JP7030894B2 - グルカゴン、glp-1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 - Google Patents
グルカゴン、glp-1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7030894B2 JP7030894B2 JP2020093904A JP2020093904A JP7030894B2 JP 7030894 B2 JP7030894 B2 JP 7030894B2 JP 2020093904 A JP2020093904 A JP 2020093904A JP 2020093904 A JP2020093904 A JP 2020093904A JP 7030894 B2 JP7030894 B2 JP 7030894B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cysteine
- seq
- glutamine
- cys
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims description 54
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims description 53
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 title claims description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 48
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title claims description 37
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title claims description 37
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 title claims description 33
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 title claims description 23
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 title claims description 12
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 238
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 238
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 196
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 162
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 161
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 125
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 118
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 118
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 111
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 111
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 99
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 99
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 93
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 93
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 78
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 78
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 74
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 74
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 69
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 69
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 66
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 66
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 62
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 62
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 59
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 59
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 59
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 55
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 55
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 53
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 claims description 52
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 50
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 46
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 46
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 45
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 41
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 32
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 31
- QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 29
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 29
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 29
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 29
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 23
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 23
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 23
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 20
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 19
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 19
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 10
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 I) or valine (Val Chemical compound 0.000 claims description 9
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 102400000874 N-terminal form Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001340 N-terminal form Proteins 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 claims 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 227
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 162
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 118
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 99
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 46
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 25
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100505047 Homo sapiens GCG gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(一般式1、配列番号103)
前記一般式1において、
Xaa1はヒスチジン(His、H)、4-イミダゾアセチル(CA)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa2はグリシン(Gly、G)、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAib(aminoisobutyric acid)であり、
Xaa3はグルタミン酸(Glu、E)またはグルタミン(Gln、Q)であり、
Xaa7はトレオニン(Thr、T)またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa10はロイシン(Leu、L)、チロシン(Tyr、Y)、リジン(Lys、K)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa12はリジン(Lys、K)、セリン(Ser、S)、またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa13はグルタミン(Gln、Q)、チロシン(Tyr、Y)、アラニン(Ala、A)、またはシステイン(Cys、C)であり、
Xaa14はロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa15はシステイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、またはロイシン(Leu、L)であり、
Xaa16はグリシン(Gly、G)、グルタミン酸(Glu、E)、またはセリン(Ser、S)であり、
Xaa17はグルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、イソロイシン(Ile、I)、グルタミン酸(Glu、E)、システイン(Cys、C)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa18はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa19はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa20はリジン(Lys、K)、グルタミン(Gln、Q)、またはアルギニン(Arg、R)であり、
Xaa21はグルタミン酸(Glu、E)、グルタミン(Gln、Q)、ロイシン(Leu、L)、システイン(Cys、C)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa23はイソロイシン(Ile、I)またはバリン(Val、V)であり、
Xaa24はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、またはグルタミン酸(Glu、E)であり、
Xaa27はバリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、リジン(Lys、K)、またはメチオニン(Met、M)であり、
Xaa28はシステイン(Cys、C)、リジン(Lys、K)、アラニン(Ala、A)、アスパラギン(Asn、N)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa29はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、グルタミン(Gln、Q)、トレオニン(Thr、T)、グルタミン酸(Glu、E)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa30はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)、またはヒスチジン(His、H)であるか、不存在であり、
R1はシステイン(Cys、C)、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、m-SSGAPPPS-n(配列番号107)、またはm-SSGQPPPS-n(配列番号108)であるか、不存在であり、
ここで、
mは-Cys-、-Pro-、または-Gly-Pro-であり、
nは-Cys-、-Gly-、-Ser-、または-His-Gly-であるか、不存在である。
前記一般式1において
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステイン、アスパラギン酸、またはロイシンであることを特徴とする。
前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシン、システイン、またはメチオニンであり、
Xaa15はシステイン、ロイシン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、バリン、またはシステインであり、
Xaa20はリジン、アルギニン、またはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンまたはリジンであることを特徴とする。
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(一般式2、配列番号104)
前記一般式2において、
Xaa1は4-イミダゾアセチル、ヒスチジン、またはチロシンであり、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa10はチロシン、またはシステインであり、
Xaa13はアラニン、グルタミン、チロシン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシン、メチオニン、またはチロシンであり、
Xaa15はアスパラギン酸、グルタミン酸、またはロイシンであり、
Xaa16はグリシン、グルタミン酸、またはセリンであり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、システイン、またはバリンであり、
Xaa20はリジン、グルタミン、またはアルギニンであり、
Xaa21はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、またはグルタミン酸であり、
Xaa28はリジン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa29はグリシン、グルタミン、システイン、またはヒスチジンであり、
Xaa30はシステイン、グリシン、リジン、またはヒスチジンであり、
Xaa31はプロリンまたはシステインであり、
Xaa40はシステインであるか、不存在である。
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンまたはリジンであることを特徴とする。
Xaa13はアラニン、チロシン、またはシステインであり、
Xaa15はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa21はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、グルタミン、またはアスパラギンであり、
Xaa28はシステイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa29はグルタミン、システイン、またはヒスチジンであり、
Xaa30はシステイン、リジン、またはヒスチジンであることを特徴とする。
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシンまたはシステインであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa16はグルタミン酸であり、
Xaa17はアルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はグルタミン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンであり、
Xaa28はシステイン、アラニン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であることを特徴とする。
Xaa1はヒスチジンまたは4-イミダゾアセチルであり、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa3はグルタミンであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシンであり、
Xaa12はイソロイシンであり、
Xaa13はアラニンまたはシステインであり、
Xaa14はメチオニンであり、
Xaa15はアスパラギン酸であり、
Xaa16はグルタミン酸であり、
Xaa17はイソロイシンまたはリジンであり、
Xaa18はアラニンまたはヒスチジンであり、
Xaa19はグルタミンまたはシステインであり、
Xaa20はリジンであり、
Xaa21はアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアスパラギンであり、
Xaa27はロイシンであり、
Xaa28はアラニンまたはアスパラギンであり、
Xaa29はグルタミンまたはトレオニンであり、
Xaa30はシステインまたはリジンであるか、不存在であることを特徴とする。
前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa3はグルタミンであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンであり、
Xaa13はチロシンであり、
Xaa14はロイシンであり、
Xaa15はアスパラギン酸であり、
Xaa16はグリシン、グルタミン酸、またはセリンであり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニンまたはグルタミンであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa27はロイシンまたはリジンであり、
Xaa29はグリシン、グルタミン、トレオニン、またはヒスチジンであることを特徴とする。
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(一般式3、配列番号105)、
前記一般式3において、
Xaa1はヒスチジンまたはチロシンであり、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa13はアラニン、チロシンまたはシステインであり、
Xaa17はアルギニン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニンまたはアルギニンであり、
Xaa19はアラニンまたはシステインであり、
Xaa21はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Xaa24はグルタミンまたはアスパラギンであり、
Xaa28はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa29はシステイン、ヒスチジン、またはグルタミンであり、
Xaa30はシステインまたはヒスチジンであり、
Xaa31はプロリンまたはシステインであり、
Xaa40はシステインまたは不存在である。
i)GLP-1受容体の活性化;
ii)グルカゴン受容体の活性化;及び
iii)GIP受容体の活性化。
アスパラギンAsn、N アスパラギン酸Asp、D
システインCys、C グルタミン酸Glu、E
グルタミンGln、Q グリシンGly、G
ヒスチジンHis、H イソロイシンIle、I
ロイシンLeu、L リジンLys、K
メチオニンMet、M フェニルアラニンPhe、F
プロリンPro、P セリンSer、S
トレオニンThr、T トリプトファンTrp、W
チロシンTyr、Y バリンVal、V
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(一般式1、配列番号103)
Xaa1はヒスチジン(His、H)、4-イミダゾアセチル(CA)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa2はグリシン(Gly、G)、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAib(aminoisobutyric acid)であり、
Xaa3はグルタミン酸(Glu、E)またはグルタミン(Gln、Q)であり、
Xaa7はトレオニン(Thr、T)またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa10はロイシン(Leu、L)、チロシン(Tyr、Y)、リジン(Lys、K)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa12はリジン(Lys、K)、セリン(Ser、S)、またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa13はグルタミン(Gln、Q)、チロシン(Tyr、Y)、アラニン(Ala、A)、またはシステイン(Cys、C)であり、
Xaa14はロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa15はシステイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、またはロイシン(Leu、L)であり、
Xaa16はグリシン(Gly、G)、グルタミン酸(Glu、E)、またはセリン(Ser、S)であり、
Xaa17はグルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、イソロイシン(Ile、I)、グルタミン酸(Glu、E)、システイン(Cys、C)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa18はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa19はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa20はリジン(Lys、K)、グルタミン(Gln、Q)、またはアルギニン(Arg、R)であり、
Xaa21はグルタミン酸(Glu、E)、グルタミン(Gln、Q)、ロイシン(Leu、L)、システイン(Cys、C)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa23はイソロイシン(Ile、I)またはバリン(Val、V)であり、
Xaa24はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、またはグルタミン酸(Glu、E)であり、
Xaa27はバリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、リジン(Lys、K)、またはメチオニン(Met、M)であり、
Xaa28はシステイン(Cys、C)、リジン(Lys、K)、アラニン(Ala、A)、アスパラギン(Asn、N)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa29はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、グルタミン(Gln、Q)、トレオニン(Thr、T)、グルタミン酸(Glu、E)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa30はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)、またはヒスチジン(His、H)であるか、不存在であり、
R1はシステイン(Cys、C)、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、m-SSGAPPPS-n(配列番号107)、またはm-SSGQPPPS-n(配列番号108)であるか、不存在であり、
mは-Cys-、-Pro-、または-Gly-Pro-であり、
nは-Cys-、-Gly-、-Ser-、または-His-Gly-であるか、不存在である。
前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシン、システイン、またはメチオニンであり、
Xaa15はシステイン、ロイシン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、バリン、またはシステインであり、
Xaa20はリジン、アルギニン、またはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンまたはリジン、ペプチドであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンまたはリジンであってもよいが、特にこれに制限されない。
前記一般式1において、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシンまたはシステインであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa16はグルタミン酸であり、
Xaa17はアルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はグルタミン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンであり、
Xaa28はシステイン、アラニン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であってもよい。
前記一般式1において、
Xaa1はヒスチジンまたは4-イミダゾアセチルであり、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa3はグルタミンであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシンであり、
Xaa12はイソロイシンであり、
Xaa13はアラニンまたはシステインであり、
Xaa14はメチオニンであり、
Xaa15はアスパラギン酸であり、
Xaa16はグルタミン酸であり、
Xaa17はイソロイシンまたはリジンであり、
Xaa18はアラニンまたはヒスチジンであり、
Xaa19はグルタミンまたはシステインであり、
Xaa20はリジンであり、
Xaa21はアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアスパラギンであり、
Xaa27はロイシンであり、
Xaa28はアラニンまたはアスパラギンであり、
Xaa29はグルタミンまたはトレオニンであり、
Xaa30はシステインまたはリジンであるか、不存在であってもよい。
前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa3はグルタミンであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンであり、
Xaa13はチロシンであり、
Xaa14はロイシンであり、
Xaa15はアスパラギン酸であり、
Xaa16はグリシン、グルタミン酸、またはセリンであり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニンまたはグルタミンであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa27はロイシンまたはリジンであり、
Xaa29はグリシン、グルタミン、トレオニン、またはヒスチジンであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
Xaa1は4-イミダゾアセチル、ヒスチジン、またはチロシンであり;
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり;
Xaa10はチロシン、またはシステインであり、
Xaa13はアラニン、グルタミン、チロシン、またはシステインであり;
Xaa14はロイシン、メチオニン、またはチロシンであり;
Xaa15はアスパラギン酸、グルタミン酸、またはロイシンであり;
Xaa16はグリシン、グルタミン酸、またはセリンであり;
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、またはリジンであり;
Xaa18はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり;
Xaa19はアラニン、グルタミン、システイン、またはバリンであり;
Xaa20はリジン、グルタミン、またはアルギニンであり;
Xaa21はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、またはアスパラギン酸であり;
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり;
Xaa24はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、またはグルタミン酸であり;
Xaa28はリジン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり;
Xaa29はグリシン、グルタミン、システイン、またはヒスチジンであり;
Xaa30はシステイン、グリシン、リジン、またはヒスチジンであり;
Xaa31はプロリンまたはシステインであり;
Xaa40はシステインであるか、不存在である。
Xaa13はアラニン、チロシン、またはシステインであり;
Xaa15はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、システイン、またはリジンであり;
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり;
Xaa21はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、またはアスパラギン酸であり;
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり;
Xaa24はシステイン、グルタミン、またはアスパラギンであり、
Xaa28はシステイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり;
Xaa29はグルタミン、システイン、またはヒスチジンであり;
Xaa30はシステイン、リジン、またはヒスチジンであってもよい。
Xaa1はヒスチジンまたはチロシンであり;
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり;
Xaa13はアラニン、チロシンまたはシステインであり;
Xaa17はアルギニン、システイン、またはリジンであり;
Xaa18はアラニンまたはアルギニンであり;
Xaa19はアラニンまたはシステインであり;
Xaa21はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり;
Xaa24はグルタミンまたはアスパラギンであり、
Xaa28はシステインまたはアスパラギン酸であり;
Xaa29はシステイン、ヒスチジン、またはグルタミンであり;
Xaa30はシステインまたはヒスチジンであり;
Xaa31はプロリンまたはシステインであり;
Xaa40はシステインまたは不存在であってもよい。
GLP-1、GIP及びグルカゴン受容体のすべてに活性を示す三重活性体を製造し、下記表1にその配列を示した。
前記実施例1で製造された三重活性体の活性を測定するためにGLP-1受容体、グルカゴン(GCG)受容体、及びGIP受容体がそれぞれ形質転換された細胞株を用いて、in vitroで細胞活性を測定する方法を用いた。
1. グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対して活性を有する、分離されたペプチド。
2. 前記ペプチドは、天然型グルカゴン配列で少なくとも1つ以上のアミノ酸に置換(substitution)、追加(addition)、除去(deletion)、修飾(modification)、及びこれらの組み合わせからなる群から選択された変形が起こった、天然型グルカゴンのアナログである、上記1に記載の分離されたペプチド。
3. 追加されるアミノ酸配列は、天然型GLP-1、天然型GIP、または天然型エキセンジン-4アミノ酸配列に由来する、上記2に記載の分離されたペプチド。
4. 前記ペプチドは、下記一般式1で示されるアミノ酸配列を含む、上記1に記載の分離されたペプチド:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(一般式1、配列番号103)
前記一般式1において、
Xaa1はヒスチジン(His、H)、4-イミダゾアセチル(CA)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa2はグリシン(Gly、G)、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAib(aminoisobutyric acid)であり、
Xaa3はグルタミン酸(Glu、E)またはグルタミン(Gln、Q)であり、
Xaa7はトレオニン(Thr、T)またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa10はロイシン(Leu、L)、チロシン(Tyr、Y)、リジン(Lys、K)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa12はリジン(Lys、K)、セリン(Ser、S)、またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa13はグルタミン(Gln、Q)、チロシン(Tyr、Y)、アラニン(Ala、A)、またはシステイン(Cys、C)であり、
Xaa14はロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa15はシステイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、またはロイシン(Leu、L)であり、
Xaa16はグリシン(Gly、G)、グルタミン酸(Glu、E)、またはセリン(Ser、S)であり、
Xaa17はグルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、イソロイシン(Ile、I)、グルタミン酸(Glu、E)、システイン(Cys、C)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa18はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa19はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa20はリジン(Lys、K)、グルタミン(Gln、Q)、またはアルギニン(Arg、R)であり、
Xaa21はグルタミン酸(Glu、E)、グルタミン(Gln、Q)、ロイシン(Leu、L)、システイン(Cys、C)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa23はイソロイシン(Ile、I)またはバリン(Val、V)であり、
Xaa24はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、またはグルタミン酸(Glu、E)であり、
Xaa27はバリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、リジン(Lys、K)、またはメチオニン(Met、M)であり、
Xaa28はシステイン(Cys、C)、リジン(Lys、K)、アラニン(Ala、A)、アスパラギン(Asn、N)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa29はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、グルタミン(Gln、Q)、トレオニン(Thr、T)、グルタミン酸(Glu、E)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa30はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)、またはヒスチジン(His、H)であるか、不存在であり、
R1はシステイン(Cys、C)、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、m-SSGAPPPS-n(配列番号107)、またはm-SSGQPPPS-n(配列番号108)であるか、不存在であり、
ここで、
mは-Cys-、-Pro-、または-Gly-Pro-であり、
nは-Cys-、-Gly-、-Ser-、または-His-Gly-であるか、不存在である。
5. Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステイン、アスパラギン酸、またはロイシンである、上記4に記載の分離されたペプチド。
6. 前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシン、システイン、またはメチオニンであり、
Xaa15はシステイン、ロイシン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、グルタミン酸、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、バリン、またはシステインであり、
Xaa20はリジン、アルギニン、またはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、グルタミン、ロイシン、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンまたはリジンである、上記4に記載の分離されたペプチド。
7. 前記ペプチドは、下記一般式2で示されるアミノ酸配列を含む、上記4に記載の分離されたペプチド:
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(一般式2、配列番号104)
前記式において、
Xaa1は4-イミダゾアセチル、ヒスチジン、またはチロシンであり、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa10はチロシン、またはシステインであり、
Xaa13はアラニン、グルタミン、チロシン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシン、メチオニン、またはチロシンであり、
Xaa15はアスパラギン酸、グルタミン酸、またはロイシンであり、
Xaa16はグリシン、グルタミン酸、またはセリンであり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、グルタミン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、システイン、またはバリンであり、
Xaa20はリジン、グルタミン、またはアルギニンであり、
Xaa21はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、ロイシン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、またはグルタミン酸であり、
Xaa28はリジン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa29はグリシン、グルタミン、システイン、またはヒスチジンであり、
Xaa30はシステイン、グリシン、リジン、またはヒスチジンであり、
Xaa31はプロリンまたはシステインであり;
Xaa40はシステインであるか、不存在である。
8. 前記一般式1において、
Xaa2はグリシン、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシン、システイン、またはバリンであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸、システイン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアラニン、グルタミン、システイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンまたはリジンである、上記4に記載の分離されたペプチド。
9. 前記一般式2において、
Xaa13はアラニン、チロシン、またはシステインであり、
Xaa15はアスパラギン酸またはグルタミン酸であり、
Xaa17はグルタミン、アルギニン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa21はシステイン、グルタミン酸、グルタミン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はイソロイシンまたはバリンであり、
Xaa24はシステイン、グルタミン、またはアスパラギンであり、
Xaa28はシステイン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa29はグルタミン、システイン、またはヒスチジンであり、
Xaa30はシステイン、リジン、またはヒスチジンである、上記7に記載の分離されたペプチド。
10. 前記一般式1において、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10は、チロシンまたはシステインであり、
Xaa12はリジンまたはイソロイシンであり、
Xaa13はチロシン、アラニン、またはシステインであり、
Xaa14はロイシンまたはメチオニンであり、
Xaa15はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa16はグルタミン酸であり、
Xaa17はアルギニン、イソロイシン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニン、アルギニン、またはヒスチジンであり、
Xaa19はアラニン、グルタミン、またはシステインであり、
Xaa20はリジンまたはグルタミンであり、
Xaa21はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はグルタミン、アスパラギン、またはアスパラギン酸であり、
Xaa27はロイシンであり、
Xaa28はシステイン、アラニン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である、上記4に記載の分離されたペプチド。
11. 前記一般式1において、
Xaa1はヒスチジンまたは4-イミダゾアセチルであり、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa3はグルタミンであり、
Xaa7はトレオニンであり、
Xaa10はチロシンであり、
Xaa12はイソロイシンであり、
Xaa13はアラニンまたはシステインであり、
Xaa14はメチオニンであり、
Xaa15はアスパラギン酸であり、
Xaa16はグルタミン酸であり、
Xaa17はイソロイシンまたはリジンであり、
Xaa18はアラニンまたはヒスチジンであり、
Xaa19はグルタミンまたはシステインであり、
Xaa20はリジンであり、
Xaa21はアスパラギン酸であり、
Xaa23はバリンであり、
Xaa24はアスパラギンであり、
Xaa27はロイシンであり、
Xaa28はアラニンまたはアスパラギンであり、
Xaa29はグルタミンまたはトレオニンであり、
Xaa30はシステインまたはリジンであるか、不存在である、上記4に記載の分離されたペプチド。
12. 前記ペプチドは、下記一般式3のアミノ酸配列を含む、上記4に記載のペプチド:
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(一般式3、配列番号105)、
前記一般式3において、
Xaa1はヒスチジンまたはチロシンであり、
Xaa2はアルファ-メチル-グルタミン酸またはAibであり、
Xaa13はアラニン、チロシンまたはシステインであり、
Xaa17はアルギニン、システイン、またはリジンであり、
Xaa18はアラニンまたはアルギニンであり、
Xaa19はアラニンまたはシステインであり、
Xaa21はグルタミン酸またはアスパラギン酸であり、
Xaa24はグルタミンまたはアスパラギンであり、
Xaa28はシステインまたはアスパラギン酸であり、
Xaa29はシステイン、ヒスチジン、またはグルタミンであり、
Xaa30はシステインまたはヒスチジンであり、
Xaa31はプロリンまたはシステインであり、
Xaa40はシステインまたは不存在である。
13. 前記R1はシステイン、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、GPSSGAPPPSC(配列番号111)、PSSGAPPPS(配列番号112)、PSSGAPPPSG(配列番号113)、PSSGAPPPSHG(配列番号114)、PSSGAPPPSS(配列番号115)、PSSGQPPPS(配列番号116)、またはPSSGQPPPSC(配列番号117)であるか、不存在である、上記4に記載の分離されたペプチド。
14. 前記一般式において、N末端から16番目のアミノ酸と20番目のアミノ酸は、互いに環を形成する、上記4~13のいずれか一項に記載の分離されたペプチド。
15. 前記ペプチドは、配列番号:1~102からなる群から選択されたアミノ酸配列を含む、上記1に記載の分離されたペプチド。
16. 前記ペプチドは、下記i)~iii)中の一つ以上の活性を有する、上記1~13のいずれか一項に記載の分離されたペプチド:
i)GLP-1受容体の活性化;
ii)グルカゴン受容体の活性化;及び
iii)GIP受容体の活性化。
17. 前記ペプチドは、天然型GLP-1、天然型グルカゴン及び天然型GIPのいずれか一つに比べて体内半減期が増加したものである、上記1~13のいずれか一項に記載の分離されたペプチド。
18. 前記ペプチドは、そのC末端がアミド化された、上記1~13のいずれか一項に記載の分離されたペプチド。
19. 上記1~13のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
20. 上記1~13のいずれか一項に記載のペプチドを含む、メタボリックシンドロームの予防または治療用薬学的組成物。
21. 前記メタボリックシンドロームは、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、または冠動脈心疾患(冠動脈性心臓病)を含む、上記20に記載の組成物。
Claims (23)
- グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対してアゴニスト活性を有する、分離されたペプチドであって、
下記一般式1で示されるアミノ酸配列を含む、ペプチド:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(一般式1、配列番号103)
前記一般式1において、
Xaa1は4-イミダゾアセチル(CA)であり、
Xaa2はグリシン(Gly、G)、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAib(aminoisobutyric acid)であり、
Xaa3はグルタミン酸(Glu、E)またはグルタミン(Gln、Q)であり、
Xaa7はトレオニン(Thr、T)またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa10はロイシン(Leu、L)、チロシン(Tyr、Y)、リジン(Lys、K)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa12はリジン(Lys、K)、セリン(Ser、S)、またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa13はグルタミン(Gln、Q)、チロシン(Tyr、Y)、アラニン(Ala、A)、またはシステイン(Cys、C)であり、
Xaa14はロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa15はシステイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、またはロイシン(Leu、L)であり、
Xaa16はグリシン(Gly、G)、グルタミン酸(Glu、E)、またはセリン(Ser、S)であり、
Xaa17はグルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、イソロイシン(Ile、I)、グルタミン酸(Glu、E)、システイン(Cys、C)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa18はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa19はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa20はリジン(Lys、K)、グルタミン(Gln、Q)、またはアルギニン(Arg、R)であり、
Xaa21はグルタミン酸(Glu、E)、グルタミン(Gln、Q)、ロイシン(Leu、L)、システイン(Cys、C)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa23はイソロイシン(Ile、I)またはバリン(Val、V)であり、
Xaa24はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、またはグルタミン酸(Glu、E)であり、
Xaa27はバリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa28はシステイン(Cys、C)、リジン(Lys、K)、アラニン(Ala、A)、アスパラギン(Asn、N)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa29はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、グルタミン(Gln、Q)、トレオニン(Thr、T)、グルタミン酸(Glu、E)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa30はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)、またはヒスチジン(His、H)であり、
R1はシステイン(Cys、C)、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、m-SSGAPPPS-n(配列番号107)、またはm-SSGQPPPS-n(配列番号108)であるか、不存在であり、
ここで、
mは-Cys-、-Pro-、または-Gly-Pro-であり、
nは-Cys-、-Gly-、-Ser-、または-His-Gly-であるか、不存在である。 - 前記R1はシステイン、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、GPSSGAPPPSC(配列番号111)、PSSGAPPPSG(配列番号113)、PSSGAPPPSHG(配列番号114)、PSSGAPPPSS(配列番号115)、PSSGQPPPS(配列番号116)、またはPSSGQPPPSC(配列番号117)であるか、不存在である、請求項1に記載の分離されたペプチド。
- 前記R1はシステイン、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、GPSSGAPPPSC(配列番号111)、PSSGAPPPSG(配列番号113)、PSSGAPPPSHG(配列番号114)、PSSGQPPPS(配列番号116)、またはPSSGQPPPSC(配列番号117)であるか、不存在である、請求項1に記載の分離されたペプチド。
- 前記R1はシステイン、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、またはGPSSGAPPPSC(配列番号111)であるか、不存在である、請求項1に記載の分離されたペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号:11、13~20、38、49、59~63、83~85、87、90~92、及び94からなる群から選択される、請求項1に記載の分離されたペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号:11、13~20、49、59~61、83~85、87、90~92、及び94からなる群から選択される、請求項5に記載の分離されたペプチド。
- 前記一般式において、N末端から16番目のアミノ酸と20番目のアミノ酸は、互いに環を形成する、請求項1に記載の分離されたペプチド。
- グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対してアゴニスト活性を有する、分離されたペプチドであって、
下記一般式1で示されるアミノ酸配列を含む、ペプチド:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(一般式1、配列番号103)
前記一般式1において、
Xaa1はヒスチジン(His、H)であり、
Xaa2はグリシン(Gly、G)、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAib(aminoisobutyric acid)であり、
Xaa3はグルタミン酸(Glu、E)またはグルタミン(Gln、Q)であり、
Xaa7はトレオニン(Thr、T)またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa10はロイシン(Leu、L)、チロシン(Tyr、Y)、リジン(Lys、K)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa12はリジン(Lys、K)、セリン(Ser、S)、またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa13はグルタミン(Gln、Q)、チロシン(Tyr、Y)、アラニン(Ala、A)、またはシステイン(Cys、C)であり、
Xaa14はロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa15はシステイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、またはロイシン(Leu、L)であり、
Xaa16はグリシン(Gly、G)、グルタミン酸(Glu、E)、またはセリン(Ser、S)であり、
Xaa17はグルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、イソロイシン(Ile、I)、グルタミン酸(Glu、E)、システイン(Cys、C)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa18はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa19はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa20はリジン(Lys、K)、グルタミン(Gln、Q)、またはアルギニン(Arg、R)であり、
Xaa21はグルタミン酸(Glu、E)、グルタミン(Gln、Q)、ロイシン(Leu、L)、システイン(Cys、C)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa23はイソロイシン(Ile、I)またはバリン(Val、V)であり、
Xaa24はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、またはグルタミン酸(Glu、E)であり、
Xaa27はバリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa28はシステイン(Cys、C)、リジン(Lys、K)、アラニン(Ala、A)、アスパラギン(Asn、N)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa29はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、グルタミン(Gln、Q)、トレオニン(Thr、T)、グルタミン酸(Glu、E)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa30はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)、またはヒスチジン(His、H)であり、
R1はシステイン(Cys、C)、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、GPSSGAPPPSC(配列番号111)、PSSGAPPPSG(配列番号113)、PSSGAPPPSHG(配列番号114)、PSSGAPPPSS(配列番号115)、PSSGQPPPS(配列番号116)、またはPSSGQPPPSC(配列番号117)であるか、不存在である。 - 前記R1はシステイン、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、GPSSGAPPPSC(配列番号111)、PSSGAPPPSG(配列番号113)、PSSGAPPPSHG(配列番号114)、PSSGQPPPS(配列番号116)、またはPSSGQPPPSC(配列番号117)であるか、不存在である、請求項8に記載の分離されたペプチド。
- 前記R1はシステイン、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、CSSGQPPPS(配列番号109)、GPSSGAPPPS(配列番号110)、またはGPSSGAPPPSC(配列番号111)であるか、不存在である、請求項8に記載の分離されたペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号:1~10、33、35、54、57、及び80からなる群から選択される、請求項8に記載の分離されたペプチド。
- 前記一般式1において、N末端から16番目のアミノ酸と20番目のアミノ酸は、互いに環を形成する、請求項8に記載の分離されたペプチド。
- グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対してアゴニスト活性を有する、分離されたペプチドであって、
下記一般式1で示されるアミノ酸配列を含む、ペプチド:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(一般式1、配列番号103)
前記一般式1において、
Xaa1はヒスチジン(His、H)であり、
Xaa2はグリシン(Gly、G)、アルファ-メチル-グルタミン酸、またはAib(aminoisobutyric acid)であり、
Xaa3はグルタミン酸(Glu、E)またはグルタミン(Gln、Q)であり、
Xaa7はトレオニン(Thr、T)またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa10はロイシン(Leu、L)、リジン(Lys、K)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa12はリジン(Lys、K)、セリン(Ser、S)、またはイソロイシン(Ile、I)であり、
Xaa13はグルタミン(Gln、Q)、チロシン(Tyr、Y)、アラニン(Ala、A)、またはシステイン(Cys、C)であり、
Xaa14はロイシン(Leu、L)、メチオニン(Met、M)、またはチロシン(Tyr、Y)であり、
Xaa15はシステイン(Cys、C)、アスパラギン酸(Asp、D)、グルタミン酸(Glu、E)、またはロイシン(Leu、L)であり、
Xaa16はグリシン(Gly、G)、グルタミン酸(Glu、E)、またはセリン(Ser、S)であり、
Xaa17はグルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、イソロイシン(Ile、I)、グルタミン酸(Glu、E)、システイン(Cys、C)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa18はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、アルギニン(Arg、R)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa19はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、またはバリン(Val、V)であり、
Xaa20はリジン(Lys、K)、グルタミン(Gln、Q)、またはアルギニン(Arg、R)であり、
Xaa21はグルタミン酸(Glu、E)、グルタミン(Gln、Q)、ロイシン(Leu、L)、システイン(Cys、C)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa23はイソロイシン(Ile、I)またはバリン(Val、V)であり、
Xaa24はアラニン(Ala、A)、グルタミン(Gln、Q)、システイン(Cys、C)、アスパラギン(Asn、N)、アスパラギン酸(Asp、D)、またはグルタミン酸(Glu、E)であり、
Xaa27はバリン(Val、V)、ロイシン(Leu、L)、またはリジン(Lys、K)であり、
Xaa28はシステイン(Cys、C)、リジン(Lys、K)、アラニン(Ala、A)、アスパラギン(Asn、N)、またはアスパラギン酸(Asp、D)であり、
Xaa29はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、グルタミン(Gln、Q)、トレオニン(Thr、T)、グルタミン酸(Glu、E)、またはヒスチジン(His、H)であり、
Xaa30はシステイン(Cys、C)、グリシン(Gly、G)、リジン(Lys、K)、またはヒスチジン(His、H)であり、
R1はシステイン(Cys、C)、GKKNDWKHNIT(配列番号106)、m-SSGAPPPS-n(配列番号107)、またはm-SSGQPPPS-n(配列番号108)であるか、不存在であり、
ここで、
mは-Cys-、-Pro-、または-Gly-Pro-であり、
nは-Cys-、-Gly-、-Ser-、または-His-Gly-であるか、不存在である。 - Xaa10はリジン(Lys、K)またはシステイン(Cys、C)である、請求項13に記載の分離されたペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号:25、26、40、41、及び44~48からなる群から選択される、請求項13に記載の分離されたペプチド。
- 前記一般式1において、N末端から16番目のアミノ酸と20番目のアミノ酸は、互いに環を形成する、請求項13に記載の分離されたペプチド。
- グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対してアゴニスト活性を有する、分離されたペプチドであって、
配列番号:12で示されるアミノ酸配列を含む、ペプチド。 - 前記ペプチドは、下記i)~iii)中の一つ以上の活性を有する、請求項1~17のいずれか一項に記載の分離されたペプチド:
i)GLP-1受容体の活性化;
ii)グルカゴン受容体の活性化;及び
iii)GIP受容体の活性化。 - 前記ペプチドは、天然型GLP-1、天然型グルカゴン及び天然型GIPのいずれか一つに比べて体内半減期が増加したものである、請求項1~18のいずれか一項に記載の分離されたペプチド。
- 前記ペプチドは、そのC末端がアミド化された、請求項1~19のいずれか一項に記載の分離されたペプチド。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載のペプチドをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項1~20のいずれか一項に記載のペプチドを含む、メタボリックシンドロームの予防または治療用薬学的組成物。
- 前記メタボリックシンドロームは、耐糖能障害、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満、糖尿病、高血圧、脂質異常症による動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、または冠動脈心疾患(冠動脈性心臓病)を含む、請求項22に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2015-0191082 | 2015-12-31 | ||
KR20150191082 | 2015-12-31 | ||
KR20160163737 | 2016-12-02 | ||
KR10-2016-0163737 | 2016-12-02 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018534682A Division JP6712323B2 (ja) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020171287A JP2020171287A (ja) | 2020-10-22 |
JP7030894B2 true JP7030894B2 (ja) | 2022-03-07 |
Family
ID=59225193
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018534682A Active JP6712323B2 (ja) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 |
JP2018534662A Active JP6712322B2 (ja) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体の持続型結合体 |
JP2020093904A Active JP7030894B2 (ja) | 2015-12-31 | 2020-05-29 | グルカゴン、glp-1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 |
JP2020093915A Pending JP2020128428A (ja) | 2015-12-31 | 2020-05-29 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体の持続型結合体 |
JP2022109549A Pending JP2022130723A (ja) | 2015-12-31 | 2022-07-07 | グルカゴン、glp-1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体の持続型結合体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018534682A Active JP6712323B2 (ja) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 |
JP2018534662A Active JP6712322B2 (ja) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体の持続型結合体 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020093915A Pending JP2020128428A (ja) | 2015-12-31 | 2020-05-29 | グルカゴン、glp−1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体の持続型結合体 |
JP2022109549A Pending JP2022130723A (ja) | 2015-12-31 | 2022-07-07 | グルカゴン、glp-1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体の持続型結合体 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US10370426B2 (ja) |
EP (3) | EP3985017A1 (ja) |
JP (5) | JP6712323B2 (ja) |
KR (8) | KR20170080522A (ja) |
CN (6) | CN115920077A (ja) |
AU (4) | AU2016382393B2 (ja) |
BR (2) | BR112018013525A2 (ja) |
CA (2) | CA3010265A1 (ja) |
CL (6) | CL2018001776A1 (ja) |
CO (2) | CO2018006986A2 (ja) |
CR (2) | CR20180381A (ja) |
DK (1) | DK3398961T3 (ja) |
DO (2) | DOP2018000157A (ja) |
EA (2) | EA038544B1 (ja) |
EC (2) | ECSP18053053A (ja) |
ES (1) | ES2925098T3 (ja) |
HK (2) | HK1255834A1 (ja) |
HR (1) | HRP20220995T1 (ja) |
HU (1) | HUE059737T2 (ja) |
IL (2) | IL260318B2 (ja) |
MX (2) | MX2018008027A (ja) |
PE (1) | PE20181494A1 (ja) |
PH (2) | PH12018501411A1 (ja) |
PL (1) | PL3398961T3 (ja) |
PT (1) | PT3398961T (ja) |
RS (1) | RS63541B1 (ja) |
SA (2) | SA518391891B1 (ja) |
SG (2) | SG11201805586SA (ja) |
TN (2) | TN2018000228A1 (ja) |
TW (4) | TW202330585A (ja) |
WO (2) | WO2017116204A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201804997B (ja) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
CN117065044A (zh) * | 2014-03-31 | 2023-11-17 | 韩美药品株式会社 | 通过使用免疫球蛋白Fc片段连接改善蛋白质和肽的溶解度的方法 |
CA2972748A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative having improved stability |
DK3322437T3 (da) | 2015-06-30 | 2024-03-25 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Glukagonderivat og en sammensætning omfattende et langtidsvirkende konjugat af samme |
EA038544B1 (ru) * | 2015-12-31 | 2021-09-13 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip |
IL263934B2 (en) | 2016-06-29 | 2023-10-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | A derivative of glucagon, its conjugate, a preparation containing it and its medical use |
AU2018215840A1 (en) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-Acting Conjugate Of A Physiologically Active Material And Use Thereof |
KR20180091773A (ko) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | 한미약품 주식회사 | 비펩티드성 중합체 링커 화합물, 그 링커 화합물을 포함하는 결합체, 및 이들의 제조방법 |
CN110637027A (zh) | 2017-02-08 | 2019-12-31 | 百时美施贵宝公司 | 包含药代动力学增强子的修饰的松弛素多肽及其用途 |
JOP20180028A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب ببتيد |
TWI810937B (zh) | 2017-12-21 | 2023-08-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
TWI809515B (zh) * | 2017-12-21 | 2023-07-21 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
CN109239346B (zh) * | 2018-10-31 | 2019-10-11 | 中国药科大学 | 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用 |
US20220088148A1 (en) * | 2018-12-21 | 2022-03-24 | Hanmi Pharm, Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising insulin and trigonal glucagon/glp-1/gip receptor agonist |
US20220242913A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-08-04 | Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. | Novel intermediate used for biologically active polypeptide and method for preparing same |
WO2020214013A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도 |
WO2020214012A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법 |
CN111944055B (zh) * | 2019-05-16 | 2022-08-02 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的融合蛋白 |
EP4311578A3 (en) * | 2019-06-28 | 2024-04-10 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Triple agonist having activity with respect to all of glucagon, glp-1, and gip receptors for treating liver disease |
CN114269775A (zh) | 2019-08-19 | 2022-04-01 | 伊莱利利公司 | 肠促胰岛素类似物的制备方法 |
US20230000950A1 (en) * | 2019-10-04 | 2023-01-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition comprising glucagon and glp-1 and gip receptor dual agonist and therapeutic use of same |
MX2022005661A (es) | 2019-11-11 | 2022-09-07 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2. |
AR120714A1 (es) | 2019-12-18 | 2022-03-09 | Lilly Co Eli | Análogos de incretina y sus usos |
CN111040022B (zh) * | 2019-12-23 | 2021-12-14 | 万新医药科技(苏州)有限公司 | 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂 |
EP4085077A4 (en) | 2019-12-31 | 2024-01-17 | Beijing Ql Biopharmaceutical Co Ltd | FUSION PROTEINS FROM GLP-1 AND GDF15 AND CONJUGATES THEREOF |
PE20221595A1 (es) * | 2020-01-13 | 2022-10-10 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Uso terapeutico de un conjugado de accion prolongada de un triple agonista que tiene actividad en todos los receptores de glucagon/glp-1/gip para enfermedades pulmonares |
CA3174423A1 (en) * | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition for prevention or treatment of hyperlipidemia comprising trigonal glucagon/glp-1/gip receptor agonist or conjugate thereof and method using the same |
US20230285583A1 (en) * | 2020-05-22 | 2023-09-14 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of long-acting conjugate of glucagon, glp-1, and gip trigonal agonist |
KR20220010462A (ko) | 2020-07-17 | 2022-01-25 | 한미약품 주식회사 | 3중 작용성 지속형 결합체 또는 3중 작용제를 포함하는 조합물의 치료학적 용도 |
CA3185637A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Soluble npy2 receptor agonists |
AU2021326369A1 (en) | 2020-08-14 | 2023-02-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Hypotensive pharmaceutical composition comprising triple activator having activity for all of glucagon, GLP-1, and GIP receptors |
KR20220021890A (ko) | 2020-08-14 | 2022-02-22 | 한미약품 주식회사 | 삼중 활성체 지속형 결합체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 |
US20230355789A1 (en) | 2020-09-25 | 2023-11-09 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Therapeutic use, for neurodegenerative diseases, of triple agonist having activity with respect to all of glucagon, glp-1, and gip receptors, or conjugate thereof |
EP4226933A1 (en) | 2020-09-25 | 2023-08-16 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Therapeutic use of long-acting conjugate of triple agonist acting on all of glucagon, glp-1 and gip receptors against multiple sclerosis |
KR20220041765A (ko) | 2020-09-25 | 2022-04-01 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 골 질환에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
CN115925995A (zh) | 2020-09-30 | 2023-04-07 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | 多肽缀合物和使用方法 |
EP4230639A1 (en) * | 2020-10-16 | 2023-08-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Gip derivative, long-acting conjugate thereof, and pharmaceutical composition comprising same |
KR20220050821A (ko) * | 2020-10-16 | 2022-04-25 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤/glp-1/gip 삼중작용제 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 혈관염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP4230220A1 (en) | 2020-10-16 | 2023-08-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Use of triple activator having activity on all of glucagon, glp-1 and gip receptors for treatment of sequelae of respiratory infectious disease |
US20230381279A1 (en) * | 2020-10-16 | 2023-11-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing or treating lupus-related diseases comprising gip derivative or long-acting conjugate thereof |
KR20220050822A (ko) * | 2020-10-16 | 2022-04-25 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤/glp-1/gip 삼중작용제 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 루푸스-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
EP4236991A1 (en) | 2020-10-30 | 2023-09-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists |
AU2021391241B2 (en) * | 2020-12-02 | 2024-05-09 | Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. | Lactam-modified polypeptide compounds |
EP4269425A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Novel triple activator that activates all of glucagon, glp-1 and gip receptors, and use thereof |
CN116847868A (zh) * | 2021-01-29 | 2023-10-03 | 韩美药品株式会社 | 用于预防或治疗肺部疾病的包括gip衍生物或其长效共轭物的药学组合物 |
AU2022280225A1 (en) | 2021-05-26 | 2024-01-04 | The United Bio-Technology (Hengqin) Co., Ltd. | Multi-agonist and use thereof |
KR20230004135A (ko) | 2021-06-30 | 2023-01-06 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 조합물의 치료학적 용도 |
TW202313667A (zh) * | 2021-07-30 | 2023-04-01 | 大陸商南京明德新藥研發有限公司 | 含內醯胺橋的多肽化合物 |
KR20230095665A (ko) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 한미약품 주식회사 | 간 표적 약물 및 이의 용도 |
WO2023169456A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
WO2023179542A1 (en) | 2022-03-21 | 2023-09-28 | Gasherbrum Bio , Inc. | 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes |
WO2023198140A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
WO2023228156A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | D&D Pharmatech Inc. | Peptide compositions and methods of use threof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014507402A (ja) | 2010-12-22 | 2014-03-27 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | Gipレセプター活性を示すグルカゴンアナローグ |
WO2014096150A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Sanofi | Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
JP2015521622A (ja) | 2012-06-21 | 2015-07-30 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | Gip受容体活性を示すグルカゴンアナローグ |
JP2015528795A5 (ja) | 2013-06-18 | 2016-08-04 |
Family Cites Families (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5476304A (en) | 1977-11-29 | 1979-06-18 | Tokyo Printing Ink Mfg Co Ltd | Ink |
US5408037A (en) | 1991-01-17 | 1995-04-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for detecting glucagon antagonists |
GB9423277D0 (en) | 1994-11-18 | 1995-01-11 | Univ Nottingham | Pulsed laser deposition of coatings |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US6677136B2 (en) | 2000-05-03 | 2004-01-13 | Amgen Inc. | Glucagon antagonists |
HU229208B1 (en) * | 2000-06-16 | 2013-09-30 | Lilly Co Eli | Glucagon-like peptide-1 analogs |
EP1411968B1 (en) * | 2001-07-31 | 2008-09-17 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
BRPI0407936A (pt) * | 2003-03-19 | 2006-02-21 | Lilly Co Eli | composto de glp-1 peguilado, método de estimular o receptor de glp-1 em um indivìduo, e, uso de composto glp-1 peguilado |
TW200522976A (en) * | 2003-09-19 | 2005-07-16 | Novo Nordisk As | Novel plasma protein affinity tags |
AU2004282984B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-14 | Hanmi Science Co., Ltd. | Protein complex using immunoglobulin fragment andmethod for the preparation thereof |
US8263084B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
US20080027072A1 (en) * | 2006-04-20 | 2008-01-31 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Potentiation of MC4 receptor activity |
US8288339B2 (en) * | 2006-04-20 | 2012-10-16 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
SG177953A1 (en) | 2007-01-05 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
JP2008169195A (ja) | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
US20090098130A1 (en) | 2007-01-05 | 2009-04-16 | Bradshaw Curt W | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
MX2009008241A (es) | 2007-02-15 | 2009-10-08 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1. |
EP2158214B1 (en) | 2007-06-15 | 2011-08-17 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
CA2696615A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Oligosaccharide chain added glp-1 peptide |
EP2679597A1 (en) | 2007-09-05 | 2014-01-01 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
WO2009099763A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-13 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based peptide prodrugs |
EA019203B9 (ru) * | 2008-06-17 | 2014-03-31 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Коагонисты глюкагонового рецептора/glp-1-рецептора |
JP6108659B2 (ja) | 2008-06-17 | 2017-04-05 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | 代謝疾患および肥満の治療のためのgipに基づいた混合アゴニスト |
JP5753779B2 (ja) | 2008-06-17 | 2015-07-22 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | 生理学的pHの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
CN102459325B (zh) | 2009-06-16 | 2015-03-25 | 印第安纳大学科技研究有限公司 | 胃抑胜肽受体活化的胰高血糖素化合物 |
EA022816B1 (ru) | 2009-07-13 | 2016-03-31 | Зилэнд Фарма А/С | Ацилированные аналоги глюкагона |
GB0917072D0 (en) | 2009-09-29 | 2009-11-11 | Univ Ulster | Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy |
EP2512503A4 (en) * | 2009-12-18 | 2013-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR |
US20130157953A1 (en) | 2010-01-20 | 2013-06-20 | Zealand Pharma A/S | Treatment of cardiac conditions |
KR20120123443A (ko) * | 2010-01-27 | 2012-11-08 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 대사 장애 및 비만 치료용 글루카곤 길항제-gip 항진제 콘쥬게이트 |
JP5812627B2 (ja) * | 2010-03-10 | 2015-11-17 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | 改良Fc受容体およびその製造方法 |
RU2559320C2 (ru) | 2010-03-26 | 2015-08-10 | Ново Нордиск А/С | Новые аналоги глюкагона |
CN103179976A (zh) | 2010-05-13 | 2013-06-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽 |
KR101382593B1 (ko) | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP2710031B9 (en) | 2011-05-18 | 2018-02-28 | Mederis Diabetes, LLC | Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance |
UA113626C2 (xx) * | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
ES2692187T3 (es) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | Hanmi Science Co., Ltd. | Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende |
EP2721062B1 (en) | 2011-06-17 | 2018-11-14 | Hanmi Science Co., Ltd. | A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof |
BR112013032717A2 (pt) * | 2011-06-22 | 2017-01-24 | Univ Indiana Res & Tech Corp | coagonistas do receptor de glucagon/glp-1 |
WO2013004983A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Imperial Innovations Limited | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
CN103957927B (zh) | 2011-11-17 | 2016-11-09 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 呈现糖皮质激素受体活性的胰高血糖素超家族肽 |
WO2013170636A1 (zh) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | 爱德迪安(北京)生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
CN104582736A (zh) * | 2012-06-21 | 2015-04-29 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | Fc效应子功能改变的肠降血糖素受体配体多肽Fc区融合多肽和缀合物 |
WO2013192130A1 (en) * | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Indiana University Research And Technology Corporation | Analogs of glucagon exhibiting gip receptor activity |
AR094821A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-09-02 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada |
KR101968344B1 (ko) * | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
AR092873A1 (es) * | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
KR101993393B1 (ko) * | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
ES2748158T3 (es) | 2012-11-06 | 2020-03-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de conjugado de proteínas que comprende la oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina |
EP3444281B1 (en) | 2012-11-20 | 2021-11-03 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
JP6525456B2 (ja) | 2012-11-20 | 2019-06-05 | メデリス ダイアビーティーズ,エルエルシー | インスリン抵抗性のための改善されたペプチド製剤 |
EP2986314A4 (en) * | 2013-03-15 | 2016-04-13 | Univ Indiana Res & Tech Corp | PROTOCOLS AND A PROLONGED ACTION |
JP6594856B2 (ja) | 2013-04-18 | 2019-10-23 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用の安定な遷延性glp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
WO2015022420A1 (en) | 2013-08-16 | 2015-02-19 | Medimmune Limited | Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
CN106456589B (zh) | 2013-12-18 | 2020-07-07 | 斯克利普斯研究所 | 修饰的治疗剂、订合的肽脂质缀合物及其组合物 |
AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
TWI684458B (zh) | 2014-05-30 | 2020-02-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 |
TWI772252B (zh) | 2014-09-16 | 2022-08-01 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
US10232020B2 (en) * | 2014-09-24 | 2019-03-19 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin-insulin conjugates |
KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
CA2972748A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative having improved stability |
DK3322437T3 (da) | 2015-06-30 | 2024-03-25 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Glukagonderivat og en sammensætning omfattende et langtidsvirkende konjugat af samme |
TW201718629A (zh) | 2015-09-25 | 2017-06-01 | 韓美藥品股份有限公司 | 包含多個生理多肽及免疫球蛋白Fc區之蛋白質接合物 |
CN109069569B (zh) | 2015-12-02 | 2023-02-14 | 韩美药品株式会社 | 使用脂肪酸衍生物的蛋白缀合物及其制备方法 |
EA038544B1 (ru) | 2015-12-31 | 2021-09-13 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip |
-
2016
- 2016-12-30 EA EA201891360A patent/EA038544B1/ru unknown
- 2016-12-30 CN CN202211656375.4A patent/CN115920077A/zh active Pending
- 2016-12-30 CR CR20180381A patent/CR20180381A/es unknown
- 2016-12-30 TW TW112108994A patent/TW202330585A/zh unknown
- 2016-12-30 EP EP21201279.3A patent/EP3985017A1/en active Pending
- 2016-12-30 KR KR1020160183500A patent/KR20170080522A/ko active Search and Examination
- 2016-12-30 CA CA3010265A patent/CA3010265A1/en active Pending
- 2016-12-30 ES ES16882156T patent/ES2925098T3/es active Active
- 2016-12-30 TW TW111101118A patent/TWI807580B/zh active
- 2016-12-30 JP JP2018534682A patent/JP6712323B2/ja active Active
- 2016-12-30 EP EP16882156.9A patent/EP3398961B1/en active Active
- 2016-12-30 CN CN202211287482.4A patent/CN116059389A/zh active Pending
- 2016-12-30 MX MX2018008027A patent/MX2018008027A/es unknown
- 2016-12-30 TN TNP/2018/000228A patent/TN2018000228A1/en unknown
- 2016-12-30 BR BR112018013525-9A patent/BR112018013525A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-30 CN CN202211234594.3A patent/CN116063454A/zh active Pending
- 2016-12-30 TW TW105144154A patent/TWI731015B/zh active
- 2016-12-30 WO PCT/KR2016/015554 patent/WO2017116204A1/ko active Application Filing
- 2016-12-30 TW TW105144155A patent/TWI800478B/zh active
- 2016-12-30 KR KR1020160183499A patent/KR20170080521A/ko active Search and Examination
- 2016-12-30 DK DK16882156.9T patent/DK3398961T3/da active
- 2016-12-30 EA EA201891359A patent/EA038524B1/ru unknown
- 2016-12-30 MX MX2018008128A patent/MX2018008128A/es unknown
- 2016-12-30 TN TNP/2018/000231A patent/TN2018000231A1/en unknown
- 2016-12-30 WO PCT/KR2016/015555 patent/WO2017116205A1/ko active Application Filing
- 2016-12-30 SG SG11201805586SA patent/SG11201805586SA/en unknown
- 2016-12-30 EP EP16882157.7A patent/EP3398962A4/en active Pending
- 2016-12-30 HR HRP20220995TT patent/HRP20220995T1/hr unknown
- 2016-12-30 BR BR112018013530-5A patent/BR112018013530A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-30 PL PL16882156.9T patent/PL3398961T3/pl unknown
- 2016-12-30 CR CR20180380A patent/CR20180380A/es unknown
- 2016-12-30 HU HUE16882156A patent/HUE059737T2/hu unknown
- 2016-12-30 CN CN201680082352.3A patent/CN108699125B/zh active Active
- 2016-12-30 JP JP2018534662A patent/JP6712322B2/ja active Active
- 2016-12-30 PT PT168821569T patent/PT3398961T/pt unknown
- 2016-12-30 IL IL260318A patent/IL260318B2/en unknown
- 2016-12-30 CN CN201680082339.8A patent/CN109071624B/zh active Active
- 2016-12-30 AU AU2016382393A patent/AU2016382393B2/en active Active
- 2016-12-30 CN CN202211234307.9A patent/CN116063453A/zh active Pending
- 2016-12-30 AU AU2016382394A patent/AU2016382394B2/en active Active
- 2016-12-30 RS RS20220774A patent/RS63541B1/sr unknown
- 2016-12-30 IL IL260310A patent/IL260310B2/en unknown
- 2016-12-30 SG SG11201805573RA patent/SG11201805573RA/en unknown
- 2016-12-30 CA CA3010182A patent/CA3010182A1/en active Pending
- 2016-12-30 PE PE2018001233A patent/PE20181494A1/es unknown
-
2018
- 2018-06-25 SA SA518391891A patent/SA518391891B1/ar unknown
- 2018-06-26 SA SA518391903A patent/SA518391903B1/ar unknown
- 2018-06-28 DO DO2018000157A patent/DOP2018000157A/es unknown
- 2018-06-28 CL CL2018001776A patent/CL2018001776A1/es unknown
- 2018-06-29 US US16/023,994 patent/US10370426B2/en active Active
- 2018-06-29 DO DO2018000159A patent/DOP2018000159A/es unknown
- 2018-06-29 PH PH12018501411A patent/PH12018501411A1/en unknown
- 2018-06-29 US US16/024,014 patent/US10400020B2/en active Active
- 2018-06-29 PH PH12018501409A patent/PH12018501409A1/en unknown
- 2018-06-29 CL CL2018001795A patent/CL2018001795A1/es unknown
- 2018-07-04 CO CONC2018/0006986A patent/CO2018006986A2/es unknown
- 2018-07-04 CO CONC2018/0006982A patent/CO2018006982A2/es unknown
- 2018-07-13 EC ECSENADI201853053A patent/ECSP18053053A/es unknown
- 2018-07-13 EC ECSENADI201853055A patent/ECSP18053055A/es unknown
- 2018-07-25 ZA ZA2018/04997A patent/ZA201804997B/en unknown
- 2018-07-25 ZA ZA2018/04998A patent/ZA201804998B/en unknown
- 2018-11-21 HK HK18114910.8A patent/HK1255834A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-14 HK HK19100534.2A patent/HK1258177A1/zh unknown
- 2019-01-31 US US16/263,469 patent/US10981967B2/en active Active
- 2019-03-29 US US16/370,057 patent/US11332508B2/en active Active
- 2019-05-27 KR KR1020190061853A patent/KR102401869B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-27 KR KR1020190061852A patent/KR102367997B1/ko active IP Right Grant
- 2019-06-04 AU AU2019203891A patent/AU2019203891B2/en active Active
- 2019-06-04 AU AU2019203888A patent/AU2019203888B2/en active Active
- 2019-08-29 KR KR1020190106690A patent/KR102179391B1/ko active IP Right Grant
- 2019-08-29 KR KR1020190106691A patent/KR102179392B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-29 JP JP2020093904A patent/JP7030894B2/ja active Active
- 2020-05-29 JP JP2020093915A patent/JP2020128428A/ja active Pending
- 2020-07-27 KR KR1020200093189A patent/KR102285377B1/ko active IP Right Grant
- 2020-07-27 KR KR1020200093190A patent/KR102285378B1/ko active IP Right Grant
- 2020-08-05 CL CL2020002033A patent/CL2020002033A1/es unknown
- 2020-08-05 CL CL2020002034A patent/CL2020002034A1/es unknown
-
2021
- 2021-02-26 US US17/187,098 patent/US20210188937A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-07 CL CL2022000558A patent/CL2022000558A1/es unknown
- 2022-03-07 CL CL2022000557A patent/CL2022000557A1/es unknown
- 2022-03-21 US US17/700,055 patent/US20220213164A1/en active Pending
- 2022-07-07 JP JP2022109549A patent/JP2022130723A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014507402A (ja) | 2010-12-22 | 2014-03-27 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | Gipレセプター活性を示すグルカゴンアナローグ |
JP2015521622A (ja) | 2012-06-21 | 2015-07-30 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | Gip受容体活性を示すグルカゴンアナローグ |
WO2014096150A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Sanofi | Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists |
JP2015528795A5 (ja) | 2013-06-18 | 2016-08-04 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7030894B2 (ja) | グルカゴン、glp-1及びgip受容体のすべてに活性を有する三重活性体 | |
JP7094327B2 (ja) | 新規なオキシントモジュリン誘導体及びそれを含む肥満治療用組成物 | |
US11254724B2 (en) | Glucagon derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210708 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211007 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211130 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220124 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220222 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7030894 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |