mg, 0.033 mmol）のジクロロメタン（3 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（82 mg, 0.425 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，５：１）、H-13を白色結晶として得た（141 mg, 0.274 mmol, 84%）。
H-13についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.47 (1H, dd, J = 14.6, 7.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.6, 5.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.23 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 7.22-7.35 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.43-7.54 (4H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.73-7.87 (7H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 67.3, 73.7, 125.8, 126.2, 127.4, 127.57, 127.61, 128.1, 128.21, 128.24, 128.4, 128.5, 129.69, 129.71, 130.1, 132.3, 132.5, 132.9, 133.0, 133.4, 135.0, 136.8, 141.6, 165.1, 169.2, 195.9; HRESIMS calcd for C34H26O5Na [M+Na]+ 537.1678, found 537.1681.
確認されたH-13の化学構造は以下のとおりである。
（H-13）
Figure 0007048054000022
（実施例２－３） H-23の合成
H-13（114 mg, 0.222 mmol）のTHF（2 mL）とエタノール（2 mL）混合溶液にPd/Cエチレンジアミン錯体（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-23を黄色結晶として得た（90 mg, 0.454 mmol, 95%）。
H-23についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.33-3.55 (2H, m), 5.51 (1H, bs), 5.80 (1H, s), 7.22-7.50 (9H, m), 7.71-7.82 (5H, m), 7.92 (2H, d, J = 7.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.3, 75.8, 125.7, 126.1, 126.4, 126.6, 127.4, 127.6, 127.9, 128.08, 128.11, 128.16, 128.3, 128.4, 128.6, 129.69, 129.73, 130.0, 130.1, 132.4, 133.4, 142.9, 149.3, 165.8, 174.4; HRESIMS calcd for C27H22O5Na [M+Na]+ 449.1365, found 449.1367.
確認されたH-23の化学構造は以下のとおりである。
（H-23）
Figure 0007048054000023
（実施例２－４） H-21の合成
H-26（150 mg, 0.49 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（101 mg, 0.588 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（6.0 mg, 0.049 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（122 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を同温で８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-21を白色結晶として得た（217 mg, 0.472 mmol, 96%）。
H-21についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48-3.58 (2H, m), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.43-7.65 (5H, m), 7.75-8.08 (9H, m), 8.61 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.6, 67.1, 73.5, 125.1, 125.3, 125.7, 126.1, 126.6, 127.1, 127.47, 127.57, 127.61, 127.69, 127.9, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.8, 129.2, 129.4, 129.6, 131.5, 132.3, 132.5, 132.7, 133.2, 133.4, 135.1, 135.7, 166.0, 169.5; HRESIMS calcd for C31H24O4Na [M+Na]+ 483.1572, found 483.1573.
確認されたH-21の化学構造は以下のとおりである。
（H-21）
Figure 0007048054000024
（実施例２－５） H-30の合成
H-21（197 mg, 0.478 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。
反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-30を白色結晶として得た（150 mg, 0.405 mmol, 95%）。
H-30についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.66 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 7.42-7.63 (5H, m), 7.78-7.92 (7H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.57 (1H, s); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 73.1, 125.1, 125.8, 126.2, 126.3, 126.7, 127.4, 127.61, 127.65, 127.73, 128.2, 128.5, 129.4, 131.6, 132.3, 132.5, 133.3, 133.5, 135.7, 166.1, 174.8; HRESIMS calcd for C24H18O4Na [M+Na]+ 393.1103, found 393.1104.
確認されたH-30の化学構造は以下のとおりである。
（H-30）
Figure 0007048054000025
（実施例２－６） H-22の合成
H-26（150 mg, 0.49 mmol）、フルオレン-9-カルボン酸（124 mg, 0.588 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（6.0 mg, 0.049 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（122 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を同温で８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-22を淡黄色結晶として得た（191 mg, 0.384 mmol, 78%）。
H-22についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.85 (1H, s), 5.12 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 7.43-7.53 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.73 (4H, m), 7.80-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 53.0, 67.2, 73.6, 119.86, 119.88, 125.5, 125.6, 125.7, 126.0, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.0, 128.12, 128.16, 128.19, 128.3, 128.4, 128.5, 133.1, 133.3, 135.0, 140.0, 140.1, 141.3, 141.4, 169.1, 170.5; HRESIMS calcd for C34H26O4Na [M+Na]+ 521.1729, found 521.1732.
確認されたH-22の化学構造は以下のとおりである。
（H-22）
Figure 0007048054000026
（実施例２－７） H-31の合成
H-22（188 mg, 0.377 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-31を白色ゲルとして得た（140 mg, 0.343 mmol, 91%）（>99% ee, AD-H column, ヘキサン：イソプロパノール、５：１)。
H-31についての比旋光度、IRスペクトル、NMR測定スペクトル及びHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
[α]Ｄ ２５ = -63.6 (c 0.38, CHCl3); IR (KBr) 3449, 1760, 1719 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.1, 9.6 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 14.1, 3.6 Hz), 4.86 (1H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.6, 3.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.68-7.76 (4H, m), 7.80-7.86 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 53.0, 73.2, 119.9, 125.5, 125.6, 125.8, 126.1, 127.1, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 128.2, 128.3, 132.5, 133.0, 133.3, 139.9, 140.0, 141.3, 141.4, 170.6, 174.8; HRESIMS calcd for C27H20O4Na [M+Na]+ 431.1259, found 431.1264.
H-31についてキラルカラム（AD-H, hexane:IPA, 5:1）を用いて光学純度を求めたところ、光学的にほぼ純品（＞98%ee）であった。
確認されたH-31の化学構造は以下のとおりである。
（H-31）
Figure 0007048054000027
（実施例２－８） H-141の合成
出発物質としてL-ナフチルアラニンを用い、H-31の合成と同様にL-ナフチルアラニンから４工程で合成した。各種スペクトルデータはH-31のものと一致した。（94% ee, AD-H column, ヘキサン：イソプロパノール、５：１）。また、比旋光度は、[α]Ｄ ２５ = +53.7 (c 0.56, CHCl3)であった。
確認されたH-141の化学構造は以下のとおりである。実施例４で合成したH-31では、不斉炭素における立体配置がＲ体となっているのに対し、この実施例で合成したH-141では、不斉炭素における立体配置がＳ体となっている。
（H-141）
Figure 0007048054000028
（実施例２－９） H-28の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）、2‐メチル‐5‐(4‐メトキシフェニル)フラン‐3‐カルボン酸（182 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-28を無色油状物質として得た（282 mg, 0.543 mmol, 83%）。
H-28についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.55 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 14.2, 7.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.84 (3H, s), 5.17 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.23 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.57-5.63 (1H, m), 6.74 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43-7.51 (2H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74-7.85 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 37.6, 55.3, 67.1, 72.7, 103.7, 114.1, 114.2, 122.9, 125.1, 125.3, 125.7, 126.1, 127.4, 127.53, 127.61, 128.11, 128.15, 128.19, 128.3, 128.5, 132.4, 133.2, 133.4, 135.1, 151.9, 158.8, 159.3, 163.2, 169.6; HRESIMS calcd for C33H28O6Na [M+Na]+ 543.1784, found 543.1781.
確認されたH-28の化学構造は以下のとおりである。
（H-28）
Figure 0007048054000029
（実施例２－１０） H-32の合成
H-28（230 mg, 0.442 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-32を黄色結晶として得た（175 mg, 0.407 mmol, 92%）。
H-32についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 3.42 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 3.83 (3H, s), 5.53-5.59 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37-7.50 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75-7.85 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 13.9, 37.4, 55.3, 72.3, 103.6, 114.1, 122.9, 125.2, 125.8, 126.2, 127.3, 127.56, 127.65, 128.17, 128.22, 132.5, 133.3, 133.4, 152.0, 159.1, 159.3, 163.3, 175.0; HRESIMS calcd for C26H22O6Na [M+Na]+ 453.1314, found 453.1315.
（H-32）
Figure 0007048054000030
（実施例２－１１） H-29の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）、4-フェニル安息香酸（155 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-29を白色結晶として得た（273 mg, 0.562 mmol, 86%）。
H-29についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.54 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.65 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 7.21-7.33 (4H, m), 7.38-7.54 (7H, m), 7.60-7.69 (4H, m), 7.72-7.84 (4H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.6, 67.1, 73.4, 125.7, 126.1, 127.1, 127.26, 127.33, 127.5, 127.6, 128.16, 128.20, 128.32, 128.49, 128.9, 129.0, 130.3, 131.1, 132.5, 133.3, 133.4, 135.1, 139.5, 139.9, 146.1, 147.3, 165.8, 169.5; HRESIMS calcd for C33H26O4Na [M+Na]+ 509.1729, found 509.1721.
確認されたH-29の化学構造は以下のとおりである。
（H-29）
Figure 0007048054000031
（実施例２－１２） H-33の合成
H-29（250 mg, 0.514 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-33を黄色結晶として得た（185 mg, 0.467 mmol, 91%）。
H-33についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 5.62 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 7.37-7.50 (6H, m), 7.57-7.66 (4H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.0, 125.8, 126.2, 127.1, 127.3, 127.4, 127.6, 127.8, 128.16, 128.20, 128.25, 128.9, 130.3, 132.5, 133.3, 133.4, 139.9, 146.2, 165.8, 174.8; HRESIMS calcd for C26H20O4Na [M+Na]+ 419.1259, found 419.1263.
確認されたH-33の化学構造は以下のとおりである。
（H-33）
Figure 0007048054000032
（実施例２－１３） H-92の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）、フルオレン-9-酢酸（176 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で４８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、H-92を無色油状物質として得た（240 mg, 0.469 mmol, 72%）。
H-92についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 4.39 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.23 (2H, s), 5.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25-7.41 (10H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.70-7.78 (4H, m), 7.79-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 38.2, 43.2, 67.2, 73.4, 119.7, 120.0, 124.3, 125.7, 126.1, 127.10, 127.14, 127.4, 127.6, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 132.5, 133.1, 133.4, 135.0, 140.59, 140.63, 145.9, 146.0, 169.4, 171.9; HRESIMS calcd for C35H28O4Na [M+Na]+ 535.1885, found 535.1885.
確認されたH-92の化学構造は以下のとおりである。
(H-92)
Figure 0007048054000033
（実施例２－１４） H-106の合成
H-92（220 mg, 0.430 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-106を茶色油状物質として得た（173 mg, 0.41 mmol, 95%）。
H-106についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.79 (1H, dd, J = 16.5, 6.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.6, 9.1 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.6, 3.7 Hz), 4.36 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 9.1, 3.7 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28-7.38 (5H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.67-7.84 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 38.1, 43.1, 73.0, 119.8, 124.25, 124.35, 125.8, 126.2, 127.11, 127.14, 127.3, 127.4, 127.6, 128.0, 128.3, 132.5, 133.2, 133.4, 140.6, 140.7, 145.8, 145.9, 172.0, 174.5; HRESIMS calcd for C28H22O4Na [M+Na]+ 445.1416, found 445.1413.
確認されたH-106の化学構造は以下のとおりである。
（H-106）
Figure 0007048054000034
（実施例２－１５） H-112の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）、p-フェノキシ安息香酸（168 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-112を無色油状物質として得た（328 mg, 0.654 mmol, 100%）。
H-112についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40-3.52 (2H, m), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.58-5.64 (1H, m), 6.98 (2H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7, Hz), 7.18-7.32 (5H, m), 7.37-7.50 (5H, m), 7.71 (1H, s), 7.73-7.84 (3H, m), 8.01 (2H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz); HRESIMS calcd for C33H26O5Na [M+Na]+ 525.1678, found 525.1685.
確認されたH-112の化学構造は以下のとおりである。
（H-112）
Figure 0007048054000035
（実施例２－１６） H-123の合成
H-112（328 mg, 0.654 mmol）のTHF（8 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-123を無色油状物質として得た（257 mg, 0.624 mmol, 95%）。
H-123についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39-3.54 (2H, m), 5.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.35-7.48 (5H, m), 7.74-7.84 (4H, m), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.0, 117.3, 120.1, 123.3, 124.5, 125.7, 126.1, 127.4, 127.6, 128.1, 128.2, 130.0, 132.0, 132.5, 133.36, 133.41, 155.4, 162.2, 165.4, 174.8; HRESIMS calcd for C26H20O5Na [M+Na]+ 435.1208, found 435.1214.
確認されたH-123の化学構造は以下のとおりである。
（H-123）
Figure 0007048054000036
（実施例２－１７） H-117の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）、m-フェノキシ安息香酸（168 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-117を無色油状物質として得た（273 mg, 0.544 mmol, 84%）。
H-117についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 7.8, 5.1 Hz), 7.02 (2H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.13-7.47 (13H, m), 7.65-7.82 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.6, 67.2, 73.6, 119.1, 119.7, 123.77, 123.78, 124.6, 125.7, 126.0, 127.5, 127.6, 128.11, 128.16, 128.2, 128.4, 128.5, 129.8, 129.9, 131.0, 132.5, 133.2, 133.4, 135.1, 156.6, 157.4, 165.3, 169.3; HRESIMS calcd for C33H26O5Na [M+Na]+ 525.1678, found 525.1682.
確認されたH-117の化学構造は以下のとおりである。
（H-117）
Figure 0007048054000037
（実施例２－１８） H-130の合成
H-117（240 mg, 0.478 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-130を無色油状物質として得た（187 mg, 0.454 mmol, 95%）。
H-130についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.33-7.40 (4H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, bs), 7.72-7.82 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 73.3, 119.1, 119.7, 123.7, 123.8, 124.5, 125.8, 126.1, 127.4, 127.62, 127.64, 128.1, 128.2, 129.8, 129.9, 130.7, 132.5, 133.2, 133.4, 156.5, 157.5, 165.3, 174.8; HRESIMS calcd for C26H20O5Na [M+Na]+ 435.1208, found 435.1205.
確認されたH-130の化学構造は以下のとおりである。
（H-130）
Figure 0007048054000038
（実施例２－１９） H-118の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol），o-フェノキシ安息香酸（168 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で４８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-118を無色油状物質として得た（273 mg, 0.544 mmol, 84%）。
H-118についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.90-6.96 (3H, m), 7.07-7.20 (3H, m), 7.22-7.35 (6H, m), 7.41-7.46 (3H, m), 7.61 (1H, bs), 7.63-7.68 (2H, m), 7.75-7.79 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 67.1, 73.6, 118.8, 120.1, 121.8, 123.1, 123.4, 125.6, 125.9, 127.51, 127.52, 127.6, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 129.7, 132.2, 132.4, 133.31, 133.35, 133.9, 135.1, 156.9, 157.1, 164.9, 169.4; HRESIMS calcd for C33H26O5Na [M+Na]+ 525.1678, found 525.1683.
確認されたH-118の化学構造は以下のとおりである。
（H-118）
Figure 0007048054000039
（実施例２－２０） H-132の合成
H-118（242 mg, 0.482 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-132を無色油状物質として得た（196 mg, 0.476 mmol, 99%）。
H-132についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.56 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 6.88-6.94 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 73.2, 118.9, 120.0, 121.4, 123.1, 123.6, 125.6, 126.0, 127.5, 127.6, 127.7, 128.1, 129.8, 132.3, 132.4, 133.3, 133.4, 133.9, 134.1, 156.8, 157.0, 164.8, 174.1; HRESIMS calcd for C26H20O5Na [M+Na]+ 435.1208, found 435.1202.
確認されたH-132の化学構造は以下のとおりである。
（H-132）
Figure 0007048054000040
（実施例２－２１） H-119の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）、ジフェニル酢酸（167 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-119を白色結晶として得た（303 mg, 0.606 mmol, 94%）。
H-119についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.05 (1H, s), 5.11 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.47 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.08-7.22 (13H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m), 7.77-7.82 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 56.8, 67.2, 73.5, 125.7, 126.0, 127.1, 127.2, 127.3, 127.6, 127.7, 128.06, 128.1, 128.3, 128.37, 128.41, 128.52, 128.56, 128.7, 132.4, 133.1, 133.3, 135.0, 137.96, 138.00, 169.2, 171.8; HRESIMS calcd for C34H28O4Na [M+Na]+ 523.1885, found 523.1880.
確認されたH-119の化学構造は以下のとおりである。
（H-119）
Figure 0007048054000041
（実施例２－２２） H-134の合成
H-119（264 mg, 0.528 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で２０時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、。H-134を白色結晶として得た（210 mg, 0.512 mmol, 97%）。
H-134についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.5, 8.5 Hz), 3.42 (1H, bd, J = 14.2 Hz), 5.11 (1H, s), 5.47 (1H, bs), 7.10-7.26 (11H, m), 7.45-7.58 (3H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 56.7, 73.1, 125.7, 126.0, 127.15, 127.19, 127.6, 127.7, 128.06, 128.1, 128.41, 128.49, 128.66, 128.73, 132.4, 133.0, 133.3, 137.9, 171.9, 175.1; HRESIMS calcd for C27H22O4Na [M+Na]+ 433.1416, found 433.1412.
確認されたH-134の化学構造は以下のとおりである。
（H-134）
Figure 0007048054000042
（実施例２－２３） H-137の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-ナフタレン酢酸（146 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-137を白色結晶として得た（265 mg, 0.559 mmol, 86%）。
H-137についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.84 (2H, s), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.43 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.15-7.34 (7H, m), 7.42-7.52 (4H, m), 7.53-7.72 (6H, m), 7.75-7.84 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 41.1, 67.1, 73.3, 125.6, 125.8, 125.97, 126.03, 127.27, 127.32, 127.54, 127.59, 127.7, 127.97, 128.01, 128.03, 128.09, 128.2, 128.3, 128.5, 130.8, 132.36, 132.41, 133.1, 133.27, 133.34, 135.0, 169.3, 170.8; HRESIMS calcd for C32H26O4Na [M+Na]+ 497.1729, found 497.1732.
確認されたH-137の化学構造は以下のとおりである。
（H-137）
Figure 0007048054000043
（実施例２－２４） H-149の合成
H-137（245 mg, 0.517 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-149を白色結晶として得た（190 mg, 0.495 mmol, 96%）。
H-149についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (1H, dd, J = 14.2, 9.2 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 3.81 (2H, s), 5.38 (1H, dd, J = 9.2, 4.1 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.39-7.49 (4H, m), 7.54-7.68 (6H, m), 7.74-7.80 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 41.0, 72.9, 125.7, 125.8, 126.1, 127.2, 127.6, 127.7, 128.03, 128.08, 128.1, 130.6, 132.40, 132.43, 133.0, 133.29, 133.35, 170.9, 174.9; HRESIMS calcd for C25H20O4Na [M+Na]+ 407.1259, found 407.1256.
確認されたH-149の化学構造は以下のとおりである。
（H-149）
Figure 0007048054000044
（実施例２－２５） H-139の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、1-ナフタレン酢酸（146 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-139を無色油状物質として得た（266 mg, 0.559 mmol, 86%）。
H-139についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.10 (2H, s), 5.12 (2H, s), 5.40 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.23-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 0.9 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65-7.70 (1H, m), 7.74-7.84 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 38.6, 67.1, 73.2, 123.6, 125.3, 125.7, 126.0, 126.2, 127.3, 127.6, 127.7, 127.96, 128.02, 128.09, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 129.8, 131.9, 132.4, 133.1, 133.3, 133.7, 135.0, 169.3, 170.8; HRESIMS calcd for C32H26O4Na [M+Na]+ 497.1729, found 497.1728.
確認されたH-139の化学構造は以下のとおりである。
（H-139）
Figure 0007048054000045
（実施例２－２６） H-151
H-139（240 mg, 0.506 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-151を白色結晶として得た（192 mg, 0.50 mmol, 99%）。
H-151についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.21 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 14.2, 3.6 Hz), 4.09 (2H, s), 5.38 (1H, dd, J = 9.6, 3.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68-7.84 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 38.6, 72.8, 123.6, 125.3, 125.7, 126.0, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 127.95, 128.04, 128.1, 129.7, 131.9, 132.4, 133.1, 133.3, 133.7, 171.0, 174.8; HRESIMS calcd for C25H20O4Na [M+Na]+ 407.1259, found 407.1258.
確認されたH-151の化学構造は以下のとおりである。
（H-151）
Figure 0007048054000046
（実施例２－２７） H-147の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 31 mg, 0.785 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物に10H-フェノキサジン-10-カルボニルクロリド（192 mg, 0.785 mmol）のTHF（2 mL）溶液を室温で加え、同温で３時間、さらに50°Cで２４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-147を油状物質として得た（240 mg, 0.466 mmol, 71%）。
H-147についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 7.4 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 6.92-6.98 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.10-7.19 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m), 7.42-7.51 (5H, m), 7.62-7.77 (2H, m) , 7.79-7.84 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 67.3, 70.7, 116.6, 123.3, 125.0, 125.8, 126.0, 126.4, 127.4, 127.6, 127.7, 128.06, 128.09, 128.3, 128.4, 128.6, 132.5, 132.9, 133.3, 150.3, 152.3, 169.5; HRESIMS calcd for C33H25NO5Na [M+Na]+ 538.1630, found 538.1633.
確認されたH-147の化学構造は以下のとおりである。
（H-147）
Figure 0007048054000047
（実施例２－２８） H-157の合成
H-147（240 mg, 0.506 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-157をアモルファスとして得た（180 mg, 0.424 mmol, 99%）。
H-157についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 5.46 (1H, dd, J = 8.7, 4.1 Hz), 6.97 (2H, td, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.04 (2H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.13 (2H, ddd, J = 8.7, 7.4, 1.4 Hz), 7.24 (2H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.71 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78-7.84 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.2, 74.7, 116.6, 123.3, 125.0, 125.8, 126.0, 126.5, 127.2, 127.6, 127.7, 127.9, 128.2, 128.4, 132.5, 132.8, 133.3, 150.3, 152.4, 175.2; HRESIMS calcd for C26H19NO5Na [M+Na]+ 448.1161, found 448.1160.
確認されたH-157の化学構造は以下のとおりである。
（H-157）
Figure 0007048054000048
（実施例２－２９） H-148の合成
H-26（200 mg, 0.654 mmol）のTHF（2 mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%, 31 mg, 0.785 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１５分間撹拌した。混合物に9H-カルバゾール-9-カルボニルクロリド（180 mg, 0.785 mmol）のTHF（2 mL）溶液を室温で加え、同温で３時間、さらに50°Cで１８時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-148を黄色結晶として得た（245 mg, 0.491 mmol, 75%）。
H-148についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.59 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 14.2, 6.9 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 6.9, 5.5 Hz), 7.18-7.50 (11H, m), 7.69-7.78 (3H, m), 7.79-7.84 (1H, m), 7.91-7.86 (2H, m), 8.06-8.12 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz); HRESIMS calcd for C33H25NO4Na [M+Na]+ 522.1681, found 522.1680.
確認されたH-148の化学構造は以下のとおりである。
（H-148）
Figure 0007048054000049
（実施例２－３０） H-175の合成
H-148（200 mg, 0.401 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-175を白色結晶として得た（151 mg, 0.369 mmol, 92%）。
H-175についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62-3.67 (2H, m), 5.87 (1H, dd, J = 6.9, 5.5 Hz), 7.24-7.35 (4H, m), 7.40-7.50 (3H, m), 7.75-7.85 (5H, m), 7.91-7.55 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.4, 74.7, 116.5, 119.6, 123.6, 126.0, 126.1, 126.3, 127.0, 127.2, 127.65, 127.69, 128.5, 128.6, 132.59, 132.63, 133.5, 138.0, 151.5, 174.6; HRESIMS calcd for C26H19NO4Na [M+Na]+ 432.1212, found 432.1212.
確認されたH-175の化学構造は以下のとおりである。
（H-175）
Figure 0007048054000050
（実施例２－３１） H-167の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、フェノキシ酢酸（129 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-167を無色油状物質として得た（265 mg, 0.602 mmol, 92%）。
H-167についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5.54 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.76-6.81 (2H, m), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.21-7.34 (6H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.71-7.77 (2H, m), 7.79-7.85 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 64.9, 67.4, 73.3, 114.5, 121.7, 125.8, 126.2, 127.3, 127.64, 127.65, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 129.5, 132.5, 132.8, 133.4, 134.9, 157.6, 168.5, 168.8; HRESIMS calcd for C28H24O5Na [M+Na]+ 463.1521, found 463.1516.
確認されたH-167の化学構造は以下のとおりである。
（H-167）
Figure 0007048054000051
（実施例２－３２） H-176の合成
H-167（215 mg, 0.489 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-176を白色結晶として得た（169 mg, 0.484 mmol, 99%）。
H-176についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.46 (1H, bd, J = 14.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.53 (1H, bd, J = 9.6 Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.74-7.86 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.2, 64.8, 72.8, 114.5, 121.7, 125.9, 126.2, 127.2, 127.7, 128.1, 128.3, 129.5, 132.5, 132.7, 133.4, 157.5, 168.5, 174.3; HRESIMS calcd for C21H18O5Na [M+Na]+ 373.1052, found 373.1054.
確認されたH-176の化学構造は以下のとおりである。
（H-176）
Figure 0007048054000052
（実施例２－３３） H-168の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-ナフチルオキシ酢酸（172 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-168を無色油状物質として得た（318 mg, 0.649 mmol, 99%）。
H-168についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.17 (2H, s), 5.55 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.20-7.41 (8H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.64-7.81 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 65.0, 67.4, 73.5, 107.2, 118.3, 124.0, 125.8, 126.1, 126.4, 126.9, 127.2, 127.5, 127.61, 127.63, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 129.3, 129.6, 132.5, 132.8, 133.3, 134.2, 134.9, 155.5, 168.4, 168.9; HRESIMS calcd for C32H26O5Na [M+Na]+ 513.1678, found 513.1682.
確認されたH-168の化学構造は以下のとおりである。
（H-168）
Figure 0007048054000053
（実施例２－３４） H-177の合成
H-168（274 mg, 0.559 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-177を白色結晶として得た（219 mg, 0.548 mmol, 98%）。
H-177についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 3.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.81 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 9.1, 3.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.3 Hz), 7.29-7.42 (3H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.64-7.82 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 64.9, 73.0, 107.1, 118.3, 124.1, 125.8, 126.2, 126.4, 126.9, 127.1, 127.58, 127.64, 127.67, 128.1, 128.3, 129.4, 129.7, 132.5, 132.8, 133.4, 134.1, 155.5, 168.5, 174.0; HRESIMS calcd for C25H20O5Na [M+Na]+ 423.1208, found 423.1209.
確認されたH-177の化学構造は以下のとおりである。
（H-177）
Figure 0007048054000054
（実施例２－３５） H-169の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、1-ナフチルオキシ酢酸（172 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-169を無色油状物質として得た（299 mg, 0.610 mmol, 93%）。
H-169についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.2, 8.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.2, 4.3 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.88 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.18 (2H, s), 5.56 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.22-7.34 (6H, m), 7.38-7.54 (5H, m), 7.60 (1H, s), 7.63-7.69 (2H, m), 7.78-7.83 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.3, 65.3, 67.4, 73.4, 104.9, 121.3, 122.1, 125.4, 125.8, 126.1, 126.5, 127.3, 127.4, 127.61, 127.65, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 132.5, 132.8, 133.3, 134.5, 134.9, 153.4, 168.4, 168.9; HRESIMS calcd for C32H26O5Na [M+Na]+ 513.1678, found 513.1672.
確認されたH-169の化学構造は以下のとおりである。
（H-169）
Figure 0007048054000055
（実施例２－３６） H-179の合成
H-169（262 mg, 0.535 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-179を白色固体として得た（210 mg, 0.525 mmol, 98%）。
H-179についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (1H, dd, J = 14.6, 9.2 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.6, 3.7 Hz), 4.82 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.88 (1H, d, J = 16.4 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 9.2, 3.7 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43-7.54 (4H, m), 7.66 (1H, s), 7.67-7.74 (2H, m), 7.77-7.84 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.1, 65.2, 72.9, 104.9, 121.4, 122.1, 125.4, 125.5, 125.8, 126.0, 126.2, 126.6, 127.2, 127.4, 127.7, 128.1, 128.3, 132.5, 132.7, 133.3, 134.5, 153.3, 168.4, 174.2; HRESIMS calcd for C25H20O5Na [M+Na]+ 423.1208, found 423.1209.
確認されたH-179の化学構造は以下のとおりである。
（H-179）
Figure 0007048054000056
（実施例２－３７） H-170の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3-インドール酢酸（149 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-170を黄色油状物質として得た（298 mg, 0.644 mmol, 98%）。
H-170についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.5 Hz), 3.80 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.44 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 6.89 (1H, s), 7.01 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.11-7.38 (8H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.55 (1H, s), 7.60-7.72 (2H, m), 7.78-7.92 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.9, 37.4, 67.1, 73.2, 107.6, 111.1, 118.7, 119.6, 122.1, 123.1, 125.7, 126.0, 127.1, 127.4, 127.59, 127.66, 128.0, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 132.4, 133.2, 133.3, 135.1, 135.9, 169.5, 171.3; HRESIMS calcd for C30H25NO4Na [M+Na]+ 486.1681, found 486.1679.
確認されたH-170の化学構造は以下のとおりである。
（H-170）
Figure 0007048054000057
（実施例２－３８） H-180の合成
H-170（264 mg, 0.570 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-180を桃色粉末として得た（204 mg, 0.547 mmol, 96%）。
H-180についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 9.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 14.2, 3.7 Hz), 3.80 (2H, s), 5.41 (1H, dd, J = 9.1, 3.7 Hz), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.40-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.67-7.74 (2H, m), 7.78-7.92 (2H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.7, 37.2, 72.7, 107.4, 111.1, 118.6, 119.6, 122.1, 123.2, 125.7, 126.0, 127.0, 127.3, 127.6, 127.7, 128.1, 132.4, 133.2, 133.3, 135.9, 171.6, 174.8; HRESIMS calcd for C23H19NO4Na [M+Na]+ 396.1212, found 396.1212.
確認されたH-180の化学構造は以下のとおりである。
（H-180）
Figure 0007048054000058
（実施例２－３９） H-191の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,5-ジメトキシ安息香酸（143 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-191を無色油状物質として得た（300 mg, 0.638 mmol, 98%）。
H-191についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.77 (6H, s), 5.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 6.65 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.17 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.71-7.84 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 37.5, 55.4, 67.1, 73.5, 106.3, 107.2, 125.7, 126.1, 127.4, 127.53, 127.59, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 131.1, 132.5, 133.2, 133.4, 135.1, 160.5, 165.7, 169.3; HRESIMS calcd for C29H26O6Na [M+Na]+ 493.1627, found 493.1620.
確認されたH-170の化学構造は以下のとおりである。
（H-191）
Figure 0007048054000059
（実施例２－４０） H-198の合成
H-191（246 mg, 0.523 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-198を白色アモルファスとして得た（191 mg, 0.502 mmol, 96%）。
H-198についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.76 (6H, s), 5.59 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 6.63 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.13 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.43-7.49 (3H, m), 7.76-7.83 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.4, 55.5, 73.0, 106.5, 107.3, 125.8, 126.2, 127.3, 127.57, 127.65, 128.19, 128.25, 130.8, 132.5, 133.2, 133.4, 160.6, 165.6, 174.9; HRESIMS calcd for C22H20O6Na [M+Na]+ 403.1158, found 403.1156.
確認されたH-198の化学構造は以下のとおりである。
（H-198）
Figure 0007048054000060
（実施例２－４１） H-192の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,5-ジクロロ安息香酸（150 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-192を白色結晶として得た（310 mg, 0.649 mmol, 99%）。
H-192についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.44 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.28-7.34 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, s), 7.74-7.84 (3H, m), 7.87 (2H, d, J = 2.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 67.4, 73.9, 125.9, 126.2, 127.3, 127.60, 127.64, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 132.1, 132.5, 132.8, 133.1, 133.4, 134.9, 135.3, 163.6, 168.9; HRESIMS calcd for C27H20Cl2O4Na [M+Na]+ 501.0636, found 501.0640.
確認されたH-192の化学構造は以下のとおりである。
（H-192）
Figure 0007048054000061
（実施例２－４２） H-200の合成
H-192（268 mg, 0.561 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-200を白色粉末として得た（209 mg, 0.539 mmol, 96%）。
H-200についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 4.2 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 7.41-7.51 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.78 (1H, s), 7.80-7.85 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 1.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 73.4, 126.0, 126.3, 127.2, 127.61, 127.66, 128.18, 128.22, 128.4, 131.8, 132.6, 132.7, 133.2, 133.4, 135.3, 163.6, 174.6; HRESIMS calcd for C20H14Cl2O4Na [M+Na]+ 411.0167, found 411.0163.
確認されたH-200の化学構造は以下のとおりである。
（H-200）
Figure 0007048054000062
（実施例２－４３） H-193の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,5-ジメチル安息香酸（118 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-193を白色油状物質として得た（283 mg, 0.646 mmol, 99%）。
H-193についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.34 (6H, s), 3.42-3.52 (2H, m), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 6.8, 6.0 Hz), 7.17-7.32 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.65 (2H, s), 7.72-7.84 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.1, 37.6, 67.1, 73.2, 125.7, 126.1, 127.48, 127.55, 127.62, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 129.1, 132.5, 133.3, 133.4, 135.0, 135.1, 138.0, 166.2, 169.5; HRESIMS calcd for C29H26O4Na [M+Na]+ 461.1729, found 461.1724.
確認されたH-193の化学構造は以下のとおりである。
（H-193）
Figure 0007048054000063
（実施例２－４４） H-210の合成
H-193（250 mg, 0.571 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-210を無色結晶として得た（193 mg, 0.554 mmol, 97%）。
H-210についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.33 (6H, s), 3.46 (1H, dd, J = 14.2, 8.2 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.18 (1H, s), 7.42-7.50 (3H, m), 7.62 (2H, s), 7.78-7.85 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ21.1, 37.4, 72.7, 125.8, 126.1, 127.4, 127.56, 127.60, 127.65, 128.2, 128.3, 128.9, 132.5, 133.2, 133.4, 135.1, 138.1, 166.2, 175.0; HRESIMS calcd for C22H20O4Na [M+Na]+ 371.1259, found 371.1261.
確認されたH-210の化学構造は以下のとおりである。
（H-210）
Figure 0007048054000064
（実施例２－４５） H-199の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、4-ジメチルアミノ安息香酸（130 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で４日間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-199を淡赤色結晶として得た（283 mg, 0.625 mmol, 96%）。
H-199についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.01 (6H, s), 3.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.14 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.57 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.65 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.18-7.31 (5H, m), 7.38-7.48 (4H, m), 7.70 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m), 7.91 (2H, d, J = 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.7, 40.0, 66.9, 72.8, 110.7, 116.0, 125.6, 126.0, 127.59, 127.64, 128.0, 128.1, 128.2, 128.4, 131.6, 132.4, 133.4, 133.6, 135.3, 153.5, 166.2, 170.0; HRESIMS calcd for C29H27NO4Na [M+Na]+ 476.1838, found 476.1841.
確認されたH-199の化学構造は以下のとおりである。
（H-199）
Figure 0007048054000065
（実施例２－４６） H-212の合成
H-199（242 mg, 0.534 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-212を白色結晶として得た（188 mg, 0.518 mmol, 97%）。
H-212についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.03 (6H, s), 3.43 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.40-7.49 (3H, m), 7.77-7.82 (4H, m), 7.89 (2H, d, J = 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 40.0, 72.4, 110.8, 115.6, 125.6, 126.0, 127.57, 127.61, 127.65, 128.09, 128.11, 131.6, 132.5, 133.4, 133.6, 153.6, 166.2, 175.2; HRESIMS calcd for C22H22NO4Na [M+Na]+ 364.1549, found 364.1548.
確認されたH-212の化学構造は以下のとおりである。
（H-212）
Figure 0007048054000066
（実施例２－４７） H-230の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、L-N-Boc-フェニルアラニン（208 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で２４時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-230を無色油状物質として得た（358 mg, 0.647 mmol, 99%）。
H-230についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, s), 2.85 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.69 (1H, ddd, J = 8.3, 5.9, 5.4 Hz), 4.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.67 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (4H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.74-7.82 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ28.3, 37.4, 37.9, 54.2, 67.3, 73.9, 79.8, 125.9, 126.2, 126.8, 127.4, 127.59, 127.65, 128.18, 128.23, 128.27, 128.32, 128.4, 128.6, 129.2, 132.6, 133.0, 133.4, 134.9, 135.5, 154.8, 168.8, 171.1; HRESIMS calcd for C34H35NO6Na [M+Na]+ 576.2362, found 576.2357.
確認されたH-230の化学構造は以下のとおりである。
（H-230）
Figure 0007048054000067
（実施例２－４８） H-248の合成
H-230（344 mg, 0.622 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-248をアモルファスとして得た（282 mg, 0.609 mmol, 98%）。
H-248についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (9H, s), 2.97 (1H, dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 14.2, 5.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 14.2, 4.1 Hz), 4.54 (1H, ddd, J = 7.3, 6.8, 5.5 Hz), 4.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.44 (1H, bs), 7.08-7.26 (6H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ28.1, 37.2, 37.7, 54.4, 73.4, 80.3, 125.7, 126.1, 126.9, 127.4, 127.59, 127.65, 128.1, 128.4, 129.3, 132.5, 133.0, 133.4, 135.8, 155.4, 171.2, 173.3; HRESIMS calcd for C27H29NO6Na [M+Na]+ 486.1893, found 486.1892.
確認されたH-248の化学構造は以下のとおりである。
（H-248）
Figure 0007048054000068
（実施例２－４９） H-235の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジメチル安息香酸（117 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-235を白色結晶として得た（292 mg, 0.633 mmol, 97%）。
H-235についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.28 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.4, 6.0 Hz), 7.16-7.32 (6H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.73-7.83 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ19.7, 20.0, 37.6, 67.0, 73.2, 125.7, 126.0, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 128.1, 128.2, 128.3, 128.5, 130.0, 130.9, 132.5, 133.3, 133.4, 135.2, 136.7, 142.8, 166.1, 169.6; HRESIMS calcd for C29H26O4Na [M+Na]+ 461.1729, found 461.1724.
確認されたH-235の化学構造は以下のとおりである。
（H-235）
Figure 0007048054000069
（実施例２－５０） H-265の合成
H-235（237 mg, 0.542 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-265を白色結晶として得た（183 mg, 0.525 mmol, 97%）。
H-265についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.26 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 14.2, 7.8 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 7.8, 4.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.72-7.83 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ19.6, 20.0, 37.4, 72.7, 125.7, 126.1, 126.6, 127.42, 127.44, 127.6, 128.16, 128.20, 129.7, 130.9, 132.5, 133.37, 133.4, 136.8, 142.9, 166.1; HRESIMS calcd for C22H20O4Na [M+Na]+ 371.1259, found 371.1263.
確認されたH-265の化学構造は以下のとおりである。
（H-265）
Figure 0007048054000070
（実施例２－５１） H-236の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジメトキシ安息香酸（142 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-236を無色油状物質として得た（307 mg, 0.654 mmol, 100%）。
H-236についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.41-3.51 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 7.3, 5.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.32 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.67-7.83 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.6, 55.8, 56.0, 67.1, 73.2, 110.2, 112.0, 121.7, 124.0, 125.7, 126.1, 127.46, 127.53, 127.61, 128.08, 128.15, 128.20, 128.3, 128.5, 132.4, 133.3, 133.4, 135.1, 148.5, 153.2, 165.6, 169.6; HRESIMS calcd for C29H26O6Na [M+Na]+ 493.1627, found 493.1630.
確認されたH-236の化学構造は以下のとおりである。
（H-236）
Figure 0007048054000071
（実施例２－５２） H-266の合成
H-236（247 mg, 0.526 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-266を無色油状物質として得た（196 mg, 0.515 mmol, 98%）。
H-266についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.3 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.55 (1H, dd, J = 8.3, 4.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.50 (4H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.76-7.83 (4H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.4, 55.8, 56.0, 72.7, 110.3, 112.0, 121.4, 124.0, 125.8, 126.2, 127.4, 127.54, 127.64, 128.2, 132.5, 133.3, 133.4, 148.6, 153.4, 165.6; HRESIMS calcd for C22H20O6Na [M+Na]+ 403.1158, found 403.1160.
確認されたH-266の化学構造は以下のとおりである。
（H-266）
Figure 0007048054000072
（実施例２－５３） H-259の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジクロロ安息香酸（162 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-259を白色結晶として得た（305 mg, 0.638 mmol, 98%）。
H-259についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.43 (1H, dd, J = 14.2, 7.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.58 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.21-7.33(5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.73-7.85 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 67.3, 73.8, 125.9, 126.2, 127.3, 127.58, 127.64, 128.2, 128.3, 128.5, 128.6, 128.8, 129.1, 130.6, 131.7, 132.5, 132.9, 133.0, 133.4, 134.9, 138.0, 164.0, 169.0; HRESIMS calcd for C27H20Cl2O4Na [M+Na]+ 501.0636, found 501.0632.
確認されたH-259の化学構造は以下のとおりである。
（H-259）
Figure 0007048054000073
（実施例２－５４） H-269の合成
H-259（290 mg, 0.607 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-269を白色結晶として得た（230 mg, 0.593 mmol, 98%）。
H-269についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.45 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 14.2, 4.2 Hz), 5.57 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 7.40-7.52 (4H, m), 7.77 (1H, s), 7.77-7.85 (4H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 73.2, 126.0, 126.3, 127.2, 127.6, 127.7, 128.2, 128.4, 128.80, 128.83, 130.6, 131.7, 132.5, 132.8, 133.1, 133.4, 138.2, 164.0, 174.6; HRESIMS calcd for C20H14Cl2O4Na [M+Na]+ 411.0167, found 411.0170.
確認されたH-269の化学構造は以下のとおりである。
（H-269）
Figure 0007048054000074
（実施例２－５５） H-260の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（134 mg, 0.85 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-260を白色結晶として得た（263 mg, 0.590 mmol, 90%）。
H-260についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.43 (1H, dd, J = 14.2, 7.7 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 14.2, 5.0 Hz), 5.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.59 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.16-7.35 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.73-7.87 (5H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.5, 67.3, 73.7, 117.5 (d, J = 18.3 Hz), 119.1 (d, J = 19.2 Hz), 125.8, 126.2, 126.8, 127.3, 127.56, 127.64, 128.1, 128.3, 128.4, 128.5, 132.5, 132.9, 133.4, 134.9, 150.0 (d, J = 249.5, 13.5 Hz), 153.8 (d, J = 257.3, 12.5 Hz), 164.0, 169.1; HRESIMS calcd for C27H20F2O5Na [M+Na]+ 469.1227, found 469.1229.
確認されたH-260の化学構造は以下のとおりである。
（H-260）
Figure 0007048054000075
（実施例２－５６） H-270の合成
H-260（230 mg, 0.516 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-270を無色油状物質として得た（179 mg, 0.502 mmol, 97%）。
H-270についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.36-3.56 (2H, m), 5.54 (1H, bs), 7.12-7.22 (1H, m), 7.38-7.50 (3H, m), 7.72-7.86 (6H, m); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ37.3, 73.6, 117.4 (d, J = 17.1 Hz), 119.1 (d, J = 18.3 Hz), 125.9, 126.0, 126.3, 126.8, 127.2, 127.5, 127.6, 128.1, 128.3, 132.5, 133.0, 133.4, 150.1 (d, J = 250.5, 12.6 Hz), 153.9 (d, J = 257.2, 12.5 Hz), 164.1, 175.0; HRESIMS calcd for C20H14F2O4Na [M+Na]+ 379.0758, found 379.0760.
確認されたH-270の化学構造は以下のとおりである。
（H-270）
Figure 0007048054000076
（実施例２－５７） H-250の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-メトキシフルオレン-9-カルボン酸（H-224）（201 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-250を1.7：1.3のジアステレオマ−混合物として、白色結晶として得た（277 mg, 0.525 mmol, 80%）。
H-250についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.21-3.29 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, m), 3.52 (1.3H, s), 3.65 (1.7H, s), 4.81 (0.55H, s), 4.82 (0.45H, s), 5.09-5.18 (2H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 6.84-6.94 (2H, m), 7.04-7.37 (9H, m), 7.42-7.72 (7H, m), 7.77-7.84 (1H, m); HRESIMS calcd for C３５H２８O５Na [M+Na]＋ 551.1834, found 551.1833.
確認されたH-250の化学構造は以下のとおりである。
（H-250）
Figure 0007048054000077
（実施例２－５８） H-254の合成
H-250（242 mg, 0.458 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-254を1.7：1.3のジアステレオマ−混合物として、無色結晶として得た（191 mg, 0.436 mmol, 95%）。
H-254についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.21-3.29 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.55 (1.4H, s), 3.66 (1.7H, s), 4.83 (1H, bs), 5.09-5.18 (2H, m), 5.39-5.45 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.37 (1H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.53-7.76 (5H, m), 7.77-7.85 (1H, m); HRESIMS calcd for C２８H２２O５Na [MNa]＋ 461.1365, found 461.1366.
確認されたH-254の化学構造は以下のとおりである。
（H-254）
Figure 0007048054000078
（実施例２－５９） H-251の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-フルオロフルオレン-9-カルボン酸（H-246）（194 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１８時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，９：１）、H-251を1：1のジアステレオマ−混合物として、白色結晶として得た（276 mg, 0.535 mmol, 82%）。
H-251についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.26 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.33-3.43 (1H, m), 4.81 (0.5H, s), 4.82 (0.5H, s), 5.08-5.20 (2H, m), 5.41-5.47 (1H, m), 6.88 (0.5H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.98-7.38 (10.5H, m), 7.44-7.75 (7H, m), 7.79-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２５FO４Na [M+Na]＋ 539.1635, found 539.1631.
確認されたH-251の化学構造は以下のとおりである。
（H-251）
Figure 0007048054000079
（実施例２－６０） H-262の合成
H-251（242 mg, 0.469 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-262を1：1のジアステレオマ−混合物として、白色アモルファスとして得た（182 mg, 0.427 mmol, 91%）。
H-262についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.22-3.31 (1H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 4.83 (0.5H, s), 4.84 (0.5H, s), 5.39-5.45 (1H, m), 6.89 (0.5H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.02-7.40 (5.5H, m), 7.45-7.78 (7H, m), 7.80-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H１９FO４Na [M+Na]＋ 449.1165, found 449.1168.
確認されたH-262の化学構造は以下のとおりである。
（H-262）
Figure 0007048054000080
（実施例２－６１） H-255の合成
H-26（200 mg, 0. 654 mmol）、2-クロロフルオレン-9-カルボン酸（H-237）（192 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8.0 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１６時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，９：１）、H-255を1：1のジアステレオマ−混合物として，無色結晶として得た（340 mg, 0.639 mmol, 98%）。
H-255についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.22-3.31 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 4.82 (0.5H, s), 4.83 (0.5H, s), 5.10-5.22 (2H, m), 5.41-5.48 (1H, m), 6.90 (0.5H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.10-7.40 (9.5H, m), 7.44-7.75 (8H, m), 7.79-7.86 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２５ClO４Na [M+Na]＋ 555.1339, found 555.1331.
確認されたH-255の化学構造は以下のとおりである。
（H-255）
Figure 0007048054000081
（実施例２－６２） H-263の合成
H-255（299 mg, 0.562 mmol）のTHF（6 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮し、H-263を1：1のジアステレオマ−混合物として、白色アモルファスとして得た（244 mg, 0.552 mmol, 98%）。
H-263についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.22-3.32 (1H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 4.82-4.86 (1H, m), 5.39-5.45 (1H, m), 6.91 (0.5H, td, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.12-7.41 (4.5H, m), 7.44-7.78 (8H, m), 7.80-7.87 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H１９ClO４Na [M+Na]＋ 465.0870, found 465.0874.
確認されたH-263の化学構造は以下のとおりである。
（H-263）
Figure 0007048054000082
（実施例２－６３） H-419の合成
D-1-ナフチルアラニン塩酸塩（5.3 g, 21.1 mmol）の水（20 mL）懸濁液に室温で1M 硫酸（30 mL）とアセトン（160 mL）を加え、-5°Cに冷却後、亜硝酸ナトリウム（4.4 g, 63.3 mmol）の水（20 mL）溶液をゆっくり加えた。-5°Cで３０分間撹拌後、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下アセトンを留去後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮し、次の構造式に示される化合物（H-401）を得た。このものは精製せず、次の工程に用いた。純度は約50%であった。
（H-401）
Figure 0007048054000083
H-401の粗生成物（純度約50%）、ベンジルアルコール（2.51 g, 2.4 mL, 23.2 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（400 mg, 2.1 mmol）のベンゼン（70 mL）溶液を還流し、共沸脱水を行いながら１３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，４：１）、H-414を茶色油状物質として得た（3.0 g, 9.8 mmol, ２工程46%）。
H-414についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.37 (1H, dd, J = 14.2, 7.3 Hz), 3.68 (1H, dd, J = 14.2, 4.6 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 5.12 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.26-7.40 (7H, m), 7.41-7.56 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.84-7.88 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz); HRESIMS calcd for C２０H１８O３Na [M+Na]＋ 329.1154, found 329.1151.
確認されたH-414の化学構造は以下のとおりである。
（H-414）
Figure 0007048054000084
H-414（200 mg, 0.654 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（135 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，５：１）、H-419を淡黄色油状物質として得た（214 mg, 0.465 mmol, 71%）。
H-419についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.76 (1H, dd, J = 14.2, 8.7 Hz), 3.86 (1H, dd, J = 14.2, 5.1 Hz), 5.21 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J = 8.7, 5.1 Hz), 7.25-7.46 (7H, m), 7.50-7.62 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80-7.92 (4H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 1.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.44 (1H, bs); HRESIMS calcd for C３１H２４O４Na [M+Na]＋ 483.1572, found 483.1572.
確認されたH-419の化学構造は以下のとおりである。
（H-419）
Figure 0007048054000085
（実施例２－６４） H-438の合成
H-419（194 mg, 0.422 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール，９：１）、H-438を白色粉末として得た（133 mg, 0.359 mmol, 85%）。
H-438についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.77 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 14.2, 3.8 Hz), 5.65 (1H, dd, J = 9.6, 3.8 Hz), 7.35-7.65 (4H, m), 7.74-7.96 (4H, m), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.40 (1H, bs); HRESIMS calcd for C２４H１８O４Na [M+Na]＋ 393.1103, found 393.1099.
確認されたH-438の化学構造は以下のとおりである。
（H-438）
Figure 0007048054000086
（実施例２－６５） H-420の合成
H-414（200 mg, 0.654 mmol）、フルオレン-9-カルボン酸（165 mg, 0.785 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（8 mg, 0.065 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（163 mg, 0.85 mmol）を室温で加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，９：１）、H-420を淡黄色油状物質として得た（128 mg, 0.257 mmol, 39%）。
H-420についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.52 (1H, dd, J = 14.6, 9.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 14.6, 4.1 Hz), 4.79 (1H, s), 5.14 (2H, s), 5.46 (1H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 7.19-7.25 (4H, m), 7.29-7.52 (9H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 8.02-8.09 (1H, m); HRESIMS calcd for C３４H２６O４Na [M+Na]＋ 521.1729, found 521.1730.
確認されたH-420の化学構造は以下のとおりである。
（H-420）
Figure 0007048054000087
（実施例２－６６） H-441の合成
H-420（101 mg, 0.203 mmol）のTHF（5 mL）溶液に5% Pd/C（100 mg）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、酢酸エチルで残渣を洗浄後溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール，９：１）、H-441を黄色油状物質として得た（81 mg, 0.199 mmol, 98%）。
H-441についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.51 (1H, dd, J = 14.2, 10.1 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 14.2, 3.2 Hz), 4.81 (1H, s), 5.44 (1H, dd, J = 10.1, 3.2 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.22-7.43 (5H, m), 7.46-7.53 (3H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.90 (1H, m), 8.03-8.10 (1H, m); HRESIMS calcd for C２７H２０O４Na [M+Na]＋ 431.1259, found 431.1255.
確認されたH-441の化学構造は以下のとおりである。
（H-441）
Figure 0007048054000088
（実施例２－６７） H-506の合成
文献記載の方法で合成したtert-butyldimethyl(3-(oxiran-2-yl)propoxy)silane（1.66 g, 7.68 mmol）とヨウ化銅(I)（2.19 g, 11.5 mmol）のTHF（50 mL）懸濁液に、2-ブロモナフタレン（4.77 g, 23 mmol）とマグネシウム（560 mg, 23 mmol）よりTHF（30 mL）中加熱還流することにより発生させたGrignard試薬を-20°Cで滴下し、同温で１時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１）、H-469を茶色油状物質として得た（2.61 g, 7.57 mmol, 52%）。
H-469についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.49-1.58 (1H, m), 1.62-1.76 (3H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 3.62-3.72 (2H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.76-7.83 (3H, m).
確認されたH-469の化学構造は以下のとおりである。
（H-469）
Figure 0007048054000089
H-469（300 mg, 0.87 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（279 mg, 1.62 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（11 mg, 0.087 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（251 mg, 0.64 mmol）を室温で加え、混合物を２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１）、H-506を茶色油状物質として得た（257 mg, 0.50 mmol, 57%）。
H-506についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
２H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.58-1.90 (4H, m), 3.15 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.46-5.54 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.71-7.81 (4H, m), 7.86-7.97 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.58 (1H, s); HRESIMS calcd for C３２H３９O３Si [M+H]＋ 499.2668, found 499.2669.
確認されたH-506の化学構造は以下のとおりである。
（H-506）
Figure 0007048054000090
（実施例２－６８） H-507の合成
H-506（216 mg, 0.42 mmol）のアセトン（2 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 0.67 mL, 1.68 mmol）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）、H-507を淡黄色粉末として得た（48 mg, 0.116 mmol, 28%）。
H-507についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ2.04-2.12 (2H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 6.9 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 5.47-5.55 (1H, m), 7.40-7.47 (3H, m), 7.51-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.74-7.82 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.56 (1H, s).
確認されたH-507の化学構造は以下のとおりである。
（H-507）
Figure 0007048054000091
（実施例２－６９） H-511の合成
tert-Butyldimethyl(oxiran-2-ylmethoxy)silane（2.0 g, 10.6 mmol）とヨウ化銅(I)（506 mg, 2.66 mmol）のTHF（50 mL）懸濁液に、2-ブロモ-6-メトキシナフタレン（7.55 g, 32 mmol）とマグネシウム（774 mg, 32 mmol）よりTHF（40 mL）中加熱還流することにより発生させたGrignard試薬を-15°Cで滴下し、同温で７時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１〜５：１）、H-510を淡黄色結晶として得た（2.33 g, 6.75 mmol, 64%）。
H-510についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.92 (9H, s), 2.44 (1H, d, J = 3.5 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.51 (1H, dd, J = 10.0, 6.4 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 10.0, 4.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.66-7.70 (2H, m); HRESIMS calcd for C２０H３０O３NaSi [M+Na]＋ 369.1862, found 369.1856.
確認されたH-510の化学構造は以下のとおりである。
（H-510）
Figure 0007048054000092
H-510（500 mg, 1.45 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（498 mg, 2.89 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（35 mg, 0.289 mmol）のジクロロメタン（15 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（555 mg, 2.89 mmol）を室温で加え、混合物を１日間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１５：１）、H-511を白色結晶として得た（510 mg, 1.02 mmol, 71%）。
H-511についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.93 (9H, s), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 6.4 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 13.8, 6.4 Hz), 3.76-3.85 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.41-5.47 (1H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 7.64-7.70 (3H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 8.58 (1H, s); HRESIMS calcd for C３１H３６O４NaSi [M+Na]＋ 523.2281, found 523.2280.
確認されたH-511の化学構造は以下のとおりである。
（H-511）
Figure 0007048054000093
（実施例２－７０） H-512の合成
H-511（490 mg, 0.98 mmol）のアセトン（5 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 1.18 mL, 2.94 mmol）を室温で加え、混合物を１３時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１〜酢酸エチル）、H-512を茶色粉末として得た（48 mg, 0.12 mmol, 12%）。
H-512についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ3.45-3.56 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.63 (1H, dd, J = 8.2, 4.5 Hz), 7.09-7.15 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 7.68-7.73 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.83-7.93 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 8.57 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９O５ [M-H]＋ 399.1232, found 399.1232.
確認されたH-512の化学構造は以下のとおりである。
（H-512）
Figure 0007048054000094
（実施例２－７１） H-513の合成
文献記載の方法で合成したtert-butyldimethyl(2-(oxiran-2-yl)ethoxy)silane（1.40 g, 6.93 mmol）とヨウ化銅(I)（330 mg, 1.73 mmol）のTHF（15 mL）懸濁液に、2-ブロモナフタレン（4.30 g, 20.8 mmol）とマグネシウム（657 mg, 27 mmol）よりTHF（40 mL）中加熱還流することにより発生させたGrignard試薬を-15°Cで滴下し、同温で５時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）、H-457を黄色油状物質として得た（1.20 g, 3.64 mmol, 53%）。
H-457についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.70-1.78 (2H, m), 2.92 (1H, dd, J = 13.7, 6.4 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 3.77-3.84 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.42-7.53 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.79-7.89 (2H, m).
確認されたH-457の化学構造は以下のとおりである。
（H-457）
Figure 0007048054000095
H-457（300 mg, 0.91 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（172 mg, 1.0 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（11 mg, 0.09 mmol）のジクロロメタン（6 mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（261 mg, 1.36 mmol）を室温で加え、混合物を２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１５：１）、H-513を黄色油状物質として得た（537 mg, 1.11 mmol, 82%）。
H-513についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ-0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.95-2.02 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 13.7, 5.4 Hz), 3.70-3.80 (2H, m), 5.56-5.64 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.52-7.62 (2H, m), 7.72 (1H, s), 7.72-7.82 (3H, m), 7.86-7.90 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.57 (1H, s).
確認されたH-513の化学構造は以下のとおりである。
（H-513）
Figure 0007048054000096
（実施例２－７２） H-514の合成
H-513（450 mg, 0.93 mmol）のアセトン（5 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 1.12 mL, 2.79 mmol）を室温で加え、混合物を１３時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１〜酢酸エチル）、H-514を白色粉末として得た（215 mg, 0.56 mmol, 60%）。
H-514についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ2.76 (1H, dd, J = 16.0, 5.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 13.7, 6.8 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 13.7, 5.9 Hz), 5.78-5.85 (1H, m), 7.41-7.48 (3H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.75-7.83 (3H, m), 7.84-7.89 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.56 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９O４ [M-H]＋ 383.1283, found 383.1282.
確認されたH-514の化学構造は以下のとおりである。
（H-514）
Figure 0007048054000097
（実施例２－７３） H-515の合成
2-(But-3-en-1-yl)naphthalene（1.32 g, 7.25 mmol）のアセトン（40 mL）と水（10 mL）溶液に四酸化オスミウム水溶液（4%, 0.76 mL, 0.12 mmol）とN-メチルモルホリンオキシド（1.0 g, 8.7 mmol）を室温で加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物に5% Na２SO３水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）、H-433を淡黄色油状物質として得た（1.34 g, 6.2 mmol, 86%）。
H-433についてのNMR測定スペクトル分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ1.80-1.92 (2H, m), 2.87 (1H, dt, J = 13.7, 8.2 Hz), 2.98 (1H, ddd, J = 13.7, 8.7, 6.4 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11.0, 7.8 Hz), 3.66-3.81 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.38-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.72-7.83 (3H, m).
確認されたH-433の化学構造は以下のとおりである。
（H-433）
Figure 0007048054000098
H-433（400 mg, 1.85 mmol）のDMF（5 mL）溶液にイミダゾール（280 mg, 4.1 mmol）とTBSCl（307 mg, 2.04 mmol）を室温で加え、混合物を同温で１５時間撹拌した。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，３：１）、H-460を淡黄色油状物質として得た（606 mg, 1.84 mmol, 99%）。
H-460についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.06 (3H, m), 0.07 (3H, m), 0.90 (9H, s), 1.75-1.92 (2H, m), 2.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.86 (1H, ddd, J = 13.7, 9.1, 7.3 Hz), 2.99 (1H, ddd, J = 13.7, 9.6, 5.9 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 9.6, 7.3 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.75-7.82 (3H, m); HRESIMS calcd for C２０H３１O２Si [M+H]＋ 331.2093, found 331.2085.
確認されたH-460の化学構造は以下のとおりである。
（H-460）
Figure 0007048054000099
H-460（550 mg, 1.67 mmol）、ナフタレン-2-カルボン酸（575 mg, 3.34 mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（40 mg, 0.33 mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（640 mg, 3.34 mmol）を室温で加え、混合物を１５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却したのち水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１０：１）、H-515を淡黄色油状物質として得た（605 mg, 1.25 mmol, 75%）。
H-515についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ0.04 (3H, m), 0.05 (3H, m), 0.88 (9H, s), 2.20-2.28 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 5.27-5.33 (1H, m), 7.33-7.45 (3H, m), 7.51-7.62 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.72-7.78 (3H, m), 7.84-7.94 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.57 (1H, s); HRESIMS calcd for C３１H３７O３Si [M+H]＋ 485.2512, found 485.2509.
確認されたH-515の化学構造は以下のとおりである。
（H-515）
Figure 0007048054000100
（実施例２－７４） H-516の合成
H-515（100 mg, 0.207 mmol）のアセトン（3 mL）溶液にJones試薬（2.5 M, 0.25 mL, 0.62 mmol）を室温で加え、混合物を５時間撹拌した。混合物にイソプロパノールを加えて過剰のJones試薬を還元したのち、1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ろ過して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル，１：１〜酢酸エチル）、H-516を淡黄色粉末として得た（9.7 mg, 0.025 mmol, 12%）。
H-516についてのNMR測定スペクトルとHR-ESI-MSによる質量分析の結果は以下のとおりである。
１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ2.48-2.55 (2H, m), 3.09 (2H, t, J = 8.0 Hz), 5.39 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.39-7.47 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.73-7.81 (3H, m), 7.83-7.90 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.57 (1H, s); HRESIMS calcd for C２５H１９O４ [M-H]＋ 383.1283, found 383.1287.
確認されたH-516の化学構造は以下のとおりである。
（H-516）
Figure 0007048054000101
（Ｐｉｎ１の機能を阻害する活性の評価）
前記実施例２で合成した本発明の化合物がPin1の機能を阻害する活性を評価するため、本発明者らが以前に開発した方法（Yusuke Nakatsu et al., Journal of Biological Chemistry, 2015, Vol.290, No.40, pp.24255-24266）に従い、Pin1によりリン酸化が抑制されることが明らかとなっているAMPK（AMP活性プロテインキナーゼ）のリン酸化の程度を指標として、細胞を用いたアッセイを行った。
簡潔に説明すると、コラーゲンコートされた24 wellプレートに293T細胞を播種した。48時間後に実施例で合成した各化合物（100μM)を添加し、30分インキュベーター内で静置した。その後、10mM 2-DGを添加し、1時間後にメルカプトエタノールとSDSを含むバッファーでサンプルを回収した。
常法に従い、SDS-PAGE、ブロッティングを行った後、3% BSAで1時間ブロッキングを行った。その後、1次抗体としてpAMPK antibody (Cell signaling 1:2000, Can get signal solution1: Toyoboで希釈)、2次抗体としてHRP-linked anti rabbit IgG(GE healthcare 1:4000、Can get signal solution2: Toyoboで希釈)とそれぞれ、常温で1時間反応させ、検出した。
比較する化合物として既報のPin1阻害剤であるC1:(R)-2-(5-(4-methoxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxamido)-3-(naphthalene-6-yl)propanoic acidを用いた。
免疫染色の結果の一例として、H-30（実施例２－５）、H-31（実施例２－７）、H-32（実施例２－１０）、H-33（実施例２－１２）を添加してAMPKのリン酸化を検出した結果を図３に示す。図３において、「－」は、Pin1阻害剤を添加しなかった場合のAMPKのリン酸化の程度を示し、「C1」、「H-30」、「H-31」、「H-32」及び「H-33」は、それぞれのPin1阻害剤を添加した場合のAMPKのリン酸化の程度を示す。免疫染色の結果は、AMPKのリン酸化の程度が強いほど、Pin1の機能が強く阻害されていることを示している。
Pin1の機能を阻害する活性は、C1による阻害の程度と比較することで、以下のように評価した。
(-):AMPKリン酸化の促進が（ほぼ）認められない。
(+):AMPKのリン酸化は促進するが、C1よりは弱い。
(++): C1と同程度AMPKのリン酸化を促進する。
(+++): C1より強くAMPKのリン酸化を促進する。
その結果は以下のとおりである。
(-): H-21（実施例２－４）
(+): H-32（実施例２－１０）、H-33（実施例２－１２）、H-132（実施例２－２０）、H-149（実施例２－２４）、H-198（実施例２－４０）、H-200（実施例２－４２）、H-210（実施例２－４４）、H-212（実施例２－４６）、H-248（実施例２－４８）、H-265（実施例２－５０）、H-266（実施例２－５２）、H-269（実施例２－５４）、H-270（実施例２－５６）
(++): H-23（実施例２－３）、H-30（実施例２－５）、H-106（実施例２－１４）、H-123（実施例２－１６）、H-130（実施例２－１８）、H-134（実施例２－２２）、H-151（実施例２－２６）、H-157（実施例２－２８）、H-176（実施例２－３２）、H-177（実施例２－３４）、H-180（実施例２－３８）
(+++): H-31（実施例２－７）、H-141（実施例２－８）、H-175（実施例２－３０）、H-179（実施例２－３６）
H-21については、細胞実験ではＰｉｎ１阻害活性がないとの結果であり、Ｐｉｎ１阻害活性を有するためにはカルボキシル基を有することが必要であると考えられるが、H-21はH-30のカルボキシル基にベンジル基が結合したエステル体であり、体内に投与すると加水分解によりカルボキシル基に変化して、活性を有する化合物となることができる。
H-13、H-22、H-28、H-29、H-92、H-112、H-117、H-118、H-119、H-137、H-139、H-147、H-148、H-167、H-168、H-169、H-170、H-191、H-192、H-193、H-199、H-230、H-235、H-236、H-259、及びH-260の活性については未測定であるが、これらはそれぞれ、H-23、H-31、H-32、H-33、H-106、H-123、H-130、H-132、H-134、H-149、H-151、H-157、H-175、H-176、H-177、H-179、H-180、H-198、H-200、H-210、H-212、H-248、H-265、H-266、H-269、及びH-270のカルボキシル基にベンジル基が結合したエステル体であり、体内に投与すると加水分解によりカルボキシル基に変化して、活性を有する化合物となることができる。
H-31はR体であり、H-141はS体であるが、どちらもＰｉｎ１阻害活性があることから、R体でもS体でも活性のあることが明らかとなった。
結果を表に整理すると、以下のとおりである。
Figure 0007048054000102
Figure 0007048054000103
Figure 0007048054000104
Figure 0007048054000105
Figure 0007048054000106
Figure 0007048054000107
Figure 0007048054000108
Figure 0007048054000109
Figure 0007048054000110
Figure 0007048054000111
Figure 0007048054000112
Figure 0007048054000113
Figure 0007048054000114
Figure 0007048054000115
Figure 0007048054000116
（潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験）
８週齢のC57BL6マウスに３% DSS（Dextran sulfate sodium）含有水または水（コントロール）を７日間飲水投与した。DSSを投与したマウスには、同時に炎症性腸疾患の治療剤である5-ASA（化合物名：5-アミノサリチル酸、一般名：メラサジン）、実施例２－７で合成した化合物（H-31）、又は実施例２－３６で合成した化合物（H-179）を投与した群と、化合物を何も投与しない群を設けた。投与開始より７日間経過後、マウスの体重を計測するとともに、マウスより大腸を摘出し、組織学的検討を行った。
マウスの体重計測結果と組織学的検討の結果を図４に示す。図４（Ａ）は、マウスの体重の計測結果を、投与開始前の体重との比（パーセント）で示したグラフである。図４（Ｂ）は、マウスの大腸の切片を染色した結果を示す写真である。図４（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「5-ASA」、「H-31」、「H-179」は、それぞれの化合物を投与した場合を示す。投与量は、5-ASA: 300mg/Kg/日、H-31: 1mg/Kg/日、 H-179: 1mg/Kg/日である。
図４（Ａ）に示すとおり、DSSを投与した場合には腸の炎症によりる体重減少が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）又は実施例２－３６で合成した化合物（H-179）を投与した場合には、化合物を何も投与しなかった場合と比べて、有意に体重変化が少なかった。
また、図４（Ｂ）に示すとおり、化合物を何も投与しなかった場合と5-ASA（メラサジン）を投与した場合では、DSSによる大腸組織の損傷が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）又は実施例２－３６で合成した化合物（H-179）を投与した場合には、大腸組織の損傷はほとんど見られなかった。
（経口投与と腹腔投与の比較）
実施例４において潰瘍性大腸炎の治療効果が確認できた化合物（H-31）について、投与方法による効果の違いを検証した。その結果を図５に示す。
図５（Ａ）は、H-31を1mg/Kg/日で経口投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフであり、図５（Ｂ）は、H-31を1mg/Kg/日で腹腔投与した場合のマウスの体重変化を示すグラフである。図５（Ａ）及び（Ｂ）において、「normal」は水を投与した場合を示し、「DSS」はDSS含有水を投与した場合を示す。また、「non」は化合物を投与しない場合を示し、「H-31」は、実施例２－７で合成した化合物を投与した場合を示す。
図５（Ａ）に示すとおり、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を経口投与した場合には、有意に体重変化が少なくなったが、図５（Ｂ）に示すとおり、腹腔内投与した場合には有意差は見られなかった。
（潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験２）
実施例４と同様に潰瘍性大腸炎のモデル動物を用いた治療実験を再度行った。5-ASAの投与量を300mg/Kg/日と150mg/Kg/日の２つの条件とし、本発明の化合物としては実施例２－７で合成した化合物（H-31: 1mg/Kg/日）を用いた他は、実施例４と同様に実験を行った。また、結腸の長さを測定する実験を行った。その結果を、図６に示す。
図６（Ａ）に示されるように、DSSを投与した場合には腸の炎症による体重減少が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を投与した場合には、化合物を何も投与しなかった場合と比べて、有意に体重変化が少なかった。5-ASAについては有意な効果はなかった。また、図６（Ｂ）に示されるように、DSSを投与した場合には、大腸の損傷により結腸の長さの減少が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を投与した場合には、化合物を何も投与しなかった場合と比べて、有意に結腸の長さの変化が少なかった。そして、図６（Ｃ）に示されるように、化合物を何も投与しなかった場合と5-ASA（300mg/Kg/日又は150mg/Kg/日）を投与した場合では、DSSによる大腸組織の損傷が見られたが、実施例２－７で合成した化合物（H-31）を投与した場合には、大腸組織の損傷はあまり見られなかった。
（Ｐｉｎ１発現量の確認）
実施例５の治療実験を行ったマウスの腸管でのPin1の発現量を測定した。その結果を図７に示す。
図７（Ａ）は、DSSを投与し化合物を何も投与しなかったマウスでのPin1発現量の経時変化を検出した結果を示す。図７（Ａ）に示されるように、Pin1のタンパク質発現量が顕著に上昇しており、DSS投与後7日後には、Pin1のタンパク質発現量は、正常マウスの40～50倍に上昇した。なお、Pin1が増加している細胞は、浸潤してきた血球系の細胞と間質系の細胞であることが判明した。これらの結果は、潰瘍性大腸炎の発症にPin1が関与していることを示唆している。
図７（Ｂ）は、実施例５の治療実験を行った各マウスについて、7日間投与実験を行った後の腸管におけるPin1タンパク量を測定したものである。DSS処理によって潰瘍性大腸炎を発症したマウス腸管で認められるPin1タンパク量の増加は、5-ASAによっては改善せず、実施例２－７で合成した化合物（H-31）によって有意に減少することが認められた。本結果も、実施例２－７で合成した化合物（H-31）が潰瘍性大腸炎の発症を防止することを裏付けるものである。
（ＮＡＳＨ治療実験）
（実施例８－１）
本発明の化合物による非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療効果を試験するため、ＮＡＳＨのモデルマウスによる動物実験を行った。
ＮＡＳＨのモデルマウス（以下、「ＮＡＳＨマウス」という。）は、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、メチオニン・コリン欠乏食（ＭＣＤＤ）を８週間与え、肝臓に脂肪を蓄積させることにより作製した。８週間のＭＣＤＤの摂取期間中に、本発明の化合物（Ｈ－３１）を2.5mg/kg/dayで週３回腹腔内投与した群と、何も投与しない群とに分けて動物実験を行った。また、コントロールマウスとするため、動物実験用マウス（C57BL/6J）のオスの個体に、通常の食事を８週間与えた。
これらのマウスの血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度と、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度を測定した結果を、それぞれ、図８（Ａ）及び（Ｂ）に示す。
図８（Ａ）は、血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果を示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウス、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＳＴ（ＧＯＴ）濃度の測定結果を示す。
図８（Ａ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＳＴの数値が上昇したが、本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与した場合には、ＡＳＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
図８（Ｂ）は、血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）の濃度（IU/ml）を測定した結果示すグラフであり、各棒グラフは、左から、コントロールマウス、ＮＡＳＨマウス、Ｈ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスにおける血中ＡＬＴ（ＧＰＴ）濃度の測定結果を示す。
図８（Ｂ）に示されるように、Ｐｉｎ１阻害剤を与えないＮＡＳＨマウスでは、肝臓の炎症を示すＡＬＴの数値が上昇したが、本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与した場合には、ＡＬＴの数値が減少し、肝臓の炎症の抑制が見られた。
（実施例８－２）
次に、これらのマウスの肝臓組織の切片をＡｚａｎ染色して線維化の程度を顕微鏡観察した結果を図９に示す。
図９（Ａ）は、コントロールマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｂ）は、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真であり、図９（Ｃ）は、ＭＣＤＤを与えＨ－３１を腹腔内投与したＮＡＳＨマウスの肝臓組織の観察結果を示す写真である。
図９（Ａ）に示されるように、コントロールマウスでは肝臓組織に脂肪の蓄積は見られなかったが、図９（Ｂ）及び（Ｃ）に示されるように、ＭＣＤＤを与えたＮＡＳＨマウスでは、肝臓組織に脂肪の蓄積が見られた。図９（Ｂ）に示されるように、Ｈ－３１を投与しない場合には、肝臓組織の線維化がＡｚａｎ染色により観察されたが（矢印の先に示される着色された部分）、図９（Ｃ）に示されるように、Ｈ－３１を投与した場合には、肝臓組織の線維化が顕著に抑制されていた。
（大腸癌の治療実験）
動物実験用マウスに対し、アゾキシメタン（AOM）12mg/kgの腹腔内投与を初日に行い、その後6日目より、5日間のデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）3%経口投与と16日間のDSS無投与期間を４コース繰り返して、大腸の炎症により癌が発生した大腸癌モデルマウスを作成した。本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与する群と、本発明の化合物を投与しない群（コントロール）を設け、本発明の化合物（Ｈ－３１）を投与する群には、６日目より1.25mg/kg/日で週3回経口投与を継続した。
初日から89日経過後、大腸癌モデルマウスを解剖し、発生した大腸癌の数と大腸癌１個あたりの腫瘍面積（腫瘍面積総和／腫瘍個数）を測定した。
図１０は、個体ごとの大腸癌１個あたりの腫瘍面積の分布を示すグラフであり、左から、本発明の化合物を投与しない大腸癌モデルマウス（コントロール）、Ｈ－３１を投与した大腸癌モデルマウスにおける腫瘍面積の分布を箱ヒゲ図により示す。
いずれの群でも大腸癌が発生し、その個数には有意な差はみられなかったが、図１０に示されるように、Ｈ－３１を投与した大腸癌モデルマウスでは、コントロールの大腸癌モデルマウスと比較して、腫瘍の面積の縮小が確認され、特に中央値において大きな差が認められた。
本発明の化合物又はその塩、Ｐｉｎ１阻害剤、医薬組成物、炎症性疾患の治療剤又は予防剤、及び大腸癌の治療剤又は予防剤は、いずれも医薬産業において有用である。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007048054000117
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい多環式の複素環基、置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基、又は次の式（II）で示される基
    Figure 0007048054000118
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基を示し、Ｒ4は、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその塩。
  2. 前記Ｒ2が、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよく２以上のベンゼン環を含む複素環基、又は置換基を有していてもよい多環式のアリールオキシ基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. 式（Ｉ）
    Figure 0007048054000119
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000120
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその塩。
  4. 前記Ｒ1が、水素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  5. ＊印で示される不斉炭素原子における立体配置がＲ体である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
  6. 式（Ｉ）
    Figure 0007048054000121
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000122
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその塩を含むＰｉｎ１阻害剤。
  7. 式（Ｉ）
    Figure 0007048054000123
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000124
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  8. 式（Ｉ）
    Figure 0007048054000125
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000126
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維化を伴う炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
  9. 前記線維化を伴う炎症性疾患が、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、又は肺線維症である、請求項８に記載の治療剤又は予防剤。
  10. 前記線維化を伴う炎症性疾患が、炎症性腸疾患である、請求項８に記載の治療剤又は予防剤。
  11. 前記炎症性腸疾患が、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項１０に記載の治療剤又は予防剤。
  12. 線維化を伴う炎症性疾患の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 線維化を伴う炎症性疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、
    式（Ｉ）
    Figure 0007048054000127
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000128
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 式（Ｉ）
    Figure 0007048054000129
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000130
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、大腸癌の治療剤又は予防剤。
  15. 大腸癌の治療薬又は予防薬としての使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 大腸癌を治療又は予防するための医薬の製造のための、
    式（Ｉ）
    Figure 0007048054000131
     （式中、ｍは１の整数を示し、ｎは０の整数を示し、
    Ｒ1は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
    Ｒ2は、置換基を有していてもよい多環式のアリール基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有するフェニル基、置換基を有するアラルキル基又は次の式（II）で表される基
    Figure 0007048054000132
     （式中、環Ａ及び環Ｂは、それぞれ、置換基を有していてもよい単環又は多環式のアリール基又は複素環基を示し、Ｒ4は、単結合、置換基を有していてもよい炭素数１～３のアルキレン基、置換基を有していてもよい炭素数２～３のアルケニレン基、又は２価のオキシ基を示し、環Ａ、環Ｂ又はＲ4のいずれかの部位でＸと連結する。）
    であり、
    Ｒ3は、ナフチル基に連結した、同一又はそれぞれ異なる０～７個の置換基であって、原子の数が１～１０の置換基であり、
    Ｘは、単結合、－ＣＨ 2 －、又は－ＣＨ（ＮＨＢｏｃ）－である。）
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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