BR112020010138A2 - azaciclos substituídos como moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico m1 - Google Patents

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Abdul Rasheed Mohammed
Rajesh Kumar Badange
Raghava Choudary Palacharla
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Abstract

A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), ou formas isotópicas do mesmo, estereoisômeros, tautômeros ou sal(is) farmaceuticamente aceitável(is) dos mesmos como moduladores alostéricos positivos para receptor muscarínico M1 (PAMs M1). A presente invenção descreve os métodos de preparação, composição farmacêutica, combinações e o uso do composto de fórmula (I), estereoisômeros dos mesmos, formas isotópicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Description

AZACICLOS SUBSTITUÍDOS COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO M1
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), ou formas isotópicas dos mesmos, estereoisômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis como moduladores alostéricos positivos do receptor muscarínico M1 (PAMs M1). A presente invenção também descreve o método de fabricar tais compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, combinações e uso dos mesmos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Receptores muscarínicos de acetilcolina (mAChRs) que pertencem à família de classe A de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), são amplamente expressados por todo o corpo. Cinco subtipos denominados M1 a M5 que respondem ao neurotransmissor endógeno acetilcolina (ACh) foram identificados até hoje. Eles desempenham papel chave em regular a atividade de muitas funções importantes do sistema nervoso central e periférico incluindo a função cognitiva. M1, M3 e M5 se acoplam a Gq, ao passo que M2 e M4 se acoplam por intermédio de Gi/o às vias de sinalização a jusante e sistemas efetores associados (Crítica Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69 - 99; Pharmacology & Produtos terapêuticos, 2008, 117, 232 - 243). M2 e M3 são altamente expressados na periferia e são conhecidos por estarem envolvidos na motilidade gastrointestinal (GI) e respostas parassimpáticas tais como salivação (Life Sciences, 1993, 52, 441- 448). O receptor muscarínico M1 é predominantemente expressado nas regiões cerebrais tais como córtex, hipocampo e amídala que estão envolvidas na cognição e portanto, a ativação seletiva do receptor M1 seria esperada impulsionar o desempenho cognitivo (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).
[003] Xanomelina, um agonista do receptor muscarínico de acetilcolina com seletividade razoável para os subtipos M1 e M4, produziu efeitos significativos sobre a cognição em um estudo clínico da doença de Alzheimer (AD) (Alzheimer Disease and Associado Disorders, 1998, 12(4), 304 - 312) embora efeitos colaterais gastrointestinais levassem a uma alta taxa de abandono em estudos clínicos. Existe um alto grau de conservação entre subtipos de receptor muscarínico em seus sítios de ligação de ligante de acetilcolina ortostéricos que torna difícil identificar um agonista seletivo de M1.
[004] Para contornar esse problema de seletividade e segurança, uma abordagem alternativa consiste em desenvolver PAMs M1 que agem no sítio de ligação alostérico menos conservado. Merck relatou o desenvolvimento de PAM M1, PQCA (ácido 1-{[4-ciano-4-(piridina-2-il)piperidin-1-il]metil}-4-oxo-4H- quinolizina-3-carboxílico). Este composto é altamente seletivo para M1 sobre os outros subtipos de receptor muscarínico e descobriu-se ser eficaz em vários modelos pré-clínicos de cognição (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21 - 30) sem nenhum efeito colateral gastrointestinal em doses iguais a ou menores do que uma margem de cinco vezes a partir da dose mínima eficaz necessária para melhorar a cognição. Em estudos pré-clínicos foi demonstrado que a ativação de M1 aumenta a concentração do neurotransmissor acetilcolina no cérebro. Além disso, a ativação de M1 tem potencial como terapia modificadora de doença para AD tanto deslocando-se o processamento de APP para a via de α-secretase não amiloidogênica e diminuindo-se a hiperfosforilação tau. Moduladores alostéricos positivos em receptor M1 demonstraram aumentar a geração de sAPPα in vitro (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). Portanto, PAMs M1 fornecem uma abordagem para alvejar tanto o tratamento sintomático quanto modificador de doença de déficits cognitivos em AD e esquizofrenia.
[005] As publicações de Pedido de Patente PCT, WO2015163485, WO2012158475 e WO2012003147 revelaram os compostos de PAM M1. Os artigos, J. Med. Chem. 2017, 60, 6649 - 6663 e J. Med. Chem., 2016, 59 (13), 6313- 6328 também divulgam compostos de PAM M1. Embora vários PAMs M1 tenham sido divulgados na literatura até hoje, nenhum fármaco agindo como PAM M1 é lançado no mercado.
[006] Abordagens modernas para otimizar as propriedades de ADME dos compostos para terapias do SNC incorporam a fração não ligada à proteína do composto no plasma e cérebro como um parâmetro importante. É uma hipótese comumente aceita de que a disponibilidade de concentração de fármaco não ligado ou livre seja importante para interação com alvos farmacológicos e toxicológicos no cérebro. Esta hipótese é referida como a hipótese de fármaco livre na farmacocinética (Expert Opinion on Drug Descoberta, 2007, 2, 51 - 64; Pharmaceutical Research, 2008, 25, 1737 - 1750; Current Drug Metabolism, 2008, 9, 46 - 59; Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 99, 1107 - 1122).
[007] Embora as técnicas anteriores divulguem compostos de PAM M1 que são úteis no tratamento de doenças relacionadas ao SNC, existem problemas tais como fração livre de fármaco deficiente e efeitos colaterais colinérgicos como hipersalivação, diarreia e êmese. Portanto, existe uma necessidade e escopo não satisfeitos para descobrir e desenvolver novos PAMs M1 com penetração cerebral adequada com boa fração livre de fármaco, além de efeitos colaterais colinérgicos insignificantes no tratamento de distúrbios relacionados ao SNC. Os compostos de PAM M1 da presente invenção eficazmente tratam o problema de fração livre deficiente e desse modo realçam a probabilidade de projetar a dose eficaz mais precisamente em seres humanos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[008] Em primeiro aspecto, a presente invenção se refere a PAMs M1 do composto de fórmula (I), Y2 Y1 m
N Z n
O X1 R2 A1 R1 (I);
[009] em que:
[010] R1 é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila, ou -(C3-14)-heterociclila não aromático; cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)- alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN, - CONH2, -CONH-(C1-6)-alquila e R1a; R1a é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila ou -(C3-14)-heterociclila não aromático; cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, - NH2, -CN, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, -(C1-6)-alquila e -(C3-6)-cicloalquila; A1 é CH2 ou CHF; R2 é -(C1-6)-alquila; X1 é N ou CR3; quando X1 é CR3; então R3 e R2 combinam junto com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 a 6 membros não aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o referido anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, alquila (C1-6) e halo(C1-6)-alquila; n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; Y1 é CH2, O, NH ou NCH3; Y2 é CH2, O, NH ou NCH3; e Z é H, OH ou F; ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[011] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere aos processos para preparar o composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[013] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinasterase e antagonista do receptor de NMDA.
[014] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso como moduladores alostéricos positivos para receptor muscarínico M1.
[015] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de doença ou distúrbios selecionados a partir de distúrbios cognitivos, de dor ou sono.
[016] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso no tratamento de doença ou distúrbios selecionados a partir de doença de Alzheimer, esquizofrenia, doença de Parkinson, demência, demência devido a corpos de Lewy, distúrbio de dor ou sono.
[017] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados ao receptor muscarínico M1, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença ou distúrbios relacionados a receptores muscarínicos M1.
[019] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso em modulação alostérica positiva de receptor muscarínico M1. Breve Descrição dos Desenhos:
[020] Figura 1: Efeito do composto de teste (Exemplo 38) em combinação com donepezila sobre oscilações teta hipocampais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[021] A menos que de outro modo estabelecido, os termos seguintes usados no relatório descritivo e reivindicações têm os significados fornecidos abaixo:
[022] O termo, “-(C1-6)-alquila” como usado na presente invenção se refere a hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de -(C1-6)-alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Preferivelmente -(C1-6)- alquila é metila, etila ou isopropila.
[023] O termo, “halogênio” ou “halo” como usado na presente invenção se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferivelmente, halogênio é flúor, cloro ou bromo. Mais preferivelmente halogênio é flúor ou cloro.
[024] O termo “halo(C1-6)-alquila” como usado na presente invenção se refere a -(C1-6)-alquila como definido acima em que um ou mais hidrogênios do mesmo átomo de carbono ou diferente são substituídos com os mesmos halogênios ou diferentes. Exemplos de halo(C1-6)-alquila incluem fluorometila, clorometila, fluoroetila, difluorometila, diclorometila, trifluorometila, difluoroetila e semelhantes.
[025] O termo, “-(C3-6)-cicloalquila” como usado na presente invenção se refere a anel de hidrocarboneto monocíclico saturado contendo de três a seis átomos de carbono. Exemplos de grupo -(C3-6)-cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
[026] O termo, “-(C6-10)-arila” como usado na presente invenção se refere a anéis de hidrocarboneto aromático contendo seis a dez átomos de carbono. Exemplos de grupo -(C6-10)-arila incluem fenila ou naftila.
[027] O termo, -(C5-10)-heteroarila” como usado na presente invenção se refere a sistemas de anel heterocíclico monocíclicos aromáticos ou bicíclicos aromáticos contendo cinco a dez átomos. Exemplos de grupo -(C5-10)-heteroarila incluem 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, furila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, pirazolila, tiazolila, tienila, piridila, pirazinila,
pirimidinila, piridazinila, benzodioxolila, benzofuranila, benzofurazanila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotiofenila, benzoxazepinila, benzoxazolila, imidazopiridinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila, pirazolopiridinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopirazinila, imidazopirimidinila, tienopirimidinila, furopirimidinila, pirrolopirimidinila, pirazolopirimidinila, oxazolopirimidinila, tiazolopirimidinila, pirazolotriazinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila e N-óxidos dos mesmos.
[028] O termo, “-(C3-14)-heterociclila não aromático” como usado na presente invenção se refere a sistemas de anel heterocíclico monocíclico não aromático ou bicíclico não aromático contendo três a quatorze átomos. Exemplos de grupo -(C3-14)-heterociclila não aromático incluem mas não são limitados a oxiranila, aziridinila, oxetanila, piperidinila, piperazinila, di- hidrobenzofurano, di-hidrobenzotiofeno, di-hidroindol, tetraidroquinolina e tetraidroisoquinolina.
[029] A frase, “quantidade terapeuticamente eficaz” é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata a doença, condição ou distúrbio particulares (ii) elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particulares (iii) retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particulares descritos na presente invenção.
[030] O termo, “forma isotópica” como usado na presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) em que um ou mais átomos do composto de fórmula (I) são substituídos por seus respectivos isótopos. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio).
[031] O termo, “estereoisômeros” como usado na presente invenção se refere a isômeros do composto de fórmula (I) que diferem no arranjo de seus átomos no espaço. Os compostos divulgados na presente invenção podem existir como estereoisômero único, racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos os tais estereoisômero único, racematos e misturas dos mesmos são intencionados a estarem dentro do escopo da presente invenção.
[032] O termo, “sal farmaceuticamente aceitável” como usado na presente invenção se refere a sais do composto ativo, isto é, do composto de fórmula (I) e são preparados por reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos descritos na presente invenção.
[033] O termo, “distúrbio cognitivo” como usado na presente invenção se refere a um grupo de distúrbios de saúde mental que principalmente afetam a aprendizagem, memória, percepção e resolução de problemas e incluem amnésia, demência e delírio. Distúrbios cognitivos podem resultar devido à doença, distúrbio, indisposição ou toxicidade. Preferivelmente o distúrbio cognitivo é demência. Exemplo de demência inclui mas não é limitado a, demência em doença de Alzheimer, demência em doença de Parkinson, demência em doença de Huntington, demência associada com síndrome de Down, demência associada com síndrome de Tourette, demência associada com pós-menopausa, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência vascular, demência em HIV, demência em doença de Creutzfeldt- Jakob, demência persistente induzida por substância, demência em doença de Pick, demência em esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.
[034] O termo, “paciente” como usado na presente invenção se refere a um animal. Preferivelmente o termo “paciente” se refere a mamífero. O termo mamífero inclui animais tais como camundongos, ratos, cães, coelhos, porcos, macacos, cavalos, pombos, rã-de-unhas-africana, peixe-zebra, porquinhos-da- índia e seres humanos. Mais preferivelmente o paciente é humano.
MODALIDADES
[035] A presente invenção abrange todos os compostos descritos pelo composto de fórmula (I) sem qualquer limitação, entretanto, aspectos e elementos preferidos da invenção são debatidos na presente invenção na forma das modalidades seguintes.
[036] Em uma modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ia), derivado do composto de fórmula (I), Y2 Y1 m
N Z n
O
N R2 A1 R1 (Ia);
[037] em que:
[038] R1 é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila ou -(C3-14)-heterociclila não aromático; cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)- alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN e R1a;
[039] R1a é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila ou -(C3-14)-heterociclila não aromático; cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, - NH2, -CN, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, -(C1-6)-alquila e -(C3-6)-cicloalquila; A1 é CH2 ou CHF; R2 é -(C1-6)-alquila;
n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; Y1 é CH2, O, NH ou NCH3; Y2 é CH2, O, NH ou NCH3; e Z é H, OH ou F;
[040] ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[041] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (Ib), derivado do composto de fórmula (I), Y2 Y1 m
N Z n R3 O R2 A1 R1 (Ib);
[042] em que:
[043] R1 é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila ou -(C3-14)-heterociclila não aromático; cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)- alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN e R1a;
[044] R1a é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila ou -(C3-14)-heterociclila não aromático, heterociclila não aromático; cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, -NH2, -CN, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, -(C1- 6)-alquila e -(C3-6)-cicloalquila; A1 é CH2 ou CHF;
[045] R3 e R2 combinam junto com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel de 5 a 6 membros não aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o referido anel é não substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados a partir de halogênio, -(C1-6)-alquila e halo(C1-6)- alquila; n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; Y1 é CH2, O, NH ou NCH3; Y2 é CH2, O, NH ou NCH3; e Z é H, OH, ou F;
[046] ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[047] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C6-10)-arila, -(C5-10)-heteroarila ou -(C3-14)- heterociclila não aromático; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O-(C1-6)- alquila, -S-(C1-6)-alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)- alquila, -NH2, -CN e R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[048] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C6-10)-arila ou -(C5-10)-heteroarila; cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, - N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN e R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[049] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C6-10)-arila que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, - OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN e R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[050] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C5-10)-heteroarila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, - OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3-6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN e R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[051] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C3-14)-heterociclila não aromático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -OH, -O-(C1-6)-alquila, -S-(C1-6)-alquila, -N(CH3)2, -(C1-6)-alquila, -(C3- 6)-cicloalquila, halo(C1-6)-alquila, -NH2, -CN e R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[052] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C6-10)-arila substituído com um ou mais R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[053] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C5-10)-heteroarila substituído com um ou mais R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[054] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que: R1 é -(C3-14)-heterociclila não aromático substituído com um ou mais R1a; em que R1a é como definido no primeiro aspecto; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[055] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I), em que
[056] R3 e R2 tomados juntos formam os anéis selecionados a partir do grupo consistindo em: Ra Ra
N N N b
R , , , , ,
N N O Ra Ra Ra
N N O O Rb , , N , ,
H O N O Ra
O p , , , , O q r Ra Ra
N
N , , N and e a
R N Ra ;
Ra é hidrogênio ou -(C1-6)-alquila; Rb é hidrogênio ou -(C1-6)-alquila;
[057] p é 0 ou 1; q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; ou uma forma isotópica, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[058] Ainda em uma outra modalidade os compostos representativos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-pirazol-1-ilbenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5- ilmetil]-6,7-di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]- 6,7-di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-tiazol-4-ilbenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2,3-difluorobenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-fluorobenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-6,7-di-
hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)-3-(4-metoxibenzil)-2-metil-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5- ilmetil]-6,7-di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil-3-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-benzil]-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil-3-(4-tiazol-4-ilbenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-clorobenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3,4-difluorobenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2,3-difluorobenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-clorobenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-benzil]-7,8-di- hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[4-clorobenzil]-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-metoxibenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona;
6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-clorobenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-[4-metoxibenzil]-7,8-di-hidro- 6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(6-fluoropiridin-3-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-6,7-di- hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)-2-metil-3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridin-3-ilmetil]-6,7-di-hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)-6,7- di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila; 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-3-ilmetil]-4-piridil-piperidina-4-carbonitrila; 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro- [1,6]naftiridin-3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila; 6-(3-Fluoro-piperidin-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-metoxibenzil)-6,7-di-
hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-tiazol-4-il-benzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-7,8-di- hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(3-metoxibenzil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona - isômero Cis (Primeiro Isômero de eluição, Pico I); 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di-hidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona - isômero Cis,Cis (Segundo Isômero de eluição, Pico II); 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-6,7-di-hidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-7,8-di-hidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-fluorobenzil)-7,8-di-hidro- 6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)-7,8-di-hidro- 6H-[1,6]naftiridin-5-ona; e 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(2,3-difluorobenzil)-7,8-di-
hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[059] Ainda em uma outra modalidade os compostos representativos de sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção incluem mas não são limitados a, L-(+)-Tartarato de 1-[6-(1S,2S-2-hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil]-4-piridil-piperidina-4-carbonitrila; L-(+)-Tartarato de 1-[6-(1S,2S-2-hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-5,6,7,8- tetraidro-[1,6]naftiridin-3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila; e Cloridrato de 6-(3-fluoro-piperidin-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di- hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; Procedimentos Experimentais:
[060] O Esquema 1 retrata processos gerais para a preparação do composto de fórmula (I), em que: T é -(C1-6)-alquila, A1 é CH2; R1, R2, X1, Y1, Y2, n, m e Z são como definidos acima. Esquema 1
Etapa 1: Preparação do composto de fórmula 2
[061] O composto de fórmula 2 é obtido por esterificação do composto de fórmula 1 usando álcoois sob condições ácidas em uma temperatura na faixa de -5°C a 5°C por 17 a 25 h. Etapa 2: Preparação do composto de fórmula 3
[062] O composto de fórmula 3 é obtido reagindo-se o composto de fórmula 2 com um agente halogenante selecionado a partir de flúor, cloro, bromo sob condições ácidas a temperatura ambiente por 1 a 3 h.
Etapa 3: Preparação do composto de fórmula 4
[063] O composto de fórmula 4 é preparado reagindo-se o composto de fórmula 3 com N-fenilbis(trifluorometanossulfonamida) na presença de base selecionada a partir de hidreto de sódio, hidreto de lítio ou hidreto de potássio e solventes selecionados a partir de DMF ou DCM em uma temperatura ambiente por 15 a 20 h. Etapa 4: Preparação do composto de fórmula 5
[064] O composto de fórmula 5 é obtido reagindo-se o composto de fórmula 4 com tributilvinilestanho, diclorobis (trifenilfosfino) na presença de cloreto de paládio, cloreto de lítio e solventes tais como DMF na temperatura na faixa de 90°C a 110°C por 1 a 5 h sob atmosfera de nitrogênio. Etapa 5: Preparação do composto de fórmula 6
[065] O composto de fórmula 6 é obtido por oxidação o composto de fórmula 5 usando agentes oxidantes tais como óxido de ósmio e periodato de sódio na presença de mistura de solventes selecionados a partir de acetona, acetonitrila e água a temperatura ambiente por 1 a 5 h. Etapa 6: Preparação do composto de fórmula 7
[066] O composto de fórmula 7 é preparado reagindo-se o composto de fórmula 6 com amina, Y2 1 Y m NH2 .HCl Z ou base livre da mesma
[067] na presença de reagente de acoplamento, HATU, DCC, ou EDC e uma base, DIPEA em um solvente selecionado a partir de DMF, THF, diclorometano ou 1,4-dioxano a temperatura ambiente por 35 a 50 h. Etapa 7: Preparação do composto de fórmula 8
[068] O composto de fórmula 8 é preparado reagindo-se o composto 7 com bis(pinacolato)diboro na presença de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II), complexo, diclorometano, acetato de potássio e solventes tais como 1,4-dioxano na temperatura de banho de óleo por 1 a 5 h. Etapa 8: Preparação do composto de fórmula 9
[069] O composto de fórmula 9 é preparado reagindo-se o composto 5 com amina, Y2 1 Y m NH2 .HCl Z ou base livre da mesma
[070] na presença de solvente alcoólico como metanol na temperatura de refluxo por 8 a 20 h. Etapa 9: Preparação do composto de fórmula 8
[071] O composto de fórmula 8 (n = 1) é preparado similar ao procedimento da etapa 7. Etapa 10: Preparação do composto de fórmula (I)
[072] O composto de fórmula 8 é reagido com o composto de fórmula A, R1-A1-Cl
A
[073] na presença de dicloreto de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) e uma base selecionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de sódio em uma mistura de solventes tais como água, THF e 1,4-dioxano sob refluxo por 3 a 7 h para obter o composto de fórmula (I). Preparação de sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I)
[074] O composto de fórmula (I) pode ser opcionalmente convertido em sal farmaceuticamente aceitável do mesmo por reação com o ácido ou derivado de ácido apropriado. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados estarão evidentes àqueles técnicos no assunto. Os sais são formados com ácidos inorgânicos por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico & fosfórico ou ácidos orgânicos por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, málico, tartárico, benzoico, p-toluico, p- toluenossulfônico, benzenossulfônico, ácido metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Preparação de estereoisômeros do composto de fórmula (I)
[075] Os estereoisômeros dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por um ou mais modos convencionais apresentados abaixo: a. Um ou mais dos reagentes podem ser usados em sua forma opticamente ativa. b. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como formação de sais diastereoméricos com ácidos quirais ou aminas quirais ou amino álcoois quirais, ou aminoácidos quirais. A mistura resultante de diastereômeros depois pode ser separada por métodos tais como cristalização fracionada, cromatografia e semelhantes, o que é seguido por uma etapa adicional de isolar o produto opticamente ativo do material/sal resolvido. c. A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbiana, resolvendo-se os sais diastereoméricos formados com ácidos quirais ou bases quirais. Ácidos quirais que podem ser utilizados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, aminoácidos e semelhantes. Bases quirais que podem ser utilizadas podem ser alcaloides de cinchona, brucina ou um aminoácido básico tal como lisina, arginina e semelhantes.
[076] Em uma outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável adequado inclui cloridrato, bromidrato, oxalato, fumarato, tartarato, maleato e succinato.
[077] Em um outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (I) são moduladores alostéricos positivos muscarínicos M1.
[078] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratar a doença ou distúrbio selecionados a partir de distúrbio cognitivo, esquizofrenia, distúrbio de dor ou sono, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[079] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de doença de Alzheimer compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[080] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento de doença de Alzheimer incluindo doença de Alzheimer suave, doença de Alzheimer moderada, doença de Alzheimer severa, doença de Alzheimer suave a moderada ou doença de Alzheimer moderada a severa, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[081] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao composto de fórmula (I) para o uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionados a partir de distúrbio cognitivo, distúrbio de dor ou sono.
[082] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doença ou distúrbio selecionados a partir de distúrbio cognitivo, distúrbio de dor ou sono.
[083] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doença ou distúrbio selecionados a partir de distúrbio cognitivo.
[084] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso do composto de fórmula (I) na fabricação de medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer.
[085] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos tais como inibidores de acetilcolinasterase e antagonista do receptor de NMDA.
[086] Em uma outra modalidade, o composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser usado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos no tratamento de doenças ou distúrbios para os quais o composto de fórmula (I) da presente invenção tem utilidade. Exemplos das combinações dos compostos da presente invenção incluem combinação com os agentes terapêuticos para o tratamento de doença de Alzheimer, por exemplo inibidores de acetilcolinasterase tais como galantamina, rivastigmina, donepezila e tacrina; e antagonista do receptor de NMDA tal como memantina.
[087] Ainda em uma outra modalidade, a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com pelo menos um agente terapêutico selecionado a partir de galantamina, rivastigmina, donepezila, tacrina e memantina.
[088] Ainda em uma outra modalidade a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos tais como inibidores de acetilcolinasterase e antagonista do receptor de NMDA para o uso no tratamento de distúrbio cognitivo,
esquizofrenia, dor e distúrbio do sono.
[089] Ainda em uma outra modalidade a presente invenção se refere à combinação de composto de fórmula (I) com um ou mais outros agentes terapêuticos, inibidores de acetilcolinasterase e antagonista do receptor de NMDA para o uso no tratamento de doença de Alzheimer.
[090] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção se refere à composição farmacêutica do composto de fórmula (I). De modo a usar o composto de fórmula (I), ou estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em terapia, eles normalmente serão formulados em uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão.
[091] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas em uma maneira convencional usando um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são diluentes, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, deslizantes, polímeros, agentes de revestimento, solventes, co-solventes, conservantes, agentes umectantes, agentes espessantes, agentes antiespumantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, antioxidantes, corantes, solubilizadores, plastificantes, agentes dispersantes e semelhantes. Excipientes são selecionados a partir de celulose microcristalina, manitol, lactose, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, amido de milho ou derivados dos mesmos, povidona, crospovidona, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, estearato de zinco, ácido esteárico ou óleo vegetal hidrogenado, goma arábica, magnésio, glicose, gorduras, ceras, óleos naturais ou endurecidos, água, solução de cloreto de sódio fisiológica ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol ou glicerol, soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou soluções de manitol e semelhantes ou uma mistura dos vários excipientes.
[092] Ainda em um outro aspecto, os compostos ativos da invenção podem ser formulados na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, pó, grânulos, pellets, emplastros, implantes, filmes, líquidos, semissólidos, géis, aerossóis, emulsões, elixires e semelhantes. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica.
[093] Ainda em um outro aspecto, a composição farmacêutica da presente invenção contém 1 a 90 %, 5 a 75 % e 10 a 60 % em peso dos compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A quantidade dos compostos ativos ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na(s) composição(ões) farmacêutica(s) pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg ou de cerca de 5 mg a cerca de 400 mg ou de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg ou de cerca de 7 mg a cerca de 150 mg ou em qualquer faixa dentro da faixa mais ampla de 1 mg a 500 mg.
[094] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de fatores tais como a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da doença a ser tratada e tais outros fatores. Portanto, qualquer referência com respeito à quantidade farmacologicamente eficaz dos compostos de fórmula geral (I), estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos se refere aos fatores anteriormente mencionados.
[095] As abreviações seguintes são usadas na presente invenção: AMP: Monofosfato de adenosina AUC: Área sob a curva Cmax: Concentração máxima DCM: Diclorometano
DCC: N,N’- Diciclohexilcarbodiimida DIPEA: N,N-Di-isopropiletilamina DMF: N,N-Dimetilformamida DMSO: Dimetil sulfóxido EC50: Concentração eficaz média EDC: Dicloreto de etileno Fu: Fração de composto não ligado a proteínas g: Grama (s) h: Hora (s) HATU: Hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio HCl: Ácido clorídrico LC-MS/MS: Cromatografia líquida-Espectrometria de massa/Espectrometria de massa Na2SO4: Sulfato de sódio RT: Temperatura ambiente (25°C a 30°C) ROA: Via de Administração p.o: Por via oral THF: Tetraidrofurano T1/2: Tempo de meia-vida
EXEMPLOS
[096] Os compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos experimentais seguintes, usando materiais e condições apropriados. Os exemplos seguintes são fornecidos por via de ilustração apenas, mas não se limitam ao escopo da presente invenção. Preparação de Intermediários: Intermediário 1: 1-(4-Bromometilfenil)-1H-pirazol (I-1)
N Br
N
[097] Etapa 1: A uma solução de 4-bromobenzaldeído (2,0 g, 0,010 mol) em DMF a 20 mL sob N2 a 25°C, foi adicionado 1H-pirazol (0,668 g, 0,0098 mol), iodeto de cobre (0,185 g, 0,0009 mol), L-prolina (0,224 g, 0,0019 mol) e carbonato de césio (6,4 g, 0,0196 mol). A mistura de reação foi aquecida até 120°C por 20 h, resfriada a RT, filtrada através de celite e lavada com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o composto bruto que foi purificado ainda por cromatografia flash usando acetato de etila: n- hexano (20:80) para obter 4-(pirazol-1-il)benzaldeído.
[098] Rendimento: 1,0 g; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 6,62 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,01 - 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); Massa (m/z): 173,1 (M+H)+.
[099] Etapa 2: A uma solução resfriada de 4-(pirazol-1-il)benzaldeído (3,0 g, 0,017 mol) em metanol (20 mL) sob N2, foi adicionado boroidreto de sódio (0,79 g, 0,02 mol) às porções. A mistura de reação foi aquecida a RT e agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água gelada (75 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL), seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter o composto bruto que foi purificado ainda por cromatografia flash usando acetato de etila:n-hexano (40:60) para obter 1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol.
[0100] Rendimento: 2,4 g; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,52 - 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,23 - 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,41 - 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,77 - 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H); Massa (m/z): 175,1 (M+H)+.
[0101] Etapa 3: A uma solução de 1-(4-hidroximetilfenil)-1H-pirazol (1,0 g,
0,005 mol) em DCM (25 mL) a 0°C sob N2, foi adicionado tribrometo de fósforo (0,64 mL, 0,0068 mol) gota a gota. A mistura de reação foi aquecida até RT e agitada por 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (75 mL), tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), solução de salmoura (30 mL) e seca em Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter o composto do título.
[0102] Rendimento: 1,25 g; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 4,76 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,56 - 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,82 - 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,51 - 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H); Massa (m/z): 236,9 (M+H)+, 239 (M+H)+. Exemplo 1: 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-pirazol-1-ilbenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
N OH O N N
N Etapa 1: 2-hidróxi-6-metilnicotinato de metila
[0103] A uma solução de ácido 2-hidróxi-6-metilnicotínico (10,0 g, 0,0653 mol) em metanol (100 mL), ácido sulfúrico (3,5 mL) foi adicionado gota a gota a 0°C e a mistura foi agitada por 21 h sob refluxo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi neutralizado com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado sob resfriamento em gelo e a mistura foi extraída com metanol a 5 % em clorofórmio (200 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL) e seca em Na2SO4 e o solvente foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título.
[0104] Rendimento: 7,0 g, 64,1 %; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,23 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,09-6,11 (d, J = 7,24 Hz, 1H), 7,98 - 8,00 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 12,10 (s, 1H); Massa (m/z): 168,1 (M+H)+. Etapa 2: 5-bromo-2-hidróxi-6-metilnicotinato de metila
[0105] A uma solução de 2-hidróxi-6-metilnicotinato de metila (7,0 g, 0,0419 mol) em ácido acético (100 mL), bromo (3,30 mL, 0,062 mol) foi adicionado gota a gota a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida; o resíduo foi neutralizado com solução de amônia sob resfriamento em gelo, pH 8 e extraído com metanol a 5 % em clorofórmio (300 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL) e seca em Na2SO4 e o solvente foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título.
[0106] Rendimento: 10,0 g, 96,99 %; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,33 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 8,08 (s, 1H), 12,30 (s, 1H); Massa (m/z): 246 (M+H)+, 248 (M+H)+. Etapa 3: 5-bromo-6-metil-2-trifluorometanossulfoniloxinicotinato de metila
[0107] A uma solução de 5-bromo-2-hidróxi-6-metilnicotinato de metila (6,0 g, 0,0243 mol) em DMF (100 mL), hidreto de sódio (1,74 g, 0,0365 mol) e N- fenilbis(trifluorometano sulfonamida) (9,58 g, 0,0268 mol) foram adicionados sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 17 h. A mistura de reação foi diluída com 300 mL de acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com 300 mL de água e salmoura saturada a 90 mL, seco em Na2SO4 e o solvente foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto bruto. Este foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano a 5 %) para fornecer o composto do título.
[0108] Rendimento: 4,60 g, 50,0 %; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm:
2,64 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 8,67 (s, 1H); Massa (m/z): 378 (M+H)+, 380 (M+H)+. Etapa 4: 5-bromo-6-metil-2-vinilnicotinato de metila
[0109] A uma solução de 5-bromo-6-metil-2- trifluorometanossulfoniloxinicotinato de metila (3,0 g, 0,00793 mol) em DMF (20 mL), foram adicionados tributilvinilestanho (2,31 mL, 0,00793 mol), diclorobis (trifenilfosfino) paládio (0,278 g, 0,000396 mol) e cloreto de lítio (2,66 g, 0,0634 mol) e a mistura foi agitada a 90°C por 2 h sob atmosfera de nitrogênio. À mistura de reação foi adicionada solução de fluoreto de potássio aquoso e filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com 300 mL de acetato de etila e a mistura foi lavada com água e salmoura saturada 90 mL. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (acetato de etila/hexano a 4 %) para fornecer o composto do título.
[0110] Rendimento: 1,58 g, 79 %; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 2,64 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,59 - 5,62 (dd, J = 2,11 Hz, 10,57 Hz, 1H), 6,43-6,48 (dd, J = 2,02 Hz, 16,89 Hz, 1H), 7,41 - 7,48 (dd, J = 11,66 Hz, 17,90 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H); Massa (m/z): 256,1 (M+H)+, 258 (M+H)+. Etapa 5: 5-bromo-2-formil-6-metilnicotinato de metila
[0111] A uma solução de 5-bromo-6-metil-2-vinilnicotinato de metila (1,55 g, 0,00605 mol) em solvente pré-misturado de acetona (20 mL), acetonitrila (20 mL), água (20 mL) foram adicionados óxido de ósmio (0,76 g, 0,00302 mol) e periodato de sódio (6,47 g, 0,0302 mol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi extraído com 120 mL de acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada 30 mL. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título.
[0112] Rendimento: 1,35 g, 86,53 %; Massa (m/z): 258 (M+H)+, 260 (M+H)+.
Etapa 6: 3-Bromo-6-(1S,2S-2-hidroxicicloexil)-2-metil-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[0113] A uma solução de 5-bromo-2-formil-6-metilnicotinato de metila (1,35 g, 0,00523 mol), cloridrato de (1S,2S)-2-aminocicloexanol (0,793 g, 0,00523 mol, CAS No [13374-30-6]), trietil amina (2,14 mL, 0,01569 mol) em THF (40 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 3 h e depois triacetoxiboroidreto de sódio (3,32 g, 0,01569 mol) foi adicionado à mistura de reação e a mesma foi agitada a temperatura ambiente por 41 h, a mistura de reação foi concentrada e adicionados 60 mL de água gelada, neutralizada com amônia e extraída com 120 mL de clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada 30 mL. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro e o solvente foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (metanol/diclorometano a 0 a 2 %) para fornecer o composto do título.
[0114] Rendimento: 0,96 g, 56,47 %; Massa (m/z): 325 (M+H)+, 327 (M+H)+. Etapa 7: 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[0115] Complexo de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio((II) com diclorometano (0,075 g, 0,000092 mol) foi adicionado a uma mistura agitada de 3-bromo-6-(2-hidroxicicloexil)-2-metil-6,7-di-hidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona (0,3 g, 0,00092 mol), bis(pinacolato)diboro (0,35 g, 0,00138 mol) e acetato de potássio (0,54 g, 0,00553 mol) em 1,4-dioxano (20 mL) e a mistura foi aquecida a 110°C (temperatura de banho de óleo) por 3 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 mL), filtrada através de celite, lavada com salmoura (10 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para obter a massa bruta do composto do título.
[0116] Rendimento: 0,60 g; Massa (m/z): 373,2 (M+H)+.
Etapa 8: 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-pirazol-1-ilbenzil)-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
[0117] Complexo de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio((II) com diclorometano (0,006 g, 0,0000088 mol) foi adicionado a uma mistura agitada de 6-(2-hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-6,7-di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (0,033 g, 0,000088 mol), 1-(4-bromometil-fenil)-1H-pirazol (0,021 g, 0,000088 mol) e carbonato de césio (0,086 g, 0,000265 mol) em THF (10 mL) e água (1 mL), a mistura foi submetida ao refluxo por 5 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com salmoura (10 mL), seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para obter a massa bruta do composto do título.
[0118] Rendimento: 0,003 g, 10 %; Massa (m/z): 403,1 (M+H)+.
[0119] O exemplo 2 ao exemplo 51 seguintes foram sintetizados seguindo- se o procedimento experimental como descrito na preparação do Exemplo 1 usando o intermediário apropriado com algumas variações não críticas. Exemplo Estrutura e nome IUPAC Dados de caracterização No Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2 N OH ppm: 1,23 - 1,27 (m, 4H), 1,64 -
O N 1,68 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,77 - 4,78 (d, J
N N N = 5,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 7,79 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,23 (s, metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol- 1H), 8,40 (s, 1H); Massa (m/z): 4-il)piridin-5-ilmetil]-6,7-di- 418,22 (M+H)+.
hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Exemplo Massa (m/z): 417,20 (M+H)+. 3 N OH
O N N
N 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- metil-3-[4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)benzil]-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4 N OH ppm: 1,23 - 1,27 (m, 4H), 1,49 -
O N 1,67 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,56 - 3,58 (m, 1H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), N 4,14 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,78 - S 4,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24 - 7,26 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,92 metil-3-(4-tiazol-4-ilbenzil)-6,7- - 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,12 (s, di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5- 1H), 9,18 (s, 1H); Massa (m/z): ona 420,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 5 N OH ppm: 1,25 - 1,27 (m, 4H), 1,53 -
O N 1,67 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 3,80 - 3,86 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,71 - 4,79 (d, J =
F F 4,8 Hz, 1H), 6,95 - 7,00 (m, 1H),
6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,30 - 7,39 (m, metil-3-(2,3-difluorobenzil)-6,7- 1H), 7,67 (s, 1H); Massa (m/z): 373 di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5- (M+H)+. ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6 N OH ppm: 1,23 - 1,33 (m, 4H), 1,56 -
O N 1,67 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,56 - 3,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 - 3,83 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,38 (s,
O 2H), 4,76 - 4,77 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 6,86-6,88 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,08 - metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-di- 7,10 (d, J = 8,36 Hz, 2H), 7,68 (s, hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 1H); Massa (m/z): 367,2 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7 N OH ppm: 1,23 - 1,27 (m, 4H), 1,52 -
O N 1,66 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,57 - 3,59 (m, 1H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,39 (s, 2H),
N 4,77 - 4,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,16 - 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,44 metil-3-(2-metilpiridin-5- (dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 1H), 8,43 (s, 1H); Massa (m/z): b]piridin-5-ona 352,2 (M+H)+.
Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8 N OH ppm: 1,23 - 1,28 (m, 4H), 1,64 -
O N 1,68 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,55 - 3,57 (m, 1H), 3,84 - 3,86 (m, 1H),
F N 4,21 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,78 - 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 4,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), metil-3-(2-fluoropiridin-4- 7,12 - 7,15 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 8,14 - 8,15 (m, 1H); Massa (m/z): b]piridin-5-ona 356,2 (M+H)+.
Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9 N OH ppm: 1,53 - 1,56 (m, 1H), 1,64 -
N O 1,67 (m, 4H), 1,90 - 2,01 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,55 - 3,59 (m, 1H), 3,81 - 3,86 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), F 4,39 (s, 2H), 4,77 - 4,78 (d, J = 4,98 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- Hz, 1H), 7,11 - 7,15 (m, 2H), 7,19 - metil-3-(4-fluorobenzil)-6,7-di- 7,22 (m, 2H), 7,75 (s, 1H); Massa hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (m/z): 355,2 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10 ppm: 1,23 - 1,30 (m, 4H), 1,53 -
N OH O 1,57 (m, 2H), 1,58 - 1,67 (m, 2H),
N 2,49 (s, 3H), 3,57 - 3,59 (m, 1H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,77 - 4,79 (d, J = 6,8 F Hz, 1H), 6,99 - 7,08 (m, 3H), 7,32 - 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 7,39 (m, 1H), 7,78 (s, 1H); Massa metil-3-(3-fluorobenzil)-6,7-di- (m/z): 355,3 (M+H)+.
hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11 N OH ppm: 1,23 - 1,27 (m, 4H), 1,53 -
O N 1,64 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,56 - 3,58 (m, 1H), 3,81 - 3,84 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,77 -
N F 4,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,14 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- (m, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 8,15 metil-3-(2-fluoropiridin-5- (s, 1H); Massa (m/z): 356,2 (M+H)+. ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12 N OH ppm: 1,26 - 1,30 (m, 4H), 1,52 -
O N 1,68 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 3,56 - 3,58 (m, 1H), 3,81 - 3,85 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,78 (d, J N Cl = 4,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,46 (d, J = 8,1 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- Hz, 1H), 7,61 - 7,64 (dd, J = 2,1 Hz, metil-3-(2-cloropiridin-5- 8,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,33 (s, ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 1H); Massa (m/z): 372,2 (M+H)+. b]piridin-5-ona
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13 ppm: 1,48 - 1,55 (m, 1H), 1,91 -
N OH O 1,95 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 3,01 -
N 3,04 (m, 2H), 3,66 - 3,68 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,84 - 3,87 (m, 3H),
O 4,02 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,10 - 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)- 5,11 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,86-6,89
3-(4-metoxibenzil)-2-metil-6,7- (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,07 - 7,10 (d, J = di-hidropirrolo[3,4-b]piridin-5- 8,4 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H); Massa ona (m/z): 369,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 14 N ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,54 -
OH N O 1,64 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,86 - 3,07 (m, 2H), 3,48 - 3,52 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 4,17 -
O 4,20 (m, 1H), 4,63 - 4,65 (d, J = 5,1 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- Hz, 1H), 6,86-6,88 (d, J = 8,4 Hz, metil-3-(4-metoxibenzil)-7,8-di- 2H), 7,05 - 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona 7,79 (s, 1H); Massa (m/z): 381,5 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 15 N ppm: 1,64 - 1,67 (m, 2H), 1,80 -
O N 1,84 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,41 - 3,47 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,27 -
N
N N 4,34 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 7,50 - 7,57 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (s, 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil- 1H), 8,22 (s, 1H), 8,39 (s, 1H); 3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4- Massa (m/z): 404,2 (M+H)+. il)piridin-5-ilmetil]-6,7-di- hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 16 N ppm: 1,64 - 1,67 (m, 2H), 1,77 -
O N 1,88 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,41 - 3,47 (m, 2H), 3,92 - 3,95 N (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,25 - 4,31 O (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 7,19 - 7,21 (d, 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil- J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 - 7,69 (d, J = 3-[4-(2-metil-oxazol-4-il)- 8,0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,41 (s, benzil]-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 1H); Massa (m/z): 404,2 (M+H)+. b]piridin-5-ona
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 17 ppm: 1,65 - 1,68 (m, 2H), 1,81 -
N
N O 1,85 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,42 - 3,48 (m, 2H), 3,92 - 3,95 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 4,26 - 4,28 (m, 1H),
N 4,45 (s, 2H), 7,23 - 7,25 (d, J = 8,0
S Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,92 - 7,94 (d, 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil- J = 8,0 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,17 (s, 3-(4-tiazol-4-ilbenzil)-6,7-di- 1H); Massa (m/z): 406,1 (M+H)+. hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
N 18 ppm: 1,23 - 1,29 (m, 4H), 1,48 -
OH
N O 1,55 (m, 2H), 1,58 - 1,65 (m, 2H), Cl 2,48 (s, 3H), 2,89 - 2,93 (m, 1H), 3,01 - 3,15 (m, 1H), 3,50 - 3,53 (m, 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 3H), 4,06 (s, 2H), 4,18 - 4,20 (m, metil-3-(3-clorobenzil)-7,8-di- 1H), 4,61 (s, 1H), 7,10 - 7,12 (d, J = hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona 7,6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,27 - 7,36
(m,2H), 7,85 (s, 1H); Massa (m/z): 385,2 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
N 19 ppm: 1,24 - 1,29 (m, 4H), 1,48 -
OH
N O 1,51 (m, 2H), 1,60 - 1,68 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,91 - 2,96 (m, 1H), F 3,00 - 3,07 (m, 1H), 3,49 - 3,53 (m,
F 3H), 4,02 (s, 2H), 4,15 - 4,19 (m, 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 1H), 4,61 - 4,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), metil-3-(3,4-difluorobenzil)-7,8- 6,98 (s, 1H), 7,22 - 7,27 (t, J = 9,2 di-hidro-6H-[1,6]naftiridin-5- Hz, 1H), 7,32 - 7,39 (d, J = 8,4 Hz, ona 1H), 7,84 (s, 1H); Massa (m/z): 387,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 20 N ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,51 -
OH
N O 1,54 (m, 2H), 1,62 - 1,64 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,91 - 3,06 (m, 2H), 3,49 - 3,52 (m, 3H), 4,10 (s, 2H),
F F 4,15 - 4,16 (m, 1H), 4,61 - 4,62 (d, J 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- = 4,8 Hz, 1H), 6,99 - 7,01 (t, J = 8,8 metil-3-(2,3-difluorobenzil)-7,8- Hz, 1H), 7,16 - 7,18 (m, 1H), 7,32 - di-hidro-6H-[1,6]naftiridin-5- 7,35 (m, 1H), 7,76 (s, 1H); Massa ona (m/z): 387,1 (M+H)+.
Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 21 N OH ppm: 1,22 - 1,28 (m, 4H), 1,53 -
N O 1,68 (m, 2H), 1,91 - 1,98 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 3,55 - 3,60 (m, 1H), Cl 3,81 - 3,86 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,76 - 4,77 (d, J = 4,0 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- Hz, 1H), 7,12 - 7,14 (d, J = 8,0 Hz, metil-3-(3-clorobenzil)-6,7-di- 1H), 7,25 - 7,36 (m, 3H), 7,79 (s, hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 1H); Massa (m/z): 371,2 (M+H)+.
Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
N 22 ppm: 1,23 - 1,29 (m, 4H), 1,48 -
N O OH 1,51 (m, 2H), 1,55 - 1,58 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,89 - N 3,01 (m, 2H), 3,49 - 3,55 (m, 3H), O 4,04 (s, 2H), 4,16 - 4,19 (m, 1H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 4,61 - 4,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,18 - metil-3-[4-(2-metil-oxazol-4-il)- 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,66 - 7,68 benzil]-7,8-di-hidro-6H- (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,40 [1,6]naftiridin-5-ona (s, 1H); Massa (m/z): 432,3 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
N 23 ppm: 1,23 - 1,30 (m, 4H), 1,49 -
OH
N O 1,55 (m, 2H), 1,58 - 1,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,89 - 3,07 (m, 2H), Cl 3,49 - 3,52 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 4,17 - 4,19 (m, 1H), 4,60 - 4,61 (d, J metil-3-[4-clorobenzil]-7,8-di- = 5,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,18 (d, J = 8,4 hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona Hz, 2H), 7,35 - 7,37 (d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,83 (s, 1H); Massa (m/z): 385,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ
N 24 ppm: 1,23 - 1,25 (m, 4H), 1,48 -
OH
N O 1,55 (m, 2H), 1,59 - 1,66 (m, 2H), O 2,54 (s, 3H), 2,89 - 3,06 (m, 2H), 3,49 - 3,51 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 3,99 (s, 2H), 4,17 - 4,19 (m, 1H), metil-3-(3-metoxibenzil)-7,8-di- 4,63 - 4,64 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,68- hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona 6,80 (m, 3H), 7,19 - 7,25 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H); Massa (m/z): 381,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 25 N OH ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,53 -
O N 1,66 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 3,55 - 3,57 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,82 - CH3 3,85 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,38 (s,
N O 2H), 4,74 - 4,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 6,75-6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 - metil-3-(6-metoxipiridin-3- 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 8,06 (s, 1H); Massa (m/z): 368,2 b]piridin-5-ona (M+H)+.
Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 26 N OH ppm: 1,23 - 1,30 (m, 4H), 1,48 - O 1,55 (m, 2H), 1,58 - 1,67 (m, 2H),
N 2,49 (s, 3H), 3,57 - 3,59 (m, 1H), 3,81 - 3,87 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), Cl 4,39 (s, 2H), 4,77 - 4,79 (d, J = 4,8 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- Hz, 1H), 7,18 - 7,20 (d, J = 8,1 Hz, metil-3-(4-clorobenzil)-6,7-di- 2H), 7,35 - 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 7,78 (s, 1H); Massa (m/z): 371,1 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 27 N ppm: 1,48 - 1,53 (m, 1H), 1,89 -
OH
N O 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,90 - 3,04 (m, 2H), 3,55 - 3,61 (m, 2H), 3,62 - 3,66 (m, 2H), 3,72 (s, 3H),
O 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- 3,79 - 3,95 (m, 3H), 3,95 (s, 2H), il)-2-metil-3-[4-metoxibenzil]- 4,17 - 4,20 (m, 1H), 4,97 - 4,98 (d, J 7,8-di-hidro-6H-[1,6]naftiridin- = 5,1 Hz, 1H), 6,86-6,89 (d, J = 9,0 5-ona Hz, 2H), 7,05 - 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H); Massa (m/z): 383,3 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 28 N OH ppm: 1,23 - 1,28 (m, 4H), 1,49 -
O N 1,55 (m, 2H), 1,64 - 1,68 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,55 - 3,57 (m, 1H),
F
N 3,84 - 3,86 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,78 - 4,80 (d, J = 4,5
6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- Hz, 1H), 7,0 (s, 1H) 7,12 - 7,15 (m, metil-3-(2-fluoropiridin-4- 1H), 7,90 (s, 1H), 8,14 - 8,15 (m, ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 1H); Massa (m/z): 356,2 (M+H)+. b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 29 N OH ppm: 1,23 - 1,27 (m, 4H), 1,53 -
O N 1,67 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 3,55 - 3,57 (m, 1H), 3,81 - 3,85 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,77 -
N F 4,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,10 - 7,14 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- (m, 1H) 7,75 - 7,82 (m, 2H), 8,15 (s, metil-3-(6-fluoropiridin-3- 1H); Massa (m/z): 356,2 (M+H)+. ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 30 N OH ppm: 1,23 - 1,28 (m, 4H), 1,49 -
O N 1,55 (m, 2H), 1,64 - 1,68 (m, 2H), Cl 2,49 (s, 3H), 3,55 - 3,57 (m, 1H), N 3,84 - 3,86 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 4,41 (s, 2H), 4,78 - 4,80 (d, J = 4,5 metil-3-(2-cloropiridin-4- Hz, 1H), 7,0 (s, 1H) 7,12 - 7,15 (m, ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- 1H), 7,90 (s, 1H), 8,14 - 8,15 (m, b]piridin-5-ona 1H); Massa (m/z): 372,2 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 31 N OH ppm: 1,54 - 1,55 (m, 1H), 1,92 - O 1,95 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 3,32 -
N 3,37 (m, 2H), 3,70 - 3,72 (m, 1H), 3,84 - 3,89 (m, 3H), 4,14 (s, 2H),
N
N 4,46 (s, 2H), 5,09 - 5,10 (d, J = 3,6 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)- Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,27 - 7,29 (d, 2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)- J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 - 7,82 (m, 4H), 6,7-di-hidro-pirrolo[3,4- 8,44 (s, 1H); Massa (m/z): 405,5 b]piridin-5-ona (M+H)+.
O Exemplo Massa (m/z): 420,5 (M+H)+. 32 N OH
O N N N
N CH3 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)- 2-metil-3-[6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-piridin-3-ilmetil]- 6,7-di-hidro-pirrolo[3,4- b]piridin-5-ona
Exemplo Massa (m/z): 380,1 (M+H)+. 33 N OH
O N N F
F 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- metil-3-(4,4-difluoropiperidin-1- ilmetil)-6,7-di-hidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 34 N ppm: 1,23 - 1,25 (m, 4H), 1,44 -
OH
N O 1,53 (m, 2H), 1,59 - 1,66 (m, 2H), 1,98 - 2,07 (m, 4H), 2,51 (s, 3H),
N N C 2,90 - 3,01 (m, 4H), 3,56 - 3,59 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,82 - 3,85 (s, 1H), 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)- 4,40 (s, 2H), 4,78 - 4,79 (d, J = 5,1 2-metil-5-oxo-6,7-di-hidro-5H- Hz, 1H), 7,36 - 7,38 (m, 1H), 7,41 - pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil]- 7,46 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 2H), 4-fenil-piperidina-4-carbonitrila 7,92 (s, 1H); Massa (m/z): 445,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ 35 N ppm: 1,23 - 1,26 (m, 4H), 1,48 -
OH N O OH O
HO 1,68 (m, 4H), 2,12 - 2,14 (m, 4H),
OH O OH 2,51 (s, 3H), 2,62 - 2,65 (m, 2H),
N N C 2,90 - 2,94 (m, 2H), 3,51 - 3,62 (m,
N 1H), 3,67 (s, 2H), 3,82 - 3,88 (m,
L-(+)-Tartarato de 1-[6-(1S,2S-2- 1H), 4,29 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,78 - hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo- 4,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,42 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[3,4- (m, 1H), 7,61 - 7,64 (d, J = 10,4 Hz, b]piridin-3-ilmetil]-4-piridil- 1H), 7,87 - 7,92 (m, 2H), 8,61 (s, piperidina-4-carbonitrila 1H); Massa (m/z): 446,2 (M+H)+. Exemplo Massa (m/z): 459,1 (M+H)+ 36 N
OH O OH O N HO OH O OH N N
C L-(+)-Tartarato de 1-[6-(1S,2S-2- hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo- 5,6,7,8-tetraidro-[1,6]naftiridin- 3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4- carbonitrila
NH Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) δ HCl 37 N F ppm: 1,23 - 1,30 (m, 2H), 1,89 -
O N 1,92 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,56 - CH3 4,62 (m, 2H), 4,71 - 4,74 (m, 1H),
O 5,09 - 5,24 (m, 1H), 6,87-6,89 (d, J Cloridrato de 6-(3-Fluoro- = 8,4 Hz, 2H), 7,08 - 7,10 (d, J = 8,4 piperidin-4-il)-2-metil-3-(4- Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,66 - 8,68 metoxibenzil)-6,7-di-hidro- (bs, 1H), 9,15 - 9,17 (bs, 1H); Massa pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona (m/z): 370,2 (M+H)+.
Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 38 N OH ppm: 1,23 - 1,34 (m, 4H), 1,49 -
O N 1,67 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,54 - 3,61 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,81 -
O 3,86 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,77 - 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 6,70-6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,75 metil-3-(3-metoxibenzil)-6,7-di- (s, 1H), 6,79-6,81 (dd, J = 2,4, 8,4 hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Hz, 1H), 7,20 - 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H); Massa (m/z): 367,2 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 39 ppm: 1,64 - 1,67 (m, 2H), 1,80 -
N
N O 1,84 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,41 - 3,46 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,91 - 3,95 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,25 -
O 4,29 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,86- 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil- 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 - 7,09 3-(4-metoxibenzil)-6,7-di- (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H); hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona Massa (m/z): 353,1 (M+H)+. Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
N 40 ppm: 1,23 - 1,29 (m, 4H), 1,55 -
OH
N O 1,65 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,93 - F 3,03 (m, 2H), 3,50 - 3,53 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,17 - 4,19 (m, 1H), 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2- 4,61 - 4,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,98 - metil-3-(3-fluorobenzil)-7,8-di- 7,07 (m, 3H), 7,32 - 7,38 (m, 1H),
hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona 7,85 (s, 1H); Massa (m/z): 369,1 (M+H)+. Exemplo O RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ
N 41 ppm: 1,49 - 1,52 (m, 2H), 1,76 -
N O 1,84 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,96 - 3,00 (m, 2H), 3,38 - 3,42 (m, 2H), N 3,50 - 3,53 (m, 2H), 3,91 - 3,94 (m, S 2H), 4,07 (s, 2H), 4,62 - 4,64 (m, 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil- 1H), 7,22 - 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3-(4-tiazol-4-il-benzil)-7,8-di- 7,90 (s, 1H), 7,92 - 7,94 (d, J = 8,0 hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); Massa (m/z): 420,1 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 42 N ppm: 1,50 - 1,53 (m, 1H), 1,90 -
N O OH 1,92 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,95 - 3,04 (m, 2H), 3,53 - 3,66 (m, 4H),
N N 3,80 - 3,88 (m, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,20 - 4,22 (m, 1H), 4,94 - 4,95 (d, J 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- = 5,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,26 - il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il- 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), benzil)-7,8-di-hidro-6H- 7,75 - 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,88 [1,6]naftiridin-5-ona (s, 1H), 8,43 (s, 1H); Massa (m/z): 419,2 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 43 N ppm: 1,65 - 1,68 (m, 2H), 1,78 -
N O 1,84 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,41 - 3,47 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,91 -
O 3,95 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,25 - 4,29 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,69- 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil- 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3-(3-metoxibenzil)-6,7-di- 6,79-6,81 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), hidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona 7,20 - 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H); Massa (m/z): 353,2 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 44 ppm: 1,62 - 1,66 (m, 1H), 2,36 -
N OH
N O 2,41 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,59 - 2,61 (m, 1H), 3,56 - 3,62 (m, 1H), 3,67 - 3,70 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), O 3,93 - 3,96 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- 4,03 - 4,13 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)- 4,84 - 4,88 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,7-di-hidro-pirrolo[3,4- 6,82-6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,01 - b]piridin-5-ona - isômero Cis 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H); (Primeiro Isômero de eluição, Massa (m/z): 369,4 (M+H)+. Pico I)
O Exemplo RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 45 ppm: 1,63 - 1,66 (m, 1H), 2,35 -
N OH
N O 2,43 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,82 - 2,84 (m, 1H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,67 - 3,70 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), O 3,93 - 3,96 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- 4,03 - 4,13 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)- 4,84 - 4,88 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,7-di-hidro-pirrolo[3,4- 6,82-6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 - b]piridin-5-ona - Cis, isômero 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H); Cis (Segundo Isômero de Massa (m/z): 369,4 (M+H)+. eluição, Pico II) Exemplo O RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 46 N ppm: 1,48 - 1,50 (m, 2H), 1,74 -
N O 1,83 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,95 - 2,98 (m, 2H), 3,40 - 3,43 (m, 2H),
O 3,49 - 3,52 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil- 3,90 - 3,91 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 3-(4-metoxibenzil)-7,8-di-hidro- 4,59 - 4,63 (m, 1H), 6,85-6,88 (d, J 6H-[1,6]naftiridin-5-ona = 8,4 Hz, 2H),7,05 - 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H); Massa (m/z): 367,1 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 47 ppm: 1,64 - 1,68 (m, 2H), 1,78 -
N
N O 1,87 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,41 - 3,47 (m, 2H), 3,92 - 3,95 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 4,25 - 4,31 (m, 1H),
N N 4,45 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,27 - 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil- 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 3-(4-pirazol-1-il-benzil)-6,7-di- 7,76 - 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 hidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5- (s, 1H), 8,44 - 8,45 (d, J = 2,0 Hz, ona 1H); Massa (m/z): 389,1 (M+H)+.
Exemplo O RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 48 N ppm: 1,48 - 1,51 (m, 2H), 1,77 -
N O 1,82 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,96 - 3,01 (m, 2H), 3,44 - 3,45 (m, 2H),
N N 3,50 - 3,53 (m, 2H), 3,91 - 3,94 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,59 - 4,63 (m, 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil- 1H), 6,52 (s, 1H), 7,25 - 7,28 (d, J = 3-(4-pirazol-1-il-benzil)-7,8-di- 8,4 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,75 - 7,77 hidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,441 - 8,446 (d, J = 2,0 Hz, 1H); Massa (m/z): 403,4 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 49 N ppm: 1,46 - 1,56 (m, 1H), 1,88 -
OH
N O 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,92 - 3,05 (m, 2H), 3,54 - 3,66 (m, 4H),
F 3,79 - 3,90 (m, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,19 - 4,21 (m, 1H), 4,95 - 4,96 (d, J
6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- = 5,2 Hz, 1H), 7,11 - 7,20 (d, 4H), il)-2-metil-3-(4-fluorobenzil)- 7,83 (s, 1H); Massa (m/z): 371,1 7,8-di-hidro-6H-[1,6]naftiridin- (M+H)+. 5-ona
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 50 N ppm: 1,46 - 1,56 (m, 1H), 1,89 -
OH
N O 1,93 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,94 -
F 3,04 (m, 2H), 3,53 - 3,66 (m, 4H), 3,85 - 3,89 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- 4,08 - 4,10 (m, 1H), 4,18 - 4,23 (m, il)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)- 1H), 4,95 - 4,96 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,8-di-hidro-6H-[1,6]naftiridin- 6,98 - 7,07 (d, 3H), 7,32 - 7,38 (m, 5-ona 1H), 7,86 (s, 1H); Massa (m/z): 371,1 (M+H)+.
O Exemplo RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 51 N ppm: 1,46 - 1,54 (m, 1H), 1,85 -
N O OH 1,91 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,95 -
F
F 3,04 (m, 2H), 3,50 - 3,64 (m, 4H), 3,82 - 3,87 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3- 4,18 - 4,22 (m, 1H), 4,94 - 4,95 (d, J il)-2-metil-3-(2,3- = 5,2 Hz, 1H), 6,98 - 7,01 (t, J = 7,2 difluorobenzil)-7,8-di-hidro-6H- Hz, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 1H), 7,30 - [1,6]naftiridin-5-ona 7,37 (m, 1H), 7,77 (s, 1H); Massa (m/z): 389,1 (M+H)+. Exemplo 52: Determinação de valores de EC50 de potência alostérica para receptor Muscarínico M1
[0120] Uma linhagem celular CHO estável que expressa receptor Muscarínico M1 humano recombinante e sistema repórter de pCRE-Luc foi usada para o ensaio de base celular. O ensaio oferece uma abordagem de base não radioativa para determinar a ligação de um composto a GPCRs. Neste ensaio específico, o nível de AMP cíclico intracelular que é modulado por ativação ou inibição do receptor é medido. As células recombinantes abrigam o gene repórter de luciferase sob o controle de elemento de resposta a cAMP.
[0121] As células acima foram cultivadas em placas brancas de fundo claro de 96 poços em meio Hams F12 contendo soro fetal bovino a 10 % (FBS). Antes da adição dos compostos ou agonista padrão, as células foram privadas de soro durante a noite. Concentrações crescentes de compostos de teste foram adicionadas junto com EC20 de acetilcolina em meio OptiMEM às células. A incubação foi continuada a 37°C em incubadora de CO2 por 4 h. O meio foi removido e as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato. As células foram lisadas e a atividade de luciferase foi medida em um Luminômetro. Unidades de luminescência foram plotadas contra as concentrações de composto usando o software Graphpad. Valores de EC50 dos compostos foram definidos como a concentração necessária em estimular a atividade de luciferase em 50 % na presença de EC20 de acetilcolina. Exemplo No EC50 (nM) 2 288 4 107 6 954 9 1497 10 2781 13 669 14 643 16 1315 18 774 19 972 24 1207
Exemplo No EC50 (nM) 28 929 38 2284 Exemplo 53: Estudo Farmacocinético de Roedores
[0122] Ratos Wistar machos (260 ± 50 gramas) foram usados como animais experimentais. Os animais foram alojados individualmente em gaiola de polipropileno. Dois dias antes do estudo, ratos Wistar machos foram anestesiados com isoflurano para a colocação cirúrgica do cateter pela veia jugular. Os ratos foram aleatoriamente divididos para dosagem oral (3 mg/kg) e intravenosa (i.v) (1 mg/kg) (n = 3/grupo) e jejuaram durante a noite antes da dosagem oral (p.o.). Entretanto, aos ratos foi alocado alimento por dosagem intravenosa (i.v.) e água foi fornecida à vontade.
[0123] No ponto predeterminado, o sangue foi coletado através da veia jugular e reabastecido com um volume equivalente de solução salina normal. O sangue coletado foi transferido em um tubo Eppendorf rotulado contendo 10 µL de heparina como um anticoagulante. Tipicamente, as amostras de sangue foram coletadas nos pontos no tempo seguintes: 0,08; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8 e 24 h após a dose. O sangue foi centrifugado em 4000 rpm por 10 minutos. O plasma foi separado e armazenado congelado a -80°C até a análise. As concentrações dos compostos de teste foram quantificadas em plasma por método de LC- MS/MS qualificado usando técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração em torno de 1 a 1000 ng/mL no plasma. Amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração na batelada e amostras de controle de qualidade espalhadas pela batelada.
[0124] Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, AUCt, T1/2, depuração e biodisponibilidade (F) foram calculados por modelo não compartimentar usando o modelo não compartimentar padrão usando-se o pacote de software Phoenix
WinNonlin versão 6.0.2 ou 6.0.3 e os resultados são tabelados abaixo. Exemplo ROA Cmax AUC0-t T1/2 Depuração F (%) No (ng/mL) (ng.h/mL) (h) (mL/min/kg) 1470 ± oral 3517 ± 256,6 1,3 ± 0,1 - 6 26,5 67 ± 5 i.v. - 1747 ± 312 1,9 ± 0,5 9,3 ± 2,0 oral 592 ± 142 1290 ± 387 1,1 ± 0,4 - 9 35 ± 11 i.v. - 1223 ± 25 1,3 ± 0,3 13,5 ± 0,3 oral 861 ± 168 1007 ± 340,3 0,6 ± 0,1 - 38 51 ± 17 i.v. - 662 ± 33 0,5 ± 0,0 25,1 ± 1,2 Exemplo 54: Estudo de Penetração Cerebral em Roedores
[0125] Ratos Wistar machos (260 ± 40 gramas) foram usados como animais experimentais. Três animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram fornecidos com água e alimento à vontade por todo o experimento e mantidos em um ciclo de luz/escuridão de 12 h.
[0126] A penetração cerebral foi determinada em maneira separada em ratos. Um dia antes do dia da dosagem, os ratos Wistar machos foram aclimatados e aleatoriamente agrupados de acordo com seu peso. Em cada ponto no tempo (0,5, 1 e 2 h) n = 3 animais foram usados.
[0127] Os compostos de teste foram adequadamente pré-formulados e administrados oralmente em 3 mg/kg (equivalente de base livre). Amostras de sangue foram removidas por intermédio de punção cardíaca usando-se anestesia com isoflurano. Os animais foram sacrificados para coletar o tecido cerebral. O plasma foi separado e amostras cerebrais foram homogeneizadas e armazenadas congeladas a -20°C até a análise. As concentrações dos compostos de teste no plasma e cérebro foram determinadas usando o método de LC- MS/MS.
[0128] Os compostos de teste foram quantificados no plasma e homogeneizado cerebral por método de LC-MS/MS qualificado usando técnica de extração adequada. Os compostos de teste foram quantificados na faixa de calibração de 1 a 500 ng/mL no plasma e homogeneizado cerebral. Amostras de estudo foram analisadas usando amostras de calibração na batelada e amostras de controle de qualidade espalhadas pela batelada. A extensão da razão de cérebro-plasma foi calculada (Cb/Cp) e os resultados são tabelados abaixo. Exemplo Penetração cerebral de dose única em rato (Cb/Cp) a 3 mg/kg, p.o. No @ 1,0 h 6 0,35 ± 0,08 9 0,25 ± 0,04 38 0,45 ± 0,13 Exemplo 55: Ensaio de ligação à proteína
[0129] Frações não ligadas de compostos de teste em plasma, homogeneizado cerebral e microssomas hepáticos foram determinadas usando diálise de alto rendimento (diálise HT). Brevemente, as membranas de diálise foram embebidas em água deionizada por 20 minutos e depois em água deionizada com etanol a 30 % por 15 minutos e finalmente em tampão fosfato até o uso. As membranas foram enxaguadas em tampão fosfato antes da montagem. As membranas foram dispostas em camadas entre as barras de teflon da montagem de diálise. Soluções de estoque do composto de teste/composto comparativo foram preparadas a 10 mM em DMSO, diluídas a 1 mM em acetonitrila e diluídas ainda a 100 µM em mistura de água e acetonitrila (1:1 v/v). Plasma humano (grupo de 3) foi preparado a partir de sangue humano (3 doadores) centrifugando-se em 4000 rpm por 10 min a 4°C. O sangue de rato e de cão foram obtidos no dia do estudo e centrifugados para obter o plasma. Cérebros dos ratos foram isolados, limpos e homogeneizados com 2 volumes de tampão (diluição de 3 vezes). Os microssomas hepáticos foram preparados em 0,5 mg/mL em tampão fosfato (100 mM, pH 7,4). As câmaras de dialisado foram carregadas com 150 µL de tampão de fosfato a 100 mM (pH 7,4) em triplicatas.
As câmaras de matriz foram carregadas com 150 µL do plasma ou homogeneizado cerebral ou suspensão microssômica reforçados com composto de teste/composto comparativo em uma concentração final de 1 µM. 50 µL da amostra foram removidos de ambas as câmaras a 0 h. A placa foi selada e incubada a 37°C por 6 h em 100 rpm. Depois de 6 h, 50 µL da amostra foram removidos de ambas as câmaras. Volumes iguais de tampão ou plasma humano/suspensão microssômica foram adicionados às amostras de plasma/microssômicas e tampão respectivamente para criar matrizes de amostra idênticas para análise. As amostras foram precipitadas com 150 µL de acetonitrila contendo fluoxetina como um padrão interno. Todas as amostras foram centrifugadas em 10000 rpm por 10 minutos a 4°C. Os sobrenadantes foram analisados por LC-MS/MS e os resultados são tabelados abaixo. Exemplo Estrutura Espécie Fu (Média ± SEM, n=3) No Plasma Cérebro Microssoma s Exemplo 6 da Rato 0,113 ± 0,123 ± 0,798 ± 0,12 presente N 0,003 0,009
OH invenção O Cão 0,115 ± NA 0,906 ± 0,06
N 0,005 Ser 0,124 ± NA 0,938 ± 0,04 human 0,003
O o Exemplo 38 da Rato 0,103 ± 0,084 ± 0,826 ± 0,03 presente N OH 0,003 0,002 invenção O Cão 0,116 ± NA 0,843 ± 0,03
N 0,007 O Ser 0,192 ± NA 0,870 ± 0,05 human 0,003 o Composto Rato 0,0141 ± 0,0022 ± 0,551 ± comparativo 0,003 0,001 0,013 (Exemplo no Cão 0,0069 ± NA 0,709 ± 167 do 0,004 0,011 documento Ser 0,0063 ± NA 0,480 ± 0,07 WO201516348 N OH human 0,001 5) O o
O Exemplo 56: Modelo de Tarefa de Reconhecimento de Objetos
[0130] As propriedades de realce de cognição de compostos desta invenção foram estimadas usando-se este modelo.
[0131] Ratos Wistar machos (8 a 10 semanas de idade) foram usados como animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada gaiola. Os animais foram mantidos em privação de alimentos de 20 % um dia antes da experimentação. Água foi fornecida à vontade por todo o experimento. Os animais foram mantidos em um ciclo de 12 h luz/escuridão em ambiente controlado de temperatura e umidade. O experimento foi realizado em um circular composto de acrílico. Os ratos foram habituados às arenas individuais por até 1 h na ausência de quaisquer objetos no dia 1.
[0132] Um grupo de 12 ratos recebeu o veículo e um outro conjunto de animais recebeu o composto de fórmula (I), antes dos estudos de familiaridade (T1) e de escolha (T2). Durante a fase de familiarização, (T1), os ratos foram colocados individualmente na arena por 3 minutos, em que dois objetos idênticos (a1 e a2) foram posicionados 10 cm da parede. 24 h depois de T1, o estudo para teste de memória a longo prazo foi realizado. Os mesmos ratos foram colocados na mesma arena como eles foram colocados no estudo T1. Durante a fase de escolha (T2) os ratos foram deixados explorar a arena por 3 minutos na presença de uma cópia de objeto familiar (a3) e um novo objeto (b). Durante o estudo T1 e T2, explorações de cada objeto (definidas como farejando, lambendo, mastigando ou tendo movimento das vibrissas embora direcionando o focinho para o objeto em uma distância de menos do que 1 cm) foram registradas usando cronômetro.
[0133] T1 é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (a1 + a2).
[0134] T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e novo objetivo (a3 +b).
[0135] O teste de reconhecimento de objetos foi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47 - 59. Exemplo Dose Média  S.E.M (s) do tempo de exploração Inferência No Objeto familiar Novo objeto 6 3 mg/kg, p.o. 7,27 ± 1,31 15,9 ± 2,47 Ativo 38 3 mg/kg, p.o. 10,12 ± 2,12 19,89 ± 3,32 Ativo Exemplo 57: Avaliação da modulação teta em hipocampo dorsal de ratos Wistar machos anestesiados em combinação com inibidor de acetilcolina esterase, donepezila
[0136] O efeito do composto PAM M1 (Exemplo 38) em combinação com donepezila sobre a atividade cerebral como um limite farmacodinâmico é avaliado.
[0137] Ratos Wistar machos (240 a 320 g) foram anestesiados por administração intraperitoneal de uretano (1,2 a 1,5 g/kg) para o implante de um cateter na veia femoral esquerda. O animal foi colocado em um quadro estereotáxico para implantar um eletrodo (arame de aço inoxidável, Plastics One) no hipocampo dorsal (AP: -3,8 mm; ML: +2,2 mm; DV: -2,5 mm; Paxinos e Watson, 2004). Eletrodo de estimulação bipolar (arames de aço inoxidável sem torção, separados por 0,75 a 1,0 mm em suas pontas, Plastics One) foi implantado no Nucleus Pontis Oralis (NPO; AP: -7,8 mm; ML: 1,8 mm; DV: -6,0 mm; Paxinos e Watson, 2004). Adicionalmente um eletrodo foi implantado no cerebelo que serviu como uma referência. Ritmo θ hipocampal foi evocado por intermédio de uma sucessão de estímulo elétrico de 6 s (20 a 160 µA, duração do pulso de 0,3 ms, 250 Hz) liberado ao NPO em uma taxa de 0,01 sucessões/s com um estimulador Grass S88 e unidade de isolamento de estímulo PSIU6 (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). EEG foi registrado em uma taxa de 1000 Hz usando o software Ponemah (Versão 5.2) e armazenado para análise não sequencial usando NeuroScore (Versão 3.0). O nível de amplitude de valor de referência foi obtido usando-se a corrente necessária para evocar o ritmo θ até 50 % da amplitude máxima sob condições de controle. Depois do período de estabilização de 1 h, o registro do valor de referência foi feito por 30 min seguido pelo tratamento de veículo ou Exemplo 32 (1 mg/kg, i.v.). Donepezila (0,3 mg/kg, i.v.) foi administrado 30 min depois do tratamento do Exemplo 32 e o registro foi continuado por 1 h adicional. Análise estatística:
[0138] A potência na frequência de ritmo θ no período de estimulação durante o período de valor de referência de 30- min foi calculada e as % de mudanças nestas medidas após o tratamento foram calculadas. A porcentagem de mudança na potência teta relativa depois da combinação do Exemplo 38 e donepezila foi comparada com donepezila usando análise de variância de duas vias (tempo e tratamento), seguido por pós-teste de Bonferroni. A significância estatística foi considerada em um valor de p menor do que 0,05. Referência:
1. Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York. Resultados:
[0139] O tratamento com donepezila produziu aumento moderado na potência θ hipocampal. O exemplo 38 em combinação com donepezila produziu aumento significativo em níveis de potência θ.
O efeito no tratamento de combinação foi observado como significativamente mais alto do que a donepezila sozinha (Figura 1).

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula (I): Y2 Y1 m
N Z n
O X1 R2 A1 R1 (I); em que: R1 é ‒(C6-10)-arila, ‒(C5-10)-heteroarila ou ‒(C3-14)-heterociclila não aromática; cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, ‒OH, ‒O‒(C1-6)-alquila, ‒S‒(C1- 6)‒alquila, ‒(N(CH3)2, ‒(C1-6)‒alquila, ‒(C3-6)‒cicloalquila, halo(C1-6)‒alquila, ‒NH2, ‒CN, ‒CONH2, ‒CONH‒ (C1-6)‒alquila e R1a; R1a é ‒(C6-10)‒arila, ‒(C5-10)‒heteroarila ou ‒(C3-14)‒heterociclila não aromática; cada uma das quais é não substituída ou substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, ‒OH, ‒ NH2, ‒CN, ‒O‒(C1-6)‒alquila, ‒S‒(C1-6)‒alquila, ‒(C1-6)‒alquila e ‒(C3-6)- cicloalquila; A1 é CH2 ou CHF; R2 é ‒(C1-6)‒alquila; X1 é N; n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; Y1 é CH2, O, NH ou NCH3; Y2 é CH2, O, NH ou NCH3; e Z é H, OH ou F;
ou uma forma isotópica, um estereoisômero, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-pirazol-1-ilbenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5- ilmetil]-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzil]- 6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-tiazol-4-ilbenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2,3-difluorobenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-metilpiridin-5-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-fluorobenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-fluoropiridin-5-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-cloropiridin-5-ilmetil)-6,7-
dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)-3-(4-metoxibenzil)-2-metil-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil-3-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-5- ilmetil]-6,7-dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil-3-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-benzil]-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidropiran-4-il)-2-metil-3-(4-tiazol-4-ilbenzil)-6,7-dihidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-clorobenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3,4-difluorobenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2,3-difluorobenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-clorobenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[4-(2-metil-oxazol-4-il)-benzil]-7,8- dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-[4-clorobenzil]-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-metoxibenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(6-metoxipiridin-3-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona;
6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4-clorobenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-[4-metoxibenzil]-7,8-dihidro- 6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(6-fluoropiridin-3-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(2-cloropiridin-4-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidroxitetraidropiran-3-il)-2-metil-3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- piridin-3-ilmetil]-6,7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(4,4-difluoropiperidin-1-ilmetil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila; 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- b]piridin-3-ilmetil]-4-piridil-piperidina-4-carbonitrila; 1-[6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-5,6,7,8-tetraidro- [1,6]naftiridin-3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila; 6-(3-Fluoro-piperidin-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-metoxibenzil)-6,7- dihidropirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-dihidropirrolo[3,4-
b]piridin-5-ona; 6-(1S,2S-2-Hidroxicicloexil)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-tiazol-4-il-benzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-7,8- dihidro-6H-[1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(3-metoxibenzil)-6,7-dihidropirrolo[3,4- b]piridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona - isômero Cis (Primeiro Isômero de eluição, Pico I); 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona - isômero Cis,Cis (Segundo Isômero de eluição, Pico II); 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-6,7-dihidro- pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona; 6-(Tetraidro-piran-4-il)-2-metil-3-(4-pirazol-1-il-benzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(4-fluorobenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(3-fluorobenzil)-7,8-dihidro-6H- [1,6]naftiridin-5-ona; e 6-(4-Hidróxi-tetraidro-piran-3-il)-2-metil-3-(2,3-difluorobenzil)-7,8-dihidro- 6H-[1,6]naftiridin-5-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em: L-(+)-Tartarato de 1-[6-(1S,2S-2-hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil]-4-piridil-piperidina-4-carbonitrila; L-(+)-Tartarato de 1-[6-(1S,2S-2-hidroxicicloexil)-2-metil-5-oxo-5,6,7,8- tetraidro-[1,6]naftiridin-3-ilmetil]-4-fenil-piperidina-4-carbonitrila; e cloridrato de 6-(3-fluoro-piperidin-4-il)-2-metil-3-(4-metoxibenzil)-6,7- dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediados por receptor muscarínico M1, em que a referida doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbio de dor ou sono.
6. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio mediados por receptor muscarínico M1, em que a doença ou distúrbio é selecionado a partir do grupo consistindo em distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbio de dor ou sono.
7. Composto para uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cognitivo é selecionado a partir do grupo consistindo em demência em doença de Alzheimer, demência em doença de Parkinson,
demência em doença de Huntington, demência associada com síndrome de Down, demência associada com síndrome de Tourette, demência associada com pós-menopausa, demência frontotemporal, demência por corpos de Lewy, demência Vascular, demência em HIV, demência em doença de Creutzfeldt- Jakob, demência persistente induzida por substância, demência em doença de Pick, demência em esquizofrenia, demência senil e demência em condições médicas gerais.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de doença ou distúrbio selecionados a partir de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbio de dor ou sono.
9. Uso do composto de fórmula (I) definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamento para o tratamento de doença ou distúrbio selecionado a partir de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbio de dor ou sono.
10. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende o composto de fórmula (I) definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, com um ou mais agentes terapêuticos selecionados a partir de inibidores de acetilcolinasterase e antagonista do receptor de NMDA.
11. Combinação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o inibidor de acetilcolinasterase é selecionado a partir do grupo consistindo em donepezila, rivastigmina, tacrina e galantamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Combinação de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o antagonista do receptor de NMDA é memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
13. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, esquizofrenia, distúrbio de dor ou sono em um paciente.
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