JP6890116B2 - 架橋陽イオン交換ポリマー、組成物、および高カリウム血症の治療における使用 - Google Patents
架橋陽イオン交換ポリマー、組成物、および高カリウム血症の治療における使用 Download PDFInfo
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Description
10重量%〜約40重量%の線状ポリオールを含む医薬組成物であり、架橋陽イオン交換ポリマーは、(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物である。式11、式22、および式33は、以下の構造によって表される。
1、式2、および式3は、以下の構造によって表される。
点において、増大した有効性は、カリウムの糞便中***量によって測定される。本発明の組成物および/または方法は、有効量の、または一部の例では約10重量%〜約40重量%の線状ポリオール、および架橋脂肪族カルボン酸ポリマーを含む組成物を含み、線状ポリオールによって安定化されない、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約5%多くのカリウムを、抽出を必要とする動物対象から抽出する。
アミド含有モノマーである。
アリーレンであり、X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。
容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
架橋陽イオン交換ポリマー塩を含む医薬組成物であって、かつ前記組成物の総重量に基づいて、約10重量%〜約40重量%の線状ポリオールを含み、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、式1および2、式1および3、または式1、2、および3に対応する構造単位を含み、
式1、式2、および式3は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A1は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
医薬組成物。
(項目2)
架橋陽イオン交換ポリマー塩および線状ポリオールを含む医薬組成物であって、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、式1および2、式1および3、または式1、2、および3に対応する構造単位を含み、
式1、式2、および式3は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A1は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分であり、
前記線状ポリオールは、同一温度および貯蔵時間で、線状ポリオールを含有しないこと以外は同一の組成物と比較して、貯蔵時の前記陽イオン交換ポリマーからのフッ化物イオンの放出を減少させるために十分な量で、前記組成物中に存在し、貯蔵後の前記組成物中の無機フッ素は、1000ppm以下である、医薬組成物。
(項目3)
式1、2、および3によって表される前記構造単位は、以下の構造
によって表される、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目4)
前記ポリマーは、式1、2および3に対応する構造単位を含む、項目1〜3のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目5)
(i)式1に対応する前記構造単位が、重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、前記ポリマー中の式1、2、および3の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約85重量%を占め、式2に対応する前記構造単位対式3に対応する前記構造単位の重量比が、約4:1〜約1:4であるか、または
(ii)前記ポリマー中の式1の前記構造単位のモル分率が、重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、式1、2、および3の前記構造単位のモルの総数に基づいて、少なくとも約0.87であり、式2の前記構造単位対式3の前記構造単位のモル比が、約0.2:1〜約7:1であるか、
のいずれかである、項目1〜4のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記ポリマーは、式1および2に対応する構造単位を含む、項目1〜3のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記ポリマーは、式1および3に対応する構造単位を含む、項目1〜3のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目8)
架橋陽イオン交換ポリマー塩を含む医薬組成物であって、かつ前記組成物の総重量に基づいて、約10重量%〜約40重量%の線状ポリオールを含み、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、(i)式11および式22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、
式11、式22、および式33は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
医薬組成物。
(項目9)
架橋陽イオン交換ポリマー塩および線状ポリオールを含む医薬組成物であって、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、
前記線状ポリオールは、同一温度および貯蔵時間で、線状ポリオールを含有しないこと以外は同一の組成物と比較して、貯蔵時の前記ポリマーからのフッ化物イオンの前記放出を減少させるために十分な量で、前記組成物中に存在し、貯蔵後の前記組成物中の無機フッ素は、1000ppm以下であり、かつ
式11、式22、および式33は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、医薬組成物。
(項目10)
A11は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目11)
式11、22、および33は、以下の構造によって表される、
項目8〜10のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記ポリマーは、式11、22、および33に対応する構造単位を含む、項目8〜10のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目13)
(i)式11に対応するモノマーは、重合混合物中の式11、22、および33のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約85重量%を占め、式22に対応するモノマー対式33に対応するモノマーの重量比は、約4:1〜約1:4であるか、または
(ii)重合混合物中の式11のモノマーのモル分率は、式11、22、および33のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約0.87であり、重合混合物における式22のモノマー対式33のモノマーのモル比は、約0.2:1〜約7:1であるか、のいずれかである、
項目12に記載の医薬組成物。
(項目14)
前記ポリマーは、式11および22に対応する構造単位を含む、項目8〜11のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目15)
前記ポリマーは、式11および33に対応する構造単位を含む、項目8〜11のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目16)
前記陽イオン交換ポリマーは、加水分解、イオン交換、または加水分解およびイオン交換を経る、項目8〜15のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目17)
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目8〜16のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目18)
前記架橋陽イオン交換ポリマーは、(1)重合開始剤と(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかの前記モノマーとの、そして(2)加水分解剤との反応の生成物である、項目8〜17のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目19)
前記エーテル部分は、−(CH2)d−O−(CH2)e−または−(CH2)d−O−(CH2)e−O−(CH2)d−であり、式中、dおよびeは独立して、1〜5の整数であるか、または前記アミド部分は、−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−であり、式中、pは1〜8の整数である、項目18に記載の医薬組成物。
(項目20)
A11は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目8〜19のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目21)
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目8〜20のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目22)
前記加水分解剤は、強塩基である、項目18〜21のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記塩の前記陽イオンは、カルシウム、ナトリウム、またはそれらの組み合わせである、項目1〜22のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目24)
前記塩の前記陽イオンは、カルシウムである、項目23に記載の医薬組成物。
(項目25)
前記組成物は、前記組成物の総重量に基づいて、約15重量%〜約35重量%の線状ポリオールを含む、項目1〜24のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目26)
前記線状ポリオールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、マンニトール、リビトール、ソルビトール、キシリトール、トレイトール、ガラクチトール、イソマルト、イジトール、ラクチトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1〜25のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目27)
前記線状ポリオールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マツチトール、マンニトール、リビトール、ソルビトール、キシリトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目1〜25のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目28)
前記線状ポリオールは、ソルビトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせである、項目1〜25のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目29)
線状ポリオールの前記組成物、ポリマー、および水分または水の総重量に基づいて、10重量%〜25重量%の水分または水をさらに含む、項目1〜28のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目30)
貯蔵後の前記組成物中の無機フッ素は、1000ppm以下である、項目1、3〜8および10〜29のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目31)
無機フッ素の濃度は、約40℃で約6週間の貯蔵後、約1000ppm未満である、項目
1〜29のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目32)
無機フッ素の濃度は、約25℃で約6週間の貯蔵後、約500ppm未満である、項目1〜29のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目33)
無機フッ素の濃度は、約5℃で約6週間の貯蔵後、約300ppm未満である、項目1〜29のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目34)
R1、R2、X1、およびX2は非置換である、項目1〜33のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物。
(項目35)
胃腸管からカリウムを除去するための医薬組成物であって、前記治療は、項目1〜34のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含み、それによって、前記医薬組成物は、前記対象の前記胃腸管を通過し、治療上有効量のカリウムイオンを、前記対象の前記胃腸管から除去する、医薬組成物。
(項目36)
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記治療は、架橋陽イオン交換ポリマーまたは項目1〜34のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に1日1回投与することを含み、前記ポリマーの1日量は、1日3回投与される同一ポリマーの同一日量の少なくとも75%のカリウム結合能力を有する。
(項目37)
前記ポリマーは、式1および2、式1および3、または式1、2、および3に対応する構造単位を含み、式1、式2、および式3は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A1は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
項目36に記載のポリマーまたは組成物。
(項目38)
前記ポリマーは、(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、式11、式22、および式33は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
項目36に記載のポリマーまたは組成物。
(項目39)
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記治療は、有効量の架橋陽イオン交換ポリマーまたは項目1〜7、および23〜34のうちのいずれか1項に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に1日1回投与することを含み、前記ポリマーまたは前記組成物を1日1回摂取する対象の25%未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験し、前記ポリマーは、式1および2、式1および3、または式1、2、および3に対応する構造単位を含み、式1、式2、および式3は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A1は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物。
(項目40)
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記処置は、有効量の架橋陽イオン交換ポリマーまたは項目8〜34のうちのいずれか1項に記載の前記医薬組成物を、それを必要とする動物対象に1日1回投与するこ
とを含み、前記ポリマーまたは前記組成物を1日1回摂取する対象の25%未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験し、前記ポリマーは、(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかのモノマーを含む重合混合物の反応生成物であり、式11、式22、および式33は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物。
(項目41)
前記ポリマーまたは前記組成物は、1日2回投与される、項目36〜40のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目42)
前記ポリマーまたは前記組成物は、1日2回投与され、前記ポリマーまたは前記組成物を1日2回摂取する対象の25%未満は、中度または軽度の胃腸副作用を経験する、項目39または40に記載のポリマーまたは組成物。
(項目43)
1日2回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、1日3回投与される同一日量の同一ポリマーまたは同一組成物の少なくとも85%のカリウム結合能力を有する、項目41または42に記載のポリマーまたは組成物。
(項目44)
1日2回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、1日3回投与される同一日量の同一ポリマーまたは同一組成物の少なくとも95%のカリウム結合能力を有する、項目41または42に記載のポリマーまたは組成物。
(項目45)
1日1回または1日2回、前記ポリマーまたは組成物を摂取する対象の17%未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、項目39〜44のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目46)
1日1回または1日2回、前記ポリマーまたは組成物を摂取する前記動物対象は、深刻な胃腸副作用を経験しない、項目39〜44のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目47)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーまたは前記組成物は、1日3回投与される場合と同一日量の同一ポリマーまたは同一組成物とほぼ実質的に同一の耐容性を有する、項目39〜46のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目48)
A11は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目38および40〜47のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目49)
1日1回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、1日3回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーまたは前記同一組成物の少なくとも85%のカリウム結合能力を有する、項目35〜48のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目50)
1日1回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、1日3回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーまたは前記同一組成物の少なくとも95%のカリウム結合能力を有する、項目35〜48のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目51)
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目38および40〜50のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目52)
前記架橋陽イオン交換ポリマーは、(1)重合開始剤および(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかの前記モノマー、および(2)加水分解剤の反応の生成物である、項目38および40〜51のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目53)
前記エーテル部分は、−(CH2)d−O−(CH2)e−または−(CH2)d−O−(CH2)e−O−(CH2)d−であり、式中、dおよびeは独立して、1〜5の整数であるか、または前記アミド部分は、−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−であり、式中、pは1〜8の整数である、項目52に記載のポリマーまたは組成物。
(項目54)
A11は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目38および40〜53のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目55)
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目38および40〜54のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目56)
前記胃腸管からカリウムを除去するための線状ポリオール安定化架橋脂肪族カルボン酸ポリマーであって、前記治療は、有効量の線状ポリオール安定化架橋脂肪族カルボン酸ポリマーを投与することを含み、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約5%多くのカリウムを抽出する、線状ポリオール安定化架橋脂肪族カルボン酸ポリマー。
(項目57)
前記安定化ポリマーは、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約10%多くのカリウムを前記対象から抽出する、項目56に記載のポリマー。
(項目58)
前記安定化ポリマーは、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約15%多くのカリウムを前記対象から抽出する、項目56に記載のポリマー。
(項目59)
前記安定化ポリマーは、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約20%多くのカリウムを前記対象から抽出する、項目56に記載のポリマー。
(項目60)
血清カリウム値は、前記対象において減少する、項目35〜59に記載のポリマーまたは
組成。
(項目61)
前記対象は、高カリウム血症を経験している、項目35〜59に記載のポリマーまたは組成。
(項目62)
前記陽イオン交換ポリマーは、約10g/日〜約30g/日の用量で投与される、項目34〜61のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目63)
前記対象は、慢性腎疾患を罹患する、項目34〜61のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目64)
前記対象は、鬱血性心不全を罹患する、項目34〜63のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目65)
前記対象は、透析を受けている、項目63または64に記載のポリマーまたは組成物。
(項目66)
前記対象はヒトである、項目34〜65のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目67)
前記ヒトは、カリウム滞留をもたらす薬剤で治療されている、項目66に記載のポリマーまたは組成物。
(項目68)
前記陽イオン交換ポリマーおよびカリウム滞留をもたらす前記薬剤は、同時に投与される、項目67に記載のポリマーまたは組成物。
(項目69)
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤である、項目67または68に記載のポリマーまたは組成物。
(項目70)
前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナジプリル、ホシノプリル、またはそれらの組み合わせである、項目69に記載のポリマーまたは組成物。
(項目71)
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬である、項目67または68に記載のポリマーまたは組成物。
(項目72)
前記アンジオテンシン受容体遮断薬は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせである、項目71に記載のポリマーまたは組成物。
(項目73)
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アルドステロン拮抗剤である、項目67または68に記載のポリマーまたは組成物。
(項目74)
前記アルドステロン拮抗剤は、スピロノラクトン、エプレレノン、またはそれらの組み合わせである、項目73に記載のポリマーまたは組成物。
(項目75)
前記日量は、少なくとも5gの陽イオン交換ポリマーである、項目35〜74のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目76)
前記日量は、少なくとも7.5gの陽イオン交換ポリマーである、項目35〜74のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目77)
前記日量は、少なくとも10gの陽イオン交換ポリマーである、項目35〜74のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目78)
前記日量は、少なくとも15gの陽イオン交換ポリマーである、項目35〜74のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目79)
前記陽イオン交換ポリマーは、他の方法で製剤化されていない、項目35〜78のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目80)
前記陽イオン交換ポリマーは、実質的に食品と反応しない、項目35〜79のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目81)
前記陽イオン交換ポリマーは、ソルビトールを負荷した架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーである、項目35〜80のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目82)
R1、R2、X1、X2またはそれらの任意の組み合わせは、非置換である、項目35〜81のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目83)
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、カリウム結合ポリマーを、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記カリウム結合ポリマーは、酸または塩形態の酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーであり、、前記カリウム結合ポリマーは、約20μm〜約200μmの平均径を有する、略球状の粒子の形態であり、前記粒子の約4容量%未満が、約10μm未満の直径を有し、前記カリウム結合ポリマーは、約4000Pa未満の沈渣降伏応力、およびポリマー1gあたり10g未満の水の膨張率を有する、架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目84)
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、カリウム結合ポリマーを、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記カリウム結合ポリマーは、酸または塩形態の酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーであり、前記カリウム結合ポリマーは、約250μm未満の平均径を有する、略球状の粒子の形態であり、前記粒子の約4容量%未満が、約10μm未満の直径を有し、前記カリウム結合ポリマーは、ポリマー1gあたり10g未満の水の膨張率を有し、ポリマー粒子の水和および沈渣した塊は、約1,000,000Pa・s未満の粘度を有し、前記粘度は、0.01秒−1のせん断速度で測定される、架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目85)
血清カリウム値は、前記対象において減少する、項目83または84に記載のポリマー。(項目86)
前記対象は、高カリウム血症を経験している、項目83、84、または85に記載のポリマー。
(項目87)
前記平均径は、約25μm〜約150μmである、項目83〜86のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目88)
前記平均径は、約50μm〜約125μmである、項目83〜86のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目89)
前記粒子の約0.5容量%未満が、約10μm未満の直径を有する、項目83〜88のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目90)
前記粒子の約4容量%未満が、約20μm未満の直径を有する、項目83〜88のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目91)
前記粒子の約0.5容量%未満が、約20μm未満の直径を有する、項目83〜88のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目92)
前記粒子の約4容量%未満が、約30μm未満の直径を有する、項目83〜88のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目93)
前記ポリマーは、約1〜約5の膨張率を有する、項目83〜92のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目94)
前記ポリマーは、約1〜約3の膨張率を有する、項目83〜92のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目95)
前記沈渣降伏応力は、4000Pa未満である、項目84〜94のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目96)
前記沈渣降伏応力は、3000Pa未満である、項目83〜94のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目97)
前記沈渣降伏応力は、2500Pa未満である、項目83〜94のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目98)
前記ポリマーの水和および沈殿によって形成される、大量の前記ポリマー粒子は、約1,000,000Pa未満の粘度を有し、前記粘度は、0.01秒−1のせん断速度で測定される、項目83および85〜97のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目99)
前記沈殿した塊の粒子は、800,000Pa未満の粘度を有する、項目98に記載のポリマー。
(項目100)
前記沈殿した塊の粒子は、500,000Pa未満の粘度を有する、項目98に記載のポリマー。
(項目101)
乾燥形態の前記ポリマー粒子は、約14未満の圧縮性指数を有し、前記圧縮性指数は、100*(TD−BD)/TDと定義され、BDおよびTDは、それぞれバルク密度およびタップ密度である、項目83〜100のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目102)
前記圧縮性指数は、約10未満である、項目101に記載のポリマー。
(項目103)
前記粒子は、表面特徴の頂上から谷までの平均距離は、約2μm未満である、項目83〜102のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目104)
前記粒子は、重合後に研磨または粉砕されない、項目83〜103のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目105)
前記陽イオン交換ポリマーは、その他の方法で製剤化されない、項目83〜104のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目106)
前記陽イオン交換ポリマーは、実質的に食品と非反応性である、項目83〜105のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目107)
前記酸性基は、スルホン酸基、硫酸基、カルボン酸、ホスホン酸基、リン酸基、スルファミン酸基、またはそれらの組み合わせである、項目83〜106のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目108)
前記ポリマーは、1日1回前記対象に投与され、1日1回前記ポリマーを摂取する対象の25%未満が、軽度または中度の胃腸管副作用を経験する、項目83〜107のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目109)
前記ポリマーは、1日2回前記対象に投与され、1日2回前記ポリマーを摂取する対象の25%未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、項目83〜107のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目110)
1日1回または1日2回、前記ポリマーを摂取する対象の17%未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、項目108または109に記載のポリマー。
(項目111)
1日1回または1日2回、前記ポリマーを摂取する対象は、深刻な胃腸管副作用を経験しない、項目110に記載のポリマー。
(項目112)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーとほぼ実質的に同一の耐容性を有する、項目108〜111のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目113)
前記ポリマーは、1日1回前記対象に投与され、1日量の前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも75%のカリウム結合能力を有する、項目83〜112のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目114)
前記ポリマーは、1日2回前記対象に投与され、1日量の前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも75%のカリウム結合能力を有する、項目83〜112のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目115)
1日1回または2回投与される前記量の前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも85%のカリウム結合能力を有する、項目113または114に記載のポリマー。
(項目116)
1日1回または2回投与される前記量の前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも95%のカリウム結合能力を有する、項目113または114に記載のポリマー。
(項目117)
前記日量は、少なくとも5gの陽イオン交換ポリマーである、項目108〜116のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目118)
前記日量は、少なくとも7.5gの陽イオン交換ポリマーである、項目108〜116のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目119)
前記日量は、少なくとも10gのカリウム結合ポリマーである、項目108〜116のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目120)
前記日量は、少なくとも15gのカリウム結合ポリマーである、項目108〜116のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目121)
前記陽イオン交換ポリマーは、少なくとも1つの架橋体および少なくとも1つのモノマーに由来し、それらのプロトン化またはイオン化形態で酸性基を含有し、前記酸性基は、スルホン酸、硫酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルファミン酸、およびそれらの組み合わせから成る群から選択され、前記酸性基のイオン化の分率は、大腸における生理学的pHにおいて、約75%より大きい、項目83〜120のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目122)
前記陽イオン交換ポリマーは、その塩または酸形態であり、(i)式11および22、(ii)式11および33、または(iii)式11、22、および33のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、
式11、式22、および式33は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
項目83〜120のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目123)
A11は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目122に記載のポリマー。
(項目124)
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目122または123に記載のポリマー。
(項目125)
前記陽イオン交換ポリマーは、架橋脂肪族カルボン酸ポリマーである、項目83〜120のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目126)
前記陽イオン交換ポリマーは、架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーである、項目83〜120のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目127)
前記対象はヒトである、項目83〜126のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目128)
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、1日1回または1日2回、架橋陽イオン交換ポリマーを、約20μm〜約200μm
の平均径を有する略球状の粒子の形態で、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記粒子の約4容量%未満が、約10μm未満の直径を有し、1日1回または1日2回投与される、1日量の前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーの少なくとも75%のカリウム結合能力を有する、架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目129)
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、1日1回または1日2回、架橋陽イオン交換ポリマーを、約250μm未満の平均径を有する略球状の粒子の形態で、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記粒子の約4容量%未満が、約10μm未満の直径を有し、かつポリマー1gあたり10g未満の水の膨張率を有し、1日1回または1日2回投与される、1日量の前記ポリマーは、1日3回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーの少なくとも75%のカリウム結合能力を有する、架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目130)
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、1日1回または1日2回、架橋陽イオン交換ポリマーを、約250μm未満の平均径を有する略球状の粒子の形態で、それを必要とする動物対象に投与することを含み、かつ前記粒子の約4容量%未満が、約10μm未満の直径を有し、1日1回または1日2回、前記ポリマーを摂取する対象の25%未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目131)
血清カリウム値は、前記対象において減少する、項目128〜130のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目132)
前記対象は、高カリウム血症を経験している、128〜131のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目133)
前記平均径は、約25μm〜約150μmである、項目128〜132のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目134)
前記平均径は、約50μm〜約125μmである、項目128〜132のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目135)
前記粒子の約0.5容量%未満が、約10μm未満の直径を有する、項目128〜134のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目136)
前記粒子の約4容量%未満が、約20μm未満の直径を有する、項目128〜134のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目137)
前記粒子の約0.5容量%未満が、約20μm未満の直径を有する、項目128〜134のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目138)
前記粒子の約4容量%未満が、約30μm未満の直径を有する、項目128〜134のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目139)
1日1回または1日2回投与される前記ポリマーの前記量は、1日3回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも80%のカリウム結合能力を有する、項目128〜138のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目140)
1日1回または1日2回投与される前記量の前記ポリマーは、1日3回投与される同一量の前記同一ポリマーの少なくとも90%のカリウム結合能力を有する、項目128〜13
8のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目141)
3つ以上のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む、架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記モノマーは、式11、式22、および式33に対応し、
(i)式11に対応するモノマーは、前記重合混合物中の式11、22、および33のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約85重量%を占め、かつ式22に対応するモノマー対式33に対応するモノマーの重量比は、約4:1〜約1:4であるか、または
(ii)前記重合混合物中の式11のモノマーのモル分率は、式11、22、および33のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約0.87であり、重合混合物における式22のモノマー対式33のモノマーのモル比は、約0.2:1〜約7:1であり、かつ
式11、式22、および式33は、以下の構造に対応し、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目142)
式11、式22、および式33は、以下の構造に対応する、
項目141に記載のポリマー。
(項目143)
A11は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目141に記載のポリマー。
(項目144)
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目141〜143のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目145)
酸または塩形態の架橋陽イオン交換ポリマーであって、項目141〜144のうちのいずれか1項に記載の前記架橋ポリマーおよび加水分解剤の反応生成物を含む、陽イオン交換ポリマー。
(項目146)
A11は、カルボン酸、ホスホン酸基、またはリン酸基である、項目141〜145のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目147)
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目141〜146のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目148)
式1、2、および3に対応する構造単位を含む架橋陽イオン交換ポリマーであって、
(i)式1に対応する前記構造単位は、前記重合反応において使用されるモノマーの前記量から計算される、前記ポリマー中の式1、2、および3の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約85重量%を占め、式2に対応する構造単位対式3に対応する構造単位の重量比は、約4:1〜約1:4であるか、または
(ii)前記ポリマー中の式1の前記構造単位のモル分率は、前記重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、式1、2、および3の構造単位のモル総数に基づいて、少なくとも約0.87であり、式2の構造単位対式3の構造単位のモル比は、約0.2:1〜約7:1であり、かつ
式1、式2、および式3は、以下の構造に対応し、
式中、
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A1は、その塩または酸形態で、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマー。
(項目149)
式1、式2、および式3は、以下の構造に対応する、項目143に記載のポリマー。
(項目150)
式3または33のX2は、(a)−(CH2)d−O−(CH2)e−または−(CH2)d−O−(CH2)e−O−(CH2)d−のいずれかから選択されるエーテル部分であって、式中、dおよびeは独立して、1〜5の整数であるか、または(b)前記式−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−のアミド部分であって、式中、pは1〜8の整数であるか、または(c)式3または33は、前記エーテル部分および前記アミド部分を有する構造単位の混合物である、項目141および143〜148のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目151)
X2は前記エーテル部分であり、dは1〜2の整数であり、かつeは1〜3の整数である、項目150に記載のポリマー。
(項目152)
X2は前記アミド部分であり、pは4〜6の整数である、項目150に記載のポリマー。(項目153)
X2はアルキレンである、項目141および143〜148のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目154)
X2はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンである、項目153に記載のポリマー。
(項目155)
X2はブチレンである、項目153に記載のポリマー。
(項目156)
X1はフェニレンである、項目141、143〜148および150〜155のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目157)
R1およびR2は水素である、項目141、143〜148および150〜156のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目158)
A11は保護されているカルボン酸である、項目141、143〜148および150〜157のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目159)
保護されているカルボン酸は、−C(O)O−アルキルである、項目158に記載のポリマー。
(項目160)
前記加水分解剤は、強塩基である、項目145および150〜159のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目161)
強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、またはそれらの組み合わせである、項目160に記載のポリマー。
(項目162)
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式22のモノマー対式33のモノマーの重量比は、約2:1〜1:2である、項目141〜145および150〜161のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目163)
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式22のモノマー対式33のモノマーの重量比は、約1:1である、項目141〜145および150〜161のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目164)
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式22のモノマー対式33のモノマーのモル比は、0.2:1〜3.5:1である、項目141〜145および150〜161のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目165)
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式22のモノマー対式33のモノマーのモル比は、0.5:1〜約1.3:1である、項目141〜145および150〜161のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目166)
架橋陽イオン交換ポリマーにおける式2の構造単位対式3の構造単位のモル比は、0.2:1〜3.5:1である、項目148〜161のうちのいずれか1項に記載のポリマー。(項目167)
架橋陽イオン交換ポリマーにおける式2の構造単位対式3の構造単位のモル比は、0.5:1〜1.3:1である、項目148〜161のうちのいずれか1項に記載のポリマー。(項目168)
前記塩の陽イオンは、カルシウム、ナトリウム、またはそれらの組み合わせである、項目141〜167のうちのいずれか1項に記載のポリマー。
(項目169)
前記塩の陽イオンはカルシウムである、項目168に記載のポリマー。
(項目170)
項目141〜169のうちのいずれか1項に記載の架橋陽イオン交換ポリマー、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目171)
架橋陽イオン交換ポリマーを形成する方法であって、3つ以上のモノマーを含む混合物を接触させて、前記架橋陽イオン交換ポリマーを形成することを含み、前記モノマーは、式11、式22、および式33に対応し、
(i)式11に対応するモノマーは、重合混合物中の式11、22、および33のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約85重量%を占め、式22に対応するモノマー対式33に対応するモノマーの重量比は、約4:1〜約1:4であるか、または
(ii)前記重合混合物中の式11のモノマーのモル分率は、式11、22、および33のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約0.87であり、前記重合混合物中の式22のモノマー対式33のモノマーのモル比は、約0.2:1〜約7:1であり、かつ
式11、式22、および式33は、以下の構造に対応し、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A11は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
方法。
(項目172)
式11、22、および33は、以下の構造
に対応する、項目171に記載の方法。
(項目173)
前記架橋陽イオン交換ポリマーを加水分解剤で加水分解することをさらに含む、項目171または172に記載の方法。
(項目174)
重合収率は、少なくとも約85%である、項目171または172に記載の方法。
(項目175)
加水分解ステップ後の前記収率は、少なくとも約85%である、項目173に記載の方法。
(項目176)
A11は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目171〜175のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目177)
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目171〜176のうちのいずれか1項に記載の方法。
(項目178)
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記治療は、項目170に記載の医薬組成物、または項目141〜169のうちのいずれか1項に記載のポリマーを、それを必要とする動物対象に投与することを含み、それによって、前記医薬組成物または前記ポリマーは、前記対象の胃腸管を通過し、治療上有効量のカリウムイオンを前記対象の胃腸管から除去する、架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物。
(項目179)
前記動物対象は哺乳類であり、項目141〜169のうちのいずれか1項に記載の前記ポリマーが、前記対象に投与される、項目178に記載のポリマーまたは組成物。
(項目180)
前記対象は、慢性腎疾患を罹患する、項目178または179に記載のポリマーまたは組成物。
(項目181)
前記対象は、鬱血性心不全を罹患している、項目178または179に記載のポリマーまたは組成物。
(項目182)
前記対象は、透析を受けている、項目180または181に記載のポリマーまたは組成物。
(項目183)
前記対象は、高カリウム血症を経験している、項目178〜182のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目184)
前記対象はヒトである、項目178〜183のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目185)
前記カリウム結合ポリマーは、約10g/日〜約30g/日の用量で投与される、項目178〜184のうちのいずれか1項に記載のポリマーまたは組成物。
(項目186)
前記ヒトは、カリウム滞留をもたらす薬剤で治療されている、項目184または185に記載のポリマーまたは組成物。
(項目187)
前記カリウム結合ポリマーおよびカリウム滞留をもたらす前記薬剤は、同時に投与される、項目186に記載のポリマーまたは組成物。
(項目188)
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤である、項目186または187に記載のポリマーまたは組成物。
(項目189)
前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナジプリル、ホシノプリル、またはそれらの組み合わせである、項目188に記載のポリマーまたは組成物。
(項目190)
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬である、項目186または187に記載のポリマーまたは組成物。
(項目191)
前記アンジオテンシン受容体遮断薬は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせである、項目189に記載のポリマーまたは組成物。
(項目192)
カリウム滞留をもたらす薬剤は、アルドステロン拮抗薬である、項目186または187に記載のポリマーまたは組成物。
(項目193)
前記アルドステロン拮抗薬は、スピロノルアクトン、エプレレノン、またはそれらの組み合わせである、項目192に記載のポリマーまたは組成物。
本発明は、ポリオールおよび架橋陽イオン交換ポリマーの塩を含む医薬組成物を対象とし、当該ポリオールは、貯蔵中に陽イオン交換ポリマーからのフッ素イオンの放出を減少させるために十分な量で存在する。一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、追加で水を含み、これも貯蔵中に陽イオン交換ポリマーからのフッ素イオンの放出を減少させるか、または減少を支援するために十分な量で存在する。一般に、フルオロ基および酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーの塩は、少なくとも2つ、および任意で3つの異なるモノマー単位の重合の生成物である。通常、一方のモノマーは、フルオロ基および酸性基を含み、他方のモノマーは、二官能性アリーレンモノマーまたは二官能性アルキレン、エーテル、またはアミド含有モノマー、あるいはそれらの組み合わせである。これらの医薬組成物は、胃腸管においてカリウムと結合するために有用である。好適な実施形態において、線状ポリオールは、線状糖アルコールである。異なる投薬レジメンにおける有効性および/または耐容性の増大が、線状ポリオールを含まず、任意で水を含むことがない組成物と比較して見られる。
せから成る群から選択され、最も好ましくは、キシリトール、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。好ましくは、医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、約15重量%〜約35重量%の安定化ポリオールを含有する。様々な実施形態において、この線状ポリオール濃度は、同一温度および貯蔵時間において、安定化ポリオールを含有しないことを除いて同一の組成物と比較して、陽イオン交換ポリマーからのフッ素イオンの放出を減少させるために十分である。
本発明は、特定の粒径および粒径分布の組み合わせ、粒子形状、降伏応力、粘度、圧縮性、表面形態、および/または膨張率を有する架橋陽イオン交換ポリマーの投与によって、カリウムを、除去を必要とする動物対象から除去するか、または高カリウム血症を治療するための方法を対象とする。ポリマーは、インビボでカリウムと交換して、必要とする対象の胃腸管からカリウムを除去することができる、陽イオンを含み、したがって、カリウム結合ポリマーである。架橋陽イオン交換ポリマーおよびカリウム結合ポリマーという用語は、本明細書において同義的に使用される。当業者であれば理解するように、ポリマーのある種の特性は、ポリマー形態の物理特性に由来するため、一般に粒子という用語を使用して、そのような特性を示す。
ることであり、粘度は、0.01秒−1のせん断速度として測定される。この粘度は、ポリマーをわずかに過剰なシミュレート腸液(USP<26>)と完全に混合し、混合物を3日間37℃で沈渣させ、沈渣した湿式ポリマーから遊離液を移すことによって調製される、湿式ポリマーを使用して測定される。この湿式ポリマーの安定状態でのせん断粘度は、Bohlin VOR Rheometer(Malvern Instruments Ltd.,Marvern,U.K.から入手可能)または同等の機器を使用して、平行プレート形状(上部プレートは直径15mmであり、下部プレートは直径30mm、プレート間の間隙は1mm)で、温度を37℃に維持して、決定することができる。
定化したそのようなポリマーの塩を用いて、高カリウム血症を長期的に治療する方法も対象とし、ポリマーは、略球状粒子の形態である。
たはまったくないはずである。一部の実施形態において、十分に耐容されるとは、胃腸副作用に対する明らかな用量応答関係がないことを意味する。これらの実施形態の一部において、十分に耐容されるとは、以下、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、胃炎、吐き気、および嘔吐から成る群から選択される影響を含む、胃腸副作用が、統計的に有意な数の対象から報告されないことを意味する。特に、実施例は、対象において深刻な胃腸副作用がないことも示す。
に隣接して位置する。電子求引性置換基の好適な位置は、酸性基に対してα位置の炭素原子に結合される。一般に、電子求引性置換基は、ヒドロキシル基、エーテル基、エステル基、酸性基、またはハロゲン化物原子である。より好ましくは、電子求引性置換基は、ハロゲン化物原子である。最も好ましくは、電子求引性置換基は、フッ化物であり、酸性基に対してα位置の炭素原子に結合される。酸性基は、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、またはそれらの組み合わせである。
H−(CH2)p−NH−C(O)−であり、式中、pは1〜8の整数である。一部の例において、pは4〜6の整数である。
合させることができる。
造単位、または式3の構造単位に結合することができ、式2および3の構造単位は、同一範囲の結合可能性を有する。
重合混合物は、通常、重合開始剤をさらに含む。
式11、22、33を含む重合混合物の反応生成物は、保護酸性基を有し、式10に対応する単位および式2および3に対応する単位を含むポリマーを含む。
、式10に対応する単位および式2および3に対応する単位を含むポリマーを含む。保護酸性基を有するポリマー生成物を加水分解して、非保護酸性基を有し、式1、2、および3に対応する単位を含むポリマーを形成することができる。式10によって一般に表される構造単位は、以下の構造を有し、
在との組み合わせで生成される。
リン酸二ナトリウム七水和物、リン酸一ナトリウム一水和物、またはそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。
ン−5−メタノール、2,2’−エチリデン−ビス(4,6−ジ−tert−ブチルフェノール)、2,2’−エチリデンビス(4,6−ジ−tert−ブチルフェニル)フルオロホスファイト、2,2’−メチレンビス(6−tert−ブチル−4−エチルフェノール)、2,2’−メチレンビス(6−tert−ブチル−4−メチルフェノール),2,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェノール、2,6−ジ−tert−ブチル−4−(ジメチルアミノメチル)フェノール、2−ヘプタノンオキシム、3,3’,5,5’−テトラメチルビフェニル−4,4’−ジオール、3,9−ビス(2,4−ジクミルフェノキシ)−2,4,8,10−テトラオキサ−3,9−ジホスファスピロ[5.5]ウンデカン、4,4−ジメチルオキサゾリジン、4−メチル−2−ペンタノンオキシム、5−エチル−1−アザ−3,7−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、6,6’−ジヒドロキシ−5,5’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジカルボキシアルデヒド、ジステアリール−3,3’−チオジプロピオン酸、ジテトラデシル−3,3’−チオジプロピオン酸、ジトリデシル−3,3’−チオジプロピオン酸、オクタデシル−3−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸、ペンタエリトリトールテトラキス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシヒドロシンナメート)、ポリ(1,2−ジヒドロ−2,2,4−トリメチルキノリン)、ナトリウムD−イソアスコルビン酸一水和物、テトラキス(2,4−ジ−tert−ブチルフェニル)−4,4’−ビフェニルジホスホナイト、トリス(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジル)イソシアヌレート、トリス(4−tert−ブチル−3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)イソシアヌレート、窒化ナトリウム、またはそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
性塩、水、および任意で緩衝剤を含む。次に、有機相および水相を組み合わせ、窒素下で撹拌する。混合物は、一般に、約60℃〜約80℃で、約2.5〜約3.5時間加熱し、重合の開始後、最大95℃まで上昇させてもよく、次に、室温に冷却する。冷却後、水相を除去する。水を混合物に添加し、混合液を撹拌して、得られる固形物をろ過する。固形物を水、アルコールまたはアルコール/水の混合液で洗浄する。
ポリマーを、過剰な水性塩化カルシウムと接触させて、架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーの不溶性の固形物を得る。
SRS3400(Bruker AXS,Wisconsin)を使用して分析される。一般に、組成物中の有機フッ素の量は、組成物の総重量に基づいて、25重量%未満、好ましくは20重量%未満、より好ましくは7重量%〜25重量%、および最も好ましくは7重量%〜20重量%である。ポリマーまたは組成物中のカルシウム率(%)は、誘導的に結合したプラズマ光学発光分光(ICP−OES)分析を使用し、当業者に知られている様式で、例えば、IRIS Intrepid II XSP(Thermo Scientific,Waltham,MA)によって、適切な酸(例えば、3M塩酸)による抽出後に試験する。一般に、ポリマー中のカルシウム量は、ポリマーの総重量に基づいて、約8重量%〜約25重量%の範囲であり、好ましくは、約10重量%〜約20重量%の範囲である。
オン交換ポリマーは、一般に、高い全体交換能力を有する。全体交換能力は、mEq/gで測定される陽イオン交換ポリマーによって結合される、陽イオンの最大量である。これは、ポリマー中の酸性基の密度の測定であるため、より高い交換能力が望ましく、単位重量あたりの酸性基が多いほど、ポリマーの全体交換能力は高まる。
は、ポリマー1グラム当たり6mEqに等しいか、またはそれ以上である。pH約5.5以上での特定範囲のインビトロカリウム結合能力は、ポリマー1グラム当たり約6mEq〜約12mEqである。好ましくは、pH約5.5以上でのインビトロカリウム結合能力は、1グラム当たり約6mEq以上、より具体的には、1グラム当たり約7mEq以上、なおもさらに具体的には、1グラム当たり約8mEq以上である。
ーであるカリウム結合体、および好ましくは、本明細書に記載されるような架橋陽イオン交換ポリマーと線状ポリオールとを含む医薬組成物で長期的に処置する方法も対象とする。
清カリウムを低下させる。特定の実施形態において、カリウムポリマーは、架橋脂肪族カルボン酸ポリマーである。
H−C(O)−であり得、式中、pは1〜8の整数である。
オフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、フラニル、タゾリル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル等を含む。
9において見出すことができる。「保護される」という用語が、一連の可能な保護基に先行する場合、この用語は、当該基のすべての構成要素に適用されることが意図される。つまり、「保護カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸」という表現は、「保護カルボン酸、保護ホスホン酸、または保護リン酸」として解釈されるものとする。同様に、「任意で保護されているカルボン酸、リン酸、またはホスホン酸」という表現は、「任意で保護されているカルボン酸、任意で保護されているホスホン酸、または任意で保護されているリン酸」として解釈されるものとする。
(−CON(RA)(RB)、式中、RAおよびRBは独立して、水素、アルキル、またはアリールである)、アミノ(−N(RA)(RB)、式中、RAおよびRBは独立して、水素、アルキル、またはアリールである)、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード)、シリル、ニトロ(−NO2)、エーテル(−ORA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、エステル(−OC(O)RA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、ケト(−C(O)RA、式中、RAはアルキルまたはアリールである)、ヘテロシクロ等と置換されることを意味する。「置換」という用語が、一連の可能な置換基に先行する場合、この用語は、当該基のすべての構成要素に適用されることが意図される。つまり、「任意で置換されるアルキルまたはアリール」という表現は、「任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリール」として解釈されるものとする。
以下の非限定例は、本発明をさらに例証するために提供される。
Labs)は、0.2重量%のヒドロキノンを含有し、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン(DVB、Aldrich)は、工業銘柄の80%異性体の混合物であった。1,7−オクタジエン(ODE98%、Aldrich)、過酸化ラウロイル(LPO99%、ACROS Organics)、ポリビニルアルコール(PVA通常モル重量85,000〜146,000、87〜89%加水分解、Aldrich)、塩化ナトリウム(NaCl、Aldrich)、リン酸二ナトリウム七水和物(Na2HPO4・7H2O、Aldrich)、およびリン酸一ナトリウム一水和物(NaH2PO4・H2O、Aldrich)は、受け取った状態で使用した。
重合は、テフロン(登録商標)パドルを有するオーバーヘッド機械撹拌器および水冷却器を備える、1Lの三つ口Morton型丸底フラスコにおいて行った。有機相は、MeFA(54g)、DVB(6g)、およびLPO(0.6g)を混合することによって調製し、水相は、PVA(3g)およびNaCl(11.25g)を水(285.75g)に溶解することによって調製した。次に、有機相および水相をフラスコ内で混合し、窒素下、300rpmで撹拌した。フラスコを70℃の油浴に3時間浸し、室温に冷却した。反応中の内部温度は、約65℃であった。固形生成物を水で洗浄し、上澄み溶液を移すことによって採取した。白い固形物を凍結乾燥させて、乾燥した固形ポリMeFA粒子(またはビーズ)(56.15g、94%)を得た。
複数の懸濁重合を、実施例1と実質的に類似する様式で行った。合成条件および結果は、表3に要約される。実施例1と比較して、試験したすべての比率において、第2の架橋体としてODEを添加することにより、加水分解ステップ後の収率が増加した。したがって、ポリFAAビーズ合成の全体収率は、90%を超えるレベルに向上した。
実施例3〜5のポリマーは、以下のように調製した。テフロン(登録商標)パドルおよび水冷却器を有するオーバーヘッド機械撹拌器を備えた1Lの三つ口Morton型丸底フラスコにおいて重合を実行した。MeFA、DVB、ODE、およびLPO(0.6g)を混合することによって有機相を調製し、水相は、PVA(3g)およびNaCl(11.25g)を水(285.75g)に溶解することによって調製した。次に、有機相お
よび水相をフラスコ内で混合し、窒素下、300rpmで撹拌した。フラスコを70℃の油浴に5時間浸し、室温に冷却した。反応中の内部温度は、約65℃であった。固形生成物を水で洗浄し、ろ過によって収集した。白い固体を凍結乾燥させて、乾燥した固形ポリMeFAビーズを得た。
組成物の調製:磁気撹拌器および窒素吸入アダプタを備える、500mLの3つ口丸底フラスコに、D−ソルビトール(60g、0.3モル)に続いて、240gの水を充填した。透明な溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。実施例4に記載のプロセスによって調製されたCa(ポリFAA)(30g)を、ソルビトール溶液に一度に添加し、得られたスラリーを大気温度(20〜25℃)で3時間撹拌した。固形物をろ過し、減圧下で所望の含水量まで乾燥させた。糖アルコール含有量、乾燥減少(LOD)、およびカルシウム含有量について、固形物(35.1g)を分析した。これと同一の試料調製法を、他の組成物に使用し、異なるD−ソルビトール濃度、混合回数、および乾燥の特定の詳細は、表4に記載されるとおりである。
材料。使用される材料は、塩化カリウム(試薬プラスグレード、99%以上、Sigma#P4504または相当)、18メガオーム抵抗より大きい脱イオン水、ICカリウム標準(1,000ppm、Alltech Cat#37025または相当)、イオンクロマトグラフィ(IC)カリウム標準、第2のソースから1000ppm(例えば、Fisher Scientific #CS−K2−2Y)、およびメタンスルホン酸(MSA、99.5%、Aldrich#471356)であった。使用した機器が電解で移動相を生成できなかった場合は、MSAを使用して、IC移動相を形成した。
のカリウム結合能力を表15に記載する。
材料。メチル2−フルオロアクリレート(MeFA、SynQuest Labs)は、0.2重量%ヒドロキノンを含み、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン(DVB、Aldrich)は、工業銘柄80%、異性体の混合物であった。1,7−オクタジエン(ODE98%、Aldrich)、過酸化ラウロイル(LPO99%、ACROS Organics)、ポリビニルアルコール(PVA通常モル重量85,000〜146,000、87〜89%加水分解、Aldrich)、塩化ナトリウム(NaCl、Aldrich)、リン酸二ナトリウム七水和物(Na2HPO4・7H2O、Aldrich)、およびリン酸一ナトリウム一水和物(NaH2PO4・H2O、Aldrich)を受け取った状態で使用した。
適切な撹拌および他の装置を備えた25L反応器において、メチル2−フルオロアクリレート(約3kg)、1,7−オクタジエン(約0.16kg)、およびジビニルベンゼン約0.16kg)を混合することによって、モノマーの有機相の180:10:10重量比混合物を調製した。1の割合の過酸化ラウロイル(約0.016kg)を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を30℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧において、水相およびモノマー相を一緒に混合した。継続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大95℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌し、固形物をろ過によって単離した。次に、固形物を水で洗浄して、約2.1kgの架橋(メチル2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーを得た。
適切な撹拌器および他の装置を備える2L反応器において、メチル2−フルオロアクリレート(約0.24kg)、1,7−オクタジエン(約0.0124kg)、およびジビニルベンゼン(約0.0124kg)を混合することによって、モノマーの有機相の180:10:10重量比混合物を調製した。1の割合の過酸化ラウロイル(約0.0012kg)を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を30℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧で水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大95℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した後、水で洗浄した。
適切な撹拌器および他の装置を備える20L反応器において、メチル2−フルオロアクリレート(約2.4kg)、1,7−オクタジエン(約0.0124kg)、およびジビニルベンゼン(約0.124kg)を混合することによって、モノマーの有機相の180:10:10重量比混合物を調製した。1の割合の過酸化ラウロイル(約0.0124kg)を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を30℃以下に維持しながら、窒素下、1.5barの圧力で水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大95℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した。次に、固形物を水で洗浄して、約1.7kgの架橋(メチル2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーを得た。
塩化ナトリウム(NaCl、4.95g)、水(157.08g)、ポリビニルアルコール(1.65g)、Na2HPO4・7H2O(1.40g)、NaH2PO4・H2O(0.09g)、およびNaNO2(0.02g)のストック水溶液を調製した。t−ブチル−フルオロアクリレート(30.00g)、ジビニルベンゼン(1.19g)、オ
クタジエン(1.19g)、および過酸化ラウロイル(0.24g)から成る有機構成要素の溶液を調製した。各構成要素の重量(g)が上述の値に一致するように、構成要素を、バッフルを備える500mL3つ口反応フラスコに手動で量り入れた。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器および冷却器を備えていた。窒素を反応上に10分間吹きかけ、窒素のブランケットを反応全体で維持した。撹拌速度は、180rpmに設定した。浴温度は70℃に設定した。12時間後、熱を2時間85℃に高め、反応物を室温に冷却した。ビーズを反応フラスコから単離し、イソプロピルアルコール、エタノール、および水で洗浄した。ポリ(α−フルオロアクリレート、t−ブチルエステル)ビーズを室温で、減圧下乾燥させた。
実施例9A:試料の調製
カルシウム形態からナトリウム形態へのポリ(α−フルオロアクリル酸)のイオン交換。実施例8A、8Bおよび8Cから得た材料の試料を、以下のようにナトリウム形態に交換した。10グラムの樹脂を250mLボトルに入れ、200mlの1N塩酸(HCl)を添加し、混合物を約10分間回転させることによって撹拌した。ビーズを沈殿させ、上澄みを移し、この手順を繰り返した。酸を移した後、ビーズを、約200mLの水で1回、次に200mLの1M水酸化ナトリウム(NaOH)で2回、約10分間洗浄した。次に、ビーズを再度200mLの水で洗浄し、最後に、フリット漏斗に移して、1Lの脱イオン水で(吸引により)洗浄した。得られケーキを一晩60℃で乾燥させた。得られた物質を、Ex.8A−Na、Ex.8B−Na、およびEx.8C−Naと名付けた。
レオロジー試験のための水和樹脂試料の調製
樹脂の水和に使用された緩衝剤。すべての実験に対して、USPシミュレート腸液を、樹脂の膨張のための緩衝剤として使用した(USP30−NF25)。リン酸二水素カリウム(27.2g、KH2PO4)を、2リットルの脱イオン水に溶解し、123.2mLの0.5N水酸化ナトリウムを添加した。得られた溶液を混合し、0.5N水酸化ナトリウムの添加によって、pHを6.8±0.1に調節した。追加の脱イオン水を添加して、容量を4リットルにした。
平衡時間を使用して、試料を負荷応力から緩和させ、熱平衡に到達させた。
粒径の測定は、Malvern Masterisizer2000粒径アナライザを使用し、実施例9Aのとおり、または購入あるいは合成されるとおり調製した試料に関して、Hydro 2000μP分散単位を用いて行った。粒径を測定するための方法は以下のとおりであった:(1)シリンジを使用して、試料セルにシミュレート腸液(SIF、pH=6.2)を充填した、(2)バックグラウンド測定値を取る前に、泡を除去するための嫌気性充填を行なった、(3)15〜20%のあいまい性に到達するまで、SIFを含有する試料セルに試料粉末を添加し、数滴のメタノールを試料ウェルに添加して、SID培地中の粉末の分散を助けた、(4)試料測定を行った後、蒸留した脱イオン水およびイソプロパノールで少なくとも4回システムをフラッシュした。
バルク密度(BD)およびタップ密度(TD)を使用して、圧縮性指数(CI)を計算する。この測定のための標準化手順は、USP<616>として明記されている。粉末の量を、勾配シリンダに量り入れる。塊Mおよび初期(ゆるくパックされた)量Voを記録する。次に、シリンダを装置に設置し、シリンダを3mm±10%の高さから、毎分250回(タップ)の速度で上下させる。500タップ後、次に再度追加の750タップ(合計1250回)後に量を測定する。500タップと1250タップ後の量の差が2%未満である場合、次に、最終量をVfとして記録し、実験を完了する。そうでなければ、タッピング前後の量変化が2%未満なるまで、1回に1250タップの増分でタッピングを繰り返す。以下の量が、データから計算される。
バルク密度(BD)=M/Vo
タップ密度(TD)=M/Vf
圧縮性指数(CI、Carr指数とも呼ばれる)=100*(TD−BD)/TD
KayexalateおよびKionexは、購入された状態で使用した。ポリ(α−フルオロアクリレート)樹脂の試料は、実質的に実施例8のとおり合成した。試料は、上述の様式で、それらのCIについて試験した。結果を表20に示す。15%以上のCI値を示す結果が、細粉された陽イオン交換樹脂(KayexalateおよびKionex)に特徴的であるが、略球状のビーズ樹脂は、15%以下のCI値を有する(実質的に実施例8のとおり調製される試料)。試験の完了後に、球状ビーズは、シリンダから、傾けることによって容易に注出することができるが、細粉された樹脂は、粉末を除去するために、シリンダを反転させて、硬い物体(スパチュラまたはスクリュードライバー等)でシリンダを何度も激しく叩く必要があることが認められた。圧縮性指数のデータおよびパックされた粉末のフローの観察は、球状ビーズと比較して、乾燥形態の粉砕樹脂の低いフロー特性と一致し、湿っている場合の粉砕樹脂のより低いフロー特性とも一致する。
実施例11〜12において、以下の試薬を使用した。メチル2−フルオロアクリレート(MeFA)、ジビニルベンゼン(DVB)、工業銘柄80%異性体の混合物、1,7−オクタジエン(ODE)98%、過酸化ラウロイル(LPO)99%、ポリ(ビニルアルコール)(PVA)87〜89%加水分解、NaCl:塩化ナトリウム、Na2HPO4・7H2O:リン酸二ナトリウム七水和物、および脱イオン(DI)水。試薬は、商業的な供給元から入手し(実施例8を参照)、当業者にとって標準的な実践に従って使用した。
一連の平行重合実験を、MeFAモノマーを用い、反応全体で塩勾配を使用して実行し、懸濁液重合の水相におけるMeFAの溶解性を減少させた。実施例11に記載されるように、重合反応混合物は、液分ロボットを使用して調製した。塩化ナトリウム(NaCl)、水、メチルヒドロキシエチルセルロース(MWn723,000)、Na2HPO4・7H2O、NaH2PO4・H2O、およびNaNO2のストック水溶液を調製した。液分ロボットを使用して、これを試験管に分注し、各管が表20に示される反応物の量を含むようにした。メチルフルオロアクリレート、ジビニルベンゼン、オクタジエン、過酸化オクタジエンから成る有機組成物のストック溶液を調製し、液分ロボットを使用して送達した。Walocel(登録商標)は、精製されたナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、界面活性剤として購入し、受け取った状態で使用した。ジクロロエタンも管に添加し、各構成要素の重量(g)が表22に記載の値と一致するようにした(すべての単位はグラム(g)重量である)。
パートA:
メチル2−フルオロアクリレート(MeFA)を購入し、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン(DVB)をAldrichから、工業銘柄80%異性体の混合物として購入し、受け取った状態で使用した。1,7−オクタジエン(ODE)、過酸化ラウロイル(LPO)、ポリビニルアルコール(PVA)(通常モル重量85,000〜146,000、87〜89%加水分解)、塩化ナトリウム(NaCl)、リン酸二ナトリウム七水和物(Na2HPO4・7H2O)およびリン酸一ナトリウム一水和物(NaH2PO4・H2O)を商業供給元から購入し、受け取った状態で使用した。
ム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーを得た。加水分解後、固形物をろ過し、水で洗浄した。(ナトリウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーを室温で過剰な塩化カルシウム溶液に暴露し、不溶性の架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンポリマーを得た。
この研究の目的は、この実施例のパートAから得たポリマーの1日1回、1日2回、および1日3回投与の等価を評価することであった。4日間食事を管理した後、12名の健康なボランティアを非盲検、複数投与クロスオーバー研究においてランダム化した。ポリマーを水性懸濁液として、30グラム(g)を1日1回6日間、15gを1日2回6日間、および10gを1日3回6日間、ランダムに割り当てられた順序で、6つの投与シーケンスのうちの1つに基づいて経口投与した。研究室および副作用評価を研究全体で行い、安全性と耐容性を監視した。対象は、研究期間の間、制御された食事を摂取するように求められた。所定の研究日に、便および尿を24時間間隔で採取し、カリウム排出を評価した。
より大かつ5.0mEq/L以下、および血清マグネシウム、カルシウム、およびナトリウムレベルは正常範囲内であった。妊娠の可能性のある女性は、非妊娠かつ非授乳である必要があり、研究の間および前後は、極めて有効な形態の避妊を使用しなければならない。
に、1日1回または2回の投与は、十分に耐容されたことを示した。投与レジメンのいずれでも、またはベースラインにおいて、深刻な胃腸副作用を報告した対象はいなかった。
別の研究を行って、ソルビトール負荷がないことを除いて、この実施例のパートAに記載されるものと同一である結合ポリマーの安全性と有効性を評価した。18歳から55歳までの33人の健康な対象(男性26および女性7)が、二重盲検、ランダム化平行群研究において、ポリマーまたはプラセボの単回および複数回投与を受けた。ポリマーを摂取する、またはプラセボを一致させる4つの処置群のうちの1つにそれぞれ8名の対象をランダムに割り当てた。対象は、1、5、10、または20gのポリマーまたはプラセボを、研究1日目に単回投与され、その後7日間の食事管理を受けた後、続いて、8日間、1日3回投与を受けた。対象は、研究の期間中、管理された食事を食べる必要があった。
適切な撹拌器および他の装置を備える2L反応器において、2−フルオロアクリレート(約0.24kg)、1,7−オクタジエン(約0.0124kg)、およびジビニルベンゼン(約0.0124kg)を混合することによって、モノマーの有機相の180:10:10重量比を調製した。1の割合の過酸化ラウロイル(約0.0012kg)を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を30℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧で、水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合液を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大95℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した後、水で洗浄した。
実施例14からの試料A−Naおよび試料A−Caによるカリウム結合を、エクスビボヒト便および結腸抽出物中で評価した。2つの便試料、および人口肛門袋の使用によって得られた1つの結腸試料は、3人のヒトボランティアから提供された。試料を遠心分離し、得られた上澄みを単離して、結合研究の試験媒体として使用した。試料Aは、ナトリウム形態およびカルシウム形態の両方で、抽出試料に20mg/mLで添加し、24時間3
7℃で培養した。カリウムの結合ならびに抽出物中に存在する他の陽イオンは、試料A1グラムあたりで決定した。
ラー、DS3電導度フローセルおよびCSRS−UltraII4mmサプレッサを備える、Dionex ICS2000システム上で、強力陽イオン交換カラムセット(Dionex CG16 50x5mm IDおよびCS16 250x5mm ID)を使
用して分析した。イオンクロマトグラフィ検出方法は、1mL/分の流速で30mMメタンスルホン酸を使用する、定組成溶離を含み、合計実行時間は、試料当たり30分であった。
腎機能の正常なブタをモデルとして使用し、胃腸管からのカリウムの結合および除去におけるCa(ポリFAA)の医薬効果を評価した。ブタとヒトの胃腸管のよく知られた類似性に基づいて、ブタモデルを使用する。1日当たり1g/体重1kgの濃度でCa(ポリFAA)を補充した食餌をブタに与えた。対照として、ブタにCa(ポリFAA)を含まない食餌を与えた。
クロマトグラフィ検出方法は、1mL/分の流速で31mMメタンスルホン酸を使用する、定組成溶離を含み、合計実行時間は、試料当たり33分であった。
Intrepid II XSP Radial Viewを使用して、希釈したろ液陽イオン含有量を測定した。蠕動ポンプおよびCETAC ASX−510オートサンプラーを使用して、試料をスプレー室に注入した。内部標準、イットリウム(1M塩酸中の10ppm)を用いて、試料フローならびにプラズマ条件の変動を訂正した。カリウムの
定量に使用した発光ラインは、7664nm(内部標準437.4nm)であった。
Claims (19)
- ソルビトール安定化架橋陽イオン交換ポリマーを調製するための方法であって、該方法は、
架橋陽イオン交換ポリマーの塩を、ソルビトールの水溶液でスラリー化してスラリーを形成する工程;
該スラリーをろ過して固体を得る工程;および
該固体を乾燥させてソルビトール安定化架橋陽イオン交換ポリマーを形成する工程であって、該架橋陽イオン交換ポリマーが、式1および2、式1および3、または式1、2、および3に対応する構造単位を含み、
式1、式2、および式3は、以下の構造によって表され、
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
A1は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸の塩形態または酸形態であり、
X1は、アリーレンであり、
X2は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
方法。 - A1は、カルボン酸の塩形態または酸形態である、請求項1に記載の方法。
- A1は、塩形態である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ポリマーが、式1および2に対応する構造単位を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、式1および3に対応する構造単位を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリマーが、式1、2および3に対応する構造単位を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜4、および7のいずれか一項に記載の方法であって、
(i)式1に対応する構造単位が、重合反応において使用されるモノマーの量から計算される前記ポリマー中の式1、2、および3の構造単位の総重量に基づいて少なくとも約80重量%を構成し、式2に対応する構造単位と式3に対応する構造単位の重量比が、約4:1〜約1:4である、または
(ii)前記ポリマー中の式1の構造単位のモル分率は、前記重合反応において使用されるモノマーの量から計算される式1、2、および3の構造単位のモルの総数に基づいて少なくとも約0.87であり、式2の構造単位と式3の構造単位のモル比が、約0.2:1〜約7:1である
のいずれかである、方法。 - R1、R2、X1、およびX2が非置換である、請求項1〜3、7、および8のいずれか一項に記載の方法。
- R1およびR2が水素である、請求項1〜3、7、および8のいずれか一項に記載の方法。
- X2がアルキレンである、請求項1〜3、および7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- X2がC1〜C8アルキレンである、請求項11に記載の方法。
- 式3のX2が、(a)−(CH2)d−O−(CH2)e−または−(CH2)d−O−(CH2)e−O−(CH2)d−のエーテル部分であって、式中、dおよびeは独立して、1〜5の整数であるか、または(b)−C(O)−NH−(CH2)p−NH−C(O)−のアミド部分であって、式中、pは1〜8の整数であるか、または(c)式3は、前記エーテル部分および前記アミド部分を有する構造単位の混合物である、請求項1〜3、および7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- X1がフェニレンである、請求項1〜3、および7〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩の陽イオンが、カルシウム、ナトリウム、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩の陽イオンが、カルシウムを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記ソルビトールの水溶液が、約25〜約30重量%のソルビトールの濃度を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ソルビトールを負荷した架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーを調製するための方法であって、該方法が、
架橋(2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーの塩をソルビトールの水溶液でスラリー化してスラリーを形成する工程;
該スラリーをろ過して固体を得る工程;および
該固体を乾燥させて、ソルビトールを負荷した架橋(カルシウム2−フルオロアクリレート)−ジビニルベンゼン−1,7−オクタジエンターポリマーを形成する工程
を包含する、方法。
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