JP7126541B2 - ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ - Google Patents
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Description
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m(O)-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)CR7=CR8-であるか、又は
L1は-C(O)-であり、L2は-NR3であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
L3は-CH=CH-であるか、又はL3は存在せず、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
-C(O)O-R6、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ、
フェノキシ、
フェノキシメチル、
ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
-Ra、-ORb、-O(C1~C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1~C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合の置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1~C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1~C4アルキルから選択されるか、又は
Rb及びRc、並びにそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、C1~C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1~C4アルキル、C3~C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-C1~C4アルキル-O-C1~C4アルキル、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルフェニル)、-NH(C1~C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1~C4アルキル、-CON(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-CONH(C1~C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1~C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1~C4アルキル、-C(O)C1~C4フェニル、-C(O)C1~C4ハロアルキル、-OC(O)C1~C4アルキル、-SO2(C1~C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1~C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1~C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1~C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。
-Ra、-ORb、-O(C1~C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)
から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1~C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1~C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1~C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1~C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1~C4アルキル-、ヘテロアリール-C1~C4アルキル-、C1~C4ハロアルキル-、-OC1~C4アルキル、-OC1~C4アルキルフェニル、-C1~C4アルキル-OH、-OC1~C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1~C4アルキル-NH2、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-NH(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルフェニル)、-N(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1~C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1~C4アルキル、-CON(C1~C4アルキル)(C1~C4アルキル)、-CONH(C1~C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1~C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(C1~C4アルキル)、-N(C1~C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1~C4アルキル、-C(O)C1~C4フェニル、-C(O)C1~C4ハロアルキル、-OC(O)C1~C4アルキル、-SO2(C1~C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1~C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1~C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1~C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1~C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m(O)-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)CR7=CR8-であるか、又は
L1は-C(O)-であり、L2は-NR3であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
L3は-CH=CH-であるか、又はL3は存在せず、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
-C(O)O-R6、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ、
フェノキシ、
フェノキシメチル、
ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され、
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
Wは、CH、N及びN(O)から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-NR10R11により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR10R11及び-NR10R11から独立して選択され、
R10は、水素及び低級アルキルから選択され、
R11は、水素、低級アルキル及び-C(O)R12から選択され、
R12は、水素及び低級アルキルから選択される)
である。
Wは、CH及びNから選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR10R11、及び-NR10R11から独立して選択され、
R10は、水素及び低級アルキルから選択され、
R11は、水素、低級アルキル及び-C(O)R12から選択され、
R12は、水素及び低級アルキルから選択される。
W1及びW2は、CH及びNから選択されるが、ただし、W1及びW2の少なくとも一方はCHであることを条件とし、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、低級アルキルから独立して選択される)である。一部の実施形態では、R1は、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである。
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル; 6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール; 3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;
6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;
2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及び
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド;
から選択される式Iの化合物、
又は薬学的に許容されるその塩であって、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供される。
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;及び
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミドから選択される式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩であって、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩も提供される。
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(53mg、0.25mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液に、塩化4-メトキシベンゾイル(41μL、0.293mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を3時間、撹拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテル中で音波照射しながら粉末にすると表題化合物63mg(62%収率)がベージュ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.29 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.73分, (ES+) (M+H)+ 346.
1,2-ジクロロエタン(1mL)中の2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)の撹拌した懸濁液に、4-メトキシベンズアルデヒド(32mg、0.24mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(60mg、0.28mmol)及び酢酸(0.026mL、0.47mmol)により処理し、40℃で48時間、撹拌した。次に、この混合物を酢酸エチル(20mL)により希釈し、水(15mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(15mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(13.8mg、18%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 6.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.98分, (ES+) (M+H)+332.
ジクロロメタン(1mL)中の6-メトキシピリジン-3-カルボン酸(75mg、0.49mmol)の撹拌した懸濁液に、1-クロロ-N,N-2-トリメチルプロパ-1-エン-1-アミン(71μL、0.54mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.45mmol)、次いでトリエチルアミン(68μL、0.49mmol)を加えた。この混合物を室温で60時間、撹拌した。この混合物に水(5mL)を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(5mL)により2回、抽出した。有機層を合わせて、飽和水性炭酸カリウム(5mL)により洗浄した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~20%酢酸エチル)により精製し、最少量のジエチルエーテルにより粉末にすると、表題化合物24mg(15%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.42 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.68分, (ES+) (M+H)+ 360.
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(500mg、2.41mmol)の撹拌したピリジン(5mL)溶液に、0℃で塩化3-メチルベンゾイル(410mg、2.65mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物に水(50mL)を加えた。沈殿物をろ過して水により洗浄すると、表題化合物653mg(83%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 10.28 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). Tr (METCR1278) = 2.25分, (ES+) (M+H)+ 325/327.
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-3-メチルベンズアミド(200mg、0.61mmol)、ヨウ化銅(I)(6mg、0.03mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(7μL、0.06mmol)及び炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)の混合物に1,4-ジオキサン(1mL)を加えた。この反応物を還流して24時間、撹拌した。この混合物をアンモニアの希釈水溶液(100mL)に加えた。水層を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮すると、表題化合物120mg(67%収率)がベージュ色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 2.58分, (ES+) (M+H)+ 289/291.
窒素下、N,N-ジメチルアセトアミド(2mL)中の、6-ブロモ-2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン(230mg、0.8mmol)、ジフェニルメタンイミン(217mg、1.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(44mg、0.05mmol)、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(41mg、0.07mmol)及び炭酸セシウム(caesium carbonate)(415mg、1.27mmol)の混合物を120℃で16時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を加えた。次に、この混合物を酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、この混合物を2N塩酸(2mL)により処理した。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この粗製物質をSCXカートリッジを使用して精製し、ジエチルエーテルにより粉末にした。123mgのうちの20mgをFCC(シリカ、ジクロロメタン中0~5%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物14mg(8%収率)が黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.04 - 7.89 (m, 2H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.54分, (ES+) (M+H)+ 226.
2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(0.249mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液に塩化4-メトキシベンゾイル(41μL、0.293mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。水(10mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物55mg(52%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.47 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.94 (m, 4H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.64分, (ES+) (M+H)+ 360.
封管中で、窒素下、4-メトキシフェニルボロン酸(61mg、0.4mmol)及び5-ブロモ-2-(3-ピリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(100mg、0.36mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム(0.36mL、0.73mmol)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.018mmol)を加え、この混合物を110℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~70%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物74mg(67%収率)が白色固体として得られた。
加圧用管に、9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン)(32mg、0.055mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(17mg、0.018mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気した。次に、この混合物を110℃で1分間、加熱し、室温まで冷却した。p-アニシジン(25mg、0.2mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.18mmol)及び炭酸セシウム(178mg、0.55mmol)を窒素下で加え、この混合物を110℃で一晩、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(18mg、31%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 3.73 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.17分, (ES+) (M+H)+ 318.
4-クロロピリミジン塩酸塩(71mg、0.47mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(50mg、0.24mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.71mmol)及び2-プロパノール(1mL)をマイクロ波中、120℃で3時間、加熱した。この反応混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物7.2mg(11%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.79 (s, 1H), 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 290.
DMSO(4mL)中の5-ブロモ-2-(3-ピリジニル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(221mg、0.87mmol)及び酢酸カリウム(214mg、2.18mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(27mg、0.036mmol)を加え、この反応物を窒素下、80℃で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物143mg(61%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=2.25分、(ES+)(M+H)+323。
封管中で、窒素下、2-クロロ-5-メトキシピリミジン(69mg、0.48mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(140mg、0.43mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解した。2M炭酸ナトリウム(0.43mL、0.87mmol)、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25mg、0.022mmol)を加えた。この反応混合物を110℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~2%メタノール)により精製すると、表題化合物24mg(18%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.87分, (ES+) (M+H)+ 305.
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、579mg、14.48mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に懸濁させて、0℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した5-ヒドロキシベンゾフラン(1.85g、13.79mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を窒素下で撹拌し、1.5時間かけて室温まで温めた。この混合物を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン(1.1mL、14.48mmol)を30分間かけて滴下して加えた。この反応物を室温まで温め、3時間、撹拌した。水(5mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(5×50mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物2.3g(89%収率)が淡黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.95分、イオン化しなかった。
窒素下で5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン(1.00g、5.35mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン(3.51mL、5.62mmol)中の1.6M n-ブチルリチウムを滴下して加え、-78℃で1時間、撹拌した。トリイソプロピルボレート(2.47mL、10.7mmol)を滴下して加え、この反応混合物を2時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。2M塩酸(16mL)を加え、この反応物を1時間、撹拌した。この反応混合物を水(10mL)により希釈してtert-ブチルメチルエーテル(3×40mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~80%酢酸エチル)により精製すると、粗製表題化合物374mg(31%収率)がベージュ色固体として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ボロン酸(374mg、1.68mmol)、4-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(339mg、1.85mmol)及び2Mリン酸三カリウム(1.7mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)に懸濁させて、窒素気流下で5分間、音波照射した。(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン-クロロ[2'-(ジメチルアミノ)ビフェニル-2-イル]パラジウム(1:1)(47mg、0.08mmol)を加え、この反応物を1.5時間、75℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間に分配し、これらの相を分離して、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物254mg(52%収率)が淡黄色固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3.20分、(ES+)(M+H)+281。
4-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(240mg、0.86mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、3M塩酸(2.8mL)を加え、この混合物を60℃で2時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)及び酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物をろ過(ガラスファイバー製ろ紙)し、真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物207mg(定量的収率)が黄色固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=2.41分、(ES+)(M+H)+237。
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(98%、50mg、0.21mmol)、2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(44mg、0.23mmol)及びヨウ化カリウム(34mg、0.21mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、25mg、0.62mmol)を加え、この反応混合物を窒素下で15時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(50m)と水(20m)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×30m)により抽出し、合わせた有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物34.8mg(47%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.15分, (ES+) (M+H)+ 358.
加圧用管中で、2-(ブロモメチル)-4-メトキシ安息香酸エチル(100mg、0.37mmol、WO2009042907に記載されている)、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(93mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(77μL、0.44mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、加圧管中110℃で18時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水酸化リチウム一水和物(46mg、1.10mmol)の水溶液(0.5mL)により処理した。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に、濃縮した。沸騰酢酸エチル-エタノール(1:1v/v)中で粉末にし、次いでDMSOから再結晶化すると、表題化合物5mg(5%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO+5% DCl/D2O) 9.56 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 9.18 (dt, J = 1.53, 8.20 Hz, 1H), 9.10 - 9.04 (m, 1H), 8.35 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.70, 8.09 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.17, 9.00 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.16, 8.44 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.88分, (ES+) (M+H)+ 358.
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(1.00g、4.82mmol)の撹拌したピリジン(10mL)溶液に、氷冷しながら、塩化ニコチノイル塩酸塩(0.94g、5.30mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、水(60mL)により希釈して酢酸エチル(3×60mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.1gが灰色固体として得られた。水性抽出物をろ過すると、表題化合物がさらに0.18g得られ、これを足すと灰色粉末として1.28g(85%収率)になった。Tr(METCR1278)=1.57分、(ES+)(M+H)+312、314。
加圧用管に、1,4-ジオキサン(4mL)中のN-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピリジン-3-カルボキサミド(318mg、0.68mmol)、ヨウ化銅(I)(6.5mg、0.034mmol)、N,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(6.0mg、0.068mmol)及び炭酸カリウム(0.19g、1.36mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気し、110℃で16時間、加熱した。次に、この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(3×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をメタノール(4mL)により粉末にすると、表題化合物95mg(50%収率)が明茶色粉末として得られた。Tr(METCR1278)=1.85分、(ES+)(M+H)+276/278。
加圧用管に、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(95mg、0.18mmol)、4-メトキシスチレン(78mg、0.58mmol)、トリフェニルホスフィン(15mg、0.058mmol)及び炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、5分間、脱気し、次に、90℃で2時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈してろ過すると、褐色固体が得られ、これを真空下で乾燥した(80mg)。次に、この固体を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の4-メトキシスチレン(78mg、0.58mmol)、トリフェニルホスフィン(15mg、0.058mmol)及び炭酸カリウム(120mg、0.87mmol)と共に加圧用管に投入した。この混合物を窒素流を使用して、5分間、脱気し、次に、90℃で2時間、加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)により希釈してろ過すると、黒色固体が得られ、これを酢酸エチル(2mL)により洗浄した。次に、この固体をDMSO(2mL)に溶解してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~2%メタノール)により精製し、DMSO:アセトニトリル(1:1)中で再結晶すると、表題化合物2mg(2%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.54分, (ES+) (M+H)+ 330.
炭酸セシウム(138mg、0.42mmol)、2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(47μL、0.21mmol)及びヨウ化銅(I)(4mg、0.02mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、スクリューキャップバイアル中、室温で5分間、撹拌した。4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.21mmol、方法9により調製)及び3-ヨードピリジン(46mg、0.22mmol)を加え、この反応物を密封して16時間、60℃に、次に24時間、90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を酢酸エチル(20mL)中で音波照射し、セライトパッドに通した。このパッドを酢酸エチル(2×20mL)により洗浄した。合わせた有機物を水(10mL)、ブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12.5mg(18%収率)が黄褐色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 3.9, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 -7.39 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.65分, (ES+) (M+H)+ 314.
窒素下、塩化2-(2-クロロエチル)-4-メトキシベンゾイル(226mg、0.97mmol、WO2007093366に記載されている)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(205mg、0.97mmol)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、78mg、1.9mmol)を加え、この混合物を2時間、60℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(10mL)によりクエンチして酢酸エチル(4×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)及びブライン(15mL)により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により、表題化合物23mg(5%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.37 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 1.59, 4.81 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 1.87, 7.99 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 4.82, 7.96 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.08, 8.70 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.41 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.83分, (ES+) (M+H)+ 372.
室温で、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(350mg、1.66mmol)を撹拌した硫酸(1.76mL、33.14mmol)の水溶液(5.25mL)に小分けにして加えた。この溶液を0~5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(126mg、1.82mmol)の水溶液(3.5mL)を滴下して加えた。この混合物を0~5℃で30分間、撹拌した。この反応混合物に、硝酸銅(II)(20.5g、109.4mmol)の水溶液(35mL)、次いで、酸化銅(I)(237mg、1.66mmol)を加えた。この混合物を10分間、激しく震とうした。次に、飽和炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して、pHが8~9に到達するまで、この混合物を塩基性にした。10%アンモニア水(30mL)を加え、得られた水溶液を酢酸エチル(2×150mL)を使用して抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~5%メタノール)により精製すると、表題化合物127mg(36%収率)が黄色粉末として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.77分、(ES+)(M+H)+ 213。
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、5.7mg、0.14mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(30mg、0.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。臭化4-メトキシベンジル(28mg、0.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~100%酢酸エチル)により精製し、真空下で乾燥すると、表題化合物12mg(26%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.56分, (ES+) (M+H)+ 333.
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]酢酸(200mg、0.79mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(92mg、0.94mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(329mg、0.86mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.36mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中50~100%酢酸エチル)により精製すると、白色固体が得られ、これを酢酸エチル(20mL)に溶解して水(2×15mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物162mg(69%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.54分、(ES+)(M+H)+ 298。
2-ブロモピリジン(94mg、0.59mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M溶液、0.40mL、0.64mmol)を滴下して加えた。-78℃で30分間、撹拌した後、N-メトキシ-N-メチル-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル]アセトアミド(160mg、0.54mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下して加えた。次に、この反応物を-78℃で1時間、撹拌し、次に室温まで温めて1時間、撹拌した。この混合物を-78℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム(1mL)を使用してクエンチした。次に、この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物44mg(26%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 9.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES+) (M+H)+ 316.
窒素下、無水テトラヒドロフラン(1mL)及びメタノール(0.044mL、1.08mmol)中で撹拌した1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン(34mg、0.11mmol)の溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.13mmol)を加えた。この反応物をこの温度で2時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)を使用してクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物7mg(20%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.47 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 5.55 (br. s, 1H), 4.89 (dd, J = 7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.43分, (ES+) (M+H)+318.
窒素下、丸底フラスコに、6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(64mg、0.36mmol)、5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(150mg、0.55mmol)、ヨウ化銅(I)(14mg、0.07mmol)、L-プロリン(17mg、0.15mmol)及び無水炭酸カリウム(100mg、0.73mmol)を入れた。DMSO(5mL)を加え、この混合物を一晩、120℃に加熱した。水(6mL)及び酢酸エチル(10mL)を加え、この混合物をろ過した。この固体を酢酸エチル(2×5mL)及び水(2×2mL)により洗浄し、メタノール(40mL)とDMSO(3mL)との混合物から再結晶して、熱時ろ過すると、表題化合物23mg(17%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.41 (br. s, 1H), 8.85 (br. s, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.86分, (ES+) (M+H)+ 370.
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エタノン(51mg、0.25mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に、-78℃でジクロロメタン中の1M塩化チタン(IV)(0.25mL、0.25mmol)を加えた。次に、この混合物を-78℃で10分間、撹拌し、次に、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(53mg、0.25mmol、方法19により調製)を加え、この混合物を室温まで温めた。トリエチルアミン(triethyamine)(0.1mL、0.75mmol)を加え、この混合物を室温で3時間、撹拌した。この混合物にメタノール(0.2mL)、次いで水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水素化ホウ素ナトリウム(28mg、0.75mmol)により処理し、室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物(1.7mg、18%収率)が褐色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.64 (p, J = 8.4, 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.23分, (ES+) (M+H)+401.
1,4-ジオキサン(1.5mL)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.90mmol)中の、3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(50mg、0.18mmol、方法11により調製)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(72mg、0.54mmol)及びヨウ化銅(I)(3mg、0.013mmol)の混合物を窒素気流下で、10分間、脱気した。塩化パラジウム(II)-トリフェニルホスフィン(1:2:2)(9mg、0.013mmol)を加え、この混合物を80℃で2時間、撹拌した。次に、1,4-ジオキサン(6mL)中の3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(200mg、0.72mmol)、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(287mg、2.17mmol)、ヨウ化銅(I)(10mg、0.053mmol)、トリエチルアミン(0.50mL、3.61mmol)及び塩化パラジウム(II)-トリフェニルホスフィン(1:2:2)(37mg、0.052mmol)を用いて、上記の反応を同じ手順に従ってスケールアップし、80℃で2.5時間、撹拌した。次に、この両方の反応混合物を一緒にして、水(35mL)により希釈し、酢酸エチル(2×35mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物188mg(63%収率)が褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=2.24分、(ES+)(M+H)+328。
加圧容器中、窒素下、テトラヒドロフラン(4mL)及びエタノール(4mL)中の3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(88mg、0.27mmol)及びキノリン(0.032mL、0.27mmol)の撹拌した溶液に、リンドラー触媒(9mg、0.032mmol)を加えた。この混合物を水素雰囲気下(1bar)に置き、80℃に加熱し、この温度で一晩、撹拌した。この混合物をろ過して、テトラヒドロフラン(10mL)により洗浄し、次に、このろ液を濃縮した。次に、この混合物をリンドラー触媒(8.6mg、0.032mmol)により処理して、水素雰囲気下(3.5bar)に置き、80℃まで加熱して、この温度で一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、テトラヒドロフラン(10mL)により洗浄した。ろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~3%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物6.2mg(7%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.53分, (ES+) (M+H)+ 330.
加圧用管に、N,N-ジメチルアセトアミド(6mL)中の9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスファン(189mg、0.33mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(100mg、0.11mmol)、3-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(300mg、1.09mmol、方法11により調製)、ジフェニルメタンイミン(236mg、1.30mmol)及び炭酸セシウム(1.06g、3.26mmol)を投入した。この混合物を窒素流を使用して、10分間、脱気した。次に、この混合物を110℃に加熱し、この温度で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(70mL)により希釈して酢酸エチル(2×70mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(15mL)により希釈し、2M塩酸(6mL)を加えて、この混合物を室温で1時間、静置した。この混合物を水(30mL)により希釈して酢酸エチル(30mL)により抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を使用して、水性抽出物をpH8~9になるまで塩基性にし、酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この固体ジクロロメタンにより粉末にすると、表題化合物94mgが明褐色固体として得られた。次に、このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、酢酸エチル中0~100%ヘプタン、次いでジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物18mg(合計112mg、40%収率)が明褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.17分、(ES+)(M+H)+213。
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.37mmol)に2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(50mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を加えた。この懸濁液を室温で10分間、撹拌した。テトラヒドロフラン(1mL)中の2-(ブロモメチル)-4-メトキシ安息香酸エチル(50mg、0.18mmol、WO2009042907に記載されている)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を60℃まで加熱し、2時間、撹拌して、次に室温で一晩、置いた。この混合物を水(6mL)により希釈してろ過すると、褐色固体(22mg)が得られた。DMSO(1mL)及びアセトニトリル(1mL)からの再結晶及びDMSO(2mL)からの再結晶により、表題化合物1.5mg(2%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.40 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES+) (M+H)+ 359.
メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(2.00g、11.6mmol)に、窒素下、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール(27.8mL、13.9mmol)溶液を加えた。この混合物を90℃で15分間、還流した。水(80mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.68g(79%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.00 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 169.
窒素下、メチル5-メトキシピラジン-2-カルボキシレート(200mg、1.19mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(8mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(270mg、7.14mmol)を加えた。この混合物を65℃で15分間、還流し、この後、メタノール(1.59mL、39.2mmol)をゆっくりと加えた。この反応物を65℃で1.5時間、還流した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、次に、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×25mL)、次にジクロロメタン中の20%2-プロパノール(25mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物115mg(69%収率)が白色の結晶性固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 - 8.16 (m, 2H), 5.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1278)=0.74分、(ES+)(M+H)+141。
窒素下、(5-メトキシピラジン-2-イル)メタノール(73mg、0.52mmol)の撹拌したジクロロメタン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.08mL、0.73mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.042mL、0.55mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物59mg(52%収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.25分、(ES+)(M+H)+219。
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、11.8mg、0.29mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(57mg、0.27mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(59mg、0.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(2mL)によりクエンチしてろ過すると、固体が得られ、これをFCC(シリカ、ジクロロメタン中0~3%メタノール)により精製すると、表題化合物20.8mg(23%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.94分, (ES+) (M+H)+ 335.
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.38mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(41mg、0.19mmol)にテトラヒドロフラン(2mL)を加えた。この懸濁液を室温で10分間、撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(1mL)中のメチル3-(ブロモメチル)-5-メトキシピリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.19mmol、Heterocycles(2013年)、87巻(10号)、2071~2079頁に記載されている)を加え、この混合物を60℃で2時間、次に70℃で2時間、次に80℃で2時間、撹拌し、次いで、室温で2日間、撹拌した。この混合物を水(2mL)により希釈してろ過すると、固体が得られ、これを酢酸エチル(2mL)中で粉末にすると、表題化合物18mg(26%収率)が褐色粉末として得られた。
δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.26分, (ES+) (M+H)+ 359.
4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(0.50g、3.09mmol)の撹拌したピリジン(6mL)溶液に、氷冷しながら、塩化ニコチノイル塩酸塩(0.55g、3.09mmol)を小分けにして加えた。この混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を水(50mL)により希釈して、酢酸エチル(2×60mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中30~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物148mg(21%収率)が明褐色固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.47 (d, J = 88.0 Hz, 3H), 9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 0.79分, (ES+) (M+H)+ 231.
N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)ピリジン-3-カルボキサミド(150mg、0.65mmol)及び酢酸(3mL)をマイクロ波中、200℃で30分間、加熱した。次に、この混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)中で粉末にすると、表題化合物55mg(40%収率)が明茶色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.96 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1.38分, (ES+) (M+H)+ 213.
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、10mg、0.25mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(50mg、0.24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、10mg、0.25mmol)及び3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(66mg、0.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、室温で10分間、撹拌した。次に、この懸濁液を反応混合物に加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(0.5mL)によりクエンチし、次に、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~3%メタノール)により精製すると、表題化合物39mg(55%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.68分, (ES+) (M+H)+ 304.
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(200mg、1.2mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に懸濁させて、塩化ピリジン-3-カルボニル塩酸塩(234mg、1.32mmol)を加え、この混合物をマイクロ波中、15分間、200℃に加熱した。この手順を5回、行った。反応混合物をすべて合わせて、次に、酢酸エチル(100mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(80mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物560mg(37%収率)が明褐色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.74分, (ES+) (M+H)+ 255.
窒素下で、メチル2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキシレート(340mg、1.34mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(12mL)溶液に、テトラヒドロフラン中の4M水素化アルミニウムリチウム(0.25mL、1.00mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間、撹拌した。水(1mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(0.5mL)を注意深く加えることにより、この混合物をクエンチした。この混合物を0℃で20分間、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~15%メタノール)により精製すると、表題化合物197mg(65%収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.7分、(ES+)(M+H)+227。
窒素下、[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メタノール(50mg、0.22mmol)の撹拌したジクロロメタン(1mL)溶液に、氷冷しながら、トリエチルアミン(0.068mL、0.48mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.036mL、0.46mmol)を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、48時間、撹拌した。この混合物をトリエチルアミン(0.068mL、0.48mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.036mL、0.46mmol)により再処理し、室温で2時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物75mg(91%収率)がオレンジ色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.86分、(ES+)(M+H)+245。
トルエン(2mL)中の5-(クロロメチル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(50mg、0.20mmol)、5-メトキシ-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(28mg、0.22mmol)及び炭酸銀(38mg、0.14mmol)の懸濁液を80℃で24時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物2.4mg(4%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.22分, (ES+) (M+H)+ 334.
ピリミジン-5-イルメタノール(48mg、0.43mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃で二塩化チオニル(0.26mL、3.6mmol)をゆっくりと滴下して加えた。この混合物を加熱して、2時間、還流(50℃)し、次にこの混合物を濃縮した。ジクロロメタン(5mL)を加え、この混合物を濃縮(×3)すると、表題化合物が黄色油状物として得られ、これを次の工程に直接、使用した。Tr(METCR1278)=0.90分、(ES+)(M+H)+129/131。
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(90%、80mg、0.3mmol、方法9により調製)、5-(クロロメチル)ピリミジン塩酸塩(0.43mmol)及びヨウ化カリウム(56mg、0.34mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、37mg、0.91mmol)を加え、この反応混合物を室温で3時間、撹拌した。水(0.1mL)を加え、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間に分配し、水層(aqueous)を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)、ブライン(20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~80%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物30.3mg(30%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.19 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8分, (ES+) (M+H)+ 329.
5-メトキシピリジン-2-カルボアルデヒド(220mg、1.60mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、氷冷しながら、テトラヒドロフラン中の1.4M臭化メチルマグネシウム(1.15mL、1.60mmol)を加えた。この混合物を氷冷しながら、30分間、撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物218mg(89%収率)が黄色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.17 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-オール(20mg、0.13mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(22mg、0.10mmol、方法30により調製)及びトリフェニルホスフィン(41mg、0.16mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(1mL)溶液に、0℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.031mL、0.16mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈して酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中50~100%酢酸エチル)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物7.4mg(21%収率)が無色結晶性固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.6分, (ES+) (M+H)+ 349.
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、11.8mg、0.29mmol)に、4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(57mg、0.27mmol、方法9により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(64mg、0.3mmol、方法20により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(3mL)によりクエンチし、室温まで冷却した。得られた懸濁液をろ過し、水(3mL)、メタノール(2mL)及びヘプタン(5mL)により洗浄すると、表題化合物63mg(65%収率)が黄褐色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5分, (ES+) (M+H)+ 359.
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、144mg、3.59mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させて、0℃まで冷却した。この懸濁液にN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解したメチル5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(500mg、3.27mmol)をゆっくりと加えた。この反応混合物を窒素下で撹拌し、30分間かけて室温まで温めた。この反応物を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン(0.26mL、3.43mmol)を15分間かけて滴下して加えた。この反応物を室温まで温め、16時間、撹拌した。水(20mL)を加え、溶媒を真空で除去した。この混合物を酢酸エチルと水(1:1、100mL)との間に分配し、酢酸エチル(3×60mL)により抽出した。合わせた有機物を水(3×80mL)、ブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、表題化合物0.6g(89%収率)がオレンジ色油状物として得られ、これを静置すると固化した。Tr(METCR1278)=1.33分、(ES+)(M+H)+198。
窒素雰囲気中、メチル5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(0.39g、1.9mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(0.87mL、2.09mmol)中の2.4M水素化アルミニウムリチウムを5分間かけて滴下して加え、この反応物を0℃で1.5時間、撹拌した。激しく撹拌しながら、10分間かけてロッシェル塩の溶液(1mL)を滴下して加え、この反応混合物を1時間かけて室温まで温めた。形成したエマルションを紙によりろ過した。このろ紙を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)、次いで酢酸エチル(3×10mL)により洗浄した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物276mg(86%収率)がオレンジ色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.09分、(ES+)(M+H)+170。
窒素雰囲気中、[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(276mg、1.63mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却して撹拌した。トリエチルアミン(250μL、1.79mmol)を加え、次いで塩化メタンスルホニル(133μL、1.71mmol)を滴下して加えた。この反応物を45分間、撹拌し、室温まで温めた。水(5mL)を加え、相を分離した。水層をジクロロメタン(3×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、真空で濃縮すると表題化合物275mg(59%収率)が暗赤色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。Tr(METCR1278)=1.35分、(ES+)(M+H)+248。
[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(276mg、1.11mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(215mg、1.01mmol、方法14により調製)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解し、窒素雰囲気中、0℃で10分間、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、122mg、3.04mmol)を加え、この反応混合物を16時間、撹拌した。水(1mL)を加え、この反応物を10分間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(50mL)と水(20mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中10~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物135mg(36%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.78分、(ES+)(M+H)+364。
5-{[5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(135mg、0.37mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、3M水性塩酸(1.3mL)を加え、この混合物を60℃で1時間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を水(10mL)により希釈し、pH8になるまで、固体の炭酸水素ナトリウムを加えた。この混合物を水により希釈した。この混合物を紙によりろ過して、吸引下で採集すると、表題化合物101mg(85%収率)がベージュ色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91分, (ES+) (M+H)+ 320.
N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の水素化ナトリウム(鉱物油中60%、1.16g、29.0mmol)に、窒素下、アリルアルコール(9.90mL、144.9mmol)を滴下して加え、この混合物を室温で20分間、撹拌した。メチル5-クロロピラジン-2-カルボキシレート(5g、29.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液を加え、この混合物を90℃で20分間、撹拌した。この混合物を水(5mL)によりクエンチし、水(200mL)により希釈して、酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~30%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.31g(27%収率)が薄黄色油状物として得られた。δHNMR (500 MHz, DMSO) 8.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.07 (dddd, J = 25.3, 22.6, 10.7, 5.5 Hz, 2H), 5.43 (ddd, J = 17.2, 9.2, 1.5 Hz, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 2H), 4.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 5.5 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 1.83分, (ES+) (M+H)+ 221.
窒素下、プロパ-2-エン-1-イル5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-カルボキシレート(2.3g、10.4mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(150mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.17g、57.4mmol)を加えた。この混合物を55℃で15分間、還流し、次に、メタノール(14mL、344.6mmol)をゆっくりと加えた。この反応物を65℃で30分間、還流し、次に、水(10mL)によりクエンチした。この混合物を水(200mL)により希釈して酢酸エチル(2×200mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~60%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物1.09g(63%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.07 (ddt, J = 16.1, 10.6, 5.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 2H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.84 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 167.
ジクロロメタン(10mL)中の[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メタノール(200mg、1.20mmol)の撹拌した懸濁液に、窒素下、トリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(0.098mL、1.26mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、20分間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(30mL)と水(30mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物309mg(定量的収率)が黄色油状物として得られ、これを次の工程に、直接、使用した。Tr(METCR1278)=1.61分、(ES+)(M+H)+245。
N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)中の[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(291mg、1.19mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(230mg、1.08mmol、方法14により調製)に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、48mg、1.19mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(30mL)により希釈して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~2%メタノール)により精製すると、表題化合物262mg(67%収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=3.46分、(ES+)(M+H)+361。
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(250mg、0.69mmol)及びN,N-ジメチルバルビツール酸(108mg、0.69mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、窒素流により10分間、脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で1時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈し、沈殿物をろ過して、真空下で乾燥すると、粗生成物186mgが得られた。50mgの粗生成物をジクロロメタン(2mL)中、室温で2時間、撹拌した。固体をろ過して真空下で乾燥すると、表題化合物44mg(20%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。Tr(MET-uHPLC-AB-101)=1.86分、(ES+)(M+H)+321。
加圧用管中で、無水トルエン(2mL)中の5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン(30mg、0.094mmol)及び炭酸銀(65mg、0.23mmol)の撹拌した懸濁液に、ヨウ化メチル(0.014mL、0.22mmol)を加えた。この混合物を100℃で2時間、次に、140℃で1時間、加熱した。この混合物を酢酸エチル(10mL)により希釈し、ガラスファイバーフィルターGFF紙によりろ過し、酢酸エチル(2×5mL)により洗浄した。このろ液を真空で濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物3.2mg(10%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.46 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.03分, (ES+) (M+H)+ 335.
2個のマイクロ波用管に、2-クロロ-5-メトキシピリミジン(2×250mg、3.46mmol)及びピペラジン(2×1.49g、34.6mmol)を投入した。それぞれにイソプロパノール(2×2.5mL)を加え、この反応混合物をマイクロ波中、140℃で1時間、撹拌した。この反応混合物を合わせて、ジエチルエーテル(50mL)により希釈してろ過し、ろ液を濃縮して、水(50mL)とジエチルエーテル(50mL)との間に分配した。水層をジエチルエーテル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水して、ろ過して濃縮すると、表題化合物277mg(32%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 4H).
5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、5-メトキシ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(180mg、0.87mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(84mg、0.87mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を窒素により、20分間、脱気した。酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)及び[2',6'-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ビフェニル-2-イル](ジシクロヘキシル)ホスファン(17mg、0.04mmol)を加え、この反応混合物を70℃で20時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25~100%酢酸エチル)による精製、及びジエチルエーテル(5mL)による粉末化により、表題化合物43mg(15%収率)が淡黄色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.13分, (ES+) (M+H)+ 389.
撹拌した硫酸(4.82mL、90.5mmol)の水溶液(15mL)に、室温で、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン(960mg、4.52mmol、方法19により調製)を小分けにして加えた。この溶液を0~5℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(343mg、4.98mmol)の水溶液(10mL)を滴下して加えた。この混合物を0~5℃で10分間、撹拌した。硝酸銅(II)三水和物(55.1g、226.2mmol)の水溶液(100mL)、次いで、酸化銅(I)(647mg、4.52mmol)を加えた。この混合物を10分間、激しく震とうした。飽和炭酸水素ナトリウムを使用して、この混合物をpHが8~9になるまで塩基性にした。33%アンモニア水(20mL)を加え、この水溶液を酢酸エチル(2×500mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ジクロロメタン(10mL)中で粉末にすると、表題化合物390mg(40%収率)が黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.53 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1.25分, (ES+) (M+H)+ 214.
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(50mg、0.24mmol)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(46mg、0.24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、21mg、0.52mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(15mL)により希釈して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~3%メタノール)、次いで分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物29.3mg(37%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.36分, (ES+) (M+H)+ 335.
5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(300mg、1.09mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(250mg、1.2mmol)及び2M炭酸ナトリウム(1mL)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁させ、窒素流下で、5分間、音波照射した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.05mmol)を加え、この反応混合物を16時間、80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間に分配し、これらの相を分離した。水相を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン溶液(5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~60%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物160mg(53%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.39分, (ES+) (M+H)+ 277.
窒素下、(6-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(75mg、0.54mmol)の撹拌したジクロロメタン(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.083mL、0.59mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.044mL、0.57mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物88mg(定量的収率)が黄色油状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.63分、(ES+)(M+H)+158/160。
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(90mg、0.42mmol、方法30により調製)及び5-(クロロメチル)-2-メトキシピリジン(73mg、0.46mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、19mg、0.46mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(30mL)により希釈して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~3%メタノール)により精製し、DMSO:アセトニトリル(1:1、10mL)から再結晶すると、表題化合物25.2mg(18%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.78分, (ES+) (M+H)+ 335.
N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の4-(メトキシメトキシ)フェノール(1.1g、7.13mmol、Journal of Organic Chemistry、71巻(22号)、2006年、8614頁に記載)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(1.39g、7.13mmol)の撹拌溶液に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、599mg、15.0mmol)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。次に、この混合物を水(4mL)によりクエンチし、水(150mL)により希釈して、酢酸エチル(2×150mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物2.2g(定量的収率)が薄褐色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 2H), 6.94 (s, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.71分, (ES+) (M+H)+ 276.
5-メトキシ-2-[4-(メトキシメトキシ)フェノキシメチル]ピリジン(1.96g、7.12mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、水性3M塩酸(23.4mL)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を40℃で5時間、撹拌した。この混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(200mL)により希釈し、酢酸エチル(2×250mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.46g(87%収率)が薄ピンク色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.92 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.32分, (ES+) (M+H)+ 232.
1,2-ジメトキシエタン(30mL)及びスルホラン(15mL)中の、4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(1.46g、6.31mmol)の撹拌した懸濁液に、窒素下、-50℃でニトロニウムテトラフルオロボレート(845mg、6.31mmol)の懸濁液を加えた。この混合物を-50℃で30分間、撹拌し、次に、室温までゆっくりと温めた。この混合物を真空で濃縮し、残留物をFCC(シリカ、ヘプタン中20~50%酢酸エチル、次に、ジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物659mg(33%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.49 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.75分, (ES+) (M+H)+ 277.
4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロフェノール(460mg、1.66mmol)及び亜ジチオン酸ナトリウム(1.16g、6.66mmol)に、エタノール(25mL)及び水(25mL)を加え、この混合物を75℃で2.5時間、撹拌した。次に、この混合物を亜ジチオン酸ナトリウム(0.58g、3.33mmol)により処理し、この混合物を75℃で30分間、撹拌した。この混合物を水(150mL)により希釈して酢酸エチル(2×150mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物292mg(71%収率)が薄褐色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.49 (s, 1H), 8.25 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.23分, (ES+) (M+H)+ 247.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(95mg、0.39mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.077mL、0.46mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、窒素下、塩化1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル(60mg、0.46mmol)を1回で加えた。この混合物を室温で30分間、撹拌した。この混合物を水(15mL)により希釈し、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物131mg(96%収率)が薄褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.36分、(ES+)(M+H)+355。
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(65mg、0.18mmol)及び酢酸(1mL)をマイクロ波中、200℃で30分間、加熱した。この混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)により希釈し、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~80%酢酸エチル)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物36mg(58%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.46分, (ES+) (M+H)+ 337.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(150mg、50%純度、0.30mmol、方法33により調製)、1,3-チアゾール-5-カルボン酸(43mg、0.33mmol)及びエチルカルボジイミド塩酸塩(76mg、0.40mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液を、窒素下、室温で16時間、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製表題化合物220mgが褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。Tr(METCR1278)=1.44分、(ES+)(M+H)+358。
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド(109mg、0.30mmol)及び酢酸(2mL)をマイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)により希釈して、酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25~80%酢酸エチル)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物32mg(31%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.39 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71分, (ES+) (M+H)+ 340.
水素化ナトリウム(鉱物油中60%、139mg、3.48mmol)及び2-ブロモピリジン(500mg、3.16mmol)の混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。エタン-1,2-ジオール(2.12mL、37.98mmol)を滴下して加え、この混合物を130℃で一晩、加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を加えて、この混合物を酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中2~40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物135mg(31%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.23 - 8.06 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 9.0, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.0, 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.81 (br. s, 1H). Tr(METCR1278) = 0.59分, (ES+) (M+H)+140.
窒素下、2-(ピリジン-2-イルオキシ)エタン-1-オール(56mg、0.4mmol)の撹拌したジクロロメタン(2mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.03mL、0.42mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.03mL、0.42mmol)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、粗製表題化合物58mg(91%収率)が黄色油状物として得られ、これを次の工程に、直接、使用した。
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、12mg、0.3mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(57mg、0.27mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。2-(2-クロロエトキシ)ピリジン(57mg、0.36mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を3時間、60℃に加熱し、室温まで冷却して、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、12mg、0.3mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(3mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×5mL)により抽出し、合わせた有機層を水(2×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中1~10%メタノール)による精製、及びtert-ブチルメチルエーテル:酢酸エチル(9:1、10mL)からの再結晶により、表題化合物15mg(17%収率)が白色結晶として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25分, (ES+) (M+H)+ 334.
4-メチル-1H-ピラゾール(3.1g、37.8mol)及びN,N-ジエチルエタンアミン(10.5mL、75.3mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(9.1g、41.7mmol)を加え、この混合物を室温で6時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(300mL)により希釈し、水(100mL)及びブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~30%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物5.56g(81%収率)が黄色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.63 (s, 9H).
四塩化炭素(50mL)中のtert-ブチル4-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(4g、21.95mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(4.3g、24.16mmol)の混合物を70℃に加熱した。2,2'-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)(0.5g、3.04mmol)を加えた後、この混合物を18時間、還流した。室温まで冷却した後、固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.94g(43%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.65 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.70分, (ES+) (2M+Na)+ 545, 92%.
4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(275mg、1.16mmol、方法9により調製)及びtert-ブチル4-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(83%、550mg、1.75mmol)の激しく撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、ヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60%、60mg、1.5mmol)を加えた。2時間後、この混合物を水(100mL)及びブライン(100mL)に加え、次に、酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~80%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物259mg(53%収率)が得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.66 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2.12分, (ES+) (M+Na)+439.
tert-ブチル4-({[2-(3-シアノピリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}メチル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(255mg、0.61mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、この混合物を室温で3時間、撹拌した。揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間に分配した。分離後、有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を酢酸エチル及びヘプタンにより粉末にすると、表題化合物132mg(69%収率)がオフホワイトの結晶性固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.68分, (ES+) (M+H)+317.
酢酸(30mL)中の1-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン(1.5g、5.61mmol)及び三臭化ピリジニウム(2.2g、6.9mmol)の懸濁液に臭化水素酸(酢酸中30%、1.1mL)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。揮発物を真空で除去した後、この残留物を酢酸エチル(300mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(150mL)との間に分配した。有機層を分離してブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物472mg(20%収率)が無色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.14 (s, 2H).
エタノール(20mL)及び酢酸(10mL)中の2,2-ジブロモ-1-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン(470mg、1.11mmol)及びイミダゾリジン-2-チオン(114mg、1.12mmol)の混合物を、16時間、還流下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。SCXカラム及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物49mg(15%収率)が無色結晶性固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.27 - 3.97 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.15分, (ES+) (M+H)+ 350.
エタノール(3mL)中の2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%純度、450mg、0.91mmol、方法33により調製)及びカリウムエチルキサンテート(161mg、1.00mmol)を封管中、85℃で一晩、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、表題化合物263mg(定量的収率)が褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.59分、(ES+)(M+H)+289。
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオン(263mg、0.91mmol)の撹拌した塩化チオニル(1mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド(0.03mL)を加えた。この混合物を65℃で1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中10~40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物117mg(44%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.92分, (ES+) (M+H)+291/293.
2-クロロ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール(9mg、0.031mmol)、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン二塩酸塩(14mg、0.068mmol)及び2-プロパノール(0.4mL)をマイクロ波中、150℃で20分間、加熱した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物5.5mg(46%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.42 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.28分, (ES+) (M+H)+ 389.
メチル6-アミノピリジン-3-カルボキシレート(1g、6.57mmol)、ジ-tertブチルジカーボネート(1.72g、7.89mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(56mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を室温で一晩、撹拌した。この混合物を真空で濃縮すると、表題化合物1.79g(定量的収率)が薄褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.99分、(ES+)(M+H)+253。
エタノール(75mL)及びテトラヒドロフラン(75mL)中のメチル6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボキシレート(1.66g、6.58mmol)の撹拌した溶液に、2N水酸化ナトリウム(23.0mL、46.1mmol)を加えた。この混合物を55℃で一晩、撹拌した。次に、この混合物を濃縮してエタノール及びテトラヒドロフランを除去し、得られた水溶液を1N塩酸(46.1mL)を使用して中和した。得られた沈殿物をろ過して真空下で乾燥すると、表題化合物729mg(46%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 13.04 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.57分, (ES+) (M+H)+ 239.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%純度、150mg、0.30mmol、方法33により調製)、6-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-3-カルボン酸(80mg、0.33mmol)及びエチルカルボジイミド塩酸塩(76mg、0.40mmol)の撹拌したピリジン(1mL)溶液を、窒素下、室温で16時間、撹拌した。この混合物を水(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物190mg(定量的収率)が薄褐色固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.78分、(ES+)(M+H)+467。
tert-ブチルN-[5-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)ピリジン-2-イル]カルバメート(142mg、0.30mmol)及び酢酸(2mL)をマイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。この混合物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)により希釈し、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中25~80%酢酸エチル)により精製すると、N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド54mg(45%収率)が、薄ピンク色粉末として得られた。5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミンを含有しているフラクションを濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン2.7mg(3%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.92 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.66分, (ES+) (M+H)+ 391.
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.76分, (ES+) (M+H)+ 349.
メチル4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾエート(200mg、0.75mmol)及び水素化ナトリウム(鉱物油中60%、32mg、0.79mmol)に、窒素下、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。この混合物を室温で10分間、撹拌した。ヨードメタン(49μL、0.79mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~40%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物151mg(72%収率)が薄黄色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.39 (d, J = 43.9 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 2.03分, (ES+) (M-t-Bu+H)+ 224, (M-t-Bu+アセトニトリル)+265.
メチル4-({[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}メチル)ベンゾエート(148mg、0.53mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(7mL)溶液に、窒素下、テトラヒドロフラン中の2.4M水素化アルミニウムリチウム(0.23mL、0.56mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間、撹拌した。水(1mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(0.5mL)を注意深く加えることにより、この混合物をクエンチした。この混合物を0℃で5分間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物124mg(93%収率)が薄黄色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.41 (d, J = 12.9 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 1.71分, (ES+) (M+Na)+ 273 (M-t-Bu+H)+ 196.
tert-ブチルN-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}-N-メチルカルバメート(120mg、0.48mmol)の撹拌したジクロロメタン(4mL)溶液に、窒素下、氷冷しながら、トリエチルアミン(0.073mL、0.52mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.039mL、0.50mmol)を加えた。この混合物を室温まで温め、2時間、撹拌した。この混合物を塩化メタンスルホニル(0.013mL、0.17mmol)により処理し、室温で1時間、撹拌した。この混合物をジクロロメタン(20mL)と水(20mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、粗製表題化合物157mg(57%収率)が黄色油状物として得られ、これを次の工程に、直接、持ち越した。Tr(METCR1278)=1.93分、(ES+)(M+Na)+352、57%。
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中のtert-ブチルN-({4-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]フェニル}メチル)-N-メチルカルバメート(92mg、0.43mmol)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(157mg、0.48mmol、方法14により調製)に、窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、19mg、0.48mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。次に、この混合物を水(1mL)によりクエンチし、水(30mL)により希釈して、酢酸エチル(2×30mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物42mg(22%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (d, J = 23.8 Hz, 9H). Tr(METCR1278) = 2.47分, (ES+) (M+H)+446 (M+Na)+ 468 (M-tBu+H)+ 390, 88%.
tert-ブチル-N-メチル-N-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル}カルバメート(40mg、0.09mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(3mL)を加え、この混合物を室温で1時間、静置した。この混合物を真空で濃縮し、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物19.5mg(63%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.31 (s, 1H), 8.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.16 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (br. s, 1H), 2.25 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.76分, (ES+) (M+H)+346.
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル(72mg、0.28mmol、方法36により調製)、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(100mg、0.42mmol)及びヨウ化カリウム(10mg、0.06mmol)の懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、15mg、0.38mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を水(50mL)及びブライン(50mL)に加え、次に、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物79mg(73%収率)が無色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.93 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), -0.06 (s, 6H). Tr(METCR1278) = 2.52分, (ES+) (M+H)+ 475.
4-{5-[(1-{2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチル}-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル(79mg、0.17mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でテトラヒドロフラン中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(200μL、0.2mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温で3時間、撹拌した後、酢酸エチル(200mL)と水(50mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物59mg(98%収率)が無色結晶性固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.89 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.58分, (ES+) (M+H)+ 361.
窒素下、{2-[4-(クロロメチル)フェノキシ]エチル}ジメチルアミン塩酸塩(95mg、0.38mmol、Bioorg. Med. Chem. Lett. 15巻(2005年)2891~2893頁に記載されている)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(98mg、0.38mmol、方法14により調製)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、46mg、1.14mmol)を加え、この混合物を室温で20時間、撹拌した。追加の水素化ナトリウム(約30mg)を加え、この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。次に、この反応混合物を水(5mL)及び2M水酸化ナトリウム(5mL)によりクエンチし、次に、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄して乾燥し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物9.2mg(6%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91分, (ES+) (M+H)+ 390.
窒素下で、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、131mg、3.26mmol)及びメチル5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシレート(500mg、3.27mmol)に、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、この混合物を室温で15分間、撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン(477mg、3.43mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌し、次に65℃で3.5時間、加熱した。この混合物を水(50mL)により希釈して酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物688mg(定量的収率)が薄褐色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.39 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.25分, (ES+) (M+H)+ 212.
窒素下、メチル5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-カルボキシレート(148mg、0.53mmol)の撹拌した無水テトラヒドロフラン(35mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2.4M、0.93mL、2.22mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間、撹拌した。次に、水(2mL)、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を注意深く加えることによりこの混合物をクエンチした。この混合物を0℃で5分間、撹拌し、次に、水(100mL)により希釈して、酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物243mg(63%収率)が透明な油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 5.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 溶媒先端部, (ES+) (M+H)+ 184.
窒素下、[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(88mg、0.48mmol)の撹拌したジクロロメタン(3mL)溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.07mL、0.53mmol)、次いで塩化メタンスルホニル(0.04mL、0.5mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン(10mL)と水(10mL)との間に分配した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物119mg(95%収率)が褐色油状物として得られ、これを次の工程に使用した。
窒素下、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、21mg、0.53mmol)に、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(102mg、0.48mmol、方法14により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。その後、[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メチルメタンスルホネート(125mg、0.48mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、21mg、0.53mmol)及びヨウ化カリウム(8mg、0.05mmol)を加え、この混合物を室温で2時間、撹拌した。次に、この混合物を水(8mL)によりクエンチして酢酸エチル(2×5mL)により抽出し、合わせた有機抽出物を水(4×5mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)による精製、及びtert-ブチルメチルエーテル(9mL)からの再結晶により、表題化合物31mg(17%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.61分, (ES+) (M+H)+ 378.
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(48mg、0.13mmol、方法41により調製)のジクロロメタン(10mL)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(57mg、0.13mmol)を加え、この混合物を室温で4時間、撹拌した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(57mg、0.13mmol)を加え、撹拌を12時間、継続した。1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(57mg、0.13mmol)を加え、この混合物を2時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(200mL)により希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL、1:1)及びブライン(50mL)により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物43mg(90%収率)が無色樹脂状物として得られた。Tr(METCR1278)=1.62分、(ES+)(M+H)+377。
4-(5-{[1-(2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.11mmol)、メタノール中の2Mジメチルアミン(0.170mL、0.34mmol)及び酢酸(50μL、0.87mmol)のジクロロメタン溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(80mg、0.38mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(150mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)との間に分配した。分離後、有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物15.8mg(37%収率)が黄色ガム状物として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.12 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.85分, (ES+) (M+H)+ 388.
エタノール(20mL)及びテトラヒドロフラン(20mL)中の6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル(1.0g、7.51mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(2.4g、60.0mmol)を加え、この混合物を16時間、還流下で撹拌した。冷却後、固体を採集し、酢酸エチル(50mL)により洗浄し、真空下で乾燥した。この固体を水(30mL)に溶解し、次に、1N塩酸によりpH3になるまで酸性にした。テトラヒドロフラン(300mL)により希釈してブライン(50mL)により洗浄した後、この溶液を硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物1.2g(84%収率、NMR純度80%)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.80 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H).
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%純粋、125mg、0.25mmol、方法33により調製)及び6-(メチルアミノ)ピリジン-3-カルボン酸(80%純粋、63mg、0.33mmol)のピリジン(2mL)溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(70mg、0.37mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解した。この溶液を水(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。これを酢酸(3mL)に溶解し、マイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、次に、少量のシリカ上に予め吸収(pre-absorbed)させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物9.9mg(17%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.98分, (ES+) (M+H)+ 363.
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン(30mg、0.086mmol、方法37により調製)のジクロロメタン溶液に、0℃でジクロロメタン中の0.43M臭素(0.2mL、0.086mmol)を加えた。氷浴を取り除いた後、この混合物を室温で1時間、撹拌した後、酢酸エチルにより希釈した。この固体をろ過により採集し、次に、真空下で乾燥した。分取HPLC(アセトニトリル(acetonitile)/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物9.9mg(27%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.36分, (ES+) (M+H)+428/430.
3-アミノ-4-ニトロフェノール(220mg、1.43mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、窒素下、カリウムtert-ブトキシド(160mg、1.42mmol)を加え、この混合物を室温で5分間、撹拌した。(5-メトキシピラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(311mg、1.43mmol、方法20により調製)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。この混合物を水(100mL)により希釈して酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を0.2Mの水酸化ナトリウム(3×50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物213mg(54%収率)が明黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.72分, (ES+) (M+H)+ 277.
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロアニリン(213mg、0.77mmol)の撹拌したテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.92mmol)、次いで塩化ピリジン-3-カルボニル塩酸塩(144mg、0.81mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を水(30mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)により希釈して酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物239mg(81%収率)が明黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.74 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.72分, (ES+) (M+H)+ 382.
酢酸(4mL)及びエタノール(2mL)中のN-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-ニトロフェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(239mg、0.63mmol)の撹拌した懸濁液に、鉄粉(262mg、4.70mmol)を加えた。この混合物を78℃で1.5時間、撹拌した。この混合物をガラスファイバー製ろ紙によりろ過し、ろ液を真空で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物52mg(25%収率)がオフホワイトの結晶性固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.97 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.74分, (ES+) (M+H)+ 334.
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール(40mg、0.12mmol)をアセトン(1mL)に溶解し、窒素下、粉末の水酸化カリウム(34mg、0.6mmol)、次いでヨウ化メチル(0.007mL、0.12mmol)のアセトン(1mL)溶液を加えた。この混合物を室温で2時間、撹拌した。この混合物を水(20mL)により希釈して酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール5.8mg(14%収率)及び6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール10.1mg(24%収率)が、オフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.70分, (ES+) (M+H)+348.
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.74分, (ES+) (M+H)+348.
1,4-ジオキサン(1mL)中の4M塩化水素中で、tert-ブチル4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピペラジン-1-カルボキシレート(50mg、0.11mmol、方法38により調製)を2時間、撹拌した。この反応混合物を水(10mL)により希釈し、固体炭酸水素ナトリウムを小分けにして加えた(pH8になるまで)。この溶液をジクロロメタン(3×10mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物11.3mg(29%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.33分, (ES+) (M+H)+ 341.
5-アミノピリジン-2-カルボン酸(2.00g、14.5mmol)を無水メタノール(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(3.15mL、43.4mmol)を5分間かけて滴下して加え、この混合物を室温まで温め、次に、24時間、加熱して還流した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)との間に分配した。この混合物を音波照射し、層を分離して水層を酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物850mg(39%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
メチル5-アミノピリジン-2-カルボキシレート(850mg、5.59mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.34g、6.15mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(68mg、0.56mmol)をジクロロメタン(10mL)に懸濁させて、室温で20時間、撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、白色粉末が得られた。この粉末を酢酸エチル(20mL)に懸濁させて、音波照射し、加熱して沸騰させ、次にろ過した。このろ液を追加の酢酸エチル(20mL)により希釈し、シリカ上にロードした。FCC(シリカ、ヘプタン中18~100%酢酸エチル)により精製すると、粗製表題化合物862mg(51%収率)が白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.01 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.64分, (ES+) (M+H)+ 253, 83%.
メチル5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート(406mg、1.34mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、136mg、3.34mmol)を加え、この混合物を15分間、撹拌した。ヨードメタン(100μL、1.60mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。水(5mL)を添加することによりこの反応混合物をクエンチし、酢酸エチル(ethyl aceate)(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、溶離液:ヘプタン中50~75%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物180mg(51%収率)が黄色油状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.68分, (ES+) (M+H)+267.
メチル5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ピリジン-2-カルボキシレート(170mg、0.64mmol)を、窒素下、無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。トルエン中の1.2M水素化ジイソブチルアルミニウム(1.06mL、1.28mmol)を加え、この混合物を1.5時間、撹拌した。トルエン中の1.2M水素化ジイソブチルアルミニウム(0.13mL)を加え、この混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液(20mL)によりクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物120mg(63%収率)が無色ガム状物として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 1.68分, (ES+) (M+H)+239, 81%.
tert-ブチルN-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート(120mg、0.4mmol)を窒素下、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)及び塩化メタンスルホニル(34μL、0.44mmol)を加え、この混合物を撹拌して18時間かけて、室温まで温めた。この反応混合物をジクロロメタン(5mL)により希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、粗製表題化合物124mg(42%収率)がオレンジ色油状物として得られた。この生成物はまた、塩化アルキルを47%含有した。Tr(METCR1278) = 1.69分, (ES+) (M+H)+ 317, 43% (メシレート). Tr(METCR1278) = 1.82分, (ES+) (M+H)+ 257/259, 37% (クロリド).
窒素下、tert-ブチルN-{6-[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ピリジン-3-イル}-N-メチルカルバメート及びtert-ブチルN-[6-(クロロメチル)ピリジン-3-イル]-N-メチルカルバメート(43%+37%、120mg、合計で0.34mmolのアルキル化剤)及び2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(90mg、0.34mmol、方法14により調製)の混合物を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱物油中60%、41mg、1.04mmol)を加え、この混合物を撹拌し、18時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を水(5mL)によりクエンチして酢酸エチル(3×15mL)により抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン(3×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物52mg(31%収率)が黄褐色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). Tr(METCR1278) = 2.05分, (ES+) (M+H)+433, 80%.
tert-ブチルN-メチル-N-[5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-2-イル]カルバメート(52mg、0.12mmol)を、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(1mL)及び水(0.1mL)に溶解した。この混合物を室温で1.5時間、撹拌した。SCX及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物12mg(30%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.70 (d, J = 5.0 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.67分, (ES+) (M+H)+ 333.
アセトン(100mL)中の2,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、36.2mmol)、1-クロロプロパン-2-オン(3.6mL、43.7mmol)及び炭酸カリウム(6.0g、43.4mmol)の混合物を18時間、加熱して還流した。冷却後、この懸濁液をアセトン(100mL)により希釈し、セライトのプラグによりろ過した。ろ液を濃縮して、残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、水(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、少量のシリカ上に吸収させた。FCC(シリカ、ヘプタン中0~60%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.99g(47%収率)が無色の結晶性固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.48 (s, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.34分, (ES+) (M+H)+177.
1-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)エタン-1-オン(2.84g、16.1mmol)及びクロロ(メトキシ)メタン(3.0mL、39.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、1.6g、40mmol)を2回に分けて加えた。10分後、氷浴を取り除き、この混合物を室温で18時間、撹拌した。メタノール(5mL)を加えた後、撹拌を30分間、継続し、その後、この混合物を水(200mL)及びブライン(200mL)に加えた。この混合物を酢酸エチル(4×150mL)により抽出し、合わせた有機層をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、少量のシリカに吸収させた。FCC(シリカ、ヘプタン中0~50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.48g(70%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.70分, (ES+) (M+H)+ 221.
1-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]エタン-1-オン(2.45g、11.1mmol)のジエチルカーボネート(50mL、413mmol)溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、890mg、22.3mmol)を加えた。室温で10分間、撹拌した後、この混合物を18時間、100℃まで加熱した。揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(300mL)、水(100mL)及び酢酸(2mL)の間に分配した。有機層を分離してブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~20%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物2.58g(79%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.24 - 3.96 (m, 4H), 3.40 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1278) = 1.86分, (ES+) (M+H)+ 293.
エチル3-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-オキソプロパノエート(2.5g、8.55mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(3.4g、9.04mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。この混合物を酢酸エチル(100mL)により希釈した後、セライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。この残留物を酢酸エチル(300mL)に溶解し、10%水性チオ硫酸ナトリウム(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物3.20g(定量的収率)(NMRにより3.3/1の混合物)が黄色油状物として得られた。(X=H、主要体):δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.62 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H). (X = H, 主): Tr(METCR1278) = 1.76分, (ES+) (M+H)+ 327/329. (X = Br,副): Tr(METCR1278) = 1.91分, (ES+) (M+H)+ 407.
エタノール(20mL)及び酢酸(20mL)中の粗製エチル2-ブロモ-3-[5-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-3-オキソプロパノエート及び2-ブロモ-3-(4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-3-オキソプロパノエート(比:3.3/1、最大で合計8.55mmol)及びイミダゾリジン-2-チオン(880mg、8.61mmol)の混合物を、18時間、還流下で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物(20mL、1/1)により粉末にし、ろ過して真空下で乾燥すると、表題化合物2.58g(70%収率)(臭化水素酸塩(LCMSにより3/1の混合物)が黄色固体として得られた。(X = H, 主) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.52分, (ES+) (M+H)+ 331及び(X = Br,副) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.81分, (ES+) (M+H)+ 409/411.
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中のエチル3-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート臭化水素酸塩及びエチル3-(4-ブロモ-5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート臭化水素酸塩(3/1の混合物、500mg、1.15mmol)、3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(480mg、1.90mmol)及びヨウ化カリウム(20mg、0.12mmol)の懸濁液に、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、170mg、4.26mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を60℃で90分間、撹拌した後、水(100mL)、ブライン(100mL)及び酢酸エチル(200mL)の間に分配した。水層を酢酸エチル(2×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、少量のシリカ上に吸収させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%)による精製、続いてメタノール(3mL)により粉末にすると、表題化合物の混合物(LCMSにより4.3/1の混合物)257mg(51%収率)が黄色固体として得られた。(X = H, 主) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.53分, (ES+) (M+H)+ 422及び(X = Br,副) Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.77分, (ES+) (M+H)+ 500/502.
加圧用管中で、メタノール(40mL)中の7Mアンモニア中のエチル3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキシレート(81%、124mg、0.24mmol)の溶液を24時間、80℃に加熱し、次に室温で3日間、撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)に加え、次に、酢酸エチル(4×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、次に、少量のシリカ上に吸収させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~15%メタノール)により精製すると、表題化合物47mg(37%収率)が黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (bs, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.16 - 3.94 (m, 4H). Tr(METCR1278) = 1.03分, (ES+) (M+H)+ 393, 74%.
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボキサミド(74%、44mg、0.083mmol)及びピリジン(0.02mL、0.248mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(50μL、0.35mmol)を加えた。この混合物を10分間、撹拌した後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12mg(39%収率)が黄色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, J = 5.1 Hz, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.22分, (ES+) (M+H)+ 375.
ピリジン(2mL)中の2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(100mg、0.41mmol、方法33により調製)、及びピリジン(2mL)中の6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボン酸(80mg、0.45mmol、PCT国際出願第2006003378号に記載されている通り調製した)の溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(101.2mg、0.53mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、水(2×10mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水した。ろ過して濃縮すると、表題化合物164mg(89%収率、72%純度)が黄色粉末として得られた。この粗生成物を直接、次の工程に持ち越した。
粗製5-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-2-N-メチルピリジン-2,5-ジカルボキサミド(164mg、2.91mmol、72%純度)を酢酸(3mL)に懸濁させ、マイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(2mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間に分布させた。この混合物をろ過し、この固体を温メタノール(30mL)により洗浄し、溶液を濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中12~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物9mg(8%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.71分, (ES+) (M+H)+ 391.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(50%、300mg、0.61mmol、方法33により調製)及び1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(85mg、0.67mmol)のピリジン(3mL)溶液に、1-(3-(ジメチルアミノ)-プロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(150mg、0.78mmol)を加え、この混合物を室温で18時間、撹拌した。溶媒を真空で除去して、残留物を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(50mL)及びブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮した。残留物をメタノール(50mL)に溶解し、還流下で2日間、撹拌した。冷却後、粗生成物を少量のシリカ上に予め吸収させ、次に、FCC(シリカ、酢酸エチル中の0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物25mg(12%、収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(METCR1278)=1.35分、(ES+)(M+H)+355。
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド(25mg、0.07mmol)を酢酸(1mL)に懸濁させ、マイクロ波中、200℃で40分間、加熱した。冷却後、揮発物を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(100mL)と飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)との間に分配した。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物8.6mg(32%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.33 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.96分, (ES+) (M+H)+ 337.
窒素下で、[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メタノール(149mg、0.66mmol、方法23により調製)の撹拌したテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾジヨードキソール-3(1H)-オン(307mg、0.72mmol)を加えた。この混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この混合物ろ過して濃縮した。この残留物をジクロロメタン-メタノール(9:1、5mL)中で粉末にし、ろ過した。このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中12~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物152mg(100%収率)が白色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.13 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H). Tr(METCR1278) = 1.57分, (ES+) (M+H)+ 225.
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボアルデヒド(50mg、0.22mmol)及び5-メトキシピリジン-2-アミン(30mg、0.25mmol)のトルエン(5mL)溶液を、ジエチル2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(68mg、0.27mmol)、チオウレア(3mg、0.04mmol)及びモレキュラーシーブ(4Å、223mg)により処理し、この混合物を窒素下、70℃で2日間、撹拌した。2,6-ジメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボキシレート(40mg、0.16mmol)を加え、この混合物を70℃で一晩、撹拌した。セライトによりろ過した後、このろ液を濃縮し、FCC(シリカ、ヘプタン中20~100%酢酸エチル)により残留物を精製すると、表題化合物72mg(97%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.49分, (ES+) (M+H)+333.
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール(50%、59mg、0.09mmol、方法27により調製)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(20mg、0.11mmol)及びヨウ化カリウム(15mg、0.09mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、水素化ナトリウム(7mg、0.28mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応物を60℃で4時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水(1:1、10mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(2×1mL)、ブライン(2mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物(2mg、5%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.33 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 2.70 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59分, (ES+) (M+H)+ 433.
5-メトキシ-1-ベンゾフラン(1.0g、6.75mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(15mL)溶液に、窒素雰囲気下、-78℃でヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム(2.8mL、7.00mmol)をゆっくりと加えた。-78℃で1時間、撹拌した後、トリイソプロピルボレート(3.12mL、13.5mmol)を滴下して加え、この混合物を-78℃で30分間、撹拌した。ドライアイス浴を取り除き、2M水性塩酸(20mL)を加え、この混合物を一晩、撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物を水(25mL)に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(20mL)を加え、この混合物を10時間、音波照射した。最少量のメタノール(約1mL)を加えて、固体を完全に溶解し、この溶液を10分間、音波照射した。ヘプタン(20mL)を加え、析出した固体を吸引ろ過により採集し、真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物476mg(37%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 (s, 2H), 7.46 (d, J = 8.94 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.60, 8.92 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ボロン酸(156mg、0.813mmol)、2-ブロモ-6-ヨードベンゾニトリル(250mg、0.81mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.82mL、1.64mmol)の混合物を窒素流下、20分間、音波照射した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタン錯体)(50mg、0.14mmol)を加え、この混合物を70℃で2時間、撹拌した。この混合物を冷却した後、これを水(100mL)及びブライン(100mL)に加えた。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、合わせた抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中の0~50%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物168mg(37%収率、LCMSにより82%純度)がオフホワイトの固体として得られ、これを次の工程に直接、持ち越した。試料を分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)によって精製した。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 5.45分, (ES+) (M+H)+ 328/330.
2-ブロモ-6-(5-メトキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.13g、0.39mmol)の撹拌したジクロロメタン(15mL)溶液に、室温でジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(2.0mL、2.0mmol)を5分間かけて滴下して加え、得られた溶液を1時間、撹拌した。メタノール(5mL)を添加することにより、この反応物をクエンチした。この溶液を溶媒蒸発させると、表題化合物0.12g(77%収率)がベージュ色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.05 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.57, 8.81 Hz, 1H).
2-ブロモ-6-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ベンゾニトリル(0.12g、0.38mmol)及び2-(クロロメチル)-5-メトキシピリジン塩酸塩(0.07g、0.38mmol)の撹拌したN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、窒素下、0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%、0.03g、0.84mmol)を小分けにして加えた。この混合物を室温まで温め、48時間、撹拌した。この混合物を水(4mL)によりクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×20mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物(29mg、17%収率)が白色の結晶性固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 4.12分, (ES+) (M+H)+ 437/439.
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の4-(5-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(150mg、0.63mmol、方法9により調製)、3-(クロロメチル)-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール(170mg、0.97mmol)及びヨウ化カリウム(10mg、0.06mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%、90mg、2.25mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間、撹拌し、次に、水(150mL)とブライン(150mL)との混合物に加え、酢酸エチル(4×100mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をメタノール(30mL)に溶解し、1M塩酸(3mL)を加えた後、揮発物を真空で除去した。残留物をDMSO:水(3mL、4:1の混合物)により粉末にすると、表題化合物19mg(7%収率)がオフホワイトの結晶性固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 11.2, 8.2 Hz, 2H). Tr(METCR1416) = 2.96分, (ES+) (M+H)+ 375.
2-アミノ-5-メトキシベンゼン-1-チオール(80%、1g、5.15mmol、J. Med. Chem.(2003年)46巻、2740頁に記載)、3-ブロモピリジン-4-カルボアルデヒド(0.98g、5.26mmol)及びピロ亜硫酸ナトリウム(1g、5.26mmol)を無水ジメチルスルホキシド(5mL)に溶解した。この反応混合物を120℃で2時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加えた。得られた黒色沈殿物をろ過し、水により洗浄した。この沈殿物をジクロロメタンに溶解した。この懸濁液をシリカのパッドに通した。このパッドをジクロロメタンにより洗浄すると、表題化合物1.123g(68%収率)が紫色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.57分, (ES+) (M+H)+ 321/323.
ジクロロメタン(6mL)中の2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(200mg、0.62mmol)の懸濁液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1M、2.80mL、2.80mmol)を加え、この混合物を室温で24時間、撹拌した。この反応を水(10mL)によりクエンチし、固体の炭酸水素ナトリウム(6mmol)により中和し、ジクロロメタン:エタノール4:1溶液(3×20mL)により抽出した。有機層を合わせて、水(20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、トルエン中の0~100%酢酸エチル、次に、酢酸エチル中の5~20%メタノール、次に、ジクロロメタン中の0~30%メタノール、次に、アセトニトリル)によって、残留物を精製した。カラムのシリカをジクロロメタン:イソプロパノール4:1溶液(3×100mL)により洗浄した。この懸濁液をろ過した。ろ液を表題化合物を含有するフラクションと一緒にして濃縮した。この残留物を熱メタノールに溶解し、ろ過した。ろ液を室温で18時間、静置した。この沈殿物をろ過した。50mgを2M水性水酸化ナトリウム(5mL)中で音波照射した。この混合物を酢酸エチル(5mL)により洗浄した。水相をpH7まで2M塩酸溶液により処理し、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物を熱酢酸エチル中で粉末にし、ろ過すると、表題化合物5.4mg(3%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.67分, (ES+) (M+H)+ 307/309.
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール(35mg、0.11mmol)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(23mg、0.13mmol)及び炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中、室温で16時間、撹拌した。この混合物を2時間、80℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(10mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(3×5mL)により抽出した。有機層を合わせて、ブライン(5mL)により洗浄し、真空で溶媒蒸発させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の0~50%酢酸エチル、次に、ジクロロメタン中の5%メタノール)により精製すると、表題化合物36mg(75%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.91 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 2.92 (s, 2H), 2.67 (s, 4H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.59分, (ES+) (M+H)+ 420/422.
封管に、5-ブロモ-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(200mg、0.73mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(162mg、0.87mmol)、炭酸セシウム(568mg、1.74mmol)、[2',6'-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ビフェニル-2-イル](ジシクロヘキシル)ホスファン(17mg、0.04mmol)及びテトラヒドロフラン(5mL)を投入した。この反応混合物に20分間、窒素を通気することにより脱気した。酢酸パラジウム(II)(8mg、0.04mmol)を加え、この反応混合物を70℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(15mL)と水(15mL)との間に分配した。水層を分離して、酢酸エチル(2×15mL)により抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中10~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物235mg(85%収率)が黄色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.16 - 3.09 (m, 4H), 1.43 (s, 9H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.5分, (ES+) (M+H)+ 381.
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(344mg、0.96mmol、方法8を使用して調製)及びヨウ化ナトリウム(216mg、1.44mmol)をアセトニトリル(30mL)に懸濁させ、クロロ(トリメチル)シラン(182μl、1.44mmol)を加え、この反応物を密封し、室温で60時間、撹拌した。この反応物を8時間、70℃に加熱した。この反応物を室温で15時間、撹拌した。この反応混合物を紙によりろ過し、この沈殿物を水(10mL)及びジエチルエーテル(2×10mL)により洗浄した。この固体を真空で乾燥すると、表題化合物220mg(78%収率)が褐色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.67 (br. s., 1H), 9.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.88分, (ES+) (M+H)+ 291.
2-クロロピリミジン-5-オール(200mg、1.53mmol)、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.158mL、1.69mmol)及び炭酸カリウム(423.5mg、3.06mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させ、窒素雰囲気中、16時間、50℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)と水(30mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮すると、表題化合物244mg(収率85%)がオフホワイトの半透明結晶として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.55 (s, 2H), 4.37 - 4.21 (m, 2H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). Tr(METCR1278) = 1.36分, (ES+) (M+Na)+ 189.
2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(205mg、0.57mmol、方法8を使用して調製)、2-クロロ-5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン(119mg、0.63mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.57mL)を無水1,4-ジオキサン(4mL)に懸濁させ、窒素流下で、5分間、音波照射した。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(33mg、0.03mmol)を加え、この反応混合物を6時間、110℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。この残留物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン溶液(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中20%テトラヒドロフラン)により残留物を精製すると、表題化合物33.5mg(17%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.69 - 4.11 (m, 2H), 3.85 - 3.58 (m, 2H), 3.33 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.85分, (ES+) (M+H)+ 349.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(300mg、1.16mmol、方法33を使用して調製)、6-フルオロピリジン-3-カルボン酸(180mg、1.27mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(244mg、1.27mmol)をピリジン(10mL)に懸濁させた。この反応物を窒素雰囲気中、室温で60時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間に分配し、水層を酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中30~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物278mg(61%収率)が白色粉末として得られた。Tr(METCR1673)=1.02分、(ES+)(M+H)+369。
6-フルオロ-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(278mg、0.72mmol)を酢酸(5mL)に懸濁させた。この反応物にマイクロ波(200Wの出力、最大250psi)中、180℃で30分間、照射した。この反応物をマイクロ波中、200℃で3時間、再処理した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)と酢酸エチル(100mL)との間に分配し、水を酢酸エチル(2×100mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水してろ過し、濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~15%メタノール)により精製し、DMSO(3mL)から再結晶すると、表題化合物77.6mg(30%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.23 (br. s., 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.14分, (ES+) (M+H)+ 350.
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(42mg、0.12mmol)及び4-ニトロベンゼンスルホン酸メチル(28mg、0.13mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、室温で5分間、撹拌した。鉱物油中の水素化ナトリウム(60%、5mg、0.13mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。この反応物を水(15mL)により希釈し、酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中、20~80%の予め混合したテトラヒドロフラン:酢酸エチル(2:1))により生成物を精製し、エタノールから再結晶すると、表題化合物8mg(19%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR NMR (500 MHz, DMSO) 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101)= 2.41分, (ES+) (M+H)+364.
2-(ピリジン-3-イル)-5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(0.73g、1.58mmol、方法8を使用して調製)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、水(10mL)、過ホウ酸ナトリウム四水和物(0.61g、3.95mmol)を加え、この反応物を窒素雰囲気中、室温で16時間、撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)を加え、この生成物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中20~60%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中10%メタノール)により精製すると、表題化合物160mg(48%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.61 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.91分, (ES+) (M+H)+ 213.
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(340mg、1.6mmol)及び(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(349mg、1.76mmol)を無水トルエン(5mL)に懸濁させて、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.63mL、2.4mmol)を加え、この反応物を封管中、3時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をジエチルエーテル及びヘプタンにより粉末にし、ろ過すると、表題化合物541mg(87%収率)がベージュ色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.47 - 9.17 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.44分, (ES+) (M+H)+ 382/384.
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.47mmol)の撹拌したピリジン溶液に、エチルカルボジイミド塩酸塩(91mg、0.47mmol)及び2-フェニルピリミジン-5-カルボン酸(95mg、0.47mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物に水(10mL)を加え、沈殿物が生成した。この沈殿物をろ過により採集し、オーブン中、16時間、乾燥すると、表題化合物157mg(84%収率)が黄褐色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.82 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.26分, (ES+) (M+H)+ 394.
2-アミノ-4-ブロモフェノール(1.4g、7.4mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.4g、11.1mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(3.11g、16.2mmol)をピリジン(30mL)に懸濁させ、この混合物を室温で64時間、撹拌し、次に濃縮乾固した。この残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間に分配した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(100mL)に懸濁させ、2M水酸化ナトリウム(50mL)により処理した。2時間後、この反応混合物を酢酸エチル(100mL)及び水(30mL)により希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、表題化合物のナトリウム塩770mg(27%収率)がオレンジ色粉末として得られた。この水を1M塩酸(50mL)により酸性にして、酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させると、表題化合物718mg(19%収率)がオレンジ色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.15 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.03分, (ES+) (M+H)+ 296/298, 58%.
無水1,4-ジオキサン(25mL)中の5-ブロモ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(560mg、2.01mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(562mg、2.21mmol)及び酢酸カリウム(0.54g、5.5mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(147mg、0.20mmol)を加え、この反応物を窒素下、100℃で1時間、撹拌した。この反応混合物をメチルtert-ブチルエーテル(10mL)により希釈し、セライトによりろ過した。ろ液を溶媒蒸発させると、褐色残留物1.57gが得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。Tr(METCR1673)=1.32分、(ES+)(M+H)+326、82%。
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(276mg、1.28mmol)及び(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(95%、279mg、1.41mmol)を無水トルエン(10mL)に懸濁させた。シアノメチレントリブチルホスホラン(505μl、1.92mmol)を加え、この混合物を窒素下で2時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ヘプタン-ジエチルエーテル(1:1、20mL)より残留物を粉末にし、ろ過によりこの固体を採集して、吸引下で乾燥すると、表題化合物410mg(79%収率)が薄茶色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.25分, (ES+) (M+H)+ 385/387.
無水1,4-ジオキサン(15mL)中の5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール(410mg、1.06mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(297mg、1.17mmol)及び酢酸カリウム(261mg、2.66mmol)の懸濁液を5分間、窒素により脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(78mg、0.11mmol)(78mg、0.11mmol)を加え、この反応物を窒素下、100℃で17時間、撹拌した。この反応混合物をtert-ブチルメチルエーテル(20mL)により希釈し、ろ過して濃縮した。残留物を1:1ヘプタン:tert-ブチルメチルエーテル中で粉末にし、ろ過すると、表題化合物479mg(100%収率)が灰色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). Tr(METCR1673) = 0.91分, (ES+) (M+H)+ 351 [対応するボロン酸].
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-{[5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール(479mg、1.11mmol)を1:1テトラヒドロフラン-水(10mL)に溶解した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(426mg、2.8mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加え、この混合物を酢酸エチル(3×20mL)により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。残留物をヘプタン-tert-ブチルメチルエーテル/酢酸エチル中で粉末にし、ろ過した。ろ液を室温で一晩、静置すると、結晶が形成した。母液をデカンテーションにより除き、この結晶をヘプタンに懸濁させ、ろ過により採集した。吸引下で乾燥すると、表題化合物114mg(32%収率)が褐色結晶として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.87分, (ES+) (M+H)+ 323.
封管中で、トルエン(3mL)中の2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(120mg、0.56mmol、方法30を使用して調製)及び(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(95%、123mg、0.62mmol)の懸濁液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.25mL、0.95mmol)を加え、この混合物を100℃で3時間、加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチル(300mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)との間に分布させた。有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して溶媒蒸発させた。固体残留物を酢酸エチル(約5mL)により粉末にし、次に、テトラヒドロフランとアセトニトリル(約5mL、1:1)との熱混合物から再結晶すると、表題化合物74mg(34%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.40 - 9.26 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.08分, (ES+) (M+H)+ 383, 385
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(69mg、0.16mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(22mg、0.18mmol)及び2M炭酸ナトリウム(0.16mL)を無水1,2-ジメトキシエタン(1mL)及び無水エタノール(1mL)に懸濁させ、窒素流下で5分間、脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0)(9mg、0.01mmol)を加え、封管中でこの反応物を2時間、90℃に加熱した。(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸(22mg、0.18mmol)及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0)(9mg、0.01mmol)を加え、この反応物を2時間、90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間に分配し、この混合物から沈殿物をろ過し、熱エタノールにより粉末にし、ろ過してジエチルエーテルにより洗浄すると、表題化合物39mg(56%収率)が灰色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.25分, (ES+) (M+H)+ 385.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(190mg、0.77mmol、方法33を使用して調製)をメタノール(10mL)に溶解し、3-ホルミルベンゾニトリル(70mg、0.53mmol)を加え、この反応混合物を室温で90分間、撹拌した。次に、メタノールを真空で除去し、この残留物をジクロロメタン(25mL)に溶解して0℃に冷却し、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(205mg、0.9mmol)を加えた。氷浴を取り除き、この混合物を室温で2時間、撹拌し、次に、ジクロロメタン(100mL)により希釈してろ過した。固体をジクロロメタン(2×50mL)により洗浄し、洗浄液及びろ液を合わせて、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~80%酢酸エチル)により精製し、エタノールにより粉末にすると、表題化合物(65.2mg、34%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.53 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 3.49分, (ES+) (M+H)+358.
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(86%、100mg、0.4mmol、方法30を使用して調製)及び(5-メトキシピリジン-3-イル)メタノール(65mg、0.44mmol)を無水トルエン(3mL)に懸濁させた。シアノメチレントリブチルホスホラン(0.16m、0.61mmol)を加え、この反応物を封管中で18時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物をジエチルエーテル及びヘプタンより粉末にした。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物45mg(33%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.94分, (ES+) (M+H)+ 335.
3-ホルミル安息香酸(61mg、0.41mmol)、2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(112mg、0.45mmol)のピリジン(5mL)溶液に、エチルカルボジイミド塩酸塩(104mg、0.55mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジクロロメタンと水との間に分配し、ジクロロメタン層を分離して、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
3-ホルミル-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ベンズアミド(178mg、0.38mmol、約80%純度)の酢酸(4mL)溶液をマイクロ波中、50分間、180℃に加熱した。この混合物を水により希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8にし、水層をジクロロメタン(100mL)により抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物34mg(25%収率、2工程通算)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 10.15 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). Tr(METCR1678) = 1.29分 (ES+) (M+H)+361.
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンズアルデヒド(34mg、0.09mmol)のトルエン(5mL)溶液に、エタノール中のメチルアミン溶液(33重量%、0.5mL)を加え、揮発物を蒸発させた。この残留物をトルエンに溶解し、エタノール中のメチルアミン溶液(33重量%、0.5mL)を硫酸マグネシウムと一緒にさらに投入して加えた。この混合物を15分間、撹拌し、ろ過して濃縮すると、粗製イミンが得られ、これを1,2-ジクロロエタン(5mL)に再溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.14mmol)及び1滴の酢酸を加え、この反応混合物を一晩、撹拌した。この混合物を水により希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離して、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン:メタノール:7Mメタノール性アンモニア(98:1.5:0.5))により精製すると、表題化合物19mg(54%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 4.47分 (ES+) (M+H)+376.
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(66mg、0.47mmol)及びカルボニルジイミダゾール(92mg、0.57mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、室温で4時間、撹拌した。2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(100mg、0.47mmol)を加え、この反応混合物を室温で24時間、撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(25mL)により希釈し、水(3×20mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)により精製すると、表題化合物12.3mg(7%収率)が淡ピンク色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.38分, (ES+) (M+H)+ 377.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(80%、100mg、0.32mmol、方法33を使用して調製)のピリジン溶液に、5-メトキシピリジン-2-酸クロライド(55mg、0.32mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2日間、撹拌した。ピリジンを真空で除去し、この残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。これを水(2×25mL)、ブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過し、濃縮すると表題化合物130mg(67%収率)が赤色固体として得られた。粗製物質を直接、次の工程に持ち越した。
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-5-メトキシピリジン-2-カルボキサミド(130mg、0.27mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、マイクロ波中、200℃で1時間、加熱した。酢酸を真空で除去し、この残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×30mL)、ブライン(15mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水した。硫酸マグネシウムをろ別し、ジクロロメタンを真空で除去した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)、次いでエタノールから再結晶すると、表題化合物6.6mg(7%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.82分, (ES+) (M+H)+ 364.
丸底フラスコに、メチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(0.83g、3.82mmol)、ジ-tert-ブチル({3,6-ジメトキシ-2-[2,4,6-トリス(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル})ホスファン(0.02g、0.04mmol)及び炭酸セシウム(1.74g、5.35mmol)を逐次、加えた。これらの固体を混合し、次に、真空下で排気して、窒素を3回、パージした。次に、このフラスコにシリンジにより、メタノール(0.61g、19.12mmol)を加えた。別のフラスコ中で、メタンスルホナト(2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(0.03g、0.04mmol)を秤量し、これを排気して、窒素を2回、パージした。このフラスコにジオキサン(3.8mL)を加え、緑色溶液になるまでこのフラスコを撹拌した。次に、この溶液をシリンジにより最初のフラスコに移した。得られた反応混合物を4時間、50℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈してろ過した。揮発物を蒸発させ、残留物をFCC(シリカ、ヘプタン中50~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物0.25g(32%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.54 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.48分, (ES+) (M+H)+ 169.
メチル5-メトキシピリミジン-2-カルボキシレート(180mg、1.07mmol)のエタノール(4mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(81mg、2.14mmol)を加え、得られた混合物を90分間、撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルにより希釈し、シリカのパッドによりろ過した。溶媒蒸発すると、表題化合物35mg(23%収率)が淡黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
トルエン(1mL)中の(5-メトキシピリミジン-2-イル)メタノール(26mg、0.19mmol)、2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(90%、44mg、0.19mmol、方法30を使用して調製)及びシアノメチレントリブチルホスホラン(0.07mL、0.28mmol)の混合物を6時間、加熱して還流した。この反応混合物を溶媒蒸発し、FCC(シリカ、ジクロロメタン中2~35%テトラヒドロフラン)により精製し、エーテル(5mL)により粉末にして空気乾燥すると、表題化合物13.1mg(21%収率)が薄褐色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.35 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.57 - 8.51 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.18分, (ES+) (M+H)+336.
5-アミノピリジン-2-イル)メタノール二塩酸塩(500mg、2.54mmol)及び2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(376mg、2.54mmol)をピリジン(10mL)中、窒素下、撹拌しながら、4時間、還流した。この混合物を溶媒蒸発させて、メタノール(20mL)から再結晶すると、表題化合物314mg(48.7%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H). Tr(METCR1673 2分法) = 0.94分, (ES+) (M+H)+ 255.
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(61mg、0.28mmol、方法30を使用して調製)、2-[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(79mg、0.31mmol)及びシアノメチレントリブチルホスホラン(111μl、0.42mmol)をトルエン(5mL)中、窒素下、一晩、100℃に加熱した。トルエン(5mL)中のシアノメチレントリブチルホスホラン(111μl、0.42mmol)を加え、この混合物を窒素下で一晩、120℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ジエチルエーテル(10mL)により粉末にすると、黄褐色固体62mg(LC-MSによれば36%純度であるが、プロトンNMRによれば約90%であった)が得られ、この粗製物質を次の工程に持ち越した。
2-[6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン(90%、62mg、0.12mmol)をエタノール(2mL)に懸濁させ、ヒドラジン水和物(1:1)(120.24μl、2.47mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、固体をメタノール(5mL)及び酢酸エチル(5mL)により洗浄した。このろ液を濃縮して、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製し、次いでメタノール(1mL)から再結晶すると、表題化合物10mg(24%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.31分, (ES+) (M+H)+ 323.
2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(1.4g、9.39mmol)及び[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(1.8g、10.33mmol、米国特許第4,198,416号(1978年)、参照実施例3に記載)を無水トルエン(20mL)に懸濁させ、シアノメチレントリブチルホスホラン(3.69mL、14.08mmol)を加え、この反応物を窒素下、4時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。ジエチルエーテル及びヘプタン(1:1、10mL)により粉末にすると、表題化合物1.449g(52%収率)が紫色固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.05 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.42 (dq, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H) Tr(METCR1673) = 1.26分, (ES+) (M+H)+297.
2-メチル-5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール(98%、1.7g、5.61mmol)をエタノール(30mL)に溶解し、2M塩酸(15mL)を加え、この反応物を40時間、105℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に音波照射し、pH8に調整し、次に、ジクロロメタン(100mL)と分配して、層を分離した。水層をジクロロメタン(2×75mL)により抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、真空で濃縮すると、表題化合物1.17g(76%収率)が青銅色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H). Tr(METCR1673) = 0.87分, (ES+) (M+H)+ 273, 93%.
2-アミノ-4-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェノール(835mg、3.07mmol)のピリジン(12mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(735mg、3.84mmol)及び1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(591mg、3.84mmol)を加え、この反応混合物を室温で22時間、撹拌した。水(25mL)を加え、得られた沈殿物をろ過により採集した。この固体を真空オーブン中で1時間、乾燥し、次に、メタノール中の7Nアンモニアに再溶解し、室温で1時間、撹拌した。次に、溶媒を真空で除去すると、表題化合物702mg(42%収率)が黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.56 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 3.0Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.77 - 4.55 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 1H). Tr(METCR1673) = 1.12分, (ES+) (M+H)+409.
N-(2-ヒドロキシ-5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}フェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(702mg、1.39mmol)を酢酸(12mL)に懸濁させ、28時間、180℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却して濃縮した。この残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配し、ろ過して分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水して濃縮した。アセトニトリル:メタノール(99:1)から二回の再結晶を行うことにより精製すると、表題化合物93mg(17%収率)がベージュ色固体として得られた。Tr(METCR1673)=1.23分、(ES+)(M+H)+391、83%。
2-メチル-6-(5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(93mg、0.2mmol)及び1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(62mg、0.4mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁し、窒素流下で5分間、脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.01mmol)を加え、窒素雰囲気下、この反応物を室温で4時間、撹拌し、次に濃縮した。残留物を水(15mL)により粉末にしてろ過した。テトラヒドロフラン(5mL)から熱時ろ過することにより精製すると、表題化合物55mg(79%収率)がオレンジ色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.03 (s, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.85分, (ES+) (M+H)+ 351, 92%.
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(0.82g、5.34mmol)及び3-アミノ-5-ブロモピリジン-2-オール(1.01g、5.34mmol)のピリジン(20mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.54g、8.02mmol)を加え、得られた混合物を30分間、撹拌した。この懸濁液を水により希釈し、一晩、静置した。得られた固体をろ過し、水及びヘプタンにより洗浄し、空気乾燥した。これらの固体にヘプタンを使用してさらに共沸を数回、行うと、表題化合物1.53g(88%収率)がクリーム色固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.77 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). Tr(MET1673) = 0.98分, (ES+) (M+H)+ 325/327.
ジクロロメタン(5mL)中のトリエチルアミン(2.74g、27.07mmol)、トリフェニルホスフィン(3.55g、13.53mmol)及びヘキサクロロエタン(2.0g、8.46mmol)の混合物を10分間、撹拌し、次に固体のN-(5-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(1.1g、3.38mmol)を加えた。この混合物を室温で12時間、撹拌した。形成した固体をろ過により除去し、揮発物を蒸発させた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の2~20%テトラヒドロフラン)による精製、熱エタノール(約30mL)中での懸濁、冷却及びろ過により、表題化合物0.61g(59%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). Tr(MET1673) = 1.62分, (ES+) (M+H)+ 307/309.
脱気したテトラヒドロフラン(15mL)中の酢酸カリウム(487mg、4.97mmol)、6-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-3-オン(610mg、1.99mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(145mg、0.2mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(554mg、2.18mmol)の混合物を2時間、加熱して還流し、次に、一晩、冷却した。水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を加え、不溶物質をろ別すると、銀灰色固体が得られた。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をブライン(50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水して濃縮すると、ボロン酸エステル中間体0.79gが約60%純度(1H NMRにより判断した)が粘ちょうな褐色固体として得られた。上で単離したボロン酸エステル中間体(790mg、1.34mmol、60%純度)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水(5mL)中の過ホウ酸ナトリウム四水和物(514.8mg、3.35mmol)を加え、得られた懸濁液を周囲温度で2時間、撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を加え、固体をろ過により除去すると、表題化合物196mg(60%収率)が褐色固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). Tr(MET1673) = 1.30分, (ES+) (M+H)+ 245.
トルエン(5mL)中の(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(43mg、0.32mmol)及び6-{6-ヒドロキシ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロ-ピリダジン-3-オン(70mg、0.29mmol)の懸濁液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.11mL、0.43mmol)を加え、得られた混合物を2時間、加熱して還流した。冷却後、揮発物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末にし、ろ過して、次に、アセトニトリル:DMSO:水中で粉末にして、ろ過すると、表題化合物34mg(33%収率)が薄褐色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.2分, (ES+) (M+H)+ 366.
乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中の1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(300mg、1.95mmol)及びトリエチルアミン(298.43μl、2.14mmol)の懸濁液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(279.04μl、2.14mmol)を加えた。この反応物を室温まで温め、1時間、撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(295mg、7.79mmol)を加え、この混合物を室温で1時間、撹拌し、次に、メタノール(6mL)及び水(6mL)を加えることによりクエンチした。この混合物をジクロロメタン(3×25mL)により抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、酢酸エチル-ヘプタン)により精製すると、表題化合物148mg(51%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 7.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H).
2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(100mg、0.47mmol)及び6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(72mg、0.52mmol)の撹拌したトルエン(3mL)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.18mL、0.7mmol)を加え、この反応物を窒素下、20時間、100℃に加熱した。
この混合物に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.1mL、0.39mmol)及び6-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(30.0mg、0.21mmol)を加え、さらに3時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過により除去し、トルエンにより洗浄した。ジエチルエーテル:ヘプタン1:1(5mL)により粉末にすることによる精製、次いで酢酸エチル(5mL)からの熱時ろ過により、表題化合物14mg(9%収率)がベージュ色固体(sold)として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.04分, (ES+) (M+H)+336.
5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(5.0g、24.1mmol)のピリジン(50mL)溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(9.24g、48.2mmol)及びピラジン-2-カルボン酸(6.58g、53.02mmol)を加え、この反応混合物を室温で48時間、撹拌した。水(50mL)を加え、得られた沈殿物をろ過により採集すると、表題化合物5.8g(77%収率)がベージュ色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.50 (s, 1H), 9.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H) Tr(METCR1673) = 1.32分, (ES+) (M+H)+ 313/315.
N-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(4.79g、15.28mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(100mL)溶液に、リン酸カリウム(3.242g、15.28mmol)を加え、得られた混合物を180℃で4.5時間、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、固体を水により粉末にした。FCC(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物1.72g(35%収率)がオレンジ色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.51 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H)) Tr(METCR1673) = 1.08分, (ES+) (M+H)+ 277/279, 88%.
2-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン(625mg、2.26mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(630mg、2.48mmol)及び酢酸カリウム(0.55g、5.64mmol)のテトラヒドロフラン(31mL)溶液を5分間、窒素により脱気した。ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.17g、0.23mmol)を加え、この反応物を70℃で20時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水(100mL)により希釈してろ過した。このろ液を酢酸エチル(3×100mL)により抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物1.11g(88%収率)が褐色油状物として得られた。Tr(METCR1673)=0.78分、(ES+)(M+H)+242、ボロン酸の質量、58%。
2-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピラジン(1.11g、2.05mmol)を1:1テトラヒドロフラン-水(30mL)に溶解した。過ホウ酸ナトリウム四水和物(790mg、5.14mmol)を加え、この混合物を室温で24時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(60mL)を加え、この生成物を酢酸エチル(3×100mL)により抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。ジエチルエーテル中で粉末にすると、表題化合物244mg(52%収率)が褐色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.28 (s, 1H), 9.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.02 - 8.76 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H) Tr(METCR1673) = 0.80分, (ES+) (M+H)+ 215, 94%.
2-(ピラジン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-オール(150mg、0.66mmol)及び(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(101mg、0.72mmol)を無水トルエン(4mL)に懸濁させ、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.26mL、0.99mmol)を加えて、この反応物を封管中、7時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。残留物を1:1のジエチルエーテル:ヘプタン(10mL)より粉末にした。テトラヒドロフランから再結晶することにより精製すると、表題化合物41mg(18%収率)がベージュ色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.99 - 8.79 (m, 2H), 8.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.21分, (ES+) (M+H)+336.
トルエン(5.0mL)及びジクロロメタン(2.5mL)中の6-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-カルボン酸(500mg、2.76mmol)に、塩化チオニル(0.47mL、5.52mmol)、次いでN,N-ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた。ガスの発生が止んだ後、窒素下、この反応物を4時間、60℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、真空で濃縮し、トルエン(30mL)に溶解して、真空で再濃縮した。固体を真空下で1時間、乾燥すると、表題化合物0.52g(95%収率)がオフホワイトの固体として得られた。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
ピリジン(80mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(4.01g、19.34mmol)に、メチル5-(カルボノクロリドイル)ピリジン-2-カルボキシレート(3.86g、19.34mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。水(80mL)を加え、この混合物をさらに30分間、撹拌した。沈殿物をろ過して水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物7.16g(69%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.78 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), Tr(METCR1410) = 1.01分, (ES+) (M+H)+370/372/374.
N,N-ジメチルアセトアミド(12mL)中のメチル5-[(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル]ピリジン-2-カルボキシレート(0.36g、0.98mmol)に、リン酸カリウム(207mg、0.98mmol)を加え、混合物を180℃で一晩、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過した。固体を水により洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物0.286g(91%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 1.08分, (ES+) (M+H)+ 320/322.
メタノール(25mL)中の5-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボン酸(1.5g、5.0mmol)に、二塩化チオニル(170μl、0mol)を加え、この反応物を窒素下、17時間、加熱して還流した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過してメタノール(20mL)により洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物0.81g(43.4%収率)がオフホワイトの固体として得られた。Tr(METCR1410)=1.07分、(ES+)(M+H)+334/336、84%。
メチル5-{6-ブロモ-[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート(800mg、2.39mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(912mg、3.59mmol)及び酢酸カリウム(940mg、9.58mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解し、窒素により脱気した。ここに、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(175mg、0.24mmol)を加え、この反応物を2時間、80℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ろ過した。有機層を真空で濃縮し、固体をジエチルエーテル:ヘプタン(1:1)中で音波照射した。ろ過すると表題化合物0.793g(74%収率)が薄褐色固体として得られた。この物質をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2.5mL)中のメチル5-[6-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピリジン-2-カルボキシレート(62%、152mg、0.25mmol)に過ホウ酸ナトリウム四水和物(38mg、0.25mmol)を加え、この反応物を室温で1.5時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え、この水層を酢酸エチル(3×25mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、濃縮した。FCC(ヘプタン中0~100%テトラヒドロフラン)により精製すると、表題化合物44mg(58%収率)がオフホワイトの固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.23 (s, 1H), 9.45 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 3.4 Hz, 3H), Tr(METCR1410) = 0.89分, (ES+) (M+H)+ 272, 89%.
メチル5-{6-ヒドロキシ-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート(215mg、0.79mmol)及び(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノール(132mg、0.95mmol)の撹拌したトルエン(5mL)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(0.31mL、1.19mmol)を加え、この反応物を窒素下、3.5時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、この固体をろ過した。固体をトルエン(15mL)により洗浄し、真空(vac)オーブン中で乾燥すると、表題化合物216mg(62%収率)がベージュ色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), Tr(METCR1410) = 1.02分, (ES+) (M+H)+ 393, 89%.
メチル5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボキシレート(50mg、0.12mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム(0.08mL)を加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。追加の2M水酸化ナトリウム(0.05mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)を加え、この反応物をさらに5時間、撹拌した。反応を減圧下でろ過し、固体を水(5mL)により洗浄し、真空下で乾燥すると、ナトリウム塩が得られた。この固体を水(2mL)に懸濁させて、ジオキサン中の4N塩酸(0.2mL)を加えた。この固体が微粉末になるまで音波照射し、次に、真空で濃縮すると、表題化合物52mg(80%収率)が薄黄色固体として得られた。Tr(METCR1410)=0.94分、(ES+)(M+H)+379、80%。
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に懸濁させた5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-2-カルボン酸塩酸塩(80%、52mg、0.1mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(46.9mg、0.12mmol)及びメタンアミン塩酸塩(1:1)(8mg、0.12mmol)に、ジイソプロピルエチルアミン(20μl、0.12mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。固体をろ過し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)により洗浄した。この試料を、メタノール(3mL)、次に、テトラヒドロフラン(3mL)により粉末にした。この生成物をDMSO(2mL)からの再結晶、次いで、DMSO(3mL)、水(5mL)及びメタノール(5mL)により洗浄することによって精製した。固体を真空オーブン中で一晩、乾燥すると、表題化合物12mg(29%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, ピリジン) 9.51 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 3H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H), Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.51分, (ES+) (M+H)+ 392.
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール二塩酸塩(95%、200mg、0.6mmol、方法33を使用して調製)及び塩化4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボニル(50%、226mg、0.65mmol)をピリジン(5mL)に懸濁させ、この反応物を窒素雰囲気中、室温で2時間、撹拌した。この反応物を真空で濃縮し、水(20mL)により粉末にした。この混合物をガラスファイバー製ろ紙によりろ過し、空気中で一晩、乾燥すると、表題化合物203mg(71%純度、63%収率)が黄色粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.55 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.88分, (ES+) (M+H)+ 383, 71%.
N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-4-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロピラジン-2-カルボキサミド(71%、203mg、0.38mmol)を酢酸(2mL)に懸濁させ、封管中、16時間、180℃に加熱した。溶媒を真空で除去し、この残留物を酢酸エチル(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)との間に分配した。水層を酢酸エチル(2×30mL)により抽出し、合わせた有機物をブライン(10mL)により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)による精製、ジエチルエーテルによる粉末化、DMSOからの熱時ろ過、分取HPLC(アセトニトリル/水及びアセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により、表題化合物4mg(3%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.78 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.11分, (ES+) (M+H)+ 365.
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン(93%、78mg、0.22mmol、方法30を使用して調製)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解し、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(75%、55mg、0.24mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(75%、55mg、0.24mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応物をジクロロメタン(50mL)により希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×30mL)、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)により洗浄して、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、2つの表題化合物5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オレート8.1mg(11%収率)(白色粉末として)、及び3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オレート6.2mg(8%収率)(白色粉末として)が得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.99分, (ES+) (M+H)+ 351.
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.80 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.58分, (ES+) (M+H)+ 367.
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボン酸(1g、5.52mmol)を塩化チオニル(10mL、137.02mmol)に懸濁させ、無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.01mL)を加え、この反応物を窒素雰囲気下、1時間、80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この固体を無水テトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。テトラヒドロフラン(8.28mL)中の2Mメチルアミンを滴下して加え、この反応物を2時間、50℃で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、揮発物を真空で除去した。残留物を水により粉末にしてろ過すると、表題化合物765mg(71%収率)がベージュ色粉末として得られた。Tr(METCR1410)=0.81分、(ES+)(M+H)+195。
メチル6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-カルボキシレート(700mg、3.6mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に懸濁させ、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(1.74g、7.58mmol)を加え、窒素雰囲気下、この反応物を45℃で3.5日間、撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(100mL)により希釈した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3×30mL)、飽和亜硫酸ナトリウム溶液(30mL)により洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この残留物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(3×15mL)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。この固体をジクロロメタン(30mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(3×15mL)により洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物425mg(53%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1410)=0.69分、(ES+)(M+H)+211。
5-(メトキシカルボニル)-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(95%、425mg、1.98mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させ、2M水酸化ナトリウム(0.96mL)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。1M塩酸を使用してこの反応混合物をpH3へと酸性にし、粘着性固体が形成した。この混合物に水を加え、固体を溶解させた。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水)により精製すると、表題化合物57mg(15%収率)が白色固体として得られた。Tr(METCR1410)=0.30分、(ES+)(M+H)+197。
2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(41mg、0.13mmol、方法33を使用して調製)及び5-カルボキシ-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(25mg、0.13mmol)をピリジン(1mL)に溶解し、室温で10分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(29mg、0.15mmol)を加え、この反応混合物を室温で2時間、撹拌した。この反応混合物に水を加え、ろ過した。FCC(シリカ、ヘプタン中0~100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中0~20%メタノール)により精製すると、表題化合物12mg(22%収率)が黄色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.75分, (ES+) (M+H)+ 425.
5-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(102mg、0.24mmol)を酢酸(4mL)に懸濁させ、パラ-トルエンスルホン酸(457mg、2.4mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間、マイクロ波中で照射した。この混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによりpHを7に調整した。この生成物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出し、硫酸マグネシウムにより脱水してろ過した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物5.4mg(6%)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.78 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4分, (ES+) (M+H)+407.
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン(500mg、2.37mmol)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、トリホスゲン(232mg、0.78mmol)を加えた。2M水酸化ナトリウムのスクラバーに接続した窒素流下、この溶液を室温で10分間、撹拌した。トリエチルアミン(0.51mL、3.55mmol)を加え、この反応混合物をさらに30分間、撹拌させた。[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メタノール(391mg、2.37mmol、米国特許第4,198,416号(1978年)、参照実施例3に記載されている)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、窒素下、硫酸マグネシウムに通して、密封した滴下漏斗の上から入れ、窒素下、この硫酸マグネシウムをテトラヒドロフランにより洗浄して上記の滴下漏斗に入れた。この反応混合物に、乾燥アリルアルコールを滴下して加えた。この反応混合物を室温で2日間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、この残留物を水(50mL)により粉末にし、ろ過した。この固体を4:1のテトラヒドロフラン:ジクロロメタンに懸濁させ、50℃に加熱した。この熱混合物をろ過し、このろ液を真空で濃縮した。残留物を1:1ジエチルエーテル:ヘプタン中で粉末にすると、表題化合物165mg(15%収率)が褐色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.02 (s, 1H), 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 6.04 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H); Tr(METCR1410) = 1.08分, (ES+) (M+H)+ 403, 84%.
5[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピリジン-2-イル]メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート(84%、145mg、0.3mmol)及び1,3-ジメチルピリミジン-2,4,6(1H,3H,5H)-トリオン(95mg、0.61mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に懸濁させ、窒素流下で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17mg、0.02mmol)を加え、この反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。この反応混合物を元の体積の1/4になるまで濃縮し、水を加えた。形成した沈殿物をろ過により採集した。採集した固体を酢酸エチルにより粉末にし、アセトニトリルからの熱時ろ過により精製すると、表題化合物57mg(50%収率)がオレンジ色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.08 - 9.92 (m, 2H), 9.33 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.49 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.82分, (ES+) (M+H)+363.
ピリジン(30mL)中の2-アミノ-4-ニトロフェノール(3.0g、19.46mmol)及び1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸(3.06g、19.85mmol)の懸濁液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.85g、25.3mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間、撹拌した。この反応混合物を水(約70mL)によりゆっくりと希釈し、この懸濁液を5分間、撹拌した。この固体をろ別して空気乾燥すると、表題化合物4.67g(74%収率)が黄褐色固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 9.67 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 9.3, 3.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). 14wt%のピリジンを含有. Tr(METCR1410, 2分) = 1.03分 (ES+) (M+H)+ 291.
ポリリン酸(約20mL)をN-(2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド(90%、4.67g、14.48mmol)に注いだ。塊を壊し、得られた懸濁液を3時間、110℃に加熱した。この混合物を冷却し、この暗赤色溶液を氷-水(100mL)に加えた。この混合物をさらなる水により希釈して、約200mLの合計体積を得た。濃厚な紫色懸濁液となり、この懸濁液に酢酸エチル(約50mL)を加え、この懸濁液を15分間、激しく撹拌した。形成した黄褐色固体をろ過により除去した。これらの固体を水、ヘプタンにより洗浄し、真空下で空気乾燥すると、表題化合物2.95g(75%収率)が灰色固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.48分 (ES+) (M+H)+ 273, 93%.
エタノール:N,N-ジメチルホルムアミド(1:1、100mL)中の2-メチル-6-(5-ニトロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(95%、2.45g、8.55mmol)及び10%炭素担持パラジウム(0.45g)の懸濁液を水素雰囲気下で4時間、撹拌した。この混合物をろ過し、N,N-ジメチルホルムアミドにより洗浄した。このろ液を溶媒蒸発させると、表題化合物(2.1g、92%収率)が緑色から黄色の固体として得られた。δH NMR (250 MHz, DMSO) 8.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.26分 (ES+) (M+H)+243.
ピリジン(2mL)中の6-(5-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(90%、42mg、0.16mmol)及び5-メトキシピリジン-3-カルボン酸(25mg、0.16mmol)の懸濁液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(39mg、0.2mmol)を加え、得られた懸濁液を1時間、撹拌した。この反応混合物をゆっくりと水(5mL)により希釈し、得られた懸濁液を5分間、撹拌した後、この固体をろ別し、空気乾燥した。熱エタノールで粉末にすると、表題化合物27mg(47%収率)が赤色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.61 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.6分 (ES+) (M+H)+378.
メチル5-ブロモピリジン-3-カルボキシレート(3.82g、17.66mmol)、tert-ブチルイソシアニド(2.4mL、21.2mmol)、トリエチルシラン(8.46mL、52.99mmol)、ビフェニル-2-イル(ジシクロヘキシル)ホスファン(0.28g、0.79mmol)及び炭酸二ナトリウム(1.87g、17.66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)に懸濁させ、この混合物を窒素により5分間、脱気した。二酢酸パラジウム(II)(0.12g、0.53mmol)を加え、この混合物を窒素下で一晩、65℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(200mL)及び酢酸エチル(40mL)により希釈してろ過し、酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、次に、水(5×25mL)により洗浄して硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この物質を1M塩酸(50mL)中で2時間、撹拌し、0℃まで冷却して、1M炭酸ナトリウムによりpH9までクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×30mL)により抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、表題化合物0.95g(33%収率)がオフホワイトの粉末として得られた。δH (500 MHz, DMSO) 10.20 (s, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). Tr(METCR0990) = 1.03分, (ES+) (M+H)+ 166.
メチル5-ホルミルピリジン-3-カルボキシレート(0.95g、5.75mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、水(20mL)及び水酸化リチウム(0.14g、5.75mmol)を加え、この混合物を室温で一晩、撹拌した。水酸化リチウム(0.14g、5.75mmol)を加え、この混合物を2時間、撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、水層を酢酸エチル(3×20mL)により洗浄した。この水層を1M塩酸により中和してpH3にし、酢酸エチル(3×20mL)及び1:1のイソプロパノール:クロロホルム(3×10mL)により抽出した。合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。この混合物をトルエン(15mL)を用いて2回、共沸させると、表題化合物0.63g(72.6%収率)が白色粉末として得られた。δH (500 MHz, DMSO) 13.74 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (t, J = 2.1 Hz, 1H).
5-ホルミルピリジン-3-カルボン酸(95%、200mg、1.26mmol)及び2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール二塩酸塩(401.3mg、1.26mmol、方法33を使用して調製)をピリジン(10mL)中で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(313mg、1.63mmol)を加え、この混合物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。水(20mL)を加え、この混合物を1:1のイソプロパノール:クロロホルム(3×25mL)により抽出し、水(2×10mL)により洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮すると、褐色油状物が得られた。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物0.07g(13%収率)が黄色固体として得られた。δH (500 MHz, DMSO) 10.20 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (s, 1H). Tr(METCR1673) = 0.89分, (ES+) (M+H)+ 380, 86%.
マイクロ波用管中で、5-ホルミル-N-{2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}ピリジン-3-カルボキサミド(95%、51mg、0.13mmol)を酢酸(2mL)に懸濁させ、この混合物を90分間、180℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、次に濃縮乾固した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物20mg(37%収率)がオフホワイト粉末として得られた。δH NMR (500 MHz, クロロホルム) 10.20 (s, 1H), 9.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 1.04分, (ES+) (M+H)+ 362, 86%.
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-カルボアルデヒド(20mg、0.06mmol)をトルエン(5mL)に溶解し、メタンアミン(エタノール中33重量%、14μl、0.11mmol)及び硫酸マグネシウム(20mg)を加え、この混合物を10分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。トルエン(5mL)、メタンアミン(エタノール中33重量%、13.78μl、0.11mmol)及び硫酸マグネシウム(20mg)を加え、この混合物を10分間、撹拌し、ろ過して濃縮した。残留物をトルエンにより希釈し、メタンアミン(エタノール中33重量%、13.78μl、0.11mmol)及び硫酸マグネシウムを加え、この混合物を一晩、撹拌し、ろ過して溶媒蒸発させた。この混合物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(110μl、0.22mmol)及び硫酸マグネシウム(246mg)を加え、この混合物を一晩、撹拌した(溶媒を蒸発させた)。この混合物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(220μl、0.44mmol)及び硫酸マグネシウム(1g)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物をろ過し、溶媒蒸発させて、次に、窒素下で冷凍庫中に1週間、置いた。この混合物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、テトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン(220μl、0.44mmol)及び硫酸マグネシウム(1g)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この混合物をろ過して溶媒蒸発させた。この混合物1,2-ジクロロエタン(2mL)により希釈し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18mg、0.08mmol)及び酢酸(1滴)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。水(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液(1mL)を加え、この混合物をジクロロメタン(4×5mL)により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~50%(ジクロロメタン中に7Nアンモニア(メタノール中)が25%)及び分取HPLC(アセトニトリル(acetonitire)/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物10mg(48%収率)が白色粉末として得られた。
δH NMR (500 MHz, メタノール) 9.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.56分, (ES+) (M+H)+ 377.
ジクロロメタン(15mL)中のニコチン酸N-オキシド(0.051g、0.37mmol)の懸濁液に2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(0.090g、0.36mmol)を加え、この混合物を窒素下、室温で1時間、撹拌した。2-アミノ-4-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェノール(0.100g、0.406mmol、方法33を使用して調製)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。この沈殿物をろ過により採集し、減圧下で乾燥した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により精製すると、表題化合物0.068g(38%収率)が薄褐色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.81 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
氷酢酸(3mL)中の混合物である3-({2-ヒドロキシ-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オレート(0.100g、0.272mmol)及びパラ-トルエンスルホン酸一水和物(0.518g、2.72mmol)をマイクロ波照射下、120℃で2.5時間、加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下して加えた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることにより、得られた混合物のpHを7に調整し、生成物を酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中0~10%メタノール)により2回、精製すると、表題化合物0.055g(58%収率)がオフホワイトの固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 8.77-8.76 (m, 1H), 8.43-8.42 (m, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). Tr(METCR1416) = 3.0分, (ES+) (M+H)+ 350.
3-アミノ-4-ヒドロキシ安息香酸(0.5g、3.27mmol)をピリジン(5mL)に溶解し、塩化2-クロロニコチニル塩酸塩(0.581g、3.27mmol)を加え、この混合物を一晩、撹拌した。ピリジンを真空で除去し、得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、水により2回、洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中30~70%酢酸エチル)、及びFCC(シリカ、ジクロロメタン中1~5%メタノール)により精製すると、表題(tile)化合物500mg(59%収率)がオレンジ色固体として得られた、δH NMR (500 MHz, DMSO) 12.55 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 1.15分, (ES+) (M+H)+ 259, 75%.
4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-3-アミド)安息香酸(150mg、0.517mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、マイクロ波中、200℃で10分間、加熱した。溶媒を除去し、分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により、表題化合物(55mg、44%収率)が白色固体として得られた。δH NMR (500 MHz, DMSO) 9.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.96分, (ES+) (M+H)+241.
2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボン酸(108mg、0.45mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(56mg、0.45mmol)をピリジン(3mL)中で合わせた。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(70mg、0.45mmol)を加え、この溶液を一晩、撹拌した。この反応物を水(10mL)により希釈し、次に、酢酸エチル(3×10mL)により抽出した。合わせた有機物を水(2×10mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して濃縮した。分取HPLC(アセトニトリル/水+0.1%ギ酸)及び分取HPLC(アセトニトリル/水+0.2%水酸化アンモニウム)により精製すると、表題化合物12mg(8%収率)が白色固体として得られた。
δH NMR (500 MHz, DMSO) 10.57 (s, 1H), 9.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.82分, (ES+) (M+H)+347.
Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)の場合、GST-Q46タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549~558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、33μMのGST-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間、インキュベートした。卓上遠心分離器で、13,000rmpで5分間、凝集体したQ46を遠心分離することによってペレットにし、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、33μMから1nMまでの11種の濃度のDMSO中で滴定することにより調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中、140μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液に、室温で20分間、予備インキュベートした。次に、リガンドを10μL/ウェルで加え、37℃で60分間、インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μM~30pMの試験化合物、5μMのQ46タンパク質(当量モノマー濃度)及び10nMのリガンド[3H3]MK-3328(Harrisionら、ACS Med. Chem. Lett.、2巻(2011年)、498~502頁)とした。試料をGF/Bフィルタープレートに移送し、フィルターメイトハーベスタを使用し200μLPBSにより2回、洗浄した。フィルタープレートを37℃で1時間、乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間、インキュベートし、TopCountリーダーで計数した。分析に関すると、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び3μMの非標識化MK-3328(100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、上記の正規化した複製データを使用し、全体的適合において、4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
(5-[(5-[11C-]-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール)は、Chitneni,S.K.ら(Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008年、51巻、159~166頁)の方法に従い、塩基の存在下、アルキル化剤として[11C]メチルトリフレート(サイクロトロンにより生成した[11C]メタンから得た)を使用したO-メチル化により、2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(方法14)から合成した。取込率は、>80%であり、放射化学純度は>99%であった。標識生成物は、溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する半分取HPLCカラム(Ascentis RP-アミドC18)で精製した。次に、固-相抽出手順(Waters tC18 Vac 1 cc SPEカートリッジ上)を使用して、この生成物を濃縮し、>10%エタノールを含む滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)中で製剤化した。この生成物の放射化学純度は、連続UV吸光度及び放射活性検出器を備えており、Ascentis RP-アミドC18分析カラム及び溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する、HPLCシステムで分析した。製剤化した製品の放射化学純度は、>99%と求まった。
取得したリストモードデータを25タイムフレームに再構築した(63分間のスキャン=4x10s、4x20s、4x60s、7x180s、6x360s)。画像の再構築は、散乱補正及び減衰補正を行わず、20回の反復で完全三次元最尤推定期待値最大化アルゴリズム(MLEM)により行った。再構築した動的PET画像は、PMODにおいて入手可能な生来マウスのMRIテンプレートに位置合わせを行い(co-registered)、上記の画像は、やはりまた、一式の関心体積(VOI)も組み込んだ(PMOD Technologies Ltd.、Zurich、スイス)。これらのVOI一式の助けにより、減衰修正済み時間活性曲線(TAC)を生成した。脳領域の取込値は、注入した放射活性及び体重に対して正規化した、パーセント標準取込値(%SUV)として表した。さらに、曲線下面積(AUC)を計算した。選択した関心領域(ROI)は、皮質、海馬、線条体及び小脳とした。
(付記)
(付記1)
式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
Xは、NR4、O及びSから選択され、
Yは、CR4及びNから選択され、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、シアノ、ハロ、低級アルキル(アミノ、アルキルアミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、場合により置換されているアミノ、ハロアルキル、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているか、又は
R1は、シアノ、ヘテロアリール、ハロ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、低級アルキル(アミノ、(アルキル)アミノ又はジ(アルキル)アミノにより場合により置換されている)、低級アルコキシ、場合により置換されているアミノ、ジ(アルキル)アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているフェニルであり、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-若しくは-(CR7R8)m-O-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)-若しくは-(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m(O)-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)(R7R8)m-であるか、又は
L1は-NR3-であり、L2は-C(O)CR7=CR8-であるか、又は
L1は-C(O)-であり、L2は-NR3であるか、又は
L1は-(R7R8)m-であり、L2は、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-であるか、又は
L1は存在せず、L2は存在しないか、又は
L1は、L2と一緒になって、-CH=CH-、-C≡C-又はヘテロシクリレンであり、
L3は-CH=CH-であるか、又はL3は存在せず、
R2は、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、
-OC(O)-R6、
-C(O)O-R6、
アミノ、
ハロ、
ハロアルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
シアノ、
(低級アルキル)チオ、
フェノキシ、
フェノキシメチル、
ヘテロアリールオキシ、
低級アルキルにより置換されているヘテロアリールオキシ、
ヒドロキシル、
低級アルケニルオキシ、
低級アルコキシ、
低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はハロにより置換されている低級アルコキシ、
低級アルキル、及び
アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル
から選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
R3は、水素及び低級アルキルから選択され、
R4は、水素、ハロ、シアノ及び低級アルキルから選択され、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及び低級アルキルから選択され
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、0、1又は2である)
を含む、イメージング剤であって、
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。
(付記2)
R1がフェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-1-オキシド、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-オン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、キノロン-2-イル、及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルから選択され、これらのそれぞれが、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ及び場合により置換されているアミノから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記1に記載のイメージング剤。
(付記3)
R1が、
Wは、CH、N及びN(O)から選択され、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、シアノ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、-NR10R11により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、-C(O)NR10R11及び-NR10R11から独立して選択され、
R10は、水素及び低級アルキルから選択され、
R11は、水素、低級アルキル及び-C(O)R12から選択され、
R12は、水素及び低級アルキルから選択される)
である、付記1に記載のイメージング剤。
(付記4)
WがCHである、付記3に記載のイメージング剤。
(付記5)
WがNである、付記3に記載のイメージング剤。
(付記6)
WがN(O)である、付記3に記載のイメージング剤。
(付記7)
pが1である、付記3から5のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記8)
R9が、シアノ、ハロ、メチル及びメトキシから選択される、付記6に記載のイメージング剤。
(付記9)
pが0である、付記3から5のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記10)
R1が、
W1及びW2は、CH及びNから選択されるが、ただし、W1及びW2の少なくとも一方はCHであることを条件とし、
pは、0、1及び2から選択され、
R9は、出現毎に、低級アルキルから独立して選択される)
である、付記1に記載のイメージング剤。
(付記11)
R1が、低級アルキルにより場合により置換されている1H-ピラゾール-4-イルである、付記10に記載のイメージング剤。
(付記12)
L1が-O-であり、L2が、-(CR7R8)m-又は-(CR7R8)m-O-である、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記13)
L1が-O-であり、L2が-(CR7R8)m-である、付記9に記載のイメージング剤。
(付記14)
R2が、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(ヒドロキシル、低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記9又は10に記載のイメージング剤。
(付記15)
L1が-NR3-であり、L2が-C(O)-又は-(CR7R8)m-である、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記16)
L1が-NR3-であり、L2は-C(O)-である、付記15に記載のイメージング剤。
(付記17)
R3が、水素である、付記15又は16に記載のイメージング剤。
(付記18)
R2が、フェニル、ピリジン-3-イル又はピラジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルキル、ヒドロキシル又は低級アルコキシにより場合により置換されている、付記15から17のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記19)
L1が-NR3-であり、L2が-(CR7R8)m-(mは1である)である、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記20)
R3が、水素である、付記19に記載のイメージング剤。
(付記21)
R2が、フェニル、又は低級アルコキシにより置換されているフェニルである、付記19又は20に記載のイメージング剤。
(付記22)
L1が-NR3-であり、L2が-(CR7R8)m-(mが0である)である、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記23)
R3が水素である、付記22に記載のイメージング剤。
(付記24)
R2が、フェニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル、ピリミジン-4-イル又はピリミジン-2-イルであり、これらのそれぞれが、低級アルコキシにより場合により置換されている、付記22又は23に記載のイメージング剤。
(付記25)
L1が存在せず、かつL2が存在しない、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記26)
R2が、フェニル、ピリミジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル、2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン-2-イル、1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン-2-イル又は5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン-2-イルであり、これらのそれぞれが、5-メトキシピリミジン-2-イル、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記25に記載のイメージング剤。
(付記27)
L1がL2と一緒になって、-CH=CH-又は-C≡C-である、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記28)
R2がフェニル又はピリジン-3-イルであり、これらのそれぞれが、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている、付記27に記載のイメージング剤。
(付記29)
L1がL2と一緒になって、ヘテロシクリレンである、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記30)
L1がL2と一緒になって、ピペラジン-1,4-ジイルである、付記29に記載のイメージング剤。
(付記31)
R2が、ヒドロキシル及び低級アルコキシから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されているピリミジン-2-イルである、付記29又は30に記載のイメージング剤。
(付記32)
L1が-(CR7R8)m-であり、L2が、-NR3-、-C(O)-若しくは-O-である、付記1から10のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記33)
R2が、ピリジン-2-イル、又は低級アルコキシにより置換されているピリジン-2-イルである、付記32に記載のイメージング剤。
(付記34)
XがOである、付記1から33のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記35)
XがSである、付記1から33のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記36)
XがNR4である、付記1から33のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記37)
YがCR4である、付記1から36のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記38)
R4が水素である、付記37に記載のイメージング剤。
(付記39)
R4がハロである、付記37に記載のイメージング剤。
(付記40)
R4がブロモである、付記39に記載のイメージング剤。
(付記41)
R4がシアノである、付記37に記載のイメージング剤。
(付記42)
R4が低級アルキルである、付記37に記載のイメージング剤。
(付記43)
R4がメチルである、付記42に記載のイメージング剤。
(付記44)
YがNである、付記1から43のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記45)
Z1、Z2、Z3及びZ4が、CHである、付記1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記46)
Z1がNであり、Z2、Z3及びZ4がCHである、付記1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記47)
Z2がNであり、Z1、Z3及びZ4がCHである、付記1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記48)
Z2及びZ4がNであり、Z1及びZ3がCHである、付記1から44のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記49)
化合物が、
tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル; 6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール; 3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;
6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;
2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;及び
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド
から選択される、付記1に記載のイメージング剤。
(付記50)
前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、11C、13N、15O及び18Fから選択される、付記1から49のいずれか一項に記載のイメージング剤。
(付記51)
有効量の付記1から50のいずれか一項に記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
(付記52)
前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体の脳におけるハンチントンタンパク質(HTTタンパク質)モノマー若しくは凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、付記51に記載の方法。
(付記53)
前記HTTタンパク質モノマー又は凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核に存在している、付記52に記載の方法。
(付記54)
病理過程が神経変性疾患である、付記52に記載の方法。
(付記55)
神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病及び脊髄小脳失調から選択される、付記54に記載の方法。
(付記56)
神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、付記55に記載の方法。
(付記57)
前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1~約20mCiを含む、付記51から56のいずれか一項に記載の方法。
(付記58)
前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、付記57に記載の方法。
(付記59)
前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、付記51から58のいずれか一項に記載の方法。
(付記60)
前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、付記59に記載の方法。
Claims (10)
- 式(I)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
Xは、Oであり、
Yは、CH又はNであり、
Z1、Z2、Z3及びZ4は、CH及びNから独立して選択されるが、ただし、Z1、Z2、Z3及びZ4のうちの少なくとも2つはCHであることを条件とし、
R1は、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-1-オキシド、ピリジン-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イル、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン-5-イル、1,2-ジヒドロピラジン-2-オン-5-イル、1,3-チアゾール-5-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン-7-イル、1H-イミダゾール-1-イル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル、キノロン-2-イル、及び5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イルであり、これらのそれぞれが、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、及びアミノから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されており、
L1は-O-であり、L2は、-(CR7R8)m-であり、L1はZ2又はZ3に結合し、
L3は存在せず、
R2は、フェニル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル、又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、ハロ;ヒドロキシル;低級アルコキシ;低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、又は(ジアルキル)アミノにより置換されている低級アルコキシ;低級アルキル;及び低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、又は(ジアルキル)アミノにより置換されている低級アルキルから選択される1つの基により場合により置換されており、
R5は、低級アルキル、低級アルコキシ及びハロから選択され、
R7は、水素であり、
R8は、水素及び低級アルキルから選択され、
nは、0又は1であり、
mは、1又は2である)。 - R2が、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-2-イル又は1H-ピラゾール-4-イルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルコキシ(アミノ、(アルキル)アミノ、(ジアルキル)アミノ又は低級アルコキシにより置換されている)、低級アルキル及び低級アルキル(低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換されている)から独立して選択される、1つの基により場合により置換されている、請求項1に記載の化合物又は塩。
- YがCHである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- YがNである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、及びアミノから独立して選択される1つ又は2つの基により場合により置換されている2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R1が、1つ又は2つの低級アルキル基により置換されている2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン-6-イルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R2が、ハロ;ヒドロキシル;低級アルコキシ;低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ、又は(ジアルキル)アミノにより置換された低級アルコキシ;低級アルキル;及び低級アルコキシ、アミノ、(アルキル)アミノ又は(ジアルキル)アミノにより置換された低級アルキルから独立して選択される1つの基により場合により置換されているピリジン-2-イルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- R2が、低級アルコキシにより置換されているピリジン-2-イルである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- Z1、Z2、Z3及びZ4が、独立してCHである、請求項1に記載の化合物又は塩。
- tert-ブチル4-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピペラジン-1-カルボキシレート;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(3-ブロモピリジン-4-イル)-6-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]-1,3-ベンゾチアゾール;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
6-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
2-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]ベンズアミド;
5-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-{[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-アミン;
5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(5-メトキシピラジン-2-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-メチル-4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
4-[5-(ピリミジン-5-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
3-{6-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-[5-(ピリジン-3-イルオキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-オン;
ジメチル({3-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]プロピル})アミン;
5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(3-メトキシフェニル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オール;
1-(ピリジン-2-イル)-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]エタン-1-オン;
6-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-ジヒドロイソキノリン-1-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-N-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-メトキシフェニル)エチル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-アミン;
3-{6-[2-(4-メトキシフェニル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-{6-[(Z)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-メトキシ-2-[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-メトキシ-6-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-7-オン;
2-(ピリジン-3-イル)-6-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[2-(ピリジン-3-イル)エチニル]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-{[(5-メトキシピリジン-2-イル)オキシ]メチル}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
4-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{5-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-4-カルボニトリル;
3-{6-[1-(5-メトキシピリジン-2-イル)エトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
4-{5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ピリジン-3-カルボニトリル;
6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-{[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ピラジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
1-メチル-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
5-[4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
3-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール; 3-{6-[(6-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル]ジメチルアミン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1,3-チアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)エトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-(1H-ピラゾール-4-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
3-{[(2-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-{5H,6H,7H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール;
7-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジン;
2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-7-イル}-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-(5-{[1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
2-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-イル)アセトアミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-2-アミン;
メチル({[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェニル]メチル})アミン;
4-(5-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
ジメチル({2-[4-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)フェノキシ]エチル})アミン;
5-{[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
4-[5-({1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}メトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]ピリジン-3-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-アミン;
3-{[(2-{2-ブロモ-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イル}-1-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]メチル}ピリジン;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
6-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-1-メチル-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1H-1,3-ベンゾジアゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピペラジン-1-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
3-[5-(ピリジン-3-イルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]-5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-2-カルボニトリル;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-N-{[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]メチル}ピリジン-2-アミン;
4-(5-{5H,6H-イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-3-イルメトキシ}-1-ベンゾフラン-2-イル)ピリジン-3-カルボニトリル;
5-({5-[2-(モルホリン-4-イル)エトキシ]ピリジン-2-イル}メトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-ブロモ-6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1-ベンゾフラン-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{[2-(4-クロロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバモイル}フェニルアセテート;
N-(2-フェニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド; 2-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[2-(4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]アセトアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-2-カルボキサミド;
6-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2H-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボキサミド;
3-(ベンジルオキシ)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
3-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノリン-2-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキサミド;
5-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]キノキサリン-6-カルボキサミド;
(2E)-3-(4-メトキシフェニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]プロパ-2-エンアミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(メチルスルファニル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
ベンジルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピラジン-2-オール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2R)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(2S)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-2-イル]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(5-メチルピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(2-メチルピリジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(3-フェノキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
6-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリダジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン;
5-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-(ピリジン-2-イルメトキシ)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1-ベンゾフラン-5-カルボキサミド;
2-フェニル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
4-[(6-メチルピラジン-2-イル)オキシ]-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
4-(フェノキシメチル)-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
2-フェノキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-シアノ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
2-メチル-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-4-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
4-ヒドロキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-1,2-オキサゾール-5-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-オール;
5-[(5-メトキシピラジン-2-イル)メトキシ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-メトキシ-5-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
3-{6-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン;
3-メトキシ-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリダジン;
3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
4-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ベンゾニトリル;
5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
3-メトキシ-5-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
4-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン;
2-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピラジン;
[(3-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}フェニル)メチル](メチル)アミン;
(5-メトキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-2-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-(1-ベンゾフラン-5-イル)-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}キノリン;
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-2-[4-(ピリミジン-2-イル)フェニル]-1,3-ベンゾオキサゾール;
2-[(E)-2-(4-メトキシフェニル)エテニル]-5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリミジン;
6-({[2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-3-アミン;
5-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-メチル-6-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
2-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピラジン;
5-{6-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-1-メチル-1,2-ジヒドロピラジン-2-オン;
6-(6-{[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-2-イル]メトキシ}-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;
5-メトキシ-2-({[2-(ピリジン-3-イル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル]オキシ}メチル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
3-{6-[(5-メトキシ-1-オキシドピリジン-1-イウム-2-イル)メトキシ]-[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル}ピリジン-1-イウム-1-オラート;
5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-(メチルカルバモイル)ピリジン-1-イウム-1-オラート;
(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メチルN-[2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]カルバメート;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-3-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド;
1-メチル-N-[2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド;
[(5-{5-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}ピリジン-3-イル)メチル](メチル)アミン;
6-{5-[(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)メトキシ]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル}-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン;又は
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-カルボキサミド
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CN107056723A (zh) * | 2017-04-21 | 2017-08-18 | 云南大学 | 一种具有抑制血管内皮生长因子受体信号传导的化合物 |
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CN111635400A (zh) | 2019-03-02 | 2020-09-08 | 察略盛医药科技(上海)有限公司 | 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途 |
WO2021127265A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Chdi Foundation, Inc. | Compounds and probes for imaging huntingtin protein |
WO2021224489A1 (en) | 2020-05-07 | 2021-11-11 | Ac Immune Sa | Novel compounds for diagnosis |
WO2022031946A1 (en) * | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Chdi Foundation, Inc. | Heterobiaryl compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein |
JP2024513913A (ja) * | 2021-04-08 | 2024-03-27 | シーエイチディーアイ ファウンデーション,インコーポレーテッド | ハンチンチンタンパク質をイメージングするためのイソインドリノン化合物及びイメージング剤 |
CN117545512A (zh) | 2021-04-27 | 2024-02-09 | Chdi基金会股份有限公司 | 用于对亨廷顿蛋白成像的氘化化合物和成像剂 |
WO2023283425A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-01-12 | Plexium, Inc. | Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2 |
WO2023084000A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Ac Immune Sa | 4h-imidazo[1,5-b]pyrazole derivatives for diagnosis |
WO2023083998A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Ac Immune Sa | Dihydropyrrolo[3,4c]-pyrazole derivatives and their use in diagnosis |
WO2023083961A1 (en) | 2021-11-10 | 2023-05-19 | Ac Immune Sa | Dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole derivatives and their use in diagnosis |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503984A5 (ja) | 1997-01-17 | 2004-11-04 | ||
JP2011521959A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規な置換されたインドール |
JP2011524864A (ja) | 2008-05-30 | 2011-09-08 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規な置換されたアザベンゾオキサゾール |
CN102391260A (zh) | 2011-09-29 | 2012-03-28 | 上海交通大学 | 3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 |
JP2012507534A (ja) | 2008-10-31 | 2012-03-29 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規置換アザベンゾオキサゾール類 |
JP2013545718A (ja) | 2010-11-30 | 2013-12-26 | 武田薬品工業株式会社 | 二環性化合物 |
WO2013163244A8 (en) | 2012-04-26 | 2014-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
US20140193340A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | University Of Massachusetts | Luciferin Amides |
JP2016525069A (ja) | 2013-07-17 | 2016-08-22 | 大塚製薬株式会社 | シアノトリアゾール化合物 |
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Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3985755A (en) | 1972-06-02 | 1976-10-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine containing isothiocyanobenzoxazoles |
US4198416A (en) | 1976-09-30 | 1980-04-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 5-Alkoxy-picolinic esters and anti-hypertensive composition containing 5-alkoxy-picolinic esters |
DE2909754A1 (de) * | 1979-03-13 | 1980-09-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
FR2524468B1 (fr) | 1982-04-06 | 1985-10-18 | Sandoz Sa | Nouveaux derives condenses du thiophene, leur preparation et leur utilisation comme azurants optiques |
JP2869561B2 (ja) * | 1989-05-22 | 1999-03-10 | 大塚製薬株式会社 | 血小板粘着抑制剤 |
US5041453A (en) * | 1990-05-30 | 1991-08-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4 |
JP2600644B2 (ja) * | 1991-08-16 | 1997-04-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾリルベンゾフラン誘導体 |
GB9203798D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
WO1994022846A1 (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Pfizer Inc. | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
GB9317949D0 (en) * | 1993-08-28 | 1993-10-13 | Stevens Malcolm F G | Benzothiazole compounds |
SI0729956T1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-04-30 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
JPH08325265A (ja) * | 1995-05-29 | 1996-12-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | チアゾリルベンゾフラン誘導体の製造方法、および該製造方法に用いられる化合物 |
ATE216384T1 (de) | 1996-01-22 | 2002-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazolylbenzofuranderivate und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten |
JPH11171886A (ja) | 1997-12-08 | 1999-06-29 | Mitsui Chem Inc | アミジンまたはグアニジンを側鎖にもつピロリルベンズイミダゾール誘導体 |
US6573264B1 (en) | 2000-10-23 | 2003-06-03 | Cv Therapeutics, Inc. | Heteroaryl alkyl piperazine derivatives |
WO2003048140A1 (fr) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Japan Tobacco Inc. | Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci |
NZ533666A (en) | 2001-12-20 | 2006-03-31 | Wyeth Corp | Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
CA2438032C (en) | 2003-03-14 | 2013-05-07 | University Of Pittsburgh | Benzothiazole derivative compounds, compositions and uses |
JP2007504283A (ja) | 2003-05-20 | 2007-03-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法 |
WO2005016384A1 (ja) | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤 |
TW200616974A (en) | 2004-07-01 | 2006-06-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
DE602007011897D1 (de) | 2006-02-15 | 2011-02-24 | Sanofi Aventis | Neue aminoalkohol-substituierte aryldihydroisochinolinone, herstellungsverfahren und ihre verwendung als medikamente |
JP2010501491A (ja) * | 2006-08-24 | 2010-01-21 | オーストラリアン ヌークリア サイエンス アンド テクノロジー オーガニゼイション | 末梢性ベンゾジアゼピン受容体をターゲッティングするためのフッ化リガンド |
JP5190893B2 (ja) * | 2006-12-25 | 2013-04-24 | 国立大学法人東北大学 | ベンゾキサゾール誘導体 |
WO2008134618A2 (en) * | 2007-04-27 | 2008-11-06 | The General Hospital Corporation | Novel imaging tracers for early detection and treatment of amyloid plaques caused by alzheimer's disease and related disorders |
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US20100267712A1 (en) | 2007-09-27 | 2010-10-21 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and | Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
US20090123373A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Yanming Wang | Amyloid-imaging agents |
US8153813B2 (en) | 2007-12-20 | 2012-04-10 | Abbott Laboratories | Benzothiazole and benzooxazole derivatives and methods of use |
WO2009146388A1 (en) | 2008-05-28 | 2009-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Voxel-based methods for assessing subjects using positron emission tomography |
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GB0905664D0 (en) * | 2009-04-02 | 2009-05-13 | Summit Corp Plc | Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy |
WO2010112874A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2, 1-b] [ 1, 3, 4 ] thiadiazole derivatives |
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JP2011168515A (ja) | 2010-02-17 | 2011-09-01 | Kowa Co | エリスロポエチン産生促進作用を有する2−アリールベンゾオキサゾール化合物 |
WO2012007510A1 (en) * | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for binding and imaging amyloid plaques and their use |
GB201306248D0 (en) * | 2013-04-05 | 2013-05-22 | Ucl Business Plc | Compounds and their uses |
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Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP2011524864A (ja) | 2008-05-30 | 2011-09-08 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 新規な置換されたアザベンゾオキサゾール |
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CN102391260A (zh) | 2011-09-29 | 2012-03-28 | 上海交通大学 | 3-甲酮-6-取代-苯并呋喃类化合物及其制备方法和用途 |
WO2013163244A8 (en) | 2012-04-26 | 2014-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazothiadiazole derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation |
US20140193340A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | University Of Massachusetts | Luciferin Amides |
JP2016525069A (ja) | 2013-07-17 | 2016-08-22 | 大塚製薬株式会社 | シアノトリアゾール化合物 |
JP6817207B2 (ja) | 2014-08-29 | 2021-01-20 | シーエイチディーアイ ファウンデーション,インコーポレーテッド | ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Heterocycles,2005年,65(7),P.1641-1654 |
Journal of the Institution of Chemists(India),1969年,41(Pt.4),P.138-141 |
Letters in Drug Design & Discovery,2014年,11(4),P.488-494 |
REGISTRY(STN)[online],2011年,[検索日2021.11.29] CAS登録番号1349562-21-5, 1349042-30-3,778543-33-2,445218-48-4 |
Rikagaku Kenkyusho Iho,1940年,19,P.802-806 |
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