JP6955732B2 - 生物学的標的に関する定量化における標的関連分子のシーケンシング出力決定及び解析 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月4日に出願された米国仮特許出願第62/541,565号明細書の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本明細書に組み込む。
図1A〜1C及び2に示すように、方法100の実施形態(例えば、生物学的標的の存在量を決定するためのもの;1以上の状態の特徴付けを支援するためのもの、等)は、次に示すことを含むことができる:1以上の生物学的標的に関連する標的関連分子(例えば、スパイクイン分子等)の組の作製S110;1以上のスパイクイン混合物の作製S120(例えば、該組の標的関連分子を、1以上のサンプル、例えば、1以上の生物学的標的を含む生物学的サンプル及び/若しくは合成サンプルと一緒に処理することに基づく、等)(例えば、ここで、1以上のスパイクイン混合物は、正確度の向上(例えば、標的関連分子を1以上の生物学的標的と共増幅することに基づく等により、増幅バイアスを最小限に抑えることを介して;等)及び/若しくは展開性の向上(例えば、サンガーシーケンシング等のシーケンシング技術との適合性を介して、等)を支援(facilitate)するように構成することができる);例えば、1以上のスパイクイン混合物に基づく、1以上のシーケンシング操作の実施S130(例えば、サンガーシーケンシング、等);並びに/又は、例えば、1以上のスパイクイン混合物に関する1以上のシーケンシング操作に基づく(例えば、内在塩基及びスパイクイン塩基間の相対的なクロマトグラムピーク強度に基づく、等)、1以上の存在量測定値の決定S140(例えば、標的関連分子に対する標的分子の存在量比;等);を含むことができる。
方法100の実施形態は、1以上の標的関連分子の作製S110(例えば、1以上の生物学的標的に関連するもの等)を含むことができ、これは、1以上の標的(例えば、生物学的標的等)と、1以上の特徴(例えば、配列的特徴、機能的特徴、構造的特徴、進化的特徴等)が共通している1以上の分子を合成する役割を果たすことができ、これは、バイアス(例えば、増幅バイアス等)を低減すること、及び/又は下流の処理(例えば、線形回帰等の統計学的推定;ピーク解析;存在量比の決定を支援するための、異なる配列の塩基の対及び/又は組の関連付け(association)及び/又は識別;デコンボリューション;ある期間に亘る、方法100の実施形態の複数の段階の実施;等)における正確度を向上することを目的として、類似の条件でサンプル処理する(例えば、標的関連分子及び標的分子を含むスパイクイン混合物をシーケンシングするため、標的関連分子を個々に、又は標的分子を個々にシーケンシングするための、サンガーシーケンシング条件;標的関連分子及び標的分子の共増幅、リファレンス関連分子及びリファレンス分子の共増幅等の、PCRをベースとする増幅における類似の増幅パラメータ;等)ことに役立つことができる。
方法100の実施形態は、1以上のスパイクイン混合物の作製S120(例えば、利用者からの1以上のサンプルに由来する標的分子を含む標的関連分子の組を処理することに基づくもの、等)を含む(例えば、作製を支援する、等)ことができ、これは、増幅(例えば、類似の増幅条件での)、前処理の実施(例えば、サンプル調製、溶解、ビーズを用いるプロセス、他の精製、及び/又は核酸抽出法、等)、改変(例えば、反復配列の作製、異なる標的に関連する配列の結合、等)、並びに/又はそれ以外の形で、標的関連分子、標的分子及び/若しくは他の好適な分子(例えば、リファレンス関連分子、リファレンス分子、等)を処理して、後段の解析(例えば、サンガーシーケンシング、等)及び存在量測定値の決定(例えば、サンガーシーケンシングの出力に基づく、等)に適した形態にすることに役立つことができる。回収したサンプル(例えば、生物学的サンプル;利用者に提供されたサンプル容器を用いてサンプル回収キットに回収したもの)は、次に示す任意の1以上を含むことができる:血液、血漿、血清、組織、生検(例えば、組織生検等)、汗、尿、便、***、膣排出物、涙液、間質液、他の体液、及び/又は任意の他の好適なサンプル(例えば、ヒトの利用者、動物、食品等の物品、微生物に関連するもの、等)。NIPT等の実施例において、生物学的サンプルは1以上の母親のサンプルを含むことができる。サンプルは、好ましくは、標的分子(例えば、1以上の標的配列及び/又は標的配列領域を含む核酸分子;等)及び/又はリファレンス分子(例えば、1以上のリファレンス配列及び/又はリファレンス配列領域を含む核酸分子;等)を含み、例えば、標的分子は、標的関連分子と一緒に、類似のパラメータで増幅することができ;リファレンス分子は、リファレンス関連分子と一緒に類似のパラメータで増幅することができる;等)。これに加えて、又はこれに替えて、サンプルは、スパイクイン混合物の作製が任意の好適な数及び種類の物体に関し実施することができるように、複数の利用者由来の構成要素(例えば、標的分子)(例えば、母親由来の核酸及びその母親の胎児由来の核酸を含む血液サンプルであり、この核酸混合物は、21番染色体の異常な存在量を示す可能性がある、等)、複数の期間に亘り収集した構成要素、及び/又は任意の好適な状態間で変化する構成要素を含むことができる。
方法100の実施形態は、1以上のシーケンシング操作の実施S130(例えば、1以上のスパイクイン混合物について、等)を含むことができ、これは、1以上の構成要素(例えば、1以上のスパイクイン混合物s;等)を配列決定し、及び/又は1以上のシーケンシング出力を生成する役割を果たすことができる。シーケンシング操作の実施は、好ましくは、サンガーシーケンシングを実施すること(例えば、スパイクイン混合物、標的分子に別々に、標的関連分子に別々に、等)を含むことができる。サンガーシーケンシングは、好ましくは、チェーン・ターミネーション手法及び/又はサンガーシーケンシングに関連する任意の好適な操作(例えば、標識されたジドデキシヌクレオチド及びDNAポリメラーゼの使用(例えば、in vitro DNA複製中に);標的関連配列、標的配列、リファレンス関連分子配列、リファレンス配列、任意の好適な配列の塩基の塩基位置を含む核酸断片の作製;例えばキャピラリーゲル電気泳動、標識塩基のレーザーによる検出による核酸断片の解析の実施;任意の好適なサンガーシーケンシング関連操作の実施、例えば、dye−terminatorシーケンシング、サンガーシーケンシングに関連する自動化及び/又はサンプル調製、微小流路サンガーシーケンシング、シーケンシング出力を決定する計算処理;等)。しかしながら、サンガーシーケンシングは任意の好適な様式で実施することができる。
方法100の実施形態は、1以上の存在量測定値(例えば、1以上のサンプルに関し;1種以上のスパイクイン混合物の1以上のシーケンシング操作による出力に基づくもの、等)の決定S140を含むことができ、これは存在量測定値、例えば、意味のある解析及び比較を行うことができる存在量測定値(例えば、存在量比を得るために標的分子及び標的関連分子の個々の存在量を比較し、標的対リファレンスの存在量比を比較する;等)、例えば、特徴付け及び/又は治療の支援に用いることができる存在量測定値を正確に決定するのに役立ち得る。存在量測定値は、次に示す任意の1以上を含むことができる:存在量比(例えば、第1ピークの第1ピーク強度測定値対第2ピークの第2ピーク強度測定値の比(例えば、第1及び第2ピークは同一又は異なるアラインメント位置に対応する);任意の好適なシーケンシング出力の比;内在標的分子の計数値対標的関連分子の計数値の計数値比;内在対スパイクインのシーケンシング出力比、例えば標的配列塩基及び対応する標的関連配列塩基のピーク強度測定値比;任意の好適な分子及び分母の比;個々の存在量比、例えば、全存在量比及び/又は存在量測定値の決定に使用可能なもの;等);が、これに加えて、又はこれに替えて、個々の存在量(例えば、個々のピーク強度;計数値;等)、相対的存在量、絶対的存在量、及び/又は他の好適な存在量測定値を含むことができる。特定の実施例において、内在分子対スパイクイン分子の比(例えば、内在DNA及びスパイクインDNAの比、等)を、シーケンシング出力比(例えば、内在関連ピーク対スパイクイン関連ピークのピーク強度比)及びスパイクイン分子の既知の存在量(例えば、スパイクイン混合物の作製に使用することができる)に基づき算出することができる。
これに加えて、又はこれに替えて、方法100の実施形態は、リファレンス関連分子の組(例えば、リファレンス関連領域及びリファレンス変異領域を含むリファレンス配列を含み、例えば、該配列及び/又は領域は、標的関連分子の配列及び/又は領域に類似しており、例えば、この種の分子、配列、及び/又は領域は、類似の様式、例えば、S110、S120、及び/又はここに関連して記載するものに類似する様式等で、構成、作製、適用、処理、及び/又は使用することができる;等)の処理S115を含むことができ、これは、サンプル(例えば、標的分子を抽出する生物学的サンプル;等)中に存在するリファレンス分子等の、リファレンス分子に関連する分子(例えば、21番染色体等のリファレンス染色体を識別するリファレンス配列を含むリファレンス核酸;単一遺伝子疾患の野生型変異に関連するリファレンス配列を含むリファレンス核酸;等)を、例えば、標的の存在量測定値と比較する(例えば、相対的存在量の決定において;標的関連存在量測定値と比較する;等)ことができる、及び/又はそれ以外の形で処理することができる(例えば、特徴付け及び/又は治療を支援するために;等)リファレンス存在量測定値(例えば、リファレンス関連存在量測定値等)を決定することを目的として、作製及び/又は処理(例えば、方法100の実施形態の1以上の好適な部分を適用することによる、等)役割を果たすことができ、これは、例えば、21トリソミー及び/又は18トリソミーをスクリーニングするために、標的の21番染色体の存在量比をリファレンスの18番染色体の存在量比と比較することにより行われる。リファレンス関連分子及び/又はリファレンス分子の処理(例えば、分子の作製;リファレンススパイクイン混合物を作製するための分子の処理;シーケンシング;計算処理等)は、標的関連分子、標的分子、及び/又は他の好適な構成要素の処理に類似の任意の様式で実施することができる。しかしながら、リファレンス関連分子の処理S115は任意の好適な様式で実施することができる。
これに加えて、又はこれに替えて、方法100の実施形態は、1以上の状態(例えば、遺伝子疾患等の医学的状態;1以上の存在量測定値に基づく;等)の特徴付けの支援S150を含むことができ、これは、1以上の状態を、検出、診断、解析、その特徴付けの判定、それに関係する1以上の看護者の補助、それに関するデータ(例えば、条件;等)の提供;及び/又はそれ以外の形の特徴付けの支援に役立つことができる。
これに加えて、又はこれに替えて、方法100の実施形態は、治療の支援S160(例えば、1以上の存在量測定値に基づくもの;1以上の状態の1以上の特徴付けに基づくもの;等)を含むことができ、これは、存在量データを活用して、1以上の状態の治療の提供(例えば、個別化治療の提供、等)を決定、提供、管理、促進、推奨、及び/又はそれ以外の形で支援することに役立つことができる。治療の支援は、存在量測定値の解析に関する任意の好適な技法の適用を含むことができる(例えば、1以上の特徴付けを支援するために;類似の又は異なる統計学的操作又はアルゴリズムを使用して;同一又は異なる存在量測定値、補足データ、他の好適なデータを使用して;等)。治療は、次に示す任意の1以上を含むことができる:治療組成物(例えば、妊娠関連組成物、薬物治療に基づく治療、プロバイオティックスに基づく治療、局所治療に基づく(topical−based)治療、等)、外科的治療、医療機器を用いる治療、存在量測定値に基づき導かれた状態関連及び/又は治療関連情報を含む健康に関する通知(例えば、被験者、看護者に伝達されるもの、等);食事関連治療;認知/行動治療;理学療法;臨床関連治療(例えば、遠隔医療、看護者の予約の日程計画、等);代替的な内科的治療;環境に基づく治療;及び/又は任意の他の好適な種類の治療。しかしながら、治療の支援S160は、任意の好適な様式で実施することができる。
これに加えて、又はこれに替えて、方法100の実施形態は、方法100及び/又はシステム200の実施形態に関連する任意の好適な条件(例えば、精度、コスト、有効性、展開性、等)を評価するのに役立つことができる検証S105(例えば、方法100及び/又はシステム200の実施形態の1以上の部分の検証、等)を含むことができる。特定の実施例において、図10は、スパイクインDNAを未知の量のサンプルに追加するウエットラボプロトコルを図示したものを含むことができ;ここで、スパイクインDNA配列は、10bpの可変領域を除いて内在DNAと同一であり;次いで、スパイクイン及び内在DNAはPCR増幅され、結果として得られるアンプリコンは精製及びBig Dyev3.3 chemistry等を用いてサンガー配列決定され;図10は、スパイクイン及び内在DNA、即ち個々に配列決定された純粋な内在及びスパイクインDNAの調製物のクロマトグラムを含み;内在/スパイクイン混合物のクロマトグラムは、純粋なスパイクインクロマトグラム及び内在クロマトグラムの線形結合であり;図10は、内在DNAの量を算出するためのクロマトグラムデータの計算解析結果を含み;スパイクインDNA及び内在DNAの比率は線形回帰解析により決定され;蛍光標識されたジデオキシヌクレオチドに対応するサンガークロマトグラムの各チャネルが個々に解析され;“A”チャネルの解析が図示されており;内在又はスパイクインのいずれかにおいて“A”ピークを示すと予想される塩基位置のピーク強度がクロマトグラムで測定される。特定の実施例において、図10に示すように、検証は、スパイクイン混合物及び/又は他の好適な構成要素の存在量測定値の決定において、方法100の実施形態の正確度を評価するために、サンプル処理及び計算処理(例えば、本明細書に記載する任意の好適な技法を用いて、等)を実施することを含むことができ;ここで、検証の測定値(例えば、既知の存在量の構成要素を含むスパイクイン混合物に関する内在対スパイクインの比率、等)は、未知の標的分子存在量を含むサンプルについて算出される存在量比測定値を調整するための較正係数として用いることができ、及び/又は任意の好適な目的に用いることができる様式で算出することができる。
Claims (20)
- 妊婦に関連する母親のサンプルからの遺伝子疾患の出生前診断を支援するための方法であって、前記方法は:
・第1標的関連配列であって、
・生物学的標的の第1標的配列の第1標的配列領域と配列相同性を有する第1標的関連領域であって、前記生物学的標的は前記遺伝子疾患に関連する、前記第1標的関連領域と;
・前記標的配列の配列領域と配列差異を有する標的変異領域と;
を含む、前記第1標的関連配列を含む、標的関連分子の第1組を作製することと;
・前記第1組の標的関連分子及び前記母親のサンプルからの第1核酸分子を共増幅させることに基づき、共増幅されたスパイクイン混合物を作製することであって、前記第1核酸分子は前記標的配列領域を含む、ことと;
・前記共増幅されたスパイクイン混合物をサンガーシーケンシングすることにより、前記第1標的関連領域、前記生物学的標的の前記標的配列領域、前記標的変異領域、及び前記生物学的標的の前記配列領域に関連する第1ピークを含む少なくとも1のクロマトグラム関連出力を決定することと;
・標的関連存在量測定値の第1組を決定することであって、前記第1組の標的関連存在量測定値のそれぞれの標的関連存在量測定値は、前記第1標的関連配列の塩基及び前記第1標的配列の塩基の異なる対に対応し、前記第1組の標的関連存在量測定値の決定は、前記異なる対のそれぞれについて:
・前記対の前記第1標的関連配列の前記塩基のピーク強度測定値を、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき決定することと;
・前記対の前記第1標的配列の前記塩基のピーク強度測定値を、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき決定することと;
・前記第1組の標的関連存在量測定値の標的関連存在量測定値を、前記第1標的関連配列の前記塩基の前記ピーク強度測定値及び前記第1標的配列の前記塩基の前記ピーク強度測定値に基づき決定することと;
を含む、ことと;
・全標的関連存在量測定値を、前記第1組の標的関連存在量測定値に基づき決定することと;
・前記遺伝子疾患の前記出生前診断を、前記全標的関連存在量測定値と、リファレンス関連分子に対する生物学的リファレンスの存在量を表すリファレンス関連全存在量測定値との比較に基づき支援することと;
を含む、方法。 - ・前記遺伝子疾患は、染色体異常及び単一遺伝子疾患の少なくとも1を含み、
・前記第1標的配列領域は、第1染色体及び突然変異の少なくとも1に関連し、
・前記生物学的リファレンスのリファレンス配列領域は、第2染色体及び前記突然変異の欠如の少なくとも1に関連し、
・前記遺伝子疾患の前記出生前診断の支援は、前記染色体異常及び前記単一遺伝子疾患のうちの前記少なくとも1の前記出生前診断を、前記全標的関連存在量測定値と前記リファレンス関連全存在量測定値との比較に基づき支援することを含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記遺伝子疾患は前記染色体異常を含み、前記第1標的配列は前記第1染色体の第1遺伝子座に対応し、前記方法は:
・第2標的関連配列標的を含む標的関連分子の第2組を作製することであって、前記第2標的関連配列は:
・第2標的配列の第2標的配列領域と配列相同性を有する第2標的関連領域を含み、
・前記第2標的配列は、前記第1染色体の第2遺伝子座に対応する;
ことと;
・前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき、標的関連存在量測定値の第2組を決定することであって、前記第2組の標的関連存在量測定値の各標的関連存在量測定値は、前記第2標的関連配列の塩基と前記第2標的配列の塩基との異なる対に対応する、ことと;
を更に含み、
・前記全標的関連存在量測定値の決定は、前記第1組の標的関連存在量測定値及び前記第2組の標的関連存在量測定値に基づき、前記全標的関連存在量測定値を決定することを含み;
・前記生物学的リファレンスの前記リファレンス配列領域は、前記第2染色体に関連する;
請求項2に記載の方法。 - 前記出生前診断の支援は、前記遺伝子疾患の前記出生前診断を、胎児分画測定、前記全標的関連存在量測定値、及び前記リファレンス関連全存在量測定値に基づき支援することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記標的変異領域は、前記標的配列と比較して挿入及び欠失の少なくとも1を含み、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力は、前記第1ピークに対応するアラインメント位置を含み、前記異なる対のそれぞれに関し、前記第1標的関連配列の前記塩基は、前記第1標的配列の前記塩基に対応する第2アラインメント位置とは異なる第1アラインメント位置に対応し、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力の前記アラインメント位置は、前記第1及び前記第2アラインメント位置を含む、請求項1に記載の方法。
- 標的分子を含むサンプルからの医学的状態の特徴付けを支援するための方法であって、前記方法は:
・標的関連配列であって、
・生物学的標的の標的配列の第1標的配列領域と配列相同性を有する第1標的関連領域であって、前記生物学的標的は前記医学的状態に関連する、前記第1標的関連領域と;
・前記標的配列の配列領域と配列差異を有する標的変異領域と;
を含む、前記標的関連配列を含む、標的関連分子の組を作製することと:
・前記組の標的関連分子及び前記標的配列を含む前記標的分子に基づくサンガーシーケンシングを実施することにより、前記第1標的関連領域、前記生物学的標的の前記第1標的配列領域、前記標的変異領域、及び前記生物学的標的の前記配列領域に関連するピークの第1組を含む少なくとも1のクロマトグラム関連出力を決定することと;
・前記第1組の前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力のピークに基づき、塩基の異なる対の組に関し、標的関連存在量測定値の組を決定することであって、前記組の塩基の異なる対からの塩基の異なる対はそれぞれ、前記標的関連配列の塩基と前記標的配列の塩基との対に対応する、ことと;
・前記組の標的関連存在量測定値及びリファレンス関連分子に対する生物学的リファレンスの存在量を表すリファレンス関連存在量測定値の組に基づき、前記医学的状態の前記特徴付けを支援することと、
を含む、方法。 - 前記標的変異領域は、前記標的配列の前記配列領域に対し、置換、挿入、及び欠失の少なとも1を含み、前記組の標的関連存在量測定値の決定は、前記組の標的関連存在量測定値を、前記第1組のピーク並びに前記置換、前記挿入、及び前記欠失の前記少なくとも1に基づき決定することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記標的変異領域は、前記挿入及び前記欠失の少なくとも1を含み、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力は、前記第1組のピークに対応するアラインメント位置を含み、前記組の標的関連存在量測定値の決定は、前記異なる対のそれぞれについて:
・前記アラインメント位置の第1アラインメント位置において、前記対の第1標的関連配列の塩基に関するピーク強度測定値を、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき決定することと;
・前記アラインメント位置の第2アラインメント位置において、前記対の前記第1標的配列の前記塩基に関するピーク強度測定値を、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき決定することであって、前記第1アラインメント位置は前記第2アラインメント位置とは異なり、前記アラインメント位置は前記第1及び前記第2アラインメント位置を含む、ことと;
・前記組の標的関連存在量測定値の標的関連存在量測定値を、前記標的関連配列の前記塩基の前記ピーク強度測定値及び前記第1標的配列の前記塩基の前記ピーク強度測定値に基づき決定することと;
を含む、請求項7に記載の方法。 - ・前記第1アラインメント位置は第1組のピークの第1ピーク及び第2ピークに対応し、
・前記第1ピークは前記標的関連配列の重なっている塩基に対応し、
・前記第1ピークは前記組の標的関連存在量測定値の第1標的関連存在量測定値に対応し、
・前記第2ピークは前記標的配列の重なっている塩基に対応し、
・前記第2ピークは前記組の標的関連存在量測定値の第2標的関連存在量測定値に対応する、
請求項8に記載の方法。 - ・前記医学的状態は、染色体異常、単一遺伝子疾患、及びがん状態の少なくとも1を含み、
・前記第1標的配列領域は、第1染色体及び突然変異の少なくとも1に関連し、
・前記生物学的リファレンスのリファレンス配列領域は、第2染色体及び前記突然変異の欠如の少なくとも1に関連し、
・前記医学的状態の前記特徴付けの支援は、前記染色体異常、前記単一遺伝子疾患、及び前記がん状態の前記少なくとも1の前記特徴付けを、前記組の標的関連存在量測定値及び前記組のリファレンス関連存在量測定値に基づき支援することを含む、
請求項6に記載の方法。 - 少なくとも1の配列領域を、前記組の標的関連分子及び前記標的分子の少なくとも1に追加することを更に含み、前記少なくとも1の配列領域は、(a)第2標的配列領域と配列相同性を有する第2標的関連領域、及び(b)前記標的関連配列の領域及び前記標的配列の領域のうちの少なくとも1の、少なくとも1の反復配列、のうちの少なくとも1である、請求項6に記載の方法。
- ・前記少なくとも1の配列領域の追加は、前記標的関連配列の前記領域及び前記標的配列の前記領域のうちの前記少なくとも1の、前記少なくとも1の反復配列を追加することを含み、
・前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力の前記第1組のピークは、前記第1標的関連領域、前記生物学的標的の前記第1標的配列領域、前記標的変異領域、及び前記生物学的標的の前記配列領域に関する第1シーケンシングに対応し、
・前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力は、前記第1標的関連領域、前記生物学的標的の前記第1標的配列領域、前記標的変異領域、及び前記生物学的標的の前記配列領域に関する第2シーケンシングに対応する第2組のピークを含み、
・前記組の標的関連存在量測定値の決定は、前記組の標的関連存在量測定値を、前記第1組のピーク及び前記第2組のピークに基づき決定することを含む、
請求項11に記載の方法。 - 少なくとも1の反復配列を、前記組の標的関連分子及び前記標的分子の少なくとも1に追加することを更に含み、前記少なくとも1の反復配列の追加は、前記組の標的関連分子及び前記標的分子を、ヘアピン配列を含むプライマーの組と一緒に共増幅させることを更に含む、請求項6に記載の方法。
- 標的分子を含むサンプルからの生物学的標的を定量化するための方法であって、前記方法は:
・標的関連分子の第1組及び標的分子の組に関連する少なくとも1のクロマトグラム関連出力を、前記第1組の標的関連分子及び前記組の標的分子に関連するサンガーシーケンシングに基づき決定することであって、前記第1組の標的関連分子は:
・生物学的標的の第1標的配列の第1標的配列領域と配列相同性を有する第1標的関連領域であって、前記組の標的分子は前記第1標的配列領域を含む、前記第1標的関連領域と;
・第1標的配列の配列領域と配列差異を有する標的変異領域と;
を含む、第1標的関連配列を含む、ことと、
・塩基の異なる組の標的関連存在量測定値の第1組を、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき決定することであって、前記塩基の異なる組の、塩基の異なる組はそれぞれ、前記第1標的関連配列の少なくとも1の塩基及び前記第1標的配列の少なくとも1の塩基を含む、ことと;
・前記サンプルの前記生物学的標的の第1存在量を表す第1全存在量測定値を、前記第1組の標的関連存在量測定値に基づき決定することと、
を含む、方法。 - ・前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力の決定は、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力を、第1組の標的関連分子、前記組の標的分子、及び第2組の標的関連分子に関連する前記サンガーシーケンシングに基づき決定することを含み、
・前記第2組の標的関連分子は、第2標的配列の第2標的配列領域と配列相同性を有する第2標的関連領域を含む第2標的関連配列を含み、
・前記方法は、前記第2標的関連配列及び前記第2標的配列の塩基の異なる組の標的関連存在量測定値の第2組を、前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づき決定することを更に含む、
請求項14に記載の方法。 - 前記第1標的配列は、染色体の第1遺伝子座に対応し、前記第2標的配列は、前記染色体の第2遺伝子座に対応し、前記方法は、前記第1全存在量測定値に基づき染色体異常の特徴付けを支援することを更に含む、請求項15に記載の方法。
- 前記生物学的標的は医学的状態に関連し、前記方法は、前記医学的状態の特徴付けを、前記第1全存在量測定値と、生物学的リファレンスの存在量を表す全リファレンス関連存在量測定値との第1比較に基づき支援することを更に含む、請求項14に記載の方法。
- ・前記医学的状態は、単一遺伝子疾患及びがん状態の少なくとも1を含み、
・前記第1全存在量測定値は第1期間に関連し、
・前記方法は、前記生物学的標的の第2存在量を表す第2全存在量測定値を決定することを更に含み、前記第2全存在量測定値は第2期間に関連し、
・前記医学的状態の前記特徴付けの支援は、前記医学的状態の前記特徴付けを、前記第1比較及び前記第2全存在量測定値に基づき支援することを含む、
請求項17に記載の方法。 - ・前記サンガーシーケンシングは:
・第1組の標的関連分子を含む第1サンプルのサンガーシーケンシング;及び
・前記組の標的分子を含む第2サンプルのサンガーシーケンシング;
を含み、
・前記少なくとも1種のクロマトグラム関連出力の決定は:
・第1組の標的関連分子に関連する第1クロマトグラム関連出力を、前記第1サンプルの前記サンガーシーケンシングに基づき決定することと;
・前記組の標的分子に関連する第2クロマトグラム関連出力を、前記第2サンプルの前記サンガーシーケンシングに基づき決定することと;
を含み、
・前記第1組の標的関連存在量測定値の決定は、前記第1組の標的関連存在量測定値を、前記第1クロマトグラム関連出力及び前記第2クロマトグラム関連出力に基づき決定することを含む、
請求項14に記載の方法。 - 前記少なくとも1のクロマトグラム関連出力に基づく第1組の標的関連存在量測定値の決定は、前記塩基の異なる組の前記第1組の標的関連存在量測定値を、ピーク強度、ピーク面積、塩基型が共通する塩基のピーク測定値、及び塩基型が異なる塩基のピーク測定値の少なくとも1に基づき決定することを含む、請求項14に記載の方法。
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