JP6884701B2

JP6884701B2 - 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれによる治療の方法

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Publication number: JP6884701B2
Application number: JP2017538172A
Authority: JP
Inventors: アレクサンダーマシュー; バフマンヤルソゴレ; フレドレリクボーイランジョン; ハンセンジョシュア; フアングデフア; フバードロバート; ジェフィブランドン; レイステンジム; モグハダムメフラン; ケイ．ラヘジャラジェ; レイモンヘザー; シュワルツキンバリー; スロスマリアンヌ; トレスエドウアルド; ミンフトランタム; クシュイチャン; ズハオジングジング
Original assignee: シグナルファーマシューティカルズ，エルエルシー
Priority date: 2014-10-06
Filing date: 2015-10-05
Publication date: 2021-06-09
Anticipated expiration: 2035-10-05
Also published as: US20170042902A1; CA2963639C; JP2022033858A; JP7196270B2; CO2017003838A2; DK3204386T3; TW201629063A; US20190336507A1; NZ730753A; IL251566B; MX2021014531A; HRP20210656T1; EP3204386A1; CA2963639A1; EP3822274B1; US20200237768A1; CN107001372B; US20160096841A1; CY1124173T1; MX2017004600A

Description

本願は、2014年10月6日に出願された米国仮特許出願第62/060,339号の利益を主張し、その内容全体を引用により本明細書に組み込む。

（分野）
特定のアミノプリン化合物、有効量のそのような化合物を含む組成物、及びそれを必要とする対象に有効量のそのようなアミノプリン化合物化合物を投与することを含む、癌、例えば、メラノーマを治療又は予防する方法が本明細書に提供される。

（背景）
メラノーマは、色素産生細胞(メラノサイト)の制御されない成長を特徴とする癌である。悪性メラノーマはメラノサイトの腫瘍性形質転換から発生するが、それは、表皮の基底層及び眼に圧倒的に存在する(Spagnolo Fらの文献（Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184）;Hurst E Aらの文献（Archives of Dermatology Research, 2003, 139: 1067-1073）)。悪性メラノーマは、最も攻撃的な形態の皮膚癌である。2014年に、皮膚のメラノーマの76,100の新症例があると推定されており、推定で9,710人がこの疾病で死亡するだろう(SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the Skin, Surveillance Epidemiology and End Results Program, 2014年6月2日にhttp://seer.cancer.gov/statfacts/html/melan.htmlにアクセスされた)。

早期メラノーマ病変の外科的除去は90%の治癒率をもたらすものの、進行性メラノーマは化学療法に抵抗し、急速に転移する傾向がある(Spagnolo Fらの文献（Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184));これらの理由で、進行性メラノーマの予後は不良であり、5年生存率は、それぞれ、ステージIIIAの患者で78%、ステージIIIBの患者で59%、及びステージIIICの患者で40%である(Balch C Mらの文献（Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206))。遠隔転移を有する患者では、予後は著しく悪化し、1年生存率は、ステージM1aで62%、ステージM1bで53%、及びステージM1cではわずか33%である(Balch C Mらの文献, Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206)。

転移性メラノーマの治療選択肢は限られている。2011年より前には、転移性メラノーマにはわずか2種の療法、ダカルバジン及び高用量インターロイキン2(「HD IL-2」)しかFDAにより認可されておらず、どちらも全生存期間中央値を増加させなかった(Hill Gらの文献（Cancer, 1984, 53:1299-1305）;Atkins Mらの文献（Journal of Clinical Oncology, 1999, 17(7): 2105-2116）;Phan Gらの文献（Journal of Clinical Oncology, 2001, 19(15): 3477-3482)）。さらに、ダカルバジンは、10%〜15%の低い奏効率により限定されており、HD IL-2は、6%〜10%のさらに低い奏効率を有する(Finn Lらの文献（BMC Medicine, 2012, 10:23)）。2011年の間に、FDAは、進行性メラノーマのさらに2種の療法、ベムラフェニブ(Zelboraf（商標）)及びイピリムマブを認可した(Finn Lらの文献（BMC Medicine, 2012, 10:23)）。ベムラフェニブは、高い奏効率及び低い毒性を有し良好な臨床活性を示したが、その適用性は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路（「MAPK」）の構成的活性化につながるBRAF遺伝子中に活性化突然変異を有するメラノーマ患者の40%〜60%に限定され、それは、増加した細胞増殖並びに増加した発癌活性を起こす(Finn Lらの文献（BMC Medicine, 2012, 10:23)）。さらに、BRAF阻害剤による治療に最初は反応する患者のほとんどが再発し、薬剤耐性の発生を示し、メラノーマを根絶するために1つの経路のみを標的にすることの限界を表している(Villanueva Jらの文献（Cancer Cell, 2010, 18(6): 683-695）;Spagnolo Fらの文献（Archives of Dermatology Research, 2012, 304: 177-184))。イピルムマブ（Ipilmumab）は、患者のサブセットに長期の反応を誘導することができるが、その有用性は、10%〜15%のその低い奏効率及びそれが生存期間中央値を2か月しか増進しないという事実により限定されている(Finn Lらの文献（BMC Medicine, 2012, 10:23)）。そのため、メラノーマの治療のためのさらなる療法の重大な必要性がある。

出願の第2節におけるどの参考文献の引用又は特定も、該参考文献が本出願の先行技術であるという承認として解釈されるべきではない。

（概要）
以下の式(I)を有する化合物:

並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性体が本明細書に提供される（式中、R¹、R²及びR³は本明細書に定義される通りである）。

式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体(それぞれ、本明細書では「アミノプリン化合物」と称される)は、本明細書に提供される方法に使用できる。式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体は、癌、例えば、メラノーマの治療又は予防に有用である。

一態様において、例えば、表1中など、本開示に記載されるアミノプリン化合物が本明細書に提供される。

一態様において、本明細書に記載される有効量のアミノプリン化合物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又はビヒクルを含む医薬品が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所投与に好適である。

一態様において、メラノーマを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されるアミノプリン化合物;及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又はビヒクルを投与することを含む方法が本明細書に提供される。別の態様において、メラノーマを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量のアミノプリン化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。本明細書に提供されるアミノプリン化合物は、それを必要とする対象に有効量のアミノプリン化合物を投与することを含む、メラノーマを治療又は予防する方法に使用するためのものである。本明細書に提供されるアミノプリン化合物は、それを必要とする対象に、有効量のアミノプリン化合物;及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又はビヒクルを投与することを含む、メラノーマを治療又は予防する方法に使用するためのものである。

さらなる態様において、キナーゼを発現している細胞において前記キナーゼを阻害する方法であって、前記細胞を、有効量の本明細書に記載されるアミノプリン化合物と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。該方法は、インビトロ又はエクスビボ方法である。前記方法に使用するためのアミノプリン化合物も提供される。

別の態様において、本明細書に記載されるアミノプリン化合物を調製する方法が本明細書に提供される。

本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することが意図される詳細な説明及び実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。

（詳細な説明）
（定義）
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には、1〜8個の炭素、又はいくつかの実施態様においては、1〜6個、1〜4個、若しくは2〜6個の炭素原子を有する、飽和した、部分的に飽和した、又は不飽和の直鎖又は分岐状非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられ;一方、飽和分岐アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、tert-ペンチル、-2-メチルペンチル、-3-メチルペンチル、-4-メチルペンチル、-2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH₃)、-CH=C(CH₃)₂、-C(CH₃)=CH₂、-C(CH₃)=CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)=CH₂、-C≡CH、-C≡C(CH₃)、-C≡C(CH₂CH₃)、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、及び-CH₂C≡C(CH₂CH₃)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」と言われるとき、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、若しくはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン、アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)₂、又はO(アルキル)アミノカルボニルのような、任意の置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。

「シクロアルキル」基は、任意に1〜3個のアルキル基で置換され得る単一の環式環又は複数の縮合若しくは架橋環を有する、炭素原子3〜10個の飽和又は部分飽和環状アルキル基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基が3〜8個の環員を有するのに対し、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、3〜5個、3〜6個、又は3〜7個の範囲である。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、又は1-ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマンチルなどの複数の若しくは架橋された環構造が含まれる。不飽和シクロアルキル基の例としては、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。そのような置換シクロアルキル基には、例として、シクロヘキサノールなどが含まれる。

「アリール」基は、単一の環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、フェニル)又は複数の縮合環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、ナフチル若しくはアントリル)である。いくつかの実施態様において、アリール基は、該基の環部分に6〜14個の炭素を含有し、他の実施態様においては、6〜12個の炭素原子又は6〜10個の炭素原子を含有する。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。「アリール基」という語句は、縮合芳香族-脂肪族環系などの縮合環を含有する基(例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど)も含む。

「ヘテロアリール」基は、1〜4個のヘテロ原子をヘテロ芳香族環系の環原子として有し、該原子の残りが炭素原子であるアリール環系である。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、該基の環部分に3〜6個の環原子を含有し、他の実施態様においては、6〜9個の原子又は6〜10個の原子を含有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられる。特定の実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル（pyrolyl）、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、アザインドリル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基があるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立に、O、S、及びNからなる群のヘテロ原子と置換されている、芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)又は非芳香族シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基が、3〜10個の環員を含有するのに対し、他のそのような基は、3〜5個、3〜6個、又は3〜8個の環員を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子(すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素原子又はヘテロ原子)において他の基に結合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オン又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)基などの、不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を含み、これには、例えば、1-及び2-アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、2,3-ジヒドロベンゾ[l,4]ジオキシニル、及びベンゾ[l,3]ジオキソリルなどの縮合芳香族及び非芳香族基を含むものが含まれる。この語句は、限定されないが、キヌクリジル（quinuclidyl）などの、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系も含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル又は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル(すなわちベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチアニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、又はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンがある。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されたものであっても、複数回置換されたものであってもよく、例えば、限定されないが、様々な置換基、例えば、以下に記載されているものにより、2-、3-、4-、5-、若しくは6-置換されているか、又は二置換されているピリジル又はモルホリニル基がある。

「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキルの基であり、式中、アルキル及びシクロアルキルは、上で定義されている通りである。置換シクロアルキルアルキル基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分とシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリールの基であり、式中、アルキル及びアリールは、上記で定義されている。置換アラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール部分、又はアルキル部分とアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基、並びに縮合(シクロアルキルアリール)アルキル基、例えば、4-エチル-インダニルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリルの基であり、式中、アルキル及びヘテロシクリルは、上記で定義されている。置換ヘテロシクリルアルキル基は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、又はアルキル部分とヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル(heterocylylalkyl)基としては、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イルメチル、フラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びインドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロである。

「ヒドロキシアルキル」基は、1以上のヒドロキシ基で置換された本明細書に記載されるアルキル基である。

「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)であり、ここで、アルキルは、本明細書に定義されている。

「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)であり、ここで、アルキルは、本明細書に定義されている。

「アミン」基は、式:-NH₂の基である。

「ヒドロキシルアミン」基は、式:-N(R^#)OH又は-NHOHの基であり、式中、R^#は、本明細書で定義されている、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である。

「アルコキシアミン」基は、式:-N(R^#)O-アルキル又は-NHO-アルキルの基であり、式中、R^#及びアルキルは、本明細書に定義されている通りである。

「アリルオキシアミン」基は、式:-N(R^#)O-アリール又は-NHO-アリールの基であり、式中、R^#及びアリールは、本明細書に定義されている通りである。

「アラルコキシアミン」基は、式:-N(R^#)O-アラルキル又は-NHO-アラルキルの基であり、式中、R^#及びアラルキルは、本明細書に定義されている通りである。

「アルキルアミン」基は、式:-NH-アルキル又は-N(アルキル)₂の基であり、式中、各々のアルキルは、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「アミノカルボニル」基は、式:-C(=O)N(R^#)₂、-C(=O)NH(R^#)、又は-C(=O)NH₂の基であり、式中、各々のR^#は、本明細書に定義されている通りである。

「アシルアミノ」基は、式:-NHC(=O)(R^#)又は-N(アルキル)C(=O)(R^#)の基であり、式中、各々のアルキル及びR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「O(アルキル)アミノカルボニル」基は、式:-O(アルキル)C(=O)N(R^#)₂、-O(アルキル)C(=O)NH(R^#)、又は-O(アルキル)C(=O)NH₂の基であり、式中、各々のR^#及びアルキルは、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「N-オキシド」基は、式:-N⁺-O^-の基である。

「カルボキシ」基は、式:-C(=O)OHの基である。

「ケトン」基は、式:-C(=O)(R^#)の基であり、式中、R^#は、本明細書に定義されている通りである。

「アルデヒド」基は、式:-CH(=O)の基である。

「エステル」基は、式:-C(=O)O(R^#)又は-OC(=O)(R^#)の基であり、式中、R^#は、本明細書に定義されている通りである。

「ウレア」基は、式:-N(アルキル)C(=O)N(R^#)₂、-N(アルキル)C(=O)NH(R^#)、-N(アルキル)C(=O)NH₂、-NHC(=O)N(R^#)₂、-NHC(=O)NH(R^#)、又は-NHC(=O)NH₂ ^#の基であり、式中、各々のアルキル及びR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「イミン」基は、式:-N=C(R^#)₂又は-C(R^#)=N(R^#)の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「イミド」基は、式:-C(=O)N(R^#)C(=O)(R^#)又は-N((C=O)(R^#))₂の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「ウレタン」基は、式:-OC(=O)N(R^#)₂、-OC(=O)NH(R^#)、-N(R^#)C(=O)O(R^#)、又は-NHC(=O)O(R^#)の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「アミジン」基は、式:-C(=N(R^#))N(R^#)₂、-C(=N(R^#))NH(R^#)、-C(=N(R^#))NH₂、-C(=NH)N(R^#)₂、-C(=NH)NH(R^#)、-C(=NH)NH₂、-N=C(R^#)N(R^#)₂、-N=C(R^#)NH(R^#)、-N=C(R^#)NH₂、-N(R^#)C(R^#)=N(R^#)、-NHC(R^#)=N(R^#)、-N(R^#)C(R^#)=NH、又は-NHC(R^#)=NHの基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「グアニジン」基は、式:-N(R^#)C(=N(R^#))N(R^#)₂、-NHC(=N(R^#))N(R^#)₂、-N(R^#)C(=NH)N(R^#)₂、-N(R^#)C(=N(R^#))NH(R^#)、-N(R^#)C(=N(R^#))NH₂、-NHC(=NH)N(R^#)₂、-NHC(=N(R^#))NH(R^#)、-NHC(=N(R^#))NH₂、-NHC(=NH)NH(R^#)、-NHC(=NH)NH₂、-N=C(N(R^#)₂)₂、-N=C(NH(R^#))₂、又は-N=C(NH₂)₂の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「エナミン」基は、式:-N(R^#)C(R^#)=C(R^#)₂、-NHC(R^#)=C(R^#)₂、-C(N(R^#)₂)=C(R^#)₂、-C(NH(R^#))=C(R^#)₂、-C(NH₂)=C(R^#)₂、-C(R^#)=C(R^#)(N(R^#)₂)、-C(R^#)=C(R^#)(NH(R^#))、又は-C(R^#)=C(R^#)(NH₂)の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「オキシム」基は、式:-C(=NO(R^#))(R^#)、-C(=NOH)(R^#)、-CH(=NO(R^#))、又は-CH(=NOH)の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「ヒドラジド」基は、式:-C(=O)N(R^#)N(R^#)₂、-C(=O)NHN(R^#)₂、-C(=O)N(R^#)NH(R^#)、-C(=O)N(R^#)NH₂、-C(=O)NHNH(R^#)₂、又は-C(=O)NHNH₂の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「ヒドラジン」基は、式:-N(R^#)N(R^#)₂、-NHN(R^#)₂、-N(R^#)NH(R^#)、-N(R^#)NH₂、-NHNH(R^#)₂、又は-NHNH₂の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「ヒドラゾン」基は、式:-C(=N-N(R^#)₂)(R^#)₂、-C(=N-NH(R^#))(R^#)₂、-C(=N-NH₂)(R^#)₂、-N(R^#)(N=C(R^#)₂)、又は-NH(N=C(R^#)₂)の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「アジド」基は、式:-N₃の基である。

「イソシアネート」基は、式:-N=C=Oの基である。

「イソチオシアネート」基は、式:-N=C=Sの基である。

「シアネート」基は、式:-OCNの基である。

「チオシアネート」基は、式:-SCNの基である。

「チオエーテル」基は、式;-S(R^#)の基であり、式中、R^#は、本明細書に定義されている通りである。

「チオカルボニル」基は、式:-C(=S)(R^#)の基であり、式中、R^#は、本明細書に定義されている通りである。

「スルフィニル」基は、式:-S(=O)(R^#)の基であり、式中、R^#は、本明細書に定義されている通りである。

「スルホン」基は、式:-S(=O)₂(R^#)の基であり、式中、R^#は、本明細書に定義されている通りである。

「スルホニルアミノ」基は、式:-NHSO₂(R^#)又は-N(アルキル)SO₂(R^#)の基であり、式中、各々のアルキル及びR^#は、本明細書に定義されている。

「スルホンアミド」基は、式:-S(=O)₂N(R^#)₂、又は-S(=O)₂NH(R^#)、又は-S(=O)₂NH₂の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「ホスホネート」基は、式:-P(=O)(O(R^#))₂、-P(=O)(OH)₂、-OP(=O)(O(R^#))(R^#)、又は-OP(=O)(OH)(R^#)の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

「ホスフィン」基は、式:-P(R^#)₂の基であり、式中、各々のR^#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。

アルキル基を除く本明細書に記載の基が「置換されている」と言われるとき、それらは、任意の適切な置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。実例となる置換基の例は、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン、アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸素(=O);B(OH)₂、O(アルキル)アミノカルボニル;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、或いは単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル);単環式又は縮合若しくは非縮合多環式アリール又はヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル)アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキシである。

本明細書で使用される通り、用語「アミノプリン化合物」は、式(I)の化合物並びに本明細書に提供されるさらなる実施態様を指す。一実施態様において、「アミノプリン化合物」は、表1に説明される化合物である。用語「アミノプリン化合物」は、本明細書に提供される化合物の医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性体を含む。

本明細書で使用される通り、「医薬として許容し得る塩（複数可）」という用語は、無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒な酸又は塩基から製造される塩を指す。式(I)の化合物の好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチル-グルカミン)、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒な酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒な酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又は「レミントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第19版、Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照されたい。

本明細書で使用される通り、及び別途示されない限り、「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないアミノプリン化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、又は約97重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を含む。アミノプリン化合物は、キラル中心を有することがあり、且つラセミ化合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、及びこれらの混合物として存在し得る。全てのそのような異性体形態は、その混合物を含んで、本明細書に開示される実施態様に含まれる。

そのようなアミノプリン化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、及びそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示される実施態様によって包含される。例えば、特定のアミノプリン化合物の等量又は不等量のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書に開示される方法及び組成物で使用することができる。これらの異性体は、不斉合成するか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割することができる。例えば、Jacques, J.らの文献、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomers, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E. L.の文献、「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H.の文献、「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)」、p. 268(E.L. Eliel編、Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照されたい。

アミノプリン化合物が、E及びZ異性体又はこれらの混合物、並びにシス及びトランス異性体又はこれらの混合物を含み得ることにも留意すべきである。特定の実施態様において、アミノプリン化合物は、E又はZ異性体として単離される。他の実施態様において、アミノプリン化合物は、E異性体とZ異性体の混合物である。

「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境によって決まり、例えば、該化合物が固体であるのか、それとも、有機溶液若しくは水溶液中にあるのかによって異なり得る。例えば、水溶液中では、ピラゾールは、以下の異性体形態を示すことができ、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる:

。

当業者により容易に理解される通り、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示すことができ、式（I)の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内にある。

アミノプリン化合物が、非天然の割合の原子同位体を1以上の該原子において含有することができることにも留意すべきである。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵I)、硫黄-35(³⁵S)、若しくは炭素-14(¹⁴C)などの放射性同位体で放射性標識されていてもよく、又は例えば、重水素(²H)、炭素-13(¹³C)、若しくは窒素-15(¹⁵N)で同位体濃縮されていてもよい。本明細書で使用される通り、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物を指すこともできる。「同位体組成」という用語は、所与の原子についての各々の同位体の存在量を指す。放射性標識された及び同位体濃縮された化合物は、治療剤、例えば、癌及び炎症治療剤、研究用試薬、例えば、結合アッセイ試薬、並びに診断剤、例えば、インビボイメージング剤として有用である。本明細書に記載のアミノプリン化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書に提供される実施態様の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施態様において、アミノプリン化合物のアイソトポログが提供され、例えば、該アイソトポログは、重水素、炭素-13、又は窒素-15濃縮されたアミノプリン化合物である。

本明細書で使用される「治療すること」は、障害、疾病、若しくは病態、若しくは障害、疾病、若しくは病態と関連する1つ以上の症状の全部又は一部の緩和、又はこれらの症状のさらなる進行若しくは悪化の緩徐化若しくは停止、又は該障害、疾病、若しくは病態自体の原因(複数可)の緩和若しくは根絶を意味する。一実施態様において、該障害はメラノーマである。

本明細書で使用される「予防すること」は、障害、疾病、若しくは病態の全部又は一部の発症、再発、若しくは広がりを遅延させる且つ/若しくは防ぐ方法;対象が障害、疾病、若しくは病態を得ることを防止する方法;又は障害、疾病、若しくは病態を得る対象のリスクを減少させる方法を意味する。一実施態様において、該障害は、本明細書に記載されるメラノーマ又はその症状である。

アミノプリン化合物と関連する用語「有効量」は、本明細書に開示される障害、疾病、若しくは病態、又はその症状を治療又は予防できる量を意味する。一実施態様において、該障害はメラノーマである。

用語「対象」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなどの動物を含むがこれらに限定されない動物、一実施態様において、哺乳動物、別の実施態様においてヒトを含む。一実施態様において、対象は、メラノーマ又はその症状を有するか、又はそのリスクを有するヒトである。

（アミノプリン化合物）
以下の式(I)を有する化合物:

並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びアイソトポログが本明細書に提供される
（式中、
R¹は、置換若しくは非置換のC_1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R²は、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり;
R³は、1つ以上のハロゲンにより置換され、置換又は非置換のC_1-3アルキル、CN、及び-OR'から独立に選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されたフェニルであり（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルである）;
但し、該化合物が、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド

又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド

でないことを条件とする）。

一実施態様において、該化合物は式(II)の化合物である:

。

いくつかの実施態様において又は式(I)の化合物において、R¹は、置換又は非置換のC_1-8アルキルである。いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、イソペンチル、又はネオペンチルである。いくつかの実施態様において、R¹は、ハロゲン及びORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルである。例えば、R¹は、F、OH、及びOCH₃から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている。いくつかの実施態様において、R¹は、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃、CH₂CH(CH₃)OH、CH₂CH(CH₃)OCH₃、CH(CH₃)CH₂OH、CH(CH₃)CH₂OCH₃、CH₂C(F₂)CH₂OH、CH₂C(F₂)CH₂OCH₃、CH(CF₃)CH₂OH、CH(CF₃)CH₂OCH₃、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、CH(CH₂OCH₃)CH₂CH₃、CH₂C(CH₃)₂CH₂OH、又はCH₂C(CH₃)₂CH₂OCH₃である。例えば、R¹は、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH₂CF₃、CH₂CH(CH₃)OH、CH(CH₃)CH₂OH、CH(CH₃)CH₂OCH₃、CH₂C(F₂)CH₂OH、CH(CF₃)CH₂OH、CH(CH₂OH)CH₂CH₃、又はCH₂C(CH₃)₂CH₂OHである。

一実施態様において、R¹は、イソプロピル、CH(CH₃)CH₂OH、又はCH(CH₂OH)CH₂CH₃である。いくつかの実施態様において、R¹は(S)-2-プロパン-1-オールである:

。

いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。いくつかの実施態様において、R¹は、ハロゲン、OR、SO₂R'、置換又は非置換のC_1-3アルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり、且つ各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルである。いくつかの実施態様において、R¹は、F、OH、OCH₃、SO₂CH₃、メチル、及び置換又は非置換の5員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジンジオニル、又はオキサジアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている。いくつかの他の実施態様において、R¹は、F、OH、OCH₃、SO₂CH₃、メチル、ピロリジンジオニル、及びオキサジアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。いくつかの実施態様において、R¹は

である
（式中、
各R^1aは、独立に、F、OH、OCH₃、SO₂CH₃、又はメチルであり;
R^1bは、H又はCH₃であり;
且つ、aは0〜4である）。

いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換のシクロアルキルアルキルである。いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換の(C_1-3アルキル)-(C_1-8シクロアルキル)であり、例えば、R¹は、置換又は非置換のCH₂-シクロプロピル、CH₂-シクロブチル、CH₂-シクロペンチル、CH₂-シクロヘキシル、又はCH₂-シクロヘプチルである。いくつかの実施態様において、R¹は、(C_1-3アルキル)OR又はORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルである。例えば、R¹は、1つ以上のCH₂OH又はOHにより任意に置換されているCH₂-シクロプロピル、CH₂-シクロブチル、CH₂-シクロペンチル、又はCH₂-シクロヘキシルである。

いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、R¹は、置換又は非置換のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである。いくつかの実施態様において、R¹は、ハロゲン、OR、SO₂R⁴、C(=O)R⁵、C(=O)OR⁶、C(=O)NRR⁷、置換又は非置換のC_1-3アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の又はアルキルアリールから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり;R⁴は、置換若しくは非置換のC_1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールであり;R⁵は、置換又は非置換のC_1-3アルキルであり;R⁶は、置換又は非置換のC_1-6アルキルであり;且つ、R⁷は、置換若しくは非置換のC_1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである。例えば、R¹は、F、OH、SO₂CH₃、SO₂-トシル、C(=O)CH₃、C(=O)OCH₃、C(=O)O-tert-ブチル、C(=O)O-イソプロピル、C(=O)NHCH₃、C(=O)NH-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、CH₂OH、フェニル、ピリジル、又はベンジルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである。一実施態様において、R¹は

である
（式中、各R^1cは、独立に、F、OH、メチル、又はCH₂OHであり;
且つ、cは0〜3である）。

いくつかのそのような実施態様において、R¹は、F又はメチルであり、且つ、cは、1又は2である。

式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R²はHである。他の実施態様において、R²はCH₃である。

式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R³は、オルト-ハロゲン置換フェニルである。一実施態様において、R³は、o-フルオロ又はo-クロロ置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにパラ置換されており、例えば、該フェニルは、p-クロロ、p-ブロモ、p-フルオロ、p-CN、p-メチル、p-CF₃、又はp-OCH₃によりさらに置換されている。他の実施態様において、R³は、パラ-ハロゲン置換フェニルである。いくつかの実施態様において、R³は、p-フルオロ又はp-クロロ置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、o-フルオロ、又はo-メチルによりさらに置換されている。他の実施態様において、R³は、パラ-CN置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、又はo-フルオロによりさらに置換されている。さらに他の実施態様において、R³は、オルト、オルト-ジハロゲン置換フェニルである。一実施態様においてR³は、o,o-ジフルオロ又はo,o-ジクロロ置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにパラ置換されており、例えば、該フェニルは、p-クロロ、p-ブロモ、p-フルオロ、p-CN、p-メチル、p-CF₃、又はp-OCH₃によりさらに置換されている。さらに他の実施態様において、R³は、オルト、パラ-ジハロゲン置換フェニルである。一実施態様において、R³は、o,p-ジフルオロ置換フェニル又はo,p-ジクロロ置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、o-フルオロ、又はo-メチルによりさらに置換されている。さらに他の実施態様において、R³は、2,4,6-トリハロゲン置換フェニルである。一実施態様において、R³は、2,4,6-トリフルオロ置換フェニル、4-クロロ-2,6-ジフルオロ置換（subsituted）フェニル、又は2,4,6-トリクロロ置換フェニルである。さらに別の実施態様において、R³は、オルト-ハロゲン、パラ-CN置換フェニルである。一実施態様において、R³は、o-フルオロ-p-CN置換フェニル、又はo-クロロ-パラ-CN置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、又はo-フルオロによりさらに置換されている。

式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R³は

である
（式中、
各Halは、独立に、ハロゲンであり;
各R⁸は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキル、CN、又はOR'であり;
各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルであり;
mは、1〜3であり;
且つ、pは、0〜2である）。

いくつかの実施態様において、各Halは、独立に、Cl又はFである。他の実施態様において、各R⁸は、独立に、CH₃、CF₃、CN、又はOCH₃である。さらに他の実施態様において、mは、2又は3である。さらに他の実施態様において、pは、0又は1である。

式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R³は

であり、各Halは、独立に、ハロゲンである。

いくつかの実施態様において、各Halは、独立に、F又はClである。

本明細書に提供されるさらなる実施態様は、先に述べられた1つ以上の特定の実施態様の組み合わせを含む。

代表的な式(I)の化合物は、表1に説明される。

表1に説明されるアミノプリン化合物は、本明細書に記載されるLox-IMVI抗増殖性アッセイで試験され、その中で活性を有することが見出された。一実施態様において、アミノプリン化合物は、10μMの濃度で、メラノーマ細胞増殖(例えば、対象の細胞の、又は細胞株、例えばLox-IMVI)を少なくとも約50%以上阻害する本明細書に記載される化合物である。

（アミノプリン化合物を製造する方法）
アミノプリン化合物は、従来の有機合成及び市販の出発物質を利用して合成できる。限定ではなく例として、式(I)のアミノプリン化合物は、米国特許第7,723,340号及び米国特許第8,158,635号に記載の通り、又は以下に示されるスキーム1に略述される通り、並びに本明細書に述べられる実施例にある通り製造できる。当業者であれば、説明的なスキーム及び実施例に述べられる手順を改変して所望の生成物に到達する方法を知っているだろうことに留意されたい。

スキーム1に示される通り、式(I)の化合物（式中、R¹、R²及びR³は、本明細書に定義される通りである）は、Hal¹がClであり、Hal²がClである適切に誘導体化されたニトロピリミジンから出発して製造できる。例えば、DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、例えば、DCM又はTHFなどの溶媒中で、低温(例えば、-78℃)で、ジハロゲン化ニトロピリミジンを適切な4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキサミド誘導体により処理すると、シクロヘキシルアミド側鎖が組み込まれた。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM、THF、ジオキサン、又はDMFなどの溶媒中で、高温で(例えば25〜80℃)、この生成物をR¹NH₂により処理すると、R¹側鎖が組み込まれた。例えば水素をPd/Cなどの触媒の存在下で使用して、MeOH又は酢酸エチルなどの溶媒中で、ニトロ部分を還元すると、アミノピリミジン誘導体を与えた。THF、DMF、NMP、ジオキサン、又はEtOHなどの溶媒中で、該アミノピリミジン誘導体をR³NCSにより処理すると、(任意に単離された)チオウレア誘導体を得て、それを、例えば、EDC又はDICを使用して、溶媒、例えば、THF、ジオキサン、NMP、又はDMF中で、任意に高温で(例えば、40〜80℃)環化すると、式(I)の化合物を与えた。

或いは、スキーム2に示される通り、R¹、R²及びR³が本明細書に定義される通りであり、R^#がC_1-2アルキルである式(I)の化合物は、前と同様に、Hal¹がClであり、Hal²がClである適切に誘導体化されたニトロピリミジンから出発して製造できる。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM又はTHFなどの溶媒中で、低温で(例えば、-78℃)ジハロゲン化ニトロピリミジンを、適切な4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラートアルキルエステル誘導体により処理すると、シクロヘキシルアルキルエステル側鎖が組み込まれた。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM、THF、ジオキサン、又はDMFなどの溶媒中で、高温で(例えば25〜80℃)この生成物をR¹NH₂により処理すると、R¹側鎖が組み込まれた。Pd/Cなどの触媒の存在下で例えば水素を使用して、MeOH又は酢酸エチルなどの溶媒中で、ニトロ部分を還元すると、アミノピリミジン誘導体を与えた。THF、DMF、NMP、ジオキサン、又はEtOHなどの溶媒中で、該アミノピリミジン誘導体をR³NCSにより処理すると、（任意に単離された）チオウレア誘導体を得て、それを、例えば、EDC又はDICを使用して、溶媒、例えば、THF、NMP、ジオキサン、又はDMF中で、任意に高温で(例えば、40℃〜80℃)で環化すると、誘導体化されたジアミノプリン誘導体を与えた。塩基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなど)を使用し、溶媒中で(THF、MeOH、又はEtOH水溶液など)、任意に高温で(例えば、40〜80℃)アルキルエステルを鹸化し、それに続いてカップリング剤(例えば、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わせたEDC、又はクロロギ酸エチルなど)及び塩基(DIEA、TEA、ピリジン、DBU、又はNMMなど)の存在下、溶媒、例えば、DMF中で、NH₄Clによる処理によりアミドを形成すると、式(I)の化合物を与えた。

第３の手法において、R¹、R²及びR³が本明細書に定義される通りでありPが樹脂などの固体の担体である式（I)の化合物は、前と同様に、Hal¹がClでありHal²がClである適切に誘導体化されたニトロピリミジンから出発して製造できる。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM又はTHFなどの溶媒中で、低温で(例えば、-78℃)ジハロゲン化ニトロピリミジンを適切な4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート誘導体により処理すると、シクロヘキシルアルキルカルボキシラート側鎖が組み込まれた。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM、THF、ジオキサン、又はDMFなどの溶媒中で、高温で(例えば25〜80℃)、この生成物をR¹NH₂により処理すると、R¹側鎖が組み込まれた。この中間体を、カップリング剤(例えば、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わせたEDC、又はクロロギ酸エチル)を使用して、溶媒、例えばDMF中で、高温、例えば50℃で、ポリマー性樹脂(例えば、Rink-H樹脂)などの固体担体にカップリングした。該樹脂に結合した中間体を、溶媒(DMF/MeOH混合物など)中で、還元剤(塩化クロム(II)など)により処理すると、ニトロ基が還元された。溶媒、例えば、EtOH中で、高温、例えば、40℃〜60℃で、生じたアミン部分をR³NCSと反応させると、チオウレア誘導体中間体を与えた。この中間体を、例えば、EDC又はDICを使用して、溶媒、例えば、THF、NMP、ジオキサン、又はDMF中で、任意に高温で(例えば、40℃〜80℃)環化させると、樹脂に結合したジアミノプリン誘導体を与えた。最後に、酸処理(例えば、DCMなどの溶媒中でのTFA処理)により、該樹脂から式(I)の化合物が切断された。

一態様において、式(I)の化合物を製造する方法であって:

式(Ia)の化合物を

溶媒中で、式(I)の化合物を与えるのに好適な条件下で、EDC又はDICと接触させることを含む方法が本明細書に提供される:
（式中、R¹は、置換若しくは非置換のC_1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R²は、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり;
R³は、1つ以上のハロゲンにより置換されており、置換又は非置換のC_1-3アルキル、CN、及び-OR'から選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されているフェニルである（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルである））。

一実施態様において、式(I)の化合物は、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド、又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミドではない。

一実施態様において、該溶媒は、THF、ジオキサン、NMP、又はDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で実施される。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ia)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ib)の化合物を

溶媒中で、式(Ia)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R³NCSと接触させることを含む。

一実施態様において、該溶媒は、THF、DMF、NMP、ジオキサン、又はEtOHである。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ib)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ic)の化合物を

触媒の存在下で、溶媒中で、式(Ib)の化合物を与えるのに好適な条件下で、還元剤により還元することを含む。

一実施態様において、該還元剤はH₂である。いくつかの実施態様において、該触媒Pd/C。他の実施態様において、該溶媒は、MeOH又は酢酸エチルである。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ic)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Id)の化合物を

塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ic)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R¹NH₂と接触させることを含む（式中、Hal¹はハロゲンである）。

一実施態様において、Hal¹はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM、THF、ジオキサン、又はDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約25℃〜約80℃で実施される。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Id)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ie)の化合物を

塩基の存在下で、溶媒中で、式(Id)の化合物を与えるのに好適な条件下で、

と接触させることを含む（式中、Hal²はハロゲンである）。

一実施態様において、Hal²はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM又はTHFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、低温、例えば、約-78℃で実施される。

別の態様において、式(I)の化合物を製造する方法であって:

式(If)の化合物を

カップリング剤及び塩基の存在下で、溶媒中で、式(I)の化合物を与えるのに好適な条件下で、NH₄Clと接触させることを含む方法が本明細書に提供される
(式中、
R¹は、置換若しくは非置換のC_1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R²は、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり;
R³は、1つ以上のハロゲンにより置換されており、置換又は非置換のC_1-3アルキル、CN、及び-OR'から選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されているフェニルである（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルである））。

一実施態様において、式(I)の化合物は、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド、又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミドでない。

いくつかの実施態様において、該カップリング剤は、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わせたEDC、又はクロロギ酸エチルである。例えば、該カップリング剤はHATUである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA、TEA、ピリジン、DBU、又はNMMである。一実施態様において、該溶媒はDMFである。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(If)の化合物を製造することをさらに含み

該方法は、式(Ig)の化合物を

溶媒中で、式(If)の化合物を与えるのに好適な条件下で、塩基と接触させることを含む（式中、R^#は、C_1-2アルキルである）。

一実施態様において、該塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムである。いくつかの実施態様において、該溶媒は、THF、MeOH、又はEtOH水溶液である。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で実施される。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ig)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ih)の化合物を

溶媒中で、式(Ig)の化合物を与えるのに好適な条件下で、EDC又はDICと接触させることを含む。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ih)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ii)の化合物を

溶媒中で、式(Ih)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R³NCSと接触させることを含む。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ii)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ij)の化合物を

触媒の存在下、溶媒中で、式(Ii)の化合物を与えるのに好適な条件下で、還元剤により還元することを含む。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ij)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ik)の化合物を

塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ij)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R¹NH₂と接触させることを含む（式中、Hal¹はハロゲンである）。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ik)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ie)の化合物を

塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ik)の化合物を与えるのに好適な条件下で、

さらに別の態様において、式(I)の化合物を製造する方法であって:

式(Im)の化合物を

溶媒中で、式(I)の化合物を与えるのに好適な条件下で、酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される
（式中、R¹は、置換若しくは非置換のC_1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R²は、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり;
R³は、1つ以上のハロゲンにより置換されており、置換又は非置換のC_1-3アルキル、CN、及び-OR'から選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されているフェニルであり（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルである）;且つ
Pは樹脂である）。

いくつかの実施態様において、該酸はTFAである。いくつかの実施態様において、該溶媒はDCMである。他の実施態様において、該樹脂はRink樹脂である。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Im)の化合物を製造することをさらに含み

該方法は、式(In)の化合物を

溶媒中で、式(Im)の化合物を与えるのに好適な条件下で、EDC又はDICと接触させることを含む。

一実施態様において、該溶媒は、THF、NMP、ジオキサン、又はDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で実施される。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(In)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Io)の化合物を

溶媒中で、式(In)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R³NCSと接触させることを含む。

一実施態様において、該溶媒はEtOHである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約60℃で実施される。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Io)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ip)の化合物を

溶媒中で、式(Io)の化合物を与えるのに好適な条件下で、還元剤と接触させることを含む。

一実施態様において、該還元剤は、塩化クロム(II)である。一実施態様において、該溶媒は、DMF、MeOH、又はこれらの混合物である。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ip)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Iq)の化合物を

カップリング剤の存在下、溶媒中で、式(Ip)の化合物を与えるのに好適な条件下で、ポリマー性樹脂と接触させることを含む。

一実施態様において、該カップリング剤は、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わせたEDC、又はクロロギ酸エチルである。他の実施態様において、該溶媒は、例えばDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば約50℃で実施される。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Iq)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ir)の化合物を

塩基の存在下で、溶媒中で、式(Iq)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R¹NH₂と接触させることを含む（式中、Hal¹はハロゲンである）。

いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ir)の化合物を製造することをさらに含み:

該方法は、式(Ie)の化合物を

塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ir)の化合物を与えるのに好適な条件下で、

（使用方法）
アミノプリン化合物は、動物又はヒトの病態を治療、予防、又は改善する医薬として有用である。したがって、本明細書に提供されるものは、本明細書に提供される全方法に利用できる。特に、本明細書に提供されるアミノプリン化合物は、メラノーマの治療又は予防に使用するためのものである。本明細書に提供される方法は、有効量の1種以上のアミノプリン化合物(複数可)のそれを必要とする対象への投与を含む。

別の態様において、有効量の本明細書に記載されるアミノプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、メラノーマを治療又は予防する方法が本明細書に提供される。前記方法に使用するためのアミノプリン化合物が本明細書に提供される。

（医薬組成物及び投与経路）
アミノプリン化合物は、経口的、局所的、又は非経口的に、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤、及び乳剤などの従来の製剤形態で、対象に投与することができる。好適な製剤は、従来の有機又は無機添加物、例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー)、防腐剤(例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)、安定化剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)、又はステアリン酸アルミニウム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及びベースワックス(例えば、カカオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール)を用いて、一般に利用される方法によって製造することができる。医薬組成物中のアミノプリン化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口投与と非経口投与の両方についての単位投薬量で対象の体重1kg当たり約0.005mgから対象の体重1kg当たり約10mgであり得る。

対象に投与されるべきアミノプリン化合物の投与量はかなり広範に変動し、医療関係者の判断次第であり得る。一般に、アミノプリン化合物は、1日に1〜4回、対象の体重1kg当たり約0.005mgから対象の体重1kg当たり約10mgの投与量で対象に投与することができるが、上記の用量は、対象の年齢、体重、及び身体疾患、並びに投与のタイプに応じて適切に変化させることができる。一実施態様において、投与量は、対象の体重1kg当たり約0.01mgから対象の体重1kg当たり約5mg、対象の体重1kg当たり約0.05mgから対象の体重1kg当たり約1mg、対象の体重1kg当たり約0.1mgから対象の体重1kg当たり約0.75mg、又は対象の体重1kg当たり約0.25mgから対象の体重1kg当たり約0.5mgである。一実施態様において、1日当たり1投与量が投与される。いずれの所与の場合においても、投与されるアミノプリン化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、及び投与経路などの因子によって決まる。一実施態様において、局所濃度の適用は、約0.01〜10μMの細胞内曝露又は濃度を与える。

別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、又は約18mg/日〜約37mg/日のアミノプリン化合物の、それを必要とする対象への投与を含む方法が本明細書に提供される。

別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日のアミノプリン化合物の、それを必要とする対象への投与を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に開示される方法は、400mg/日、600mg/日、又は800mg/日のアミノプリン化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。

別の実施態様において、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。

特定の実施態様において、約100mg又は400mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。

別の実施態様において、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg又は1400mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。

アミノプリン化合物は、1日あたり1回、2回、3回、4回以上投与できる。特定の実施態様において、600mg以下の投与量が1日1回投与量として投与され、600mgを超える投与量が、総１日量の半分に等しい量で1日2回投与される。

アミノプリン化合物は、簡便さの理由で経口投与できる。一実施態様において、経口投与される場合、アミノプリン化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施態様において、該アミノプリン化合物は水又はジュース(例えば、リンゴジュース又はオレンジジュース)に分散され、懸濁剤として経口投与される。

アミノプリン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸内に、粘膜に、吸入により、又は耳、鼻、眼、若しくは皮膚に局所的に投与することもできる。投与様式は、医療関係者の裁量に任され、一部、身体疾患の部位によって決まり得る。

一実施態様において、追加の担体、賦形剤、又はビヒクルを含まないアミノプリン化合物を含むカプセルが本明細書に提供される。

別の実施態様において、有効量のアミノプリン化合物及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含み、医薬として許容し得る担体又はビヒクルが、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含み得る組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、該組成物は医薬組成物である。

該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤、及び懸濁剤などの形態とすることができる。組成物は、投薬単位中に、1日量又は1用量の好都合な分画を含むように製剤化することができ、該投薬単位は、単一の錠剤若しくはカプセル剤、又は好都合な体積の液体であることができる。一実施態様において、液剤は、塩酸塩などの水溶性塩から製造される。一般に、該組成物は全て、医薬品化学の公知の方法に従って製造される。カプセル剤は、アミノプリン化合物を好適な担体又は希釈剤と混合すること、及び適量の混合物をカプセルに充填することにより製造することができる。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末状セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルクトース、マンニトール、及びスクロース、穀粉、並びに同様の食用粉末が挙げられるが、これらに限定されない。

錠剤は、直接圧縮によるか、湿式造粒によるか、又は乾式造粒によって製造することができる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに該化合物を包含する。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉砂糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類などの物質である。天然及び合成ゴムも好都合であり、これには、アラビアゴム、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及びワックスも結合剤としての役割を果たすことができる。

滑沢剤は、錠剤及びパンチが染料(dye)中に付着するのを防止するために、錠剤製剤に必要となり得る。滑沢剤は、タルクのような滑りやすい固形物、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油から選択することができる。錠剤崩壊剤は、湿潤したときに膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。より具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用することができる。錠剤を、香料及びシーラントとしての糖で、又は錠剤の溶解特性を修飾するための膜形成保護剤でコーティングすることができる。該組成物は、例えば、マンニトールなどの物質を製剤中で使用することにより、チュアブル錠として製剤化することもできる。

アミノプリン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤を使用することができる。カカオバターは、従来的な坐剤基剤であり、ワックスの追加によって、その融点をわずかに上昇させるように修飾することができる。特に様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤が広く使用されている。

アミノプリン化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延又は持続させることができる。例えば、アミノプリン化合物の徐溶性ペレットを製造し、錠剤若しくはカプセル剤中に、又は徐放性埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。この技術は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製すること、及びカプセルに該ペレットの混合物を充填することを含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間溶解に耐える膜でコーティングすることができる。アミノプリン化合物を、血清中に徐々に分散させる油性又は乳化ビヒクルに溶解又は懸濁させることにより、非経口製剤でさえも長時間作用性にすることができる。

以下の実施例は、限定ではなく、実例として呈示される。化合物は、Chemdraw Ultra 9.0 (Cambridgesoft社製)に提供される自動名称発生ツールを使用して命名されるが、それは、化学構造の組織的な名称を、立体化学のためのカーン・インゴルド・プレローグ規則の支持により発生させる。当業者は、説明的な実施例に述べられる手順を改変して、所望の生成物に到達できる。

使用される略語:

（化合物合成）
（実施例1.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

シス-(4-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。シス-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(1当量)及びTEA(1.1当量)を0.3M THFに溶解させ、該混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸エチル(1.1当量)を滴加した。0℃で30分間撹拌した後、THF中のNH₃を加えた。該混合物を、-78℃で2時間撹拌したままにした。該混合物を水で希釈し、水のみが残るまで溶媒を蒸発させた。生じた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させると、シス(4-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(45%)を白色の固体として与えた。

シス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩。1/1 DCM/TFA中のシス-(4-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液に。該混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた残渣に、2M HCl/エーテルを加えると、白色固体を与えた。溶媒を蒸発させた。生じた固体をエーテルにより処理し、濾過すると、シス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩(100%)を白色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(0.56mol)及び2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1当量)をDCM(0.16M)に溶解させた。該混合物を-78℃に冷却した。滴下漏斗にDIEA(3当量)及びDCM(1.0M)を入れた。該DIEA溶液を、滴下漏斗により滴加した。添加が完了した後、該反応物を-78℃でさらに2時間撹拌した。該反応物をLCMSによりモニターした。反応が完了すると、該反応混合物を、DCMと水との間で分配し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該混合物を濾過し、次いで濾液を濃縮し、石油エーテルと酢酸エチル(1:1)の混合物で洗浄すると、(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(65%)を黄色の固体として与えた。

5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン。4-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン(1当量)の無水DCM(0.24M)溶液に、DIEA(2.5当量)を一度に加えた。30分間室温で撹拌した後、該混合物を0℃に冷却し、チオホスゲン(1.8当量)をこの温度で1時間かけて滴加した。TLC(石油エーテル)は、反応が終了したことを示した。該混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(97%)を無色の油として与えた。

(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1当量)をTHF(0.5M)に溶解させ、DIEA(2.5当量)を加えた。該反応物を70℃で3時間撹拌し、水で希釈し、濾過すると、(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(収率98%)を黄色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。丸底フラスコに、(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-カルボキサミド(1当量)及びMeOH(0.15M)中のPd-C(0.1当量、10重量% Pd)を加えると、黒色の懸濁液を与えた。該懸濁液を1気圧のH₂下で一晩撹拌した。反応は、LCMSにより示される通り完了した。該反応混合物を濾過し、追加のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(87%)を与えた。MS(ESI) m/z=335.1 [M+1]⁺。

(1s,4s)-4-((5-(3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。三つ口フラスコに、THF/DMF(3/1、0.5M)中の(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)及び5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えると、紫色の懸濁液を与えた。該反応物を室温で72時間撹拌した。LCMSは、少量の出発物質が残っていることを示した。該反応物を、DCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、(1s,4s)-4-((5-(3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(収率79%)を与えた。MS(ESI) m/z 540=[M+1]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。丸底フラスコに、(1s,4s)-4-((5-(3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)及びTHF(0.2M)中のEDC(2当量)を加えると、灰白色の懸濁液を与えた。該懸濁液を1時間60℃に加熱した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(収率57%)を与えた。

（実施例2.(1s,4s)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1s,4s)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)と1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)との混合物を、室温で2時間撹拌した。THF(0.17M)中のEDC(2当量)を加え、該反応物を60℃に加熱し、1時間撹拌した。該反応物を冷却し、有機溶媒を完全に濃縮した。生じた残渣を水で希釈し、30分間撹拌し、濾過した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(収率79%)を与えた。

（実施例3.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド）

1-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン。2-クロロ-4,5-ジフルオロアニリン(1当量)と水酸化ナトリウム(3当量)のDCM(0.24M)と水(0.24M)中の混合物に、チオホスゲン(3当量)を0℃で滴加した。該反応混合物を25℃で一晩撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。有機相を分離し、MgSO₄で乾燥させ、次いで濃縮すると、1-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(53%)を白色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF(0.24M)溶液に、1-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.1当量)を一度に加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。EDC(2.5当量)を、該反応溶液に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(35%)を与えた。

（実施例4.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルアニリン。アセトニトリル(0.4M)中の4-フルオロ-2-メチルアニリン(1当量)の混合物に、NCS(1当量)を90℃で加えた。該混合物を90℃で1時間撹拌した。該混合物を濃縮して残渣にし、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルアニリン(24%)を黄色の油として与えた。

1-クロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルアニリン2(0.3g、1.9mmol)のDCM/H₂O(1/2、0.15M)中の混合物に、NaOH(21当量)及びSCCl₂(5当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して残渣にした。該残渣をシリカクロマトグラフィー（chromatograhpy）により精製すると、1-クロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(52%)を黄色の油として与えた。

シス-4-(8-((2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載される通り製造)のDMF(0.12M)溶液に、1-クロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、DIC(2当量)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(50%)を与えた。

（実施例5.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2,3-ジフルオロ-4-メチルアニリン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル安息香酸(1当量)のTHF(0.45M)中の混合物に、DPPA(1.07当量)及びTEA(3当量)を25℃で加えた。該混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで、該混合物を2時間還流に加熱した。水を該反応物に加え、該混合物を1時間還流した。該混合物を濃縮して残渣にし、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(46%)を黄色の油として与えた。

2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(1当量)のDCM/水(1/2、0.1M)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl₂(3当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して残渣にした。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(63%)を黄色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.12M)溶液に、2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DIC(2当量)を該混合物に加え、25℃での撹拌を16時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(42%)を与えた。

（実施例6.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルアニリン。3-フルオロ-4-メチルアニリン(1当量)のDMF(1.6M)中の冷却された(0℃)溶液に、NCS(1当量)を加えた。添加が終了した後、該反応物を放置して室温に温め、18時間撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na₂SO₃で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルアニリン(8%)を黄色の固体として与えた。

2-クロロ-3-フルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン。2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルアニリン(1当量)のDCM/H₂O(1/1、0.3M)中の冷却された溶液に、NaOH(3当量)を加え、それに続いてSCCl₂(3当量)を10分間滴加した。添加後、該混合物を室温で60分間撹拌した。該反応物を石油エーテルで希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮すると、2-クロロ-3-フルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(48%)を黄色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.15M)溶液に、2-クロロ-3-フルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(3当量)を加え、該混合物を室温で90分間撹拌した。DIC(6当量)を加え、該混合物を室温で撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(40%)を与えた。

（実施例7.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリン。1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1当量)の酢酸(0.5M)中の混合物にFe(5当量)を加え、それを110℃で還流に3時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリン(80%)を白色の固体として与えた。

1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン。4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリン(1.0g、6.1mmol)のDCM/水(0.1M、1/2)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl₂(3当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して残渣にした。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(48%)を黄色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.37M)溶液に、1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DIC(1当量)を加え、該混合物を25℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(32%)を与えた。

（実施例8.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン。1-クロロ-2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1当量)の酢酸(0.5M)中の混合物に、Fe(5当量)を加えた。添加後、該混合物を3時間還流した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、残渣を与えた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(41%)を黄色の油として与えた。

1-クロロ-2,3-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン。4-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(1当量)のDCM/水(0.3M、1/27)中の混合物に、NaOH(3当量)及びSCCl₂(3当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して25℃に温め、2時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮すると残渣を与えた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-クロロ-2,3-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(68%)を黄色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、1-クロロ-2,3-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン2(1.2当量)を加えた。該反応混合物を30℃で1時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(26%)を与えた。

（実施例9.(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2,4-ジフルオロ-6-((メチルチオ)メチル)アニリン。2,4-ジフルオロアニリン(1当量)のDCM(0.5M)中の混合物に、Me₂S(1当量)、NCS(1当量)、及びTEA(1当量)を-15℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温めた。該混合物を16時間還流に加熱した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,4-ジフルオロ-6-((メチルチオ)メチル)アニリン(40%)を茶色の油として与えた。

2,4-ジフルオロ-6-メチルアニリン。2,4-ジフルオロ-6-((メチルチオ)メチル)アニリン(1当量)のEtOH(0.32M)中の混合物に、ラネーニッケルをN₂下で加えた。該混合物をH₂(50psi(0.34MPa))下で16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、2,4-ジフルオロ-6-メチルアニリン3(0.8g、収率:89%)を黄色の油として与えた。

1,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。2,4-ジフルオロ-6-メチルアニリン(1当量)のDCM/水(1/2、0.2M)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl₂(3当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して残渣にした。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(48%)を黄色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.12M)溶液に、1,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を25℃で1時間撹拌した。該反応物にDIC(2当量)を加え、該混合物を25℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(54%)を与えた。

（実施例10.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル安息香酸(1当量)のTHF(0.3M)中の混合物に、DPPA(1.07当量)、及びTEA(3当量)を25℃で加えた。該混合物を25℃で2時間撹拌し、次いで該混合物を2時間還流に加熱した。水を加え、該反応物を1時間還流した。該混合物を濃縮して残渣にし、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(46%)を黄色の油として与えた。

2-クロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナト-1-メチルベンゼン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(1当量)のDCM/水(1/2、0.1M)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl₂(3当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過した。濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して残渣にした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製すると、2-クロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナト-1-メチルベンゼン(63%)を黄色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.1M)溶液に、2-クロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナト-1-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を25℃で1時間撹拌した。該反応混合物にDIC(2当量)を加えた。該混合物を25℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(42%)を与えた。

（実施例11.(1s,4s)-4-(8-((3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド）

1,2-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン。水酸化ナトリウム(3当量)の水(0.5M)溶液に、3,4-ジクロロ-2-フルオロアニリン(1当量)のDCM(1M)溶液を加えた。該混合物を0℃に冷却し、チオホスゲン(3当量)をシリンジにより滴加した。該反応混合物を16時間放置して室温に温めた。該混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1,2-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(79%)を白色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)及び1,2-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(1.2当量)のDMF(0.5M)溶液を室温で2時間撹拌した。LCMSは、中間体チオウレアが形成したことを示した。次いで、EDC(2.5当量)を加え、該反応物をさらに16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(31%)を与えた。

（実施例12.(1s,4s)-4-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド）

4-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル。4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(1当量)及びN-クロロスクシンイミド(1.5当量)のアセトニトリル(0.24M)中の混合物を、85℃で5時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣を酢酸エチルと5%NaOHとの間で分配した。有機相を5%NaOH及びブラインで洗浄した。次いで、有機相をMgSO₄で乾燥させ、真空中で乾燥させると、4-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(88%)を薄茶色の固体として与えた。

3-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(1当量)及びDIEA(3.5当量)のDCM(1M)中の混合物に、チオホスゲン(3.5当量)を0℃で加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLCにより精製すると、3-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(34%)を黄色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。3-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)及び(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF中の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLCにより精製すると、(1s,4s)-4-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(33%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=547.2 [M+1]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF溶液に、EDC(2.5当量)を一度に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(43%)を与えた。

（実施例13.(1s,4s)-4-(8-((4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

3,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3,5-ジフルオロベンゾニトリル(1当量)の無水DCM(0.2M)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(2.5当量)を一度に加えた。次いで、塩化スルホニル(1.5当量)を20分かけて滴加した。添加後に、該反応混合物を0℃で約3時間撹拌した。溶媒を蒸発させると茶色の固体を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(67%)を薄黄色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(3.0mL)溶液に、3,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)を加えた。添加後、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。EDC(2.5当量)を一度に加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(9%)を与えた。

（実施例14.(1s,4s)-4-(8-((3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

3-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸。ジイソプロピルアミン(1.15当量)の無水THF中の冷却された(0℃)溶液に、n-BuLi(1.15当量)を10分の期間にわたり滴加した。添加後、該溶液を0℃で約30分間撹拌した。該混合物を-78℃に冷却し、約30分間撹拌した。2,4-ジフルオロベンゾニトリル(1当量)のTHF溶液を、20分の期間にわたり滴加した。該反応溶液を-78℃で10分間撹拌し、CO₂をシリンジにより15分間、該混合物にバブリングした。該反応物を-78℃で2時間撹拌した。HCl(6M)を該反応物に加えpH=3〜4にした。水相をDCM/MeOHで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると白色の残渣を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(53%)を白色の固体として与えた。

tert-ブチル(3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)カルバマート。3-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(1当量)の1:4 t-BuOH/ジオキサン溶液に、DPPA(1.1当量)、二炭酸ジ-t-ブチル(1.2当量)、及びトリエタノールアミン(3.5当量)を加えた。添加後に、該反応物を100℃に加熱し、約6時間撹拌した。溶媒を濃縮すると白色の残渣を与え、水を該残渣に加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、白色の残渣を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル(3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)カルバマート(38%)を白色の固体として与えた。

3-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル。tert-ブチル(3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)カルバマート(1当量)を、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.2M)に溶解させた。該反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を濃縮すると、3-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル(93%)を黄色の固体として与えた。

2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナトベンゾニトリル。3-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル(1当量)の無水DCM(1.0mL)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(4当量)を一度に加えた。塩化スルホニル(5当量)を10分かけて滴加した。添加後、該反応混合物を0℃で約0.5時間撹拌した。該反応物を室温に温め、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、茶色の固体を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナトベンゾニトリル(31%)を白色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF溶液に、2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.1当量)を加えた。添加後、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。DIC(1.1当量)を一度に加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(15%)を与えた。

（実施例15.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン。2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1当量)のアセトニトリル(10mL)中の混合物に、N-クロロスクシンイミド(1.15当量)を90℃で加えた。該反応混合物を90℃で5時間撹拌した。該混合物を濃縮すると、残渣を与えた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(50%)を与えた。

1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン。2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1当量)のDCM(5mL)溶液に、DIEA(3当量)及び二塩化チオカルボニル(3当量)を加えた。添加後、該混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)は、2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリンが完全に消費されたことを示した。該混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(67%)を黄色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)のDMF溶液に、1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を30℃で2時間撹拌した。該反応混合物にEDC(2当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(32%)を与えた。

（実施例16.(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1当量)及び(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(1当量)をTHFに懸濁させ、-78℃に冷却した。DIEA(3当量)を滴加し、該反応物を-78℃で45分間撹拌した。冷却浴を外し、該反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、所望の生成物(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(84%)を与え、それを濾過し、さらに精製せずに使用した。MS(ESI) m/z 301.2 [M+1]⁺。

(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1当量)をTHFに懸濁させ、それに続いてDIEA(4当量)を加えた。該反応物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(69%)を与えた。該生成物をさらに精製せずに使用した。MS(ESI) m/z 366.4 [M+1]⁺。

樹脂結合-(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)をDMFに溶解させ、それに続いてRink-H樹脂(1当量)及びHOBt(1.5当量)を加えた。該反応混合物を一晩撹拌し、それに続いてEDC(2.3当量)を加え、該反応混合物を50℃で1時間加熱した。該樹脂を、3回分のMeOH、3回分のDCM、3回分のMeOH、及び2回分のエーテルで洗浄した。該樹脂を次の工程に進めた。MS(ESI) m/z 484.2 [M+1]⁺。

樹脂結合-(1s,4s)-4-((5-(3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。樹脂結合(1s,4s)-N-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)を、DMF:MeOH(3:1)比により処理し、それに続いて塩化クロム(II)(3当量)を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、それに続いて1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン(5当量)を加えた。該樹脂を、3回分のMeOHで洗浄し、それに続いて3回分のDCMで洗浄し、次いでEtOHですすいだ。いったん洗浄した樹脂を次の工程に進めた。MS(ESI) m/z 519.2 [M+1]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。樹脂結合(1s,4s)-4-((5-(3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)をEtOHに懸濁させ、それに続いてEDC(5当量)を加えた。該反応混合物を3時間50℃に加熱した。該樹脂を、3回分のMeOHで、それに続いて3回分のDCMで、次いで、MeOH/DCMで、それぞれ洗液を３回交替して洗浄した。次いで、該樹脂をバイアルに移し、50% DCM/TFAを使用して、該化合物を該樹脂から切断した。該混合物を30分間撹拌したままにし、濾過し、該樹脂をDCMですすぎ、濾液を減圧下で濃縮すると、(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドをTFA塩として与えた。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(7%)を与えた。

（実施例17.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

3-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル(1当量)の無水DCM(0.65M)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(3当量)を一度に加えた。次いで、CSCl₂(3当量)を20分にわたり滴加した。添加後、該反応混合物を0℃で約2時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、茶色の固体を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(61%)を薄黄色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、3-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)を加えた。添加後、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。DIC(2当量)を一度に加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(14%)を与えた。

（実施例18.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2,3-ジフルオロ-4-メトキシアニリン。2,3-ジフルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン1(1当量)のEtOH(0.5M)中の混合物にSnCl₂(5当量)を加えた。次いで、HCl(25mL)を加え、該反応物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル及びH₂Oを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮すると、2,3-ジフルオロ-4-メトキシアニリン(90%)を茶色の固体として与えた。

2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン。2,3-ジフルオロ-4-メトキシアニリン(1当量)のDCM(0.8M)溶液にDIEA(2.5当量)を0℃で加え、次いでSCCl₂(5当量)を0℃で滴加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で濃縮し、シリカゲルにより精製すると、2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン(94%)を黄色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン(1当量)のDMF(0.5M)溶液に、(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。先の工程で得られた混合物に、DIC(2当量)を加えた。該混合物を室温で12時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(5%)を与えた。

（実施例19.(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

メチル(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩。シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(1当量)の乾燥メタノール(0.5M)溶液に、塩化チオニル(4当量)を滴加した。該反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、メチル(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(96%)を白色の固体として与えた。

メチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1当量)及びメチル(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(1当量)をTHF(0.5M)に溶解させ、-78℃に冷却した。DIEA(2.5当量)を滴加し、該反応物を-78℃で45分間撹拌した。冷却浴を外し、該反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、メチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(95%)を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=315.1 [M+1]⁺。

メチル(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。メチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.2当量)のTHF(0.3M)中の混合物に、DIEA(3当量)を加えた。該混合物を70℃で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該混合物に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮すると、メチル(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(60%)を黄色の固体として与えた。

メチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。MeOH(0.3M)中のメチル(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)に、Pd/C(0.1当量、10重量% Pd)を窒素雰囲気下で加えた。該混合物を、一晩H₂(1気圧)下で水素化した。該反応物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、メチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。

メチル(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。DMF(0.2M)中のメチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)に、1-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌した。該反応溶液を、さらに精製せずに、次の工程に直接使用した。上記の反応溶液に、DIC(1当量)を加えた。該反応物を50℃で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該溶液に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄すると、メチル(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(64%)を白色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=469.3 [M+1]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸。メチル(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)と、LiOH(1当量)と、THF/H₂O(4/1、0.1M)との混合物を70℃で一晩撹拌した。水を残渣に加え、該混合物のpHを、1N HClにより6に調整し、該溶液を濾過すると、(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(88%)を白色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.2M)溶液に、NH₄Cl(3.3当量)、DIEA(4当量)、及びHATU(1.2当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(36%)を与えた。

（実施例20.(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

メチル(1s,4s)-4-((5-(3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。(1s,4s)-メチル4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、1,3-ジクロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応物を25℃で2時間撹拌した。該混合物を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=571.1 [M+H]⁺。

(1s,4s)-メチル4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート。上記の溶液にDIC(2当量)を加えた。該混合物を40℃で16時間撹拌した。該混合物をブラインで希釈し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルにより結晶化させると、(1s,4s)-メチル4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(82%)を与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸。(1s,4s)-メチル4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)のTHF/水(5/1、0.12M)中の混合物に、LiOH(5当量)を加えた。該反応物を60℃で16時間撹拌した。水を該混合物に加え、1N HClによりpHを6に調整し、次いで該混合物を濃縮すると粗生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=523.1 [M+H]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(0.2M)溶液に、DIEA(2当量)、HATU(1.2当量)、及びNH₄Cl(2当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(30%)を与えた。

（実施例21.(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

シス-エチル4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)の無水DMF(0.36M)溶液に、1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該混合物を室温で90分間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で継続した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（chromatgraphy）により精製すると、シス-エチル4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート(80%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=515.3 [M+H]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸。MeOH/水(0.1 M、3/1)中のシス-エチル4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート(1当量)にKOH(7当量)を与えた。該反応物を72時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。6M HClにより水層をpH=3〜5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させると、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(67%)を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。

(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.3M)溶液に、HATU(2当量)、TEA(2当量)、及びNH₄Cl(2当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(88%)を与えた。

（実施例22.(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート。エチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(1当量)のDCM(0.6M)溶液に、エタン-1,2-ジオール(2当量)、トリエトキシメタン(2当量)、及びpTSA(0.05当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応物を真空中で濃縮した。生じた残渣を石油(petroleum)/酢酸エチルで希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。該濾液を濃縮すると、エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(100%)を与えた。

エチル8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート。DIA(1.2当量)の無水THF(1M)中の冷却された(0℃)溶液に、n-BuLi(1.6当量)を20分間滴加した。該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(1当量)のTHF(1M)溶液を30分間滴加し、それに続いてヨードメタン(3当量)を滴加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、エチル8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート3(100%)を与えた。

エチル1-メチル-4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(1当量)のアセトン/H₂O(0.5M、1/1)溶液に、pTSA．H₂O(1当量)を加えた。該混合物を一晩還流し、次いで濃縮してアセトンを除去した。生じた溶液を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機相を飽和NaHCO₃で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。該濾液を濃縮すると、エチル1-メチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(67%)を与えた。

エチル4-(ヒドロキシイミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル1-メチル-4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1.8g、9.78mmol)のCH₃OH/H₂O(0.3M、4/1)溶液に、NH₂OH．HCl(1.1当量)及びNaOAc(1.1当量)を加えた。該反応物を一晩還流し、蒸発させてMeOHを除去した。生じた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を真空中で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製は、エチル4-(ヒドロキシイミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(72%)を与えた。

エチル4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩。エチル4-(ヒドロキシイミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH(0.3M)溶液に、ラネーニッケルをN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を数回真空下で脱気してパージし、50psi(0.34MPa)のH₂下で、50℃で一晩撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄し、4M HCl/ジオキサンにより処理した。生じた溶液を減圧下で蒸発させると、エチル4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(77%)を与えた。

エチル(1r,4r)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート及びエチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1当量)及びエチル4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(1当量)の無水THF(0.46M)中の冷却された(-78℃)溶液に、DIEA(3当量)を30分かけて滴加した。添加後、撹拌を、-78℃で45分間、次いで室温で2時間継続した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製すると、エチル(1r,4r)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(46%)、

及びエチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(27%)

を与えた。

エチル(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラートカルボキシラート(1.0当量)の無水DMF(0.4M)溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.2当量)及びDIEA(3当量)を加えた。該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルによりスラリー化し、濾過すると、エチル(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(80%)を与えた。MS(ESI) m/z=408.1 [M+H]⁺。

エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH(0.1M)溶液に、Pd/C(0.1g、10重量% Pd)をN₂下で加えた。該懸濁液を真空下で脱気し、水素でパージした。該懸濁液を水素バルーン下で、室温で3時間撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。該濾液を濃縮すると、エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(100%)を与えた。

エチル(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)の無水DMF(0.36M)溶液に、1,3,5-トリフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加え、該反応物を室温で90分間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で継続した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(49%)を与えた。MS(ESI) m/z=533.3 [M+H]⁺。

(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸。MeOH/H₂O(0.1M、4/1)中のエチル(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)にKOH(8当量)を加えた。該反応物を72時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。6M HClにより水層をpH=3〜5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で蒸発させると、(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(70%)を与えた。

(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.2M)溶液に、HATU(2当量)、TEA(2当量)、及びNH₄Cl(2当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(56%)を与えた。

（実施例23.(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2,4-ジクロロ-6-フルオロ-アニリン。2-フルオロアニリン(1当量)のMeOH(0.9M)溶液に、NCS(1当量)を少量ずつ65℃でN₂下で加えた。該混合物をこの温度で60分間撹拌した。該混合物を蒸発させてMeOHを除去し、酢酸エチルで希釈し、濾過すると粗生成物を与えた。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物を与えた。該物質を石油エーテルにより0℃でトリチュレートすると、2,4-ジクロロ-6-フルオロ-アニリン(36%)が生じた。

1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン。2,4-ジクロロ-6-フルオロ-アニリン(1当量)の無水トルエン(0.76M)溶液に、触媒量のDMF(0.05当量)及び二塩化チオカルボニル(2.5当量)を10分にわたり窒素下で滴加した。該混合物をゆっくりと90〜100℃で2時間加熱した。2時間後、反応が完了した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-ベンゼン(66%)を与えた。

メチル(1s,4s)-4-((5-(3-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.28M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を25℃で2時間撹拌した。該混合物をさらに精製せずに、次の工程に直接使用した。DIC(2当量)を該反応混合物に加え、撹拌を40℃で16時間継続した。LCMSは、反応が完了したことを示した。該混合物にブラインを加え、沈殿物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルにより結晶化させると、(1s,4s)-メチル4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(65%)を白色の固体として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸。(1s,4s)-メチル4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)のTHF/水(5/1、0.5M)中の混合物に、LiOH(5当量)を加えた。該反応物を60℃で16時間撹拌した。水を該混合物に加え、1N HClの添加によりpHを6に調整し、次いで該混合物を濃縮すると粗生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=523.1 [M+H]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(1.2M)溶液に、DIEA(2当量)、HATU(436mg、1.15mmol)、及びNH₄Cl(1.2当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(16%)を与えた。

（実施例24.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2-クロロ-3-メチルアニリン。酢酸(0.5M)中の2-クロロ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(1当量)に、Fe(4当量)を加えた。該反応物を100℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、MeOHを残渣に加えた。該混合物を室温で12時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-3-メチルアニリン(60%)を赤色の油として与えた。

2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。0℃のDCM/水(0.5M、1/2)中の2-クロロ-3-メチルアニリン(1当量)にNaOH(3当量)を加え、該溶液を0℃で5分間撹拌し、次いでCSCl₂(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応物をDCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固させると、粗製の2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼンを与えた。該粗生成物を、石油エーテルを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(61%)を無色の油として与えた。

シス-4-(8-((2-クロロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加え、該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(58%)を与えた。

（実施例25.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

1-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン。2-フルオロ-5-メチルアニリン(1当量)の濃H₂SO₄(0.7M)中の冷却された(-5℃)溶液に、KNO₃(1.3当量)を数回に分けて1時間以内に加えた。該反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。該反応混合物をゆっくりと氷-水に注ぎ、MTBEで抽出し、飽和NaHCO₃及びブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶化すると、1-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(61%)を黄色の固体として与えた。

4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルアニリン。1-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(1当量)のEtOH(2M)中の懸濁液にFe(5当量)を加え、それに続いて濃HCl(2M)を加えた。該反応物を3時間還流した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮した。生じた残渣をカラム（colum）クロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルアニリン(32%)を紫色の固体として与えた。

1-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン。4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルアニリン3(1.0g、6.3mmol)のDCM/H₂O(0.6 M、1/1)中の冷却された溶液にNaOH(3当量)を加え、それに続いてSCCl₂(3当量)を10分間滴加した。添加後、該混合物を室温で60分間撹拌した。該濾液を濃縮すると、1-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン(75%)を無色の油として与えた。

シス-4-(8-((5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。シス-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、1-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン(1当量)を加え、該溶液を室温で90分間撹拌した。DIC(3当量)を加え、撹拌を室温で12時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(58%)を与えた。

（実施例26.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルアニリン。2-フルオロ-6-メチルアニリン(1当量)のDMF(0.8M)溶液に、NCS(1.2当量)を加えた。該反応物を室温で撹拌した。水及び酢酸エチルを該溶液に加え、層を分離した。有機層をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルアニリン(58%)を茶色の油として与えた。

5-クロロ-1-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルアニリン(1当量)の0℃のDCM/水(0.8M、1/2)溶液に、NaOH(3当量)を加えた。該溶液を0℃で5分間撹拌し、CSCl₂(2当量)を加えた。該反応物を室温で3時間撹拌した。該混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させると、5-クロロ-1-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(43%)を茶色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、5-クロロ-1-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を部屋で（at room）2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(30%)を与えた。

（実施例27.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

2,3-ジクロロ-4-メチルアニリン。3-クロロ-4-メチルアニリン(1当量)の0℃のDMF(0.7M)溶液に、DMF中のNCS(1当量)を滴加した。該反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該溶液に加え、層を分離した。有機層をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジクロロ-4-メチルアニリン(26%)を与えた。

2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン。2,3-ジクロロ-4-メチルアニリン(500mg、2.86mmol)の0℃のDCM/水(0.4M、1/2)溶液に、NaOH(3当量)及びH₂O(4mL)を加えた。該溶液を0℃で5分間撹拌し、次いでCSCl₂(3当量)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した。該混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させると、粗製の2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼンを与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(66%)を無色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(38%)を与えた。

（実施例28.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルアニリン。2-フルオロ-3-メチルアニリン(1当量)のDMF(0.8M)溶液にNCS(1当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該溶液に加え、層を分離した。有機層をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルアニリン(22%)を黄色の油として与えた。

1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルアニリン(1当量)の0℃のDCM/水(0.3M、1/2)溶液にNaOH(7当量)を加えた。該溶液を0℃で5分間撹拌した。CSCl₂(7当量)を加えた。該反応物を室温で3時間撹拌した。該混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させると、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(91%)を茶色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.4M)溶液に、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(40%)を与えた。

（実施例29.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン。5-クロロ-2-フルオロアニリン(1当量)のアセトニトリル(0.5M)中の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(1当量)を25℃で加えた。該混合物を25℃で1時間撹拌した。該混合物を濃縮して残渣にし、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン(91%)を黄色の油として与えた。

4-ブロモ-2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン。4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン(1当量)のアセトニトリル(0.36M)中の混合物に、NCS(1当量)を少しずつ90℃で30分かけて加えた。該混合物を90℃で1時間撹拌した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(76%)を茶色の固体として与えた。

2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン。4-ブロモ-2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(1当量)のTHF(0.28M)中の混合物に、n-BuLi(2当量)を-78℃で10分かけて滴加した。添加後、該混合物を-30℃に温め、1時間撹拌し、次いで該混合物を-78℃に冷却した。該混合物にH₂Oを加えた。該混合物を25℃に温め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与えた。該残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(43%)を黄色の固体として与えた。

1,2-ジクロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンゼン。2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(1当量)のDCM(0.1M、1/2)中の混合物に、NaOH(5当量)及びSCCl₂(3当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮して残渣にした。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、1,2-ジクロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンゼン(59%)を黄色の固体として与えた。

シス-4-(8-((2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.8M)溶液に、1,2-ジクロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を25℃で1時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を25℃で16時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(38%)を与えた。

（実施例30.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルアニリン。3-フルオロ-2-メチルアニリン(1当量)のDMF(0.8M)溶液にNCS(1当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該溶液に加え、層を分離した。有機層をH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルアニリン(12%)を茶色の油として与えた。

1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルアニリン(1当量)の0℃のDCM/水(0.3M、1/2)中の溶液に、NaOH(2当量)を加えた。該溶液を0℃で5分間撹拌し、次いでCSCl₂(2当量)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌した。該混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させると、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(75%)を茶色の油として与えた。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.4M)溶液に、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(31%)を与えた。

（実施例31.(1s,4s)-4-(8-((6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン。2,3-ジフルオロアニリン(1当量)、N-ブロモスクシンイミド(1当量)のアセトニトリル(1M)中の溶液に。該混合物を35℃で2時間撹拌し、次いで真空中で体積を減らすと、残渣を与えた。該残渣を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いで濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン(68%)を与えた。

4-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン。4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン(1当量)のアセトニトリル(3M)溶液に。該溶液を還流まで温め、次いでNCS(1.1当量)を少量ずつ加えた。該反応物を70℃で撹拌した。該溶液を真空中で濃縮すると残渣を与え、それを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機液を回収し、濃縮すると粗生成物を与えた。該粗生成物をシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物4-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(78%)を与えた。

6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン。4-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(1当量)のTHF(1.6M)溶液に。該溶液を-78℃に冷却し、次いでn-BuLi(2当量)を滴加した。該反応物を-78℃で1.5時間撹拌し、次いで水でクエンチした。該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(55%)を与えた。

(1s,4s)-4-(8-((6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(1当量)、KOH(6当量)のDCM/H₂O(1.2M、1/2)溶液に。該溶液を0℃に冷却し、20分間撹拌し、次いでSCCl₂(6当量)を滴加した。該反応物を36℃〜40℃で10時間撹拌した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1-クロロ-3,4-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)及び(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(1.2M)溶液に、DIC(2当量)を滴加した。該反応物を31℃〜35℃で12時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(23%)を与えた。

（実施例32.(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン。CH(OMe)₃(1.2当量)を、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1当量)及びpTSA(0.03当量)の無水MeOH(8M)溶液に、反応物を穏やかな還流に保ったまま20分の期間にわたり滴加した。15分後、生成物をナトリウムメトキシド/MeOH(1M)で中和し、蒸留すると、4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン(41%)を無色の油として与えた。

4-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン。4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン(1当量)及びpTSA(0.01当量)を共に蒸留装置に入れた。該反応物を大気圧で加熱した(浴温度:160℃)。理論量のMeOHを回収した時、該反応物を減圧下で(水ポンプ)蒸留すると、4-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(21%)を無色の油として与えた。

3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン。セレクトフルオル(0.85当量)のアセトニトリル/H₂O(1/1、0.4M)溶液に、温度を0〜5℃に保ちながら、4-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(1当量)のアセトニトリル溶液を滴加した。添加後、該反応物を0℃で30分間撹拌し、該反応物を室温で24時間撹拌した。固体のNaCl(40.0g)を加え、該混合物をMTBEで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(42%)を無色の油として与えた。

トランス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びシス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(1当量)のMeOH(0.3M)中の冷却された(0℃)溶液に、ベンジルアミン(1.05当量)、NaBH₃CN(1.4当量)、及び酢酸(1当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣を分取HPLCにより精製すると、トランス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びシス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油として与えた。

(3R,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。トランス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを、キラル-HPLC(AD-3S_3_5_40_3MLカラム:Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D. 3μm移動相:CO₂中5%〜40%のMeOH(0.05% DEA)流量: 3 mL/分波長: 220 nm)により分離すると、(3R,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油として与えた。

(3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3R,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.3M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量% Pd)をN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下3時間室温で撹拌した。次いで、該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(100%)与えた。

(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3S,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.3M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量% Pd)をN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(100%)与えた。

(3R,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。シス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを、キラル-HPLC(AS-3S_5_5_40_3MLカラム:Chiralpak AS-3 150×4.6 mm I.D. 3μm移動相: CO₂中5%〜40%のEtOH(0.05% DEA)流量: 3 mL/分波長: 220 nm)により分離すると、(3R,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油として与えた。

(3R,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3R,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.2M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10%Pd/C)をN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3R,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(100%)与えた。

(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3S,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.2M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10%Pd/C)をN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色固体として(100%)与えた。

(1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1当量)及びDIEA(3当量)を加えた。形成された沈殿した固体を濾過により回収すると、(1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(38%)を与えた。

(1S,4r)-4-((5-アミノ-2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミドのMeOH(0.1M)溶液にPd/C(0.1当量、10%Pd/C)を窒素雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で16時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、(1S,4r)-4-((5-アミノ-2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミドを紫色の固体として(88%)与えた。MS(ESI) m/z=353.1 [M+H]⁺。

(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4r)-4-((5-アミノ-2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)の無水DMF(0.2M)溶液に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応物を90分間室温で撹拌した。次いでDIC(1当量)を加え、撹拌を室温で一晩継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドを与えた。

（実施例33.(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF(0.2M)中の混合物に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.1当量、本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を室温で撹拌し、DIC(2当量)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(34%)を与えた。

（実施例34.(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.24M)中の混合物に、1-クロロ-3,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を一度に加えた。該混合物を室温で3時間撹拌した。DIC(2当量)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌し、撹拌を30℃で14時間継続した。標準的な後処理及び精製条件は、(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(36%)を白色の固体として与えた。

（実施例35.(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(本明細書に記載の通りに製造)(1.1当量)及びDIEA(3当量)を加えた。形成された沈殿した固体を濾過により回収すると、(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(100%)を与えた。MS(ESI) m/z=383.1 [M+H]⁺。

(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH(0.18M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を窒素雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミドを紫色の固体として(100%)与えた。

(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)の無水DMF(0.2M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)を加えた。該反応物を室温で1時間撹拌した。DIC(1当量)を加え、撹拌を18時間室温で継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(21%)を与えた。

（実施例36.(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量、本明細書に記載の通りに製造)及び(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)中の混合物に、DIEA(3当量)を一度に20℃でN₂下で加えた。該混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し（separted）、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶化すると、(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(95%)を与えた。

(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のMeOH(0.13M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN₂下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該混合物をH₂(20psi(0.14MPa))下20℃で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(98%)を与えた。

(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)の無水DMF(0.25M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1.1当量)を加え、該混合物を20℃で90分間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を20℃で18時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(41%)を与えた。

（実施例37.(1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。シス-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.2M)溶液に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応物を室温で1時間撹拌した。DIC(1当量)を加え、撹拌を18時間室温で継続した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(21%)を与えた。

（実施例38.(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル(1当量)の無水DCM(0.5M)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(3当量)を一度に加えた。SCCl₂(3当量)を20分にわたり滴加した。添加後、該反応混合物を約5時間0℃で撹拌した。溶媒を蒸発させると、茶色の固体を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(石油/酢酸エチル=25/1)により精製すると、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリルを薄黄色の固体として(75%)与えた。

(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)の無水DMF(0.3M)溶液に、シス-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。添加後、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。DIC(1当量)を一度に加えた。該反応混合物を16時間室温で撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(18%)を与えた。

（実施例39.(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)中の混合物に、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(1当量)、DIEA(1当量)を25℃で加えた。該混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を濃縮すると、粗生成物を与えた。該固体をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(69%)を茶色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=339.1 [M+H]⁺。

(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のMeOH(0.05M)中の混合物に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該混合物を、H₂バルーン下25℃で12時間撹拌した。該混合物を濾過し、有機溶媒を濃縮すると、(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(81%)を与えた。

(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のDMF(0.4M)溶液に、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該反応混合物を30℃で2時間撹拌した。該反応混合物に、DIC(2当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(31%)を与えた。

（実施例40.(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

3-アジドシクロペンタノン。TMSN₃(5当量)及び酢酸(5当量)のDCM(1M)中の混合物に、シクロペンタ-2-エノン(1当量)及びTEA(0.20当量)を一度に室温でN₂下で加えた。該混合物を室温で18時間撹拌した。該混合物に飽和NaHCO₃を加え、撹拌を20分間継続し、次いで水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、3-アジドシクロペンタノンを粗生成物として与えた。該粗生成物を、精製せずに次の工程に直接使用した。

tert-ブチル(3-オキソシクロペンチル)カルバマート。3-アジドシクロペンタノン(1.00当量)の酢酸エチル(1.2M)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.20当量)及びPd/C(0.1当量 10重量%)をN₂下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該混合物を、H₂(50psi(0.34MPa))下で、15℃で5時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより(29%)白色の固体として精製した。

tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート。tert-ブチル(3-オキソシクロペンチル)カルバマート(1当量)のDCM(0.2M)中の混合物に、DAST(5.00当量)を一度に室温でN₂下で加えた。該混合物を室温で20時間撹拌した。該混合物を氷-水(w/w=1/1)に注ぎ入れ、20分間撹拌した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、残渣を与えた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート(36%)を白色の固体として与えた。

3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩。tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート(1当量)のHCl/酢酸エチル(2.00当量)中の該混合物を、室温で1時間撹拌した。固体が沈殿した。該混合物を濾過し、フィルターケーキを真空中で乾燥させると、3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩(73%)を白色の固体として与えた。

(R)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート及び(S)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート。3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩(1当量)及びCbzCl(1.5当量)のDCM(1.3M)中の混合物に、TEA(3当量)を一度に加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。該混合物に水を加え、撹拌を20分間継続し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート(収率:62%)を白色の固体として与えた。OD-3S_4_5%-40%_3MLカラム:Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D. 3μm移動相: CO₂中5%〜40%のイソプロパノール(0.05% DEA) 流量: 3 mL/分波長: 220 nm)による該混合物のSFC分離は、(R)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート及び(S)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマートを与えた。

(R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン。(R)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート(1当量)のMeOH(0.15M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN₂下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該混合物を、H₂(20psi(0.14MPa))下で、室温で18時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、(R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン(57%)を黄色の油として与えた。

シス-4-((2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン(1.00当量)及びシス-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1.50当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.5M)中の混合物に、DIEA(2当量)を一度に室温で加えた。該混合物を室温で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCにより精製すると、シス-4-((2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(60%)を黄色の固体として与えた。

シス-4-((5-アミノ-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。シス-4-((2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1.00当量)のMeOH(0.02M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN₂下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該混合物をH₂(20psi(0.14MPa))下で室温で18時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、シス-4-((5-アミノ-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(94%)を青紫色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=355.2 [M+H]⁺。

シス-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。シス-4-((5-アミノ-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF(0.35M)中の混合物に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量、本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を室温で1.5時間撹拌した。該混合物にDIC(2当量)を加え、該混合物を室温で18時間撹拌した。標準的な後処理及び精製は、シス-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(30%)を与えた。

（実施例41.(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

3-メチルテトラヒドロピラン-4-オン。DIA(1.1当量)の無水THF(0.6M)中の冷却された(0℃)溶液に、n-BuLi(1.2当量、ヘキサン中2.5M)を40分かけて滴加した。添加後、該混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。テトラヒドロピラン-4-オン(1当量)及びHMPA(1当量)のTHF(6M)溶液を、2時間かけて滴加した。ヨウ化メチル(3当量)を-78℃で滴加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでクエン酸の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-メチルテトラヒドロピラン-4-オンを黄色の油として(15%)与えた。

トランス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン4トランス及びシス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。3-メチルテトラヒドロピラン-4-オン(1.1当量)及びフェニルメタンアミン(1当量)のMeOH(0.9M)中の混合物に、酢酸(1当量)及びNaBH₃CN(1.5当量)を0℃で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、DCMと炭酸カリウム水溶液との間で分配した。分離した有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、トランス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(12%)及びシス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを白色の固体として(13%)与えた。

(3R,4S)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4R)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。トランス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン5Aトランス(2.6g 12.6mmol)を、キラル-HPLC(AD-3S_3_5_40_3MLカラム:Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D. 3μm移動相: CO₂中5%〜40%のMeOH(0.05% DEA)流量: 3 mL/分波長: 220 nm)により分離すると、(3R,4S)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油として、及び(3S,4R)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを白色の固体として与えた。

(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3S,4R)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.12M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd/C)をN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HCl/MeOHにより処理し、濃縮すると、(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(86%)与えた。

(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.5M)溶液に、(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1当量)及びDIEA(3当量)を加えた。該反応溶液をブラインで希釈した。形成された沈殿した固体を濾過により回収すると、(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(63%)を与えた。

(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH(0.1M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を窒素雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で16時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(82%)を与えた。

(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)の無水DMF(0.17M)溶液に、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該反応物を90分間室温で撹拌した。次いで、DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で一晩継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(59%)を与えた。

（実施例42.(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

エチル(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.35M)中の混合物に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該混合物を15〜20℃で1.5時間撹拌した。DIC(1当量)を該反応物に一度に加えた。該混合物を15〜20℃で16時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油/酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製すると、(1S,4s)-エチル1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(88%)を黄色の固体として与えた。

(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸。(1S,4s)-エチル1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)のMeOH/水(4/1、0.1M)溶液に、NaOH(6当量)を加えた。該反応物を30時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を3M HClによりpH=3〜5に酸性化し、DCMで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸を(53%)黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=567.1 [M+H]⁺。

(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。シス-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(0.4M)中の混合物に、HATU(1当量)、DIEA(2当量)、及びNH₄Cl(3当量)を一度に室温で加えた。該混合物を室温で24時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(19%)を与えた。

（実施例43.(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)のDMF(0.2M)中の混合物に、1,3,5-トリフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.2当量)を一度に加えた。該混合物を室温で3時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で20時間継続した。LCMSは、反応が完了したことを示した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(47%)を与えた。

（実施例44.(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造(1当量)のDMF(0.09M)中の混合物に、5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1.2当量)を一度に加えた。該混合物を室温で8時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で20時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(44%)を与えた。

（実施例45.(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造(1当量)の無水DMF(0.2M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量、本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該反応物を90分間室温で撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で一晩継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(40%)を与えた。

（実施例46.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル。1,4ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(1当量)、エタノール(1.78当量)、及びトルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.3当量)のDME(0.3M)中の-10℃の溶液に、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(2.3当量)を少しずつ加えた。該反応物を-10℃で1時間撹拌し、15時間室温で撹拌した。該反応混合物を濃縮して薄茶色の固体にし、水に溶解させて、エーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での濃縮は、橙色の油を与えた。この物質を蒸留[(約2〜3ミリバールで103℃(油浴150℃)]により精製すると、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンを無色の油として(収率87%)与えた。

メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボニトリル。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル(1当量)のTHF(0.5M)中の0℃の溶液に、THF中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.25当量)を滴加した。ヨードメタン(1.5当量)を加える前に、生じた溶液を1時間0℃で撹拌した。0℃で１時間撹拌した後、該反応物を室温で15時間撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、塩化水素酸(2当量)と共にアセトン(0.3M)中で25℃で5時間撹拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、3N水酸化ナトリウムによりpHを8に調整した。該混合物をエーテルで抽出した。有機部分を合わせ、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボニトリルを白色の固体として(収率56%)与えた。

(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリル。1-メチル-4-オキソシクロヘキサンカルボニトリル(1当量)のMeOH(0.5M)溶液に、フェニルメタンアミン(3当量)を加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。該溶液を-78℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム(THF中2M、1.1当量)を滴加した。該溶液を一晩放置して、ゆっくりと室温に温めた。12時間後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製すると標記化合物((1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリルを白色の固体として(8:1シス:トランス)与えた。

(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリル(1当量)の1,4-ジオキサン(4.75M)溶液に、硫酸95〜98%(5当量)を加えた。該反応物を100℃で2時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、炭酸ナトリウムによりpHを8に調整した。該溶液をDCM/MeOHで抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのジアステレオマーの8/1混合物を、白色の固体として(収率83%)与えた。

(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のMeOH(0.5M)溶液に、Pd/C(0.015当量、10重量%)を加えた。該溶液を水素(1気圧)下で室温で15時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮すると、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを白色の固体として(100%)与えた。

(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)、DIEA(1.5当量)のDCM(0.5M)中の-78℃の溶液に、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1.0当量)のTHF(1.5M)中の懸濁液を滴加した。該反応物を-78℃で1時間撹拌し、放置して2時間かけて室温に温めた。該反応物をさらに1時間室温で撹拌した。該反応混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた固体を、酢酸エチル中で数回トリチュレートすると、(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを黄色の固体として(収率65%)与えた。

(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)とテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1当量)を、THF(0.06M)中で室温でスラリー化した。DIEA(4当量)を加え、該反応物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物体積を真空中で減らし、次の工程で直接使用した。

(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH溶液(0.05M)に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該反応物を1気圧のH₂下で一晩撹拌した。該反応物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃くすると、(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(収率91%)を与えた。MS(ESI) m/z=349.3[M+1]⁺。

(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF溶液(0.15M)に、5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1.09当量)を加えると、黄色い溶液を与えた。該溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合物にEDC(1.09当量)を加え、該混合物を50℃で1.5時間加熱した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(38%)を与えた。

（実施例47.(1R,4s)-4-(2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)と(S)-2-アミノプロパン-1-オール(1.03当量)をTHF(0.3M)中でスラリー化し、DIEA(4当量)を加えた。該反応物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用した。

(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH(0.1M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加え、該反応物を、真空中で、それに続いてH₂でパージした。該反応物を、室温でH₂下で撹拌した。該反応物をセライトに通して濾過し、濃縮すると(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(99%)を与えた。MS(ESI) m/z=323.4[M+1]⁺。

(1R,4s)-4-(2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。DMF(0.15M)中の(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)及び1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.1当量)を室温で1時間撹拌した。この反応物に、EDC(2当量)を加え、該混合物を1.5時間50℃に加熱した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(28%)を与えた。

（実施例48.(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。((1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド1当量、本明細書に開示される通りに製造)及び1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1.1当量)を、DMF(0.15M)中で1時間撹拌した。EDC(2当量)を該反応混合物に加え、撹拌を50℃で1.5時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(22%)を与えた。

（実施例49.(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。((1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量、本明細書に開示の通りに製造)及び3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.1当量)をDMF(0.15M)中で撹拌した。該溶液を室温で1時間撹拌した。EDC(2当量)を該反応混合物に加え、該反応物を50℃で1.5時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(6%)を与えた。

（実施例50.(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.00当量)及び(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.02当量)のDMF(0.3M)中の混合物にDIEA(2.2当量)を加えた。該混合物を30℃で16時間撹拌した。該混合物をH₂Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(収率99%)を黄色の固体として与えた。該粗生成物をさらに精製せずに使用した。MS(ESI) m/z=397.1 [M+H]⁺。

(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.0当量)のMeOH(0.25M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該反応物を、H₂バルーン下(15psi(0.10MPa))30℃で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(90%)を青紫色の固体として与えた。該粗生成物をさらに精製せずに、次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=367.2 [M+H]⁺。

(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のDMF(0.14M)溶液に、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.00当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を30℃で2時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。該混合物をH₂Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(64%)を与えた。

（実施例51.(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

エチル(1S,4s)-1-メチル-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)及び(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.05当量)のDMF(0.4M)中の混合物に、DIEA(2.3当量)を一度に室温でN₂下で加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、エチル(1S,4s)-1-メチル-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(98%)を与えた。MS(ESI) m/z 422.2 [M+1]⁺。

エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1S,4s)-1-メチル-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH(0.2M)溶液に、N₂下でPd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該混合物を、H₂下で室温で一晩撹拌した。該反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮すると、エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(99%)を与えた。

エチル(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のDMF(0.1M)中の混合物に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)を加えた。該混合物を15〜20℃で1.5時間撹拌した。DIC(2当量)を該反応物に一度に加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(90%)を黄色の固体として与えた。

(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸。エチル(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH/水(0.2M. 4/1)溶液に、NaOH(3当量)を加えた。該反応物を48時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を3M HClによりpH=3〜5に酸性化し、DCMで抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(53%)を黄色の固体として与えた。

(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(0.19M)中の混合物に、HATU(1.1当量)、TEA(1.1当量)、及びNH₄Cl(1.1当量)を一度に室温で加えた。該混合物を室温で24時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(37%)を与えた。

（実施例52.(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

エチル(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量、本明細書に記載の通りに製造)及び(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.1M)中の混合物にDIEA(3当量)を加え、該反応物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶媒をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、エチル(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(96%)を与えた。MS(ESI) m/z=426.2 [M+H]⁺。

エチル(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH(0.2M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN₂雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該反応物をH₂バルーン下で室温で16時間撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮すると、エチル(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(95%)を紫色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=396.2 [M+H]⁺。

エチル(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のDMF(0.4M)溶液に、1-クロロ-3,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を与えた。該溶液を室温で90分間撹拌した。DIC(2当量)を室温で加え、該反応混合物を18時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(86%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=567.2 [M+H]⁺。

(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸。エチル(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH/水(0.1M、4/1)溶液にNaOH(5当量)を加えた。該反応物を48時間還流した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を3M HClによりpH=3〜5に調整し、DCMで抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(51%)を黄色の固体として与えた。

(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.1M)中の混合物に、HATU(1.1当量)、TEA(2当量)、及びNH₄Cl(2当量)を一度に室温で加えた。該混合物を24時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(15%)。

（実施例53.(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量、本明細書に記載の通りに製造)及び(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.02当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)中の混合物にDIEA(2.20当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。該混合物をH₂Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(99%)を与えた。該粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(ESI) m/z=397.1 [M+H]⁺。

(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.0当量)のMeOH(0.1M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H₂でパージした。該反応物をH₂下室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(90%)を与えた。該粗生成物をさらに精製せずに、次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=367.2 [M+H]⁺。

(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.0当量)の該DMF(0.4M)溶液に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.0当量)を加えた。該混合物を30℃で2時間撹拌した。DIC(2.0当量)を加え、該反応物を室温で16時間撹拌した。該混合物をH₂Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(40%)を与えた。

（実施例54.(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）

(1S,4s)-エチル4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート。エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.03M)中の混合物に、1-クロロ-3,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該混合物を室温で1.5時間撹拌した。DIC(2当量)を該反応物に一度に加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(97%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=563.3 [M+H]⁺。

(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸。エチル(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH/水(0.1M、4/1)溶液に、NaOH(5当量)を加えた。該反応物を48時間還流した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を3M HClによりpH=3〜5に調整し、DCMで抽出し、有機層をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(51%)を黄色の固体として与えた。

(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.3M)溶液に、HATU(1.2当量)、TEA(3当量)、及びNH₄Cl(3当量)を一度に室温で加えた。該反応物を室温で24時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(15%)を与えた。

（アッセイ）
（細胞アッセイ）
アミノプリン化合物の成長阻害作用の決定。Lox-IMVIメラノーマ細胞株(入手源:NCI-DCTD、カタログ番号0507283)をRPMI+10% FBS中で維持し、試験した。細胞株の播種密度を最適化して、384-ウェルプレートにおけるアッセイの直線性を確実にした。

増加する濃度のアミノプリン化合物(0.5nMから10μM)を、10点段階希釈方式(3倍希釈)で、プレート内に二連で、アコースティックディスペンサー(acoustic dispenser）(EDC ATS-100)により、空の384-ウェルプレートにスポッティングした。ジメチルスルホキシド(DMSO)濃度を、0.2% DMSOの最終アッセイ濃度に一定に保った。試験の前に、細胞を、培養フラスコ中で成長させ、増殖させ、充分な量の出発物質を与えた。次いで、細胞をその所望の密度に希釈し、化合物をスポッティングした384-ウェルプレートに直接加えた。細胞を、5% CO₂中で、37℃で72時間成長させた。細胞の化合物への曝露が始まった時点で(t₀)、最初の細胞数を、生細胞中に存在するアデノシン-5'-三リン酸(ATP)により発生したルミネセンスのレベルを定量化することにより、生存率アッセイ(Cell Titer-Glo)により評価した。72時間後、化合物により処理された細胞の細胞生存率をCell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega Corporation, Madison, WI)により評価し、ルミネセンスを読み取った。

全データを規格化し、72時間後のDMSO処理対照細胞のパーセンテージとして表した。結果をIC₅₀値として表したが、これは、72時間の処理の間に未処理の対照細胞の50%を阻害するのに要する化合物濃度である。

4パラメーターロジスティックモデル(S字状用量-応答モデル)を利用して、化合物のIC₅₀を決定した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)＾D))))
式中
A=Y_Min
B=Y_Max
C=EC₅₀
D=ヒル勾配
IC₅₀は、Y=DMSO対照の50%である場合の化合物濃度である
Y=蛍光単位

全阻害曲線は、XLFit及びActivity Base(IDBS)を利用して加工し、評価した。

（動物モデル）
（異種移植片モデル）。異種移植片モデル試験のために、ヒトメラノーマ癌細胞株を、SCID(重症複合型免疫不全症)マウスに注射した。癌細胞株を、インビトロで培養して増殖させた。精密に決定された数の細胞をマウスに注射することにより、担癌動物を発生させた。動物の接種後に、腫瘍を、無作為化の前に特定の大きさまで成長させた。所定の大きさの範囲である異種移植片腫瘍を有するマウスを共に集め、種々の治療群に無作為化した。典型的な有効性試験設計は、種々の用量段階の1種以上の化合物を坦癌マウスに投与することを含む。さらに、基準化学療法剤(陽性対照)及び陰性対照を同様に投与し、維持した。腫瘍測定値及び体重を、試験の期間にわたり測定した。

マウスを、吸入されたイソフルランにより麻酔し、次いで、右後脚の上部に、0.1mLのPBS中の単一の細胞懸濁液により、26ゲージのニードルを付けた滅菌1mLシリンジを使用して、LOX-IMVI腫瘍細胞を皮下に接種した。動物の接種後に、腫瘍を、マウスの無作為化の前に、およそ75〜125mm³まで、又はいくつかの例では250〜400mm³まで成長させた。各動物の腫瘍を測定し、適切な範囲にある腫瘍を有する動物を試験に含めた。次いで、試験プール(study pool)からの動物を無作為に種々のケージに分配し、該ケージを、ビヒクル、陽性対照、又は試験物品群に無作為に割り付けた。全てのマウスを、右耳で、金属のイヤータグにより標識した。典型的な群は8〜10匹の動物からなっていた。典型的な異種移植片試験では、腫瘍を有するSCIDマウスを無作為化し、例えば、100mg/kg〜0.1mg/kgの範囲の化合物を、毎日、隔日、3日毎、5日毎、7日毎、及び1日2回を含むがこれらに限定されない異なる投与スケジュールで投薬した。マウスに、1〜4週間投薬した。カリパスを使用して腫瘍を週に2回測定し、腫瘍体積を、W²×L/2の式を利用して計算した。

このメラノーマモデルにおいて、アミノプリン化合物は、100mg/kg未満のED₅₀値を有するか、又は有すると期待され、いくつかの化合物は、10mg/kg未満のED₅₀を、他の化合物は1mg/kg未満のED₅₀を有する。

（活性の表）
表1中の化合物のそれぞれを、アッセイの1つ以上で試験し、その中で活性を有することが見出されたが、細胞系アッセイにおいて全ての化合物が10μM未満のIC₅₀を有し、いくつかの化合物は1μMを超えるIC₅₀を(活性レベルA)、いくつかの化合物は500nMから1μMのIC₅₀を(活性レベルB)、いくつかの化合物を250nMから500nMのIC₅₀を(活性レベルC)、及び他の化合物は250nM未満のIC₅₀を(活性レベルD)有する。

いくつかの参考文献が引用されたが、その開示は引用により本明細書にその全体として組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)の化合物:

並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びアイソトポログ
（式中、
R ¹ は、置換若しくは非置換のC _1-8 アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R ² は、H又は置換若しくは非置換のC _1-3 アルキルであり;
R ³ は、1つ以上のハロゲンにより置換され、置換又は非置換のC _1-3 アルキル、CN、及び-OR'から独立に選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されたフェニルであり（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC _1-3 アルキルである）;
但し、該化合物が
4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド、又は
4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
でないことを条件とする）。
（構成２）
R ¹ が置換又は非置換のC _1-8 アルキルである、構成１記載の化合物。
（構成３）
R ¹ が、置換若しくは非置換のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、イソペンチル、又はネオペンチルである、構成２記載の化合物。
（構成４）
R ¹ が、ハロゲン及びORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC _1-3 アルキルである、構成２記載の化合物。
（構成５）
R ¹ が、F、OH、及びOCH ₃ から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、構成２記載の化合物。
（構成６）
R ¹ が、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH ₂ CH ₂ F、CH ₂ CHF ₂ 、CH ₂ CF ₃ 、CH ₂ CH(CH ₃ )OH、CH ₂ CH(CH ₃ )OCH ₃ 、CH(CH ₃ )CH ₂ OH、CH(CH ₃ )CH ₂ OCH ₃ 、CH ₂ C(F ₂ )CH ₂ OH、CH ₂ C(F ₂ )CH ₂ OCH ₃ 、CH(CF ₃ )CH ₂ OH、CH(CF ₃ )CH ₂ OCH ₃ 、CH(CH ₂ OH)CH ₂ CH ₃ 、CH(CH ₂ OCH ₃ )CH ₂ CH ₃ 、CH ₂ C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ OH、又はCH ₂ C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ OCH ₃ である、構成２記載の化合物。
（構成７）
R ¹ が、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH ₂ CF ₃ 、CH ₂ CH(CH ₃ )OH、CH(CH ₃ )CH ₂ OH、CH(CH ₃ )CH ₂ OCH ₃ 、CH ₂ C(F ₂ )CH ₂ OH、CH(CF ₃ )CH ₂ OH、CH(CH ₂ OH)CH ₂ CH ₃ 、又はCH ₂ C(CH ₃ ) ₂ CH ₂ OHである、構成２記載の化合物。
（構成８）
R ¹ が、置換又は非置換のシクロアルキルである、構成１記載の化合物。
（構成９）
R ¹ が、置換若しくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、構成８記載の化合物。
（構成１０）
R ¹ が、ハロゲン、OR、SO ₂ R'、置換又は非置換のC _1-3 アルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC _1-3 アルキルであり、各R'が、独立に、置換又は非置換のC _1-3 アルキルである、構成８記載の化合物。
（構成１１）
R ¹ が、F、OH、OCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 、メチル、及び置換又は非置換の5員ヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、構成８記載の化合物。
（構成１２）
前記5員ヘテロシクリル（heterocylyl）が、ピロリジンジオニル、又はオキサジアゾリルである、構成１１記載の化合物。
（構成１３）
R ¹ が、F、OH、OCH ₃ 、SO ₂ CH ₃ 、メチル、ピロリジンジオニル、及びオキサジアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、構成８記載の化合物。
（構成１４）
R ¹ が、置換又は非置換のシクロアルキルアルキルである、構成１記載の化合物。
（構成１５）
R ¹ が、置換又は非置換の(C _1-3 アルキル)-(C _1-8 シクロアルキル)である、構成１４記載の化合物。
（構成１６）
R ¹ が、置換若しくは非置換のCH ₂ -シクロプロピル、CH ₂ -シクロブチル、CH ₂ -シクロペンチル、CH ₂ -シクロヘキシル、又はCH ₂ -シクロヘプチルである、構成１４記載の化合物。
（構成１７）
R ¹ が、(C _1-3 アルキル)OR又はORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC _1-3 アルキルである、構成１４記載の化合物。
（構成１８）
R ¹ が、1つ以上のCH ₂ OH又はOHにより任意に置換されているCH ₂ -シクロプロピル、CH ₂ -シクロブチル、CH ₂ -シクロペンチル、又はCH ₂ -シクロヘキシルである、構成１４記載の化合物。
（構成１９）
R ¹ が、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルである、構成１記載の化合物。
（構成２０）
R ¹ が、置換若しくは非置換のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである、構成１９記載の化合物。
（構成２１）
R ¹ が、ハロゲン、OR、SO ₂ R ⁴ 、C(=O)R ⁵ 、C(=O)OR ⁶ 、C(=O)NRR ⁷ 、置換又は非置換のC _1-3 アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の又はアルキルアリールから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており（式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC _1-3 アルキルである）;R ⁴ が、置換若しくは非置換のC _1-3 アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールであり;R ⁵ が、置換又は非置換のC _1-3 アルキルであり;R ⁶ が、置換又は非置換のC _1-6 アルキルであり;且つ、R ⁷ が、置換若しくは非置換のC _1-3 アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、構成１９記載の化合物。
（構成２２）
R ¹ が、F、OH、SO ₂ CH ₃ 、SO ₂ -トシル、C(=O)CH ₃ 、C(=O)OCH ₃ 、C(=O)O-tert-ブチル、C(=O)O-イソプロピル、C(=O)NHCH ₃ 、C(=O)NH-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、CH ₂ OH、フェニル、ピリジル、又はベンジルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである、構成１９記載の化合物。
（構成２３）
R ² がHである、構成１記載の化合物。
（構成２４）
R ² がCH ₃ である、構成１記載の化合物。
（構成２５）
R ³ が、オルト-ハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２６）
R ³ が、パラ-ハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２７）
R ³ が、パラ-CN置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２８）
R ³ が、オルト、オルト-ジハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２９）
R ³ が、オルト、パラ-ジハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成３０）
R ³ が、2,4,6-トリハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成３１）
R ³ が、オルト-ハロゲン、パラ-CN置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成３２）
R ³ が

である、構成１記載の化合物
（式中、
各Halは、独立に、ハロゲンであり;
各R ⁸ は、独立に、置換又は非置換のC _1-3 アルキル、CN、又はOR'であり;
各R'は、独立に、置換又は非置換のC _1-3 アルキルであり;
mは、1〜3であり;
且つ、pは0〜2である）。
（構成３３）
各Halが、独立に、Cl又はFである、構成３２記載の化合物。
（構成３４）
各R ⁸ が、独立に、CH ₃ 、CF ₃ 、CN、又はOCH ₃ である、構成３２記載の化合物。
（構成３５）
mが2又は3である、構成３２記載の化合物。
（構成３６）
pが0又は1である、構成３２記載の化合物。
（構成３７）
R ³ が

であり、各Halが、独立に、ハロゲンである、構成３２記載の化合物。
（構成３８）
各Halが、独立に、F又はClである、構成３７記載の化合物。
（構成３９）
前記化合物が、表1、並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びアイソトポログから選択される、構成１記載の化合物。
（構成４０）
10μMの濃度の前記化合物が、メラノーマ細胞増殖を、少なくとも約50%阻害する、構成１記載の化合物。
（構成４１）
有効量の構成１又は構成３９記載の化合物及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む医薬組成物。
（構成４２）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
（構成４３）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害するインビトロ方法であって、該細胞を、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
（構成４４）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害するエクスビボ方法であって、該細胞を、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
（構成４５）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含む方法に使用するための構成１〜３９のいずれか１記載の化合物。
（構成４６）
メラノーマの治療又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物を投与することを含む方法。
（構成４７）
メラノーマの治療又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前記化合物を投与することを含む方法に使用するための、構成１〜３９のいずれか１記載の化合物。

Claims

式(I)の化合物:

又は、その医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくはエナンチオマー
（式中、
R¹は、置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R²は、H又は置換若しくは非置換のC_1-3アルキルであり;
R³は、1つ以上のハロゲンにより置換され、C _1-3アルキル、CN、及び-OR'から独立に選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されたフェニルであり（式中、各R'は、独立に、C _1-3アルキルである）;
C _1-3アルキル基が置換される場合、該C _1-3アルキル基は、クロロ;ヨード;ブロモ;フルオロ;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;アシル;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン；アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)₂;及びO(アルキル)アミノカルボニルからなる群から選択される置換基により置換され;
C _1-3アルキル以外の基が置換される場合、該基は、クロロ;ヨード;ブロモ;フルオロ;アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;アシル;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;オキソ;B(OH)₂ ;O(アルキル)アミノカルボニル;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であってよいシクロアルキル、或いは、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であってよいヘテロシクリル;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式のアリール又はヘテロアリール;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキシからなる群から選択される置換基により置換され;
チオエーテル基は、式;-S(R ^# )の基であり;
イミン基は、式:-N=C(R ^# ) ₂ 又は-C(R ^# )=N(R ^# )の基であり;
イミド基は、式:-C(=O)N(R ^# )C(=O)(R ^# )又は-N((C=O)(R ^# )) ₂ の基であり;
アミジン基は、式:-C(=N(R ^# ))N(R ^# ) ₂ 、-C(=N(R ^# ))NH(R ^# )、-C(=N(R ^# ))NH ₂ 、-C(=NH)N(R ^# ) ₂ 、-C(=NH)NH(R ^# )、-C(=NH)NH ₂ 、-N=C(R ^# )N(R ^# ) ₂ 、-N=C(R ^# )NH(R ^# )、-N=C(R ^# )NH ₂ 、-N(R ^# )C(R ^# )=N(R ^# )、-NHC(R ^# )=N(R ^# )、-N(R ^# )C(R ^# )=NH、又は-NHC(R ^# )=NHの基であり;
グアニジン基は、式:-N(R ^# )C(=N(R ^# ))N(R ^# ) ₂ 、-NHC(=N(R ^# ))N(R ^# ) ₂ 、-N(R ^# )C(=NH)N(R ^# ) ₂ 、-N(R ^# )C(=N(R ^# ))NH(R ^# )、-N(R ^# )C(=N(R ^# ))NH ₂ 、-NHC(=NH)N(R ^# ) ₂ 、-NHC(=N(R ^# ))NH(R ^# )、-NHC(=N(R ^# ))NH ₂ 、-NHC(=NH)NH(R ^# )、-NHC(=NH)NH ₂ 、-N=C(N(R ^# ) ₂ ) ₂ 、-N=C(NH(R ^# )) ₂ 、又は-N=C(NH ₂ ) ₂ の基であり;
エナミン基は、式:-N(R ^# )C(R ^# )=C(R ^# ) ₂ 、-NHC(R ^# )=C(R ^# ) ₂ 、-C(N(R ^# ) ₂ )=C(R ^# ) ₂ 、-C(NH(R ^# ))=C(R ^# ) ₂ 、-C(NH ₂ )=C(R ^# ) ₂ 、-C(R ^# )=C(R ^# )(N(R ^# ) ₂ )、-C(R ^# )=C(R ^# )(NH(R ^# ))、又は-C(R ^# )=C(R ^# )(NH ₂ )の基であり;
アミノカルボニル基は、式:-C(=O)N(R ^# ) ₂ 、-C(=O)NH(R ^# )、又は-C(=O)NH ₂ の基であり;
アシルアミノ基は、式:-NHC(=O)(R ^# )又は-N(アルキル)C(=O)(R ^# )の基であり;
ホスホネート基は、式:-P(=O)(O(R ^# )) ₂ 、-P(=O)(OH) ₂ 、-OP(=O)(O(R ^# ))(R ^# )、又は-OP(=O)(OH)(R ^# )の基であり;
ホスフィン基は、式:-P(R ^# ) ₂ の基であり;
チオカルボニル基は、式:-C(=S)(R ^# )の基であり;
スルフィニル基は、式:-S(=O)(R ^# )の基であり;
スルホン基は、式:-S(=O) ₂ (R ^# )の基であり;
スルホンアミド基は、式:-S(=O) ₂ N(R ^# ) ₂ 、又は-S(=O) ₂ NH(R ^# )、又は-S(=O) ₂ NH ₂ の基であり;
エステル基は、式:-C(=O)O(R ^# )又は-OC(=O)(R ^# )の基であり;
ウレア基は、式:-N(アルキル)C(=O)N(R ^# ) ₂ 、-N(アルキル)C(=O)NH(R ^# )、-N(アルキル)C(=O)NH ₂ 、-NHC(=O)N(R ^# ) ₂ 、-NHC(=O)NH(R ^# )、又は-NHC(=O)NH ₂ の基であり;
ウレタン基は、式:-OC(=O)N(R ^# ) ₂ 、-OC(=O)NH(R ^# )、-N(R ^# )C(=O)O(R ^# )、又は-NHC(=O)O(R ^# )の基であり;
オキシム基は、式:-C(=NO(R ^# ))(R ^# )、-C(=NOH)(R ^# )、-CH(=NO(R ^# ))、又は-CH(=NOH)の基であり;
ヒドロキシルアミン基は、式:N(R ^# )OH又はNHOHの基であり;
アルコキシアミン基は、式:-N(R ^# )O-アルキル又は-NHO-アルキルの基であり;
アリールオキシアミン基は、式:-N(R ^# )O-アリール又は-NHO-アリールの基であり;
アラルコキシアミン基は、式:-N(R ^# )O-アラルキル又は-NHO-アラルキルの基であり;
ヒドラジン基は、式:-N(R ^# )N(R ^# ) ₂ 、-NHN(R ^# ) ₂ 、-N(R ^# )NH(R ^# )、-N(R ^# )NH ₂ 、-NHNH(R ^# ) ₂ 、又は-NHNH ₂ の基であり;
ヒドラジド基は、式:-C(=O)N(R ^# )N(R ^# ) ₂ 、-C(=O)NHN(R ^# ) ₂ 、-C(=O)N(R ^# )NH(R ^# )、-C(=O)N(R ^# )NH ₂ 、-C(=O)NHNH(R ^# ) ₂ 、又は-C(=O)NHNH ₂ の基であり;
ヒドラゾン基は、式:-C(=N-N(R ^# ) ₂ )(R ^# ) ₂ 、-C(=N-NH(R ^# ))(R ^# ) ₂ 、-C(=N-NH ₂ )(R ^# ) ₂ 、-N(R ^# )(N=C(R ^# ) ₂ )、又は-NH(N=C(R ^# ) ₂ )の基であり;
O(アルキル)アミノカルボニル基は、式:-O(アルキル)C(=O)N(R ^# ) ₂ 、-O(アルキル)C(=O)NH(R ^# )、又は-O(アルキル)C(=O)NH ₂ の基であり;
各々のR ^# は、独立に、非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基であり;
但し、該化合物が
4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド、又は
4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
でないことを条件とする）。
R¹が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルからなる群から選択される、置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
R¹が、ハロゲン、OR、SO₂R⁴、C(=O)R⁵、C(=O)OR⁶、C(=O)NRR⁷ 、C _1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルアリールから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており（式中、各Rは、独立に、H又はC _1-3アルキルである）;R⁴が、C _1-3アルキル、又はアリールであり;R⁵が、C _1-3アルキルであり;R⁶が、C _1-6アルキルであり;且つ、R⁷が、C _1-3アルキル、又はアリールである、請求項２記載の化合物。
R¹が、F、OH、SO₂CH₃、p-トルエンスルホニル、C(=O)CH₃、C(=O)OCH₃、C(=O)O-tert-ブチル、C(=O)O-イソプロピル、C(=O)NHCH₃、C(=O)NH-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、CH₂OH、フェニル、ピリジル、又はベンジルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである、請求項２記載の化合物。
R²がHである、請求項１記載の化合物。
R²がCH₃である、請求項１記載の化合物。
R³が、オルト-ハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が、パラ-ハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が、１つ以上のハロゲンで置換されたパラ-CN置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が、オルト、オルト-ジハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が、オルト、パラ-ジハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が、2,4,6-トリハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が、オルト-ハロゲン、パラ-CN置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
R³が

である、請求項１記載の化合物
（式中、
各Halは、独立に、ハロゲンであり;
各R⁸は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキル、CN、又はOR'であり;
各R'は、独立に、置換又は非置換のC_1-3アルキルであり;
mは、1〜3であり;
且つ、pは0〜2である）。
各Halが、独立に、Cl又はFである、請求項１４記載の化合物。
各R⁸が、独立に、CH₃、CF₃、CN、又はOCH₃である、請求項１４記載の化合物。
mが2又は3である、請求項１４記載の化合物。
pが0又は1である、請求項１４記載の化合物。
R³が

であり、各Halが、独立に、ハロゲンである、請求項１４記載の化合物。
各Halが、独立に、F又はClである、請求項１９記載の化合物。
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロフェニルアミノ)-2-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(1-メチルシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(tert-ブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-1-メチル-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(オキセタン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(オキセタン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,5-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(イソプロピルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-フルオロ-6-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(5-クロロ-2,4-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,5-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,3,4-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-3-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,3,4-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-6-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,5-ジクロロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-3-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(イソプロピルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,5-ジフルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-フェニルピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルメチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-メチルフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(3R,4S)-tert-ブチル4-(9-((1s,4R)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート;
(3R,4S)-tert-ブチル4-(9-((1s,4R)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-メトキシプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-8-(2,3,4-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-2-ヒドロキシプロピルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(3R,4S)-tert-ブチル4-(9-((1s,4R)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシラート;
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド;
(R)-tert-ブチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-tert-ブチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-tert-ブチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-tert-ブチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-tert-ブチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-tert-ブチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(1-アセチルピペリジン-4-イルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,3,4-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(3-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,3,4-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(5-クロロ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1s,3s)-3-ヒドロキシシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(sec-ブチルアミノ)-8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-8-(2,3,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,3,4-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシ-4,4-ジメチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,3,4-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシブタン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(イソプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-3-シアノフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((2S,4R)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘプチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-1,1,1-トリフルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-1-メチル-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4r)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4r)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4r)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1r,4r)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3R,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3R,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-1-メチル-4-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(1-モルホリノプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(オキセパン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(オキセパン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(オキセパン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルアミノ)-8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((S)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-2-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(((1S,2S)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)シクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,3-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,3-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-メチル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-1-メチル-4-(2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(2-(3-(メチルスルホニル)シクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-(3-(メチルスルホニル)シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-(3-(メチルスルホニル)シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-エチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-1-エチルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-エチルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-(3-(メチルスルホニル)シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1s,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-(3-(メチルスルホニル)シクロブチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-((R)-1-エチルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-イソプロピルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-1-イソプロピルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-イソプロピルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-イソプロピルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-フェニルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-3,3-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(R)-イソプロピル3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-ベンジルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-1-トシルピペリジン-3-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(R)-3-(9-((1s,4S)-4-カルバモイルシクロヘキシル)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ)-N-メチルピペリジン-1-カルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(2-((R)-1-アセチルピペリジン-3-イルアミノ)-8-(2,6-ジクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1S,4s)-4-(8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニルアミノ)-2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド;若しくは
(1R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
である化合物、又は、その医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくはエナンチオマー。
請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
請求項１記載の化合物を含む、メラノーマを治療するための医薬組成物。
請求項２１記載の化合物を含む、医薬組成物。
請求項２１記載の化合物を含む、メラノーマを治療するための医薬組成物。
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1R,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-2-((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1s,4s)-4-(2-(シクロブチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1s,4s)-4-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチルアミノ)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1s,4s)-4-(2-(シクロペンチルアミノ)-8-(2,6-ジクロロ-4-シアノフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1S,4s)-4-(8-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-2-((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1R,4s)-4-(2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1R,4s)-4-(8-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニルアミノ)-2-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。
(1S,4s)-4-(2-((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-8-(2,4,6-トリクロロフェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項２１記載の化合物。