JP6931019B2 - 多発性硬化症を処置するためのs1p受容体モジュレーター - Google Patents
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Description
における、S1P受容体モジュレーターの使用に関する。
2−アミノプロパン−1,3−ジオールまたは2−アミノプロパノール誘導体、例えば式
Xの基を含む化合物である。
。現在、8種のS1P受容体、すなわちS1P1〜S1P8が知られている。S1P受容
体モジュレーターは、典型的には、スフィンゴシンアナログ、例えば2−置換2−アミノ
プロパン−1,3−ジオールまたは2−アミノプロパノール誘導体、例えば式X:
Zは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、フェニル、フ
ェニル(OHにより置換されている)、C1−6アルキル{ハロゲン、C3−8シクロアル
キル、フェニルおよびフェニル(OHにより置換されている)からなる群から選択される1
から3個の置換基によって置換されている}、または、CH2−R4z{ここで、R4zは
、OH、アシルオキシまたは式(a):
R5zおよびR6zは、それぞれ独立して、H、またはC1−4アルキル(所望により1
、2または3個のハロゲン原子によって置換されている)である。)
の基である。}
であり;
R1zは、OH、アシルオキシまたは式(a)の基であり;
R2zおよびR3zは、それぞれ独立して、H、C1−4アルキルまたはアシルである。
]
の基を含む化合物である。
を含む際に得られる分子が1種以上のスフィンゴシン−1−ホスフェート受容体のアゴニ
ストとしてシグナルする限り、親水性であっても親油性であってもよくかつ1個以上の脂
肪族基、脂環基、芳香族基および/またはヘテロ環状基を含む部分に末端基として結合し
ている官能基である。
S1P1〜S1P8)のアゴニストとしてシグナルする化合物である。S1P受容体に結
合するアゴニストは、例えば、Gα−GTPおよびGβγ−GTPへの細胞内ヘテロトリ
マーGタンパク質の解離、および/またはアゴニスト結合受容体のリン酸化の増加および
下流のシグナル伝達経路/キナーゼの活性化を起こし得る。
セイで決定され得る:
化合物のS1P受容体モジュレーター活性は、ヒトS1P受容体S1P1、S1P2、S
1P3、S1P4およびS1P5について試験される。適切なヒトS1P受容体を安定的
に発現するトランスフェクトされたCHOまたはRH7777細胞から調製される膜タン
パク質への化合物誘発GTP[γ−35S]結合を定量することによって、機能性受容体活
性化を評価する。用いられるアッセイ法は、SPA(シンチレーション近接をベースとし
たアッセイ)である。簡潔に言えば、DMSO溶解化合物を連続希釈し、S1P受容体発
現膜タンパク質を、50mM Hepes、100mM NaCl、10mM MgCl
2、10μM GDP、0.1% 脂質非含有BSAおよび0.2nM GTP[γ−3
5S](1200Ci/mmol)の存在下で、固定したSPAビーズ (Amersham-Pharmacia)に加
える(10〜20μg/ウェル)。96ウェルマイクロタイタープレート中、室温で120
分間インキュベートした後、非結合GTP[γ−35S]を遠心分離によって分離する。膜
結合GTP[γ−35S]によって引き起こされるSPAビーズの発光を、TOPcountプレー
トリーダー(Packard)で定量する。EC50を、標準的なカーブ・フィッティング・ソフ
トウェアを用いて計算する。このアッセイにおいて、S1P受容体モジュレーターは、好
ましくは<50nMのS1P受容体への結合親和性を有する。
ミング特性を促進させる化合物で、例えば全身性免疫抑制を惹起せずに、二次リンパ組織
への循環からのリンパ球の再分配(好ましくは可逆性の)によるリンパ球減少症を誘発する
化合物である。ナイーブ細胞を隔離し;血液のCD4およびCD8 T細胞およびB細胞
を刺激し、リンパ節(LN)とパイエル板(PP)へ遊走させる。
S1P受容体モジュレーターまたはビークルを、ラットに、胃管栄養法によって、経口
で投与する。血液をモニターするために−1日で尾の血液を取り、個々の値のベースライ
ンとし、そして適用後2時間、6時間、24時間、48時間および72時間で尾の血液を
取る。このアッセイにおいて、S1P受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば
<20mg/kgで投与した際に50%まで末梢血リンパ球を減少させる。
●EP 627406A1に開示された化合物、例えば式I:
R1は、(C12−22)の直鎖または分枝鎖であり、
該鎖中、二重結合、三重結合、O、S、NR6(ここで、R6は、H、C1−4アルキ
ル、アリール−C1−4アルキル、アシルまたは(C1−4アルコキシ)カルボニルである
。)、およびカルボニルから選択される結合またはヘテロ原子を有していてもよく、かつ
/または
置換基として、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニルオキシ、C2−4アルキニル
オキシ、アリールC1−4アルキル−オキシ、アシル、C1−4アルキルアミノ、C1−
4アルキルチオ、アシルアミノ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、(C1−4アルコキ
シ)−カルボニルアミノ、アシルオキシ、(C1−4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよく;
あるいは
R1は、
フェニルアルキル (ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖の(C6−20)炭素鎖である
。)であるか;または
フェニルアルキル (ここで、アルキルは、直鎖または分枝鎖の(C1−30)炭素鎖であ
る。)であって、ここで、当該フェニルアルキルは、
所望によりハロゲンによって置換されている直鎖または分枝鎖の(C6−20)炭素鎖
、
所望によりハロゲンによって置換されている直鎖または分枝鎖の(C6−20)アルコ
キシ鎖、
直鎖または分枝鎖の(C6−20)アルケニルオキシ、
フェニル−C1−14アルコキシ、ハロフェニル−C1−4アルコキシ、フェニル−
C1−14アルコキシ−C1−14アルキル、フェノキシ−C1−4アルコキシまたはフ
ェノキシ−C1−4アルキル、
C6−20アルキルによって置換されているシクロアルキルアルキル、
C6−20アルキルによって置換されているヘテロアリールアルキル、
ヘテロ環C6−20アルキル、または
C2−20アルキルによって置換されているヘテロ環アルキル
{ここで、該アルキル部分は、
該炭素鎖中、二重結合、三重結合、O、S、スルフィニル、スルホニルまたはNR6
(ここで、R6は上で定義した通りである。)から選択される結合またはヘテロ原子を有し
ていてもよく、
置換基として、C1−4アルコキシ、C2−4アルケニルオキシ、C2−4アルキニ
ルオキシ、アリールC1−4アルキルオキシ、アシル、C1−4アルキル−アミノ、C1
−4アルキルチオ、アシルアミノ、(C1−4アルコキシ)カルボニル、(C1−4アルコ
キシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(C1−4アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハ
ロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有していてもよい。}
によって置換されており;
R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキルまたはアシル
である。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物;
、H、C1−6アルキルまたはアシルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物;
置換またはOHによって置換されているフェニル;R''4O(CH2)n;またはC1−6
アルキル (ハロゲン、C3−8シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(OHによって
置換されている)からなる群から選択される、1から3個の置換基によって置換されてい
る)であり;
Xは、H、または非置換もしくは置換されたp個の炭素原子を有する直鎖のアルキル、ま
たは非置換もしくは置換された(p−1)個の炭素原子を有する直鎖のアルコキシであって
、例えばC1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、C1−
6アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロC1−6アルキル、ハロゲン、非置換フ
ェニルおよびフェニル(C1−6アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシル
オキシ、アミノ、C1−6アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルおよび
ハロゲンからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されている)からな
る群から選択される、1から3個の置換基によって置換されており;Yは、H、C1−6
アルキル、OH、C1−6アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、C1−6アルキ
ルアミノ、アシルアミノ、ハロC1−6アルキルまたはハロゲンであり;Z2は、一重結
合またはq個の炭素原子を有する直鎖のアルキレンであり、
pおよびqは、それぞれ独立して、1から20の整数であり、ただし、6<p+q<23
であり、m'は、1、2または3であり、nは、2または3であり、
R''1、R''2、R''3およびR''4は、それぞれ独立して、H、C1−4アルキルまた
はアシルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物;
換であるか、または1から4個のハロゲンによって置換されている。)であり;naは、
1または2であり;R1sは、Hまたは(C1−4)アルキル (ここで、アルキルは、非置
換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であり;R1aは、H、OH、(
C1−4)アルキル、またはO(C1−4)アルキル (ここで、アルキルは、非置換である
か、または1から3個のハロゲンによって置換されている。)であり;R1bは、H、O
H、または(C1−4)アルキル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲン
によって置換されている。)であり;それぞれのR2aは、H、または(C1−4)アルキ
ル (ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)
から独立して選択され;R3aは、H、OH、ハロゲンまたはO(C1−4)アルキル (こ
こで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であり
;R3bは、H、OH、ハロゲン、(C1−4)アルキル (ここで、アルキルは、非置換で
あるか、またはヒドロキシによって置換されている。)、またはO(C1−4)アルキル (
ここで、アルキルは、非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている。)であ
り;Yaは、−CH2−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C(=NOH)−、OまたはS
であり、R4aは(C4−14)アルキルまたは(C4−14)アルケニルである。]
の化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物;
R3dは、水素、ヒドロキシ保護基または式:
R4dは、C1−4アルキルであり;
ndは、1から6の整数であり;
Xdは、エチレン、ビニレン、エチニレン、式:−D−CH2− (ここで、Dは、カルボ
ニル、−CH(OH)−、O、SまたはNである。)を有する基、アリールまたはアリール(
以下に定義したグループaから選択される3個までの置換基によって置換されている)で
あり;
Ydは、単結合、C1−10アルキレン、C1−10アルキレン(グループaおよびbか
ら選択される3個までの置換基によって置換されている)、炭素鎖の中間または末端にO
またはSを有するC1−10アルキレン、または、炭素鎖の中間または末端にOまたはS
を有するC1−10アルキレン(グループaおよびbから選択される3個までの置換基に
よって置換されている)であり;
R5dは、水素、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロ環基、C3−6シクロアル
キル(グループaおよびbから選択される3個までの置換基によって置換されている)、ア
リール(グループaおよびbから選択される3個までの置換基によって置換されている)、
またはヘテロ環基(グループaおよびbから選択される3個までの置換基によって置換さ
れている)であり;
R6dおよびR7dは、それぞれ独立して、H、または、グループaから選択される置換
基であり;
R8dおよびR9dは、それぞれ独立して、HまたはC1−4アルキル(所望によりハロ
ゲンによって置換されている)であり;
<グループa>は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族
アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、アシルアミ
ノ、シアノまたはニトロであり;
<グループb>は、C3−6シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基であり、それぞ
れは、所望によりグループaから選択される3個までの置換基によって置換されており;
ただし、R5dが水素であるとき、Ydは単結合または直鎖C1−10アルキレンである
。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステル、またはそれらの水和物;
Yeは、JP-14316985に開示された通りである。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、エステルまたは水和物;
Arは、フェニルまたはナフチルであり;mgおよびngは、それぞれ独立して、0また
は1であり;Aは、COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1−3アルキ
ル)OHおよび1H−テトラゾール−5−イルから選択され;R1gおよびR2gは、そ
れぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、COOHまたはC1−4アルキル(所望によりハ
ロゲンによって置換されている)であり;R3gは、H、またはC1−4アルキル(所望に
よりハロゲンまたはOHによって置換されている)であり;それぞれのR4gは、独立し
て、ハロゲンであるか、または所望によりハロゲン置換されているC1−4アルキルまた
はC1−3アルコキシであり;RgおよびMは、それぞれ、WO 03/062252A1中でBおよび
Cについてそれぞれ示した意味の一つを有する。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、それらの溶媒和物または水和物;
COOH、1H−テトラゾール−5−イル、PO3H2、PO2H2、−SO3Hまたは
PO(R5h)OHであって、ここで、R5hは、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4
アルキル、フェニル、−CO−C1−3アルコキシおよび−CH(OH)−フェニル (ここ
で、該フェニルまたはフェニル部分は、所望により置換されている。)から選択され;R
1hおよびR2hは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、COOH、または所望に
よりハロゲノで置換されたC1−6アルキルまたはフェニルであり;R3hは、H、また
はC1−4アルキル(所望によりハロゲンおよび/またはOHによって置換されている)で
あり;それぞれのR4hは、独立して、ハロゲノ、OH、COOH、C1−4アルキル、
S(O)0、1または2C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルコキ
シ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、該アルキル部分は、所望により1〜3
個のハロゲンによって置換されていてもよく;RhおよびMは、それぞれ、WO 03/062248
A2中でBおよびCについてそれぞれ示した意味を有する。]
の化合物、その薬理学的に許容される塩、それらの溶媒和物または水和物;
、例えば式IXaまたはIXb:
Akは、COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、PO
R5kOR5k、または1H−テトラゾール−5−イルであって、R5kは、HまたはC
1−6アルキルであり;
Wkは、結合、C1−3アルキレン、またはC2−3アルケニレンであり;
Ykは、C6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリールであり、所望によりハロゲン
、OH、NO2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ;ハロ置換C1−6アルキル、
およびハロ置換C1−6アルコキシから選択される1から3個の基によって置換されてお
り;
Zkは、WO 04/103306Aで示したヘテロ環基、例えばアゼチジンであり;
R1kは、C6−10アリールまたはC3−9ヘテロアリール(所望によりC1−6アル
キル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−4アルキル、C3−9ヘテロアリ
ール、C3−9ヘテロアリールC1−4アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シ
クロアルキルC1−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC3−8ヘテロシ
クロアルキルC1−4アルキルによって置換されている)であり;ここで、R1kの全て
のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン
、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、およびハロ置換−C1−6アルキルまたは−
C1−6アルコキシから選択される1から5個の基によって置換されていてもよく;
R2kは、H、C1−6アルキル、ハロ置換C1−6アルキル、C2−6アルケニルまた
はC2−6アルキニルであり:
R3kまたはR4kは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、OH、C1−6アルキル、C
1−6アルコキシ、またはハロ置換C1−6アルキルもしくはC1−6アルコキシである
。]
の化合物、およびそのN−オキシド誘導体またはプロドラッグ、
またはその薬理学的に許容される塩、それらの溶媒和物または水和物。
合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、および硫酸)との
塩、有機酸(例えば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸)との塩を含み、あるいは、適切なときは、
金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩)、アミン
(例えばトリエチルアミン)との塩および二塩基性アミノ酸(例えばリジン)との塩を含む。
本発明の化合物と塩の組み合わせは、水和物および溶媒和物の形態を含む。
6シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−C1−4アルキルである。)であってもよ
い。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖であ
っても分子鎖であってもよい。
アリールは、フェニルであってもナフチルであってもよく、好ましくはフェニルである
。
は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている。
炭素鎖が所望により置換されているフェニレンによって隔てられているとき、該炭素鎖は
好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、それは、好ましくは、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されて
いる。
、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されている)である化合物であり、
より好ましくは、R1がフェニルアルキル(C6−14アルキル鎖(所望によりハロゲンに
よって置換されている)によって置換されている)であって、かつ該アルキル部分が所望に
よりヒドロキシによって置換されているC1−6アルキルである化合物である。より好ま
しくは、R1は、フェニル−C1−6アルキル(該フェニル上で、直鎖または分枝鎖の、
好ましくは直鎖のC6−14アルキル鎖によって置換されている)である。該C6−14
アルキル鎖は、オルト位、メタ位またはパラ位であってもよく、好ましくはパラ位である
。
好ましくは、R2からR5はそれぞれHである。
テロ原子を有する5員から7員のヘテロ環基を表す。該ヘテロ環基の例は、上で記載した
ヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応す
るヘテロ環化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−
オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル
、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チ
オモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリ
ジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニルまた
はピラゾリジニルを含む。好ましいヘテロ環基は、5員または6員のヘテロアリール基で
あり、最も好ましいヘテロ環基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル
基である。
である。特に好ましい式IのS1P受容体アゴニストは、FTY720、すなわち以下に示した
遊離形または薬学的に許容される塩形(例えば塩酸塩)の2−アミノ−2−[2−(4−オク
チルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール(以後化合物Aとする。)である。
'2からR'5がそれぞれHであり、mが4である化合物、すなわち2−アミノ−2−{2
−[4−(1−オキソ−5−フェニルペンチル)フェニル]エチル}プロパン−1,3−ジオ
ール(以後化合物Bとする。)である。
WがCH3であり、R''1からR''3がそれぞれHであり、Z2がエチレンであり、Xが
ヘプチルオキシであり、YがHである化合物、すなわち2−アミノ−4−(4−ヘプチル
オキシフェニル)−2−メチル−ブタノール(以後化合物Cとする。)である。そのR−エ
ナンチオマーが特に好ましい。
ホスフェート(R2aがHであり、R3aがOHであり、XaがOであり、R1aおよび
R1bがOHである)である。好ましい式IVbの化合物は、化合物C−ホスフェート(R2
aがHであり、R3bがOHであり、XaがOであり、R1aおよびR1bがOHであり
、YaがOであり、R4aがヘプチルである)である。好ましい式Vの化合物は、化合物
B−ホスフェートである。
ブチル)−ベンゾ[b]チエン−6−イル]−2−メチルブタン−1−オールである。
フルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジ
ン−3−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。
、WO 05/000833、WO 05/103309、WO 05/113330またはWO 03/097028に開示されたように、
腫瘍の処置において、免疫抑制特性または抗血管新生特性を有するとして知られている。
起こす慢性炎症脱髄を伴う中枢神経系の免疫介在疾患である。多発性硬化症の治療は、部
分的にのみ有効であり、ほとんどの場合で、抗炎症処置および免疫抑制処置にもかかわら
ず、疾患の進行を短期間遅らせるのみである。従って、生物に影響を与える症候の減退、
軽減、安定化または緩和を含む、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症
候群)の阻害または処置に有効である薬剤の要請がある。
ロサイト喪失を含む。さらに、病変部はまた、著大な血管系成分を有し得る。近年、慢性
炎症および血管新生の間には確かな関連性が確立され、血管新生は、疾患の進行に重要な
役割を有すると見られている。
対して阻害効果を有することが見出されている。
1.1 必要な対象において、脱髄性疾患(例えばMS)に関連する血管新生を予防、阻害
または処置する方法であって、該対象に、治療有効量のS1P受容体モジュレーター(例
えば式IからIXbの化合物)を投与することを含む方法;
1.2 必要な対象において、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症候群
)の症候を緩和するまたは進行を遅らせる方法(該方法において、該疾患に関連する血管新
生が予防されるまたは阻害される)であって、該対象に、治療有効量のS1P受容体モジ
ュレーター(例えば式IからIXbの化合物)を投与することを含む方法;
1.3 必要な対象において、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症またはギランバレー症候群
)において、再発を軽減、予防または緩和する方法(該方法において、該疾患に関連する血
管新生が予防されるかまたは阻害される)であって、該対象に、治療有効量のS1P受容
体モジュレーター(例えば式IからIXbの化合物)を投与することを含む方法;
1.4 疾患の再発−寛解相である対象において、脱髄性疾患(例えば多発性硬化症または
ギランバレー症候群)の進行を遅らせる方法(該方法において、該疾患に関連する血管新生
が予防されるまたは阻害される)であって、該対象に、治療有効量のS1P受容体モジュ
レーター(例えば式IからIXbの化合物)を投与することを含む方法;
1.5 上で示した方法であって、S1P受容体モジュレーターが間歇投与される方法、
例えばS1P受容体が2もしくは3日に1回または週に1回投与される方法;
2. 1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、S1P受容体モジュレー
ター(例えば上で定義した式IからIXbの化合物)を含む、方法1.1から1.5の何れか1
つに使用するための医薬組成物;
3. 方法1.1から1.5の何れか1つに使用するためのS1P受容体モジュレーター、
例えば上で定義した式IからIXbの化合物;
4. 方法1.1から1.5の何れか1つに使用する医薬の製造に使用するためのS1P受
容体モジュレーター(例えば上で定義した式IからIXbの化合物)。
・再発−寛解型(RR−MS):1〜2週間に亘って起こり、かつしばしば1〜2ヶ月に亘
って回復する、別個の運動、感覚、小脳または視覚の発作。各エピソードで能力障害を起
こすが再発までの間は臨床的に安定している患者もいる。約85%の患者は、当初、 M
SのRR形態を経験するが、10年以内に約半数が二次進行型に進行する;
・二次進行型(SP−MS):当初のRRに続いて、再発が起こっても起こらなくても徐々
に能力障害が拡大する。主要な不可逆性能力障害は、その大部分がしばしばSPの間に現
れる;
・一次進行型(PP−MS):再発または寛解を一切することなく始めから疾患の進行が起
こる。約15%のMS患者がかかる;
・進行−再発型(PR−MS):始めから明確な急性再発を有する進行性疾患;再発の間の
期間における進行の継続によって特徴付けられる。
再発−寛解型(RR−MS)、二次進行型(SP−MS)、一次進行型(PP−MS)および進
行−再発型(PR−MS)のうちの1種以上の処置に有用であり得る。
アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル) エチル]プロパン−1,3−ジオールは、PP
−MSを処置するのに有用である。
上で特記した脱髄性疾患に関連する血管新生の予防または処置への有用性は、動物試験法
および臨床試験で、例えば以下に記載した方法に従って実証され得る。
疾患を、メスのLewisラットにおいて、完全フロイントアジュバント中に乳化させたモ
ルモット脊髄組織での免疫処置によって誘発させる。これは、11日目までに急性疾患を
引き起こし、続いて16日目付近でほぼ完全に寛解し、26日目付近で再発を起こす。2
6日目に、ラットを、イソフルラン(3%, 20L/分)で深く麻酔した後、胸郭切除し、心
臓の左心室を通じて灌流する。左心室を、リンス溶液(NaCl 0.9%, 250,00
0U/lヘパリン, 35℃)を含む気密性加圧シリンジに繋いだ翼状灌流セット(winged infu
sion set)(SV-19BLK; Termudo, Elkton, MD)の19径ニードルで穿孔する。右心房を流出口
とするために穿孔し、120mmHgの正確に制御された圧力下で、灌水を注入する。灌流を
5分間続け(20ml/分の一定速度で)、続いて、前固定溶液(pre-fixation solution)(P
BS中2% 過ホルムアルデヒド, 35℃)を加える。最後に、30ml以下のポリウレタ
ン樹脂(PUII4; Vasqtec, Zuerich, Switzerland)を同じ速度で注入する。48時間後、樹
脂充填脳および脊髄を動物から摘出し、7.5% KOH中、50℃で24時間解離させ
ることによって、柔組織を除去する。次いで、キャストを蒸留水で徹底的に洗浄し、蒸留
水中で保存した後、凍結乾燥によって乾燥する。これらの血管キャストを、ミクロコンピ
ュータ断層撮影法を用いて定量化する。
0.1から20mg/kgで経口投与されたとき、疾患関連血管新生を著しく遮断する。例えば
化合物Aの塩酸塩は、疾患関連血管新生を完全に遮断し、0.3mg/kgで経口投与されたと
き、再発相を完全に阻害する。化合物Aの塩酸塩が、0.3mg/kgで、2もしくは3日に1
回または週1回、経口投与されるとき、同様の効果が得られる。
S1P受容体アゴニスト、例えば式Iの化合物、例えば化合物Aの臨床的有益性試験
再発−寛解型MSを有する20人の患者に、該化合物を、0.5、1.25または2.5m
gの1日用量で経口投与する。患者の全身の臨床状態を、週1回内科医および臨床検査に
よって調べる。疾病状態および疾患進行における変化を、2月毎に放射線検査(MRI)お
よび身体検査によって評価する。始めに、患者は2〜6月間処置を行う。その後、疾患が
進行せず、かつ薬物が満足のいく耐容性を示す限り、処置を続ける。
評価のための主要な変数:安全性(有害事象)、標準血清生化学および血液学、磁気共鳴画
像(MRI)。
1日投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与方法および処置される状態の重症
度に依存して変化する。好ましい1日用量範囲は、1回投与または分割投与として、0.
1から100mgである。患者に適切な1日投与量は、例えば0.1から50mgのオーダー
の経口投与である。S1P受容体モジュレーターは、何れの慣用の経路によって投与され
てもよく、特に経腸で、例えば経口で、例えば錠剤、カプセル剤、飲用溶液で、経鼻で、
肺へ(吸入によって)、または、非経腸で、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で投与さ
れ得る。経口投与に適切な単位投与形は、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担
体と共に、約0.1から30mg、通常0.25から30mgのS1P受容体モジュレーターを
含む。すでに述べた通り、S1P受容体モジュレーター(例えば化合物A)は、あるいは、
例えば0.5から30mgの用量で、1日おきに、または週1回、間歇投与してもよい。
、または、例えばアジュバントとしてVEGF受容体アンタゴニストと組み合わせて投与
され得る。
ゼを阻害する、VEGF受容体を阻害する、またはVEGFに結合する化合物、タンパク
質または抗体を含み、例えば、以下の文献に一般的におよび具体的に開示された化合物、
タンパク質またはモノクローナル抗体、特に、WO 98/35958に開示されたもの、例えば1
−(4−クロロアニリノ)−4−(4−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容
される塩、例えばコハク酸塩、WO 00/27820に開示されたもの、例えばN−アリール(チオ
)アントラニル酸アミド誘導体、例えば2−[(4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−メ
トキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドまたは2−[(1−オキシド−
4−ピリジル)メチル]アミノ−N−[3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、ま
たはWO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899
およびEP 0 769 947に開示されたもの;M. Prewett et al, Cancer Research 59 (1999)
5209-5218に記載されたもの、F. Yuan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, p
p. 14765-14770, Dec. 1996に記載されたもの、Z. Zhu et al, Cancer Res. 58, 1998, 3
209-3214に記載されたもの、およびJ. Mordenti et al, Toxicologic Pathology, Vol. 2
7, no. 1, pp 14-21, 1999に記載されたもの;WO 00/37502 および WO 94/10202に記載さ
れたもの;M. S. O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328に記載されたAngiostatin(商
標);M. S. O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285に記載されたEndostatin(商標);
アントラニル酸アミド類;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;または抗VEGF抗体また
は抗VEGF受容体抗体、例えばRhuMabである。
の好ましい阻害剤である。該誘導体およびその製造、医薬製剤、および該化合物の製造方
法は、WO 00/59509、EP 02/04892、WO 01/10859、特に米国特許第6,258,812号に記載され
ており、これらは言及することによって本明細書に組み込まれる。
投与したVEGF受容体アゴニストの投与量は、用いられる併用薬のタイプ(例えばそれ
がステロイドであるかまたはカルシニューリン阻害剤であるか)、用いられる特定の薬物
、処置される状態などに応じて当然に変化するであろう。
5. 非毒性治療有効量のS1P受容体モジュレーターおよびVEGF受容体アンタゴニ
スト、例えば上記のVEGF受容体アンタゴニストを、同時にまたは連続して共投与する
ことを含む、上で定義した方法;
6. a) 本明細書で開示した、遊離形または薬学的に許容される塩形のS1P受容体モ
ジュレーターである第1薬物、および
b) VEGF受容体アンタゴニスト、例えば上記のVEGF受容体アンタゴニスト
を含む、薬学的組み合わせ物、例えばキット。該キットは、投与方法のための指示書を含
んでもよい。
選択された治療薬を1人の患者に投与することを含み、また、当該薬物は、必ずしも同一
の投与経路によって、または同時に投与されない処置レジメを含むことを意図している。
混合してまたは組み合わせて得られる製品を意味し、活性成分の固定化された組み合わせ
および固定化されない組み合わせを含む。“固定化された組み合わせ”という用語は、活
性成分(例えばS1P受容体モジュレーターおよびVEGF受容体アンタゴニスト)が、1
人の患者に、同時に1個の投与形で両方とも投与されることを意味する。“固定化されな
い組み合わせ”という用語は、活性成分(例えばS1P受容体モジュレーターおよびVE
GF受容体アンタゴニスト)が、1人の患者に、別の投与形で、同時に(simultaneously)
、同時に(concurrently)、または連続して、特定の時間制限なしで、両方とも投与される
ことを意味し、該投与は、患者の体内で、治療有効量の2種の化合物を提供する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予防する、阻害するまた
は処置する医薬の製造における、S1P受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義し
た式IからIXbの化合物の使用。
[2] PP−MSを予防する、阻害するまたは処置する医薬の製造における、S1P受
容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した式IからIXbの化合物の使用。
[3] 該S1P受容体モジュレーターが、式X:
[式中、
Zは、H、C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、フェニル、フ
ェニル(OHにより置換されている)、C 1−6 アルキル(ハロゲン、C 3−8 シクロアル
キル、フェニルおよびフェニル(OHにより置換されている)からなる群から選択される1
から3個の置換基によって置換されている)、または、CH 2 −R 4z {ここで、R 4z は
、OH、アシルオキシまたは式(a):
(式中、Z 1 は、直接結合またはOであり、好ましくはOであり;
R 5z およびR 6z は、それぞれ独立して、H、またはC 1−4 アルキル(所望により1
、2または3個のハロゲン原子によって置換されている)である。}
の基である。}
であり;
R 1z は、OH、アシルオキシまたは式(a)の基であり;
R 2z およびR 3z は、それぞれ独立して、H、C 1−4 アルキルまたはアシルである。
]
の基を含む、[1]または[2]に記載した使用。
[4] 該医薬が、VEGF受容体アンタゴニスト、例えば本明細書で定義したVEGF
受容体アンタゴニストと、例えば同時にまたは連続して、共投与される、[1]〜[3]
の何れかに記載した使用。
[5] 薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、S1P受容体モジュレーター、例
えば本明細書で定義した式IからIXbの化合物を含む、[1]〜[4]の何れかに記載し
た使用のための医薬組成物。
[6]a)S1P受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した、遊離形または薬学
的に許容される塩形の式IからXIbの化合物である第1薬物、および
b)VEGF受容体アンタゴニスト、例えば本明細書で定義したVEGF受容体アンタゴ
ニスト
を含む、薬学的組み合わせ物、例えばキット。
[7] 必要な対象において、脱髄性疾患、例えば多発性硬化症に関連する血管新生を予
防する、阻害するまたは処置する方法であって、該対象に、治療有効量のS1P受容体モ
ジュレーター、例えば本明細書で定義した式IからIXbの化合物を投与することを含む方
法。
[8] 必要な対象において、PP−MSを予防する、阻害するまたは処置する方法であ
って、該対象に、治療有効量のS1P受容体モジュレーター、例えば本明細書で定義した
式IからIXbの化合物を投与することを含む方法。
[9] 該S1P受容体モジュレーターが間歇投与される、[8]に記載した方法。
[10] 該S1P受容体モジュレーターまたはアゴニストが、遊離形または薬学的に許
容される塩形の、2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,
3−ジオール、2−アミノ−2−[4−(3−ベンジルオキシフェノキシ)−2−クロロフ
ェニル]エチル−1,3−プロパン−ジオール、または、1−{4−[1−(4−シクロヘキ
シル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジ
ル}−アゼチジン−3−カルボン酸である、[1]〜[9]の何れかに記載した方法、使
用、医薬組成物、または薬学的組み合わせ物。
[11] 該S1P受容体モジュレーターが、遊離形または薬学的に許容される塩形の2
−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールである
、[1]〜[10]の何れかに記載した方法、使用、医薬組成物または薬学的組み合わせ
物。
Claims (2)
- 2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩であるS1P受容体モジュレーターを含む、再発−寛解型多発性硬化症(RR−MS)を治療するための医薬組成物であって、
前記S1P受容体モジュレーターが0.5mgの1日用量で再発−寛解型多発性硬化症の患者に経口投与される、医薬組成物。 - 前記S1P受容体モジュレーターが2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール塩酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
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