JP6928964B2 - N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1h−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの薬学的塩およびそれらの結晶形 - Google Patents
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1h−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドの薬学的塩およびそれらの結晶形 Download PDFInfo
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Description
この出願は、35USC§119(e)の下で、2016年6月17日に出願された米国仮出願第62/351,749号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、様々な癌のような上皮成長因子受容体(EGFR)の突然変異型を介して媒介される疾患または医学的状態の治療または予防に有用な、N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(下記参照、化合物1)およびその薬学的に許容される塩の結晶形並びにその組成物に関する。
上皮成長因子受容体(EGFR、Her1、ErbB1)は、他のメンバーがHer2(Neu、ErbB2)、Her3(ErbB3)およびHer4(ErbB4)である4つの構造的に関連する細胞表面受容体のErbBファミリーの主要メンバーである。EGFRは、その内因性触媒チロシンプロテインキナーゼ活性を介して、その主要な細胞機能を発揮する。この受容体は、触媒的に不活性なEGFRモノマーを触媒的に活性なホモ二量体およびヘテロ二量体に変換する上皮成長因子(EGF)およびトランスフォーミング増殖因子−α(TGF−α)などの成長因子リガンドとの結合によって活性化される。これらの触媒的に活性な二量体は、細胞内チロシンキナーゼ活性を開始させ、特異的EGFRチロシン残基の自己リン酸化をもたらし、シグナル伝達タンパク質の下流活性化を誘発する。その後、シグナル伝達タンパク質は、最終的に細胞増殖、増殖、運動および生存の必須生物学的プロセスを媒介する複数のシグナル伝達カスケード(MAPK、AktおよびJNK)を開始する。
別の態様では、本発明は、N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドメタンスルホン酸塩(式2)の結晶形であって、メタンスルホン酸と遊離塩基とのモル比が約1:1である結晶形を提供する。
一態様では、本発明は、式1の化合物、すなわちN−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(遊離塩基)の結晶形であって、CuKα線を用いて測定される以下の2θ値を含む粉末X線回折パターンを有する結晶形を提供する:8.5°±0.2°、16.7°±0.2°、および25.2°±0.2°。
別の実施形態において、上記疾患または障害は癌である。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド(1)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドメタンスルホン酸塩(1:1)(2)
結晶形2Aは、ベージュの結晶性粉末であり、そのXRPDパターンを図5に示す。この結晶形は複屈折を示し、233.3℃のオンセット温度、融点前の〜0.40%の重量減少および170℃〜210℃での〜0.035%の重量減少を伴う融点を有する(PLM、図6;DSC、図7;TGA、図8)。
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド塩酸塩(1:1)(3)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド硫酸塩(1:1)(4)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドp−トルエンスルホン酸塩(1:1)(5)
N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミドクエン酸塩(1:1)(6)
5つの塩、すなわち、化合物3(HCl)、化合物4(硫酸)、化合物2(メシレート)、化合物5(トシレート)および化合物6(クエン酸)のXRPD/DSC/TGAの結果に基づき、化合物3が、最高の結晶性、最も高い融点(266.6℃)および最も少ない重量減少0.14%を示した。化合物4〜6は、130℃〜180℃の融点範囲を示し、TGAで1.8%〜6.2%の可変の重量減少を示した。結晶化度は、化合物3(HCl)>化合物4(硫酸塩)≒化合物2( メシレート)≒化合物4(トシレート)>化合物6(クエン酸塩)である。DVSの結果によれば、化合物3および化合物5は、わずかに吸湿性に分類され(それぞれ、0〜80%RHで0.76%および1.86%の重量増加)、これに対して化合物4および化合物2は吸湿性に分類される(それぞれ、0〜80%RHで10.60%および14.44%の重量増加)。いずれの塩についても、DVS試験後に形態の変換は観察されなかった。
粉末X線回折計(XRPD)
示差走査熱量測定(DSC)
熱重量分析(TGA)
偏光顕微鏡検査(PLM)
動的水蒸気吸着(DVS)
熱重量分析計/質量分析計(TGA−MS)
Claims (24)
- 粉末X線回折パターンが、CuKα線を用いて測定される以下の2θ値の2つ以上をさらに含む、請求項1に記載の結晶形:11.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.7°±0.2°、16.7°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°、23.2°±0.2°、および25.8°±0.2°。
- 示差走査熱量測定により測定したときに、約233.3℃のオンセット温度および/または約238.1℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項1または2に記載の結晶形。
- N−(2−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−メトキシ−5−((4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)フェニル)アクリルアミド硫酸塩(式4)の結晶形であって、硫酸と遊離塩基とのモル比が約1:1であり、CuKα線を用いて測定される以下の2θ値の3つ以上を含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形:5.6°±0.2°、7.3°±0.2°、11.0°±0.2°、11.9°±0.2°、14.3°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、22.2°±0.2°、24.9°±0.2°および26.3°±0.2°:
- CuKα線を用いて測定される以下の2θ値のすべてを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項4に記載の結晶形:5.6°±0.2°、7.3°±0.2°、11. 0°±0.2°、11.9°±0.2°、14.3°±0.2°、18.1°±0.2° 、19.0°±0.2°、19.6°±0.2°、19.9°±0.2°、22.2°± 0.2°、24.9°±0.2°および26.3°±0.2°。
- 示差走査熱量測定により測定したときに、約152.3℃のオンセット温度および/または約167.1℃のピーク温度を伴う融点を有する、請求項4または5に記載の結晶形。
- CuKα線を用いて測定される以下の2θ値のすべてを含む粉末X線回折パターンを有する、請求項7に記載の結晶形:5.9°±0.2°、8.0°±0.2°、13.2°±0.2°、19.0°±0.2°、25.6°±0.2°、および26.5°±0.2°。
- 粉末X線回折パターンが、CuKα線を用いて測定される以下の2θ値の2つ以上をさらに含む、請求項7または8に記載の結晶形:12.6°±0.2°、16.0°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、18.5°±0.2°、20.3°±0.2°、23.2°±0.2°、および25.8°±0.2°。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の結晶形、および薬学的に許容される担体、アジュバント、希釈剤、および/またはベヒクルを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の結晶形を含む、EGFR活性に関連する疾患または障害を治療するための医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、EGFRの1つまたは複数の変異体と関連している、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記EGFRの変異体が、L858R活性化変異体L858R、delE746−A750、G719S;エキソン19欠失活性化変異体;およびT790M耐性変異体からなる群から選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記疾患または障害が癌である、請求項11〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫、および甲状腺腫瘍並びにそれらの合併症から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記癌が脳腫瘍または肺癌である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記癌が転移性脳腫瘍である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤をさらに含む、請求項11〜17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が化学療法剤である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療剤が異なるEGFRモジュレーターである、請求項19に記載の医薬組成物。
- EGFRの変異体を阻害するための医薬組成物であって、請求項1〜9のいずれか1項に記載の結晶形を含む、医薬組成物。
- EGFR活性に関連する疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の結晶形の使用。
- 前記疾患または障害が、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、皮膚癌、副腎癌、子宮頸癌、リンパ腫および甲状腺腫瘍並びにそれらの合併症からなる群から選択される癌である、請求項22に記載の使用。
- 前記疾患または障害が脳腫瘍または肺癌である、請求項22に記載の使用。
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