JP6916798B2 - アミン類化合物の分析方法 - Google Patents
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Description
本願は、2016年8月29日に、日本に出願された特願2016−167038号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
[1]カルボキシル基を有するポリマー充填剤であって、前記カルボキシル基が前記ポリマー充填剤1g当たり1.50mmol以上導入され、
親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)による、前記ポリマー充填剤の表面のpH性を示す指数が1.30以上であり、かつ前記ポリマー充填剤の表面の親水性を示す指数が1.00以上1.30以下であることを特徴とする液体クロマトグラフィー充填剤。前記ポリマー充填剤の表面のpH性を示す指数は、テオブロミン(Tb)とテオフィリン(Tp)を、HILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定を行った際の分離係数α1(Tb/Tp)で定義される。また、前記ポリマー充填剤の表面の親水性を示す指数は、ウリジン(U)と2’−デオキシウリジン(2dU)を、HILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定を行った際の分離係数α2(U/2dU)で定義される。各分離係数α1,α2は、それぞれの物質の保持係数kの比であり、保持係数kはいずれも、トルエンの溶出時間をt0とし、それぞれの物質の溶出時間をtとした場合、k=(t−t0)/t0で定義される。ただし、前記HILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定条件としては、カラム温度が30℃、移動相が、(アセトニトリル):(酢酸10mmol/Lおよび酢酸アンモニウム10mmol/Lを添加した水)=90/10(混合前の容積)の混合液体である。
なお、本実施の形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。
本発明の液体クロマトグラフィー充填剤は、カルボキシル基を有するポリマー充填剤である。前記カルボキシル基が前記ポリマー充填剤1g当たり1.50mmol以上導入されることを特徴とする。また、親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)による、前記ポリマー充填剤の表面のpH性を示す指数が1.30以上であり、かつ前記ポリマー充填剤の表面の親水性を示す指数が1.00以上1.30以下である。
ここで、本発明に係るポリマー充填剤の表面のpH性を示す指数およびポリマー充填剤の表面の親水性を示す指数について説明する。
ポリマー充填剤の表面における、pH性を示す指数および親水性を示す指数は、2011年に池上らによって提唱されたHILICカラムの性能評価指数であり、一般的に適用可能な技術に基づく評価法によって定義される値である(Journal of Chromatography A,1218号,2011年,5903−5919頁)。これらの指数は、市販されている液体クロマトグラフ分析装置(例えば、Nexera−i(商品名、株式会社島津製作所製)、Agilent 1260 Infinity(アジレント・テクノロジー株式会社製)等)を用いることにより、メーカー、機種によらず再現良く得ることができる。ただし、これらの指数は、HILIC分離モードで測定される。そのHILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定条件は、検出器として紫外検出器(UV、波長:254nm)を用い、カラム温度が30℃、移動相が、(アセトニトリル):(酢酸10mmol/Lおよび酢酸アンモニウム10mmol/Lを添加した水)=90/10(混合前の容積)の混合液体である。
本発明に係るポリマー充填剤としては、少なくともカルボキシル基が導入された親水性ポリマーが用いられるが、カルボキシル基の他に、カルボキシアルキル基、スルホ基、スルホアルキル基等が導入された親水性ポリマーを用いることができる。
カルボキシル基が導入されたポリマー充填剤としては、カルボキシル基が化学修飾または被覆により導入されたポリマー充填剤が好ましい。このようなカルボキシル基が導入されたポリマー充填剤としては、ポリビニルアルコール樹脂またはポリヒドロキシ(メタ)アクリレート樹脂が好ましい。
本発明における体積平均粒径は、コールターカウンター法を用いて次のように測定される。すなわち、測定装置として精密粒度分布測定装置(商品名:Multisizer 4、ベックマン・コールター株式会社製)を用い、ポリマー充填剤0.2gにアイソトン(希釈液)25mLを添加し、超音波を3分間加えて分散させた後、約1000個の測定個数にて体積平均粒径を測定する。ポリマー充填剤の体積平均粒径を好ましい範囲に制御するには、風力分級、ふるい分けによる分級、沈殿を利用した分級等が用いられる。
本発明の液体クロマトグラフィーカラムは、例えば、円筒型等をなす液体クロマトグラフィー用ハウジング(以下、「ハウジング」と略す。)と、そのハウジングの内部に充填された充填剤とを備えるカラムが挙げられる。本発明の液体クロマトグラフィーカラムでは、充填剤としては、本発明の液体クロマトグラフィー充填剤が用いられる。
ハウジングの材質および大きさは、特に限定されない。ハウジングとしては、一般的に液体クロマトグラフィー用ハウジングとして用いられているステンレス製またはポリエーテルエーテルケトン(PEEK)樹脂製の円筒型ハウジングを用いることが好ましい。
本発明のアミン類化合物の分析方法は、本発明の液体クロマトグラフィーカラムを用い、その液体クロマトグラフィーカラムによる分離モードが、移動相として水溶性有機溶媒と水の混合溶媒を用いたHILIC分離モード、または逆相クロマトグラフィー(RP)とイオン交換クロマトグラフィーを組み合わせたミックスモードの分析方法である。ここで、アミン類化合物としては、アンモニアの水素原子の一部または全部を炭化水素基等の有機基で置換した構造を有する化合物を挙げることができる。
本発明のアミン類化合物の分析方法における移動相としては、水溶性有機溶媒と水の混合溶媒が用いられる。
水溶性有機溶媒としては、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、および、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられる。これらの中でも、水溶性有機溶媒としては、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフランからなる群から選ばれる少なくとも1種であることが好ましく、アセトニトリルであることがより好ましい。本発明のアミン類化合物の分析方法では、これらの水溶性有機溶媒の1種を単独で用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明のアミン類化合物の分析方法では、液体クロマトグラフィーカラムによる分離モードが、HILIC分離モード、またはRPとイオン交換クロマトグラフィーを組み合わせたミックスモードであるから、移動相である混合溶媒における水溶性有機溶媒と水の組成比率を調節することにより、HILIC分離モードとミックスモードとを選択して発現させることができる。
混合溶媒における水溶性有機溶媒と水の組成比率(混合前体積比)は、通常、水溶性有機溶媒:水=1:99〜99:1であることが好ましく、5:95〜95:5であることがより好ましい。
後述の実施例で示すように、カルボキシル基を充填剤1g当たり1.50mmol以上導入することにより、陽イオン交換作用が十分に働いてRPモードとイオン交換クロマトグラフィーとのミックスモードが発現するため、RPモードのみでは保持が難しいアミン類を十分に保持させることができるようになる。このとき、例えば、ウラシルをRP指標物質としたときのアドレナリンの保持係数は、2.0以上が好ましく、2.5以上がより好ましい。これが達成したときに、逆相クロマトグラフィー(RP)とイオン交換クロマトグラフィーを組み合わせたミックスモードが機能したとみなすことができる。
本発明のアミン類化合物の分析方法では、1つ以上のアミン類化合物を分離および分析でき、特に上記のミックスモードによれば、RPモードで保持されやすい芳香族化合物等の化合物と、RPモードだけでは親水性が強すぎて保持されないアミン類等のイオン性物質を1回の分析で同時に測定することも可能となる。
HILICによる、pH性を示す指数および親水性を示す指数について、上記の非特許文献(Journal of Chromatography A,1218号,2011年,5903−5919頁)に従って文献データの妥当性確認を行った。
カラムとしては、上記の非特許文献に記載されているZIC(登録商標) HILIC(内径2.0mm、長さ150mm、メルク株式会社製)を用いた。上記の非特許文献に記載されているpH性を示す指数は1.20、親水性を示す指数は2.03である。
液体クロマトグラフ分析装置としては、Nexera−i(商品名、株式会社島津製作所製)を用いた。測定条件は、上記の非特許文献に従って、検出器として紫外検出器(UV、波長:254nm)を用い、カラム温度が30℃、移動相組成が、(アセトニトリル):(酢酸10mmol/Lおよび酢酸アンモニウム10mmol/Lを添加した水)=90/10の比率(混合前の容積)の混合液体とした。また、移動相の流量を0.11mL/min(線流速:3.3cm/min)として、トルエン1000μg/mL、テオフィリン100μg/mL、テオブロミン100μg/mL、ウリジン100μg/mL、2−デオキシウリジン100μg/mL(いずれも移動相に溶解)の試験サンプルを順番に1μL注入して溶出時間を確認した後、pH性を示す指数および親水性を示す指数を算出した。
その結果、pH性を示す指数が1.24、親水性を示す指数が1.99であり、上記の非特許文献に記載されている値を再現できることが確認できた。
以下の実施例および比較例において、本装置および測定条件により、pH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた。ただし、比較例2のみ内径が4.6mmのカラムを用いたため、移動相の流量を0.55mL/min(線流速:3.3cm/min)、それぞれの試験サンプルの注入量を4μLとした。
(ゲルとカラムの作製)
充填剤には特開2007−191581号公報に記載されている方法に準じて、ポリビニルアルコール樹脂(粒子径5.0μm)基材に、カルボキシル基を基材1g当たり2.09mmol導入した、実施例1のポリマー充填剤(カルボキシル基が導入されたポリマー充填剤)を作製した。
なお、ポリビニルアルコール樹脂基材に導入されたカルボキシル基量を滴定により定量した。
このポリマー充填剤0.35gを、0.5mol/Lギ酸水溶液1.2mlに加えた後、超音波バスにて分散処理を施し、ギ酸水溶液にカルボキシル基導入充填剤が均一に分散したスラリー溶液を調製した。
得られたスラリー溶液を用いて、円筒型であり、内径2.0mm、長さ150mmのPEEK製ハウジング(株式会社巴製作所製)に、上記のポリマー充填剤を充填した。
すなわち、ハウジング内に、上記のスラリー溶液を注入し、ハウジングの入口側から出口側に向かって、水を通液することにより、スラリー溶液を29MPa(定圧)にて20分加圧し、ハウジング内にポリマー充填剤をからなる充填層を形成し、実施例1の液体クロマトグラフィーカラムを得た。
上述の方法に従って、実施例1の充填剤のpH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた結果、pH性を示す指数(テオブロミンとテオフィリンの分離係数α1(Tb/Tp))は1.44、親水性を示す指数(ウリジンと2’−デオキシウリジンの分離係数α2(U/2dU))は1.09であり、ウリジンが2’ −デオキシウリジンの後に溶出されていることから、HILIC用充填剤としての性能を有していることが確認できた。
実施例1のポリマー充填剤の分離係数α1(Tb/Tp)および分離係数α2(U/2dU)を測定したときのクロマトグラムを図1に示す。なお、図1において、符号1はトルエンのピークを示し、符号2はテオフィリン(Tp)のピークを示し、符号3は2’−デオキシウリジン(2dU)のピークを示し、符号4はウリジン(U)のピークを示し、符号5はテオブロミン(Tb)のピークを示す。
液体クロマトグラフ分析装置としては、Nexera−i(商品名、株式会社島津製作所製)を用い、検出器としては、紫外検出器(UV、波長:275nm)を用いて、実施例1の液体クロマトグラフィーカラムの評価を行った。
移動相としては、アセトニトリルと50mmol/Lギ酸水溶液を、アセトニトリル:50mmol/Lギ酸水溶液=20:80(混合前体積比)の割合で混合した混合溶液を用いた。
カラムの温度を40℃とし、カラム内における移動相の流量を0.2mL/min(線流速:6.0cm/min)として、ウラシル(RPモードにおけるt0指標物質)50μg/mLと、アミン類化合物であるアドレナリン1000μg/mLとの混合試料を2μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に、実施例1のカラムの評価におけるクロマトグラムを図2に示す。なお、図2において、符号1はウラシルのピークを示し、符号2はアドレナリンのピークを示す。
(ゲルとカラムの作製)
実施例1と同じポリビニルアルコール樹脂基材を用い、かつ実施例1と同様の方法により、カルボキシル基を基材1g当たり1.76mmol導入した、実施例2のポリマー充填剤(カルボキシル基が導入されたポリマー充填剤)を作製した。
このポリマー充填剤を、実施例1と同じハウジングに、実施例1と同様の方法により充填し、実施例2の液体クロマトグラフィーカラムを得た。
上述の方法に従って、実施例2のポリマー充填剤のpH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた結果、pH性を示す指数は1.37、親水性を示す指数は1.19であり、HILIC用充填剤としての性能を有していることが確認できた。
実施例1と同じ装置を用い、かつ実施例1と同様の測定条件により、ウラシル50μg/mLと、アドレナリン1000μg/mLとの混合試料を2μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に示す。
(ゲルとカラムの作製)
実施例1と同じポリビニルアルコール樹脂基材を用い、かつ実施例1と同様の方法により、カルボキシル基を基材1g当たり1.62mmol導入した、実施例3のポリマー充填剤(カルボキシル基が導入されたポリマー充填剤)を作製した。
このポリマー充填剤を、実施例1と同じハウジングに、実施例1と同様の方法により充填し、実施例3の液体クロマトグラフィーカラムを得た。
上述の方法に従って、実施例3のポリマー充填剤のpH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた結果、pH性を示す指数は1.33、親水性を示す指数は1.19であり、HILIC用充填剤としての性能を有していることが確認できた。
実施例1と同じ装置を用い、かつ実施例1と同様の測定条件により、ウラシル50μg/mLと、アドレナリン1000μg/mLとの混合試料を2μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に示す。
(ゲルとカラムの作製)
実施例1と同じポリビニルアルコール樹脂基材を用い、かつ実施例1と同様の方法により、カルボキシル基を基材1g当たり1.38mmol導入した、比較例1のポリマー充填剤(カルボキシル基が導入されたポリマー充填剤)を作製した。
このポリマー充填剤を、実施例1と同じハウジングに、実施例1と同様の方法により充填し、比較例1の液体クロマトグラフィーカラムを得た。
上述の方法に従って、比較例1のポリマー充填剤のpH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた結果、pH性を示す指数は1.22、親水性を示す指数は1.36であり、HILIC用充填剤としての性能を有していることが確認できた。
実施例1と同じ装置を用い、かつ実施例1と同様の測定条件により、ウラシル50μg/mLと、アドレナリン1000μg/mLとの混合試料を2μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に示す。
市販のカラムとして、カルボキシル基が導入されていないジオール基導入型の充填剤が充填されているHILIC用カラム(商品名:HILIC−1、内径4.6mm、長さ150mm、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)を用いた。
上述の方法に従って、比較例2のジオール基導入型の充填剤のpH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた結果、pH性を示す指数は1.00、親水性を示す指数は0.89であり、HILIC用カラムでありながら、親水性を示す指数が1.00よりも低いことが確認できた。
実施例1と同じ装置を用い、カラム内における移動相の流量を1.0mL/min(線流速:6.0cm/min)としたこと以外は実施例1と同様の測定条件により、ウラシル50μg/mLと、アドレナリン1000μg/mLとの混合試料を10μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に示す。
市販カラムとして、カルボキシル基が導入されていないアミド基導入型の充填剤が充填されているHILIC用カラム(商品名:Amide−80、内径2.0mm、長さ150mm、東ソー株式会社製)を用いた。
上述の方法に従って、比較例3のアミド基導入型の充填剤のpH性を示す指数および親水性を示す指数を求めた結果、pH性を示す指数は1.31、親水性を示す指数は1.65であり、HILIC用充填剤としての性能を有していることが確認できた。
実施例1と同じ装置を用い、かつ実施例1と同様の測定条件により、ウラシル50μg/mLと、アドレナリン1000μg/mLとの混合試料を2μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に示す。
市販カラムとして、pH性を示す指数および親水性を示す指数の妥当性評価に用いた、ZIC(登録商標) HILIC(内径2.0mm、長さ150mm、メルク株式会社製)を用いた。
上述の通り、pH性を示す指数は1.24、親水性を示す指数は1.99であり、HILIC用充填剤としての性能を有していることが確認できた。
実施例1と同じ装置を用い、かつ実施例1と同様の測定条件により、ウラシル50μg/mLと、アドレナリン1000μg/mLとの混合試料を2μL注入して、ウラシルとアドレナリンを分離分析した。
カラムの評価結果を表1に示す。
Claims (4)
- 液体クロマトグラフィーカラムを用い、
移動相として水溶性有機溶媒と水の混合溶媒を用い、
前記液体クロマトグラフィーカラムによる分離モードが、逆相クロマトグラフィー(RP)とイオン交換クロマトグラフィーを組み合わせたミックスモードであるアミン類化合物の分析方法であって、
前記液体クロマトグラフィーカラムは、液体クロマトグラフィー充填剤と、前記液体クロマトグラフィー充填剤が充填された液体クロマトグラフィー用ハウジングと、を備え、
前記液体クロマトグラフィー充填剤が、カルボキシル基が導入されたポリビニルアルコール樹脂またはポリヒドロキシ(メタ)アクリレート樹脂を含むポリマー充填剤であり、
前記ポリマー充填剤において、前記カルボキシル基が、前記ポリマー充填剤1g当たり1.50mmol以上導入され、
親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)による、前記ポリマー充填剤の表面のpH性を示す指数が1.30以上であり、かつ
前記ポリマー充填剤の表面の親水性を示す指数が1.00以上1.30以下であることを特徴とするアミン類化合物の分析方法、
前記ポリマー充填剤の表面のpH性を示す指数は、テオブロミン(Tb)とテオフィリン(Tp)を、HILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定を行った際の分離係数α1(Tb/Tp)で定義され、
前記ポリマー充填剤の表面の親水性を示す指数は、ウリジン(U)と2’−デオキシウリジン(2dU)を、HILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定を行った際の分離係数α2(U/2dU)で定義され、
各分離係数α1,α2は、それぞれの物質の保持係数kの比であり、
保持係数kはいずれも、トルエンの溶出時間をt 0 とし、それぞれの物質の溶出時間をtとした場合、k=(t−t 0 )/t 0 で定義され、
ただし、前記HILIC分離モードの液体クロマトグラフィー測定条件としては、
カラム温度が30℃であり、
移動相が、(アセトニトリル):(酢酸10mmol/Lおよび酢酸アンモニウム10mmol/Lを添加した水)=90/10(混合前の容積)の混合液体である。 - 前記ミックスモードにおいて、前記移動相としての前記混合溶媒における前記水溶性有機溶媒と水との組成比率(混合前体積比)は、水溶性有機溶媒:水=1:99〜70:30である請求項1に記載のアミン類化合物の分析方法。
- 前記水溶性有機溶媒が、アセトニトリル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、アセトン、メチルエチルケトンおよびテトラヒドロフランからなる群から選ばれる少なくとも1種である請求項1又は2に記載のアミン類化合物の分析方法。
- 前記水溶性有機溶媒が、アセトニトリルである請求項3に記載のアミン類化合物の分析方法。
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