JP6878418B2 - 移植片拒絶反応の処置方法 - Google Patents
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Description
本明細書は、米国特許第8,153,632号および第8,415,338号、ならびに米国特許出願公開第2013/0172338号を参照によって援用し、本明細書中で言及される他の全ての刊行物は、個々の特許または刊行物の各々が、具体的かつ個別に参照によって援用されることが示されている場合と同程度に援用する。
固形臓器移植片拒絶反応は、移植組織がレシピエントの免疫系に拒絶されるときに生じ、移植組織を破壊する。固形臓器移植片拒絶反応の典型的な治療は、短期の高用量コルチコステロイドを含み、多くの場合、抗増殖剤と併用される。また、抗体治療も免疫抑制療法に加えられてきた。しかし、OKT3などの特定の抗体は、サイトカイン放出症候群および移植後リンパ球増殖性障害を引き起こすため禁忌である。
本明細書では、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病(GvHD)の治療を必要とする患者における固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病(GvHD)を治療する方法であって、治療有効量のヤーヌスキナーゼ(JAK)阻害剤(例えばJAK2)を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、本開示は、患者における固形臓器移植片拒絶反応およびGvHDを治療する方法であって、固形臓器移植片拒絶反応およびGvHDの治療を必要とする患者に、治療有効量の、以下の構造を有する式(I)の化合物
R1およびR2はHであり、
Z2は−N(H)−であり、
Ar1は
kは0または1から選択される整数である)からなる群から選択され、
Ar2は式
Lは、式:
−X1−Y−X2−
(式中、X1はAr1に結合し、X2はAr2に結合し、X1、X2およびYは、基Lが直鎖中に5〜15個の原子を有するように選択され、
X1は、
(a)−OCH2−、
(b)−OCH2CH2−、および
(c)−CH2OCH2−
からなる群から選択され、
X2は、
(a)−CH2O−、
(b)−CH2CH2O−、および
(c)−CH2OCH2−
からなる群から選択され、
Yは、式−CRa=CRb−の基であり、
RaおよびRbはHである)の基である]またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
固形臓器または細胞移植を受けていた哺乳動物における移植片拒絶反応を治療する方法であって、移植片拒絶反応の治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物
[式中、
R 1 およびR 2 はHであり、
Z 2 は−N(H)−であり、
Ar 1 は
(式中、R 10 はメトキシまたはフッ素であり、
(i)kは0または1から選択される整数である)からなる群から選択され、
Ar 2 は式
(式中、R 11 は、Hであるか、または
からなる群から選択される)の基であり、
Lは、式:
−X 1 −Y−X 2 −
(式中、X 1 はAr 1 に結合し、X 2 はAr 2 に結合し、X 1 、X 2 およびYは、基Lが直鎖中に5〜15個の原子を有するように選択され、
X 1 は、
(a)−OCH 2 −、
(b)−OCH 2 CH 2 −、および
(c)−CH 2 OCH 2 −
からなる群から選択され、
X 2 は、
(a)−CH 2 O−、
(b)−CH 2 CH 2 O−、および
(c)−CH 2 OCH 2 −
からなる群から選択され、
Yは、式−CR a =CR b −の基であり、
R a およびR b はHである)の基である]またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを投与することを含む方法。
(項目2)
X 1 が−CH 2 OCH 2 −である、項目1に記載の方法。
(項目3)
X 2 が−CH 2 OCH 2 −である、項目1に記載の方法。
(項目4)
Yが、
からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記化合物が、
またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記式(I)の化合物が、式:
またはその薬学的に許容される塩を有する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記式(I)の化合物が、式:
またはその薬学的に許容される塩を有する、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記哺乳動物が、細胞移植を受けていた、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記細胞移植が、同種異系骨髄または造血幹細胞移植である、項目8に記載の方法。
(項目10)
項目1に記載の化合物が、同種異系骨髄または造血幹細胞移植と同時に投与される、項目1に記載の方法。
(項目11)
項目1に記載の化合物が、1日当たり約0.1mg/kgから1日当たり約1000mg/kgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目12)
項目1に記載の化合物の量が、1日当たり約100mg/kgである、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記化合物が経口投与される、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記化合物が、1日に2回投与される、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記哺乳動物が、固形臓器移植を受けていた、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記固形臓器が、肺、肝臓、腎臓、心臓、膵臓、皮膚、胃、または血管柄付複合移植片である、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記式Iの化合物が、前記固形臓器移植と同時に投与される、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記式Iの化合物が、1日当たり約0.1mg/kgから1日当たり約1000mg/kgの投与量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記式Iの化合物の投与量が、1日当たり約100mg/kgである、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記式Iの化合物が経口投与される、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記式Iの化合物が、1日に2回投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記式Iの化合物が、コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、抗増殖剤、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体からなる群から選択される抗拒絶反応剤と組み合わせて投与される、項目1に記載の方法。
(項目23)
哺乳動物におけるGvHDを治療する方法であって、GvHDの治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物
[式中、
R 1 およびR 2 はHであり、
Z 2 は−N(H)−であり、
Ar 1 は
(式中、R 10 はメトキシまたはフッ素であり、
(ii)kは0または1から選択される整数である)からなる群から選択され、
Ar 2 は式
(式中、R 11 は、Hであるか、または
からなる群から選択される)の基であり、
Lは、式:
−X 1 −Y−X 2 −
(式中、X 1 はAr 1 に結合し、X 2 はAr 2 に結合し、X 1 、X 2 およびYは、基Lが直鎖中に5〜15個の原子を有するように選択され、
X 1 は、
(a)−OCH 2 −、
(b)−OCH 2 CH 2 −、および
(c)−CH 2 OCH 2 −
からなる群から選択され、
X 2 は、
(a)−CH 2 O−、
(b)−CH 2 CH 2 O−、および
(c)−CH 2 OCH 2 −
からなる群から選択され、
Yは、式−CR a =CR b −の基であり、
R a およびR b はHである)の基である]またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを投与することを含む方法。
本明細書では、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病(GvHD)の治療を必要とする患者における固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病(GvHD)を治療する方法であって、治療有効量のヤーヌスキナーゼ(JAK)阻害剤(例えばJAK2)を投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、本開示は、患者における固形臓器移植片拒絶反応およびGvHDを治療する方法であって、固形臓器移植片拒絶反応および移植片対宿主病(GvHD)の治療を必要とする患者に、治療有効量の、以下の構造を有する式(I)の化合物
R1およびR2はHであり、
Z2は−N(H)−であり、
Ar1は
kは0または1から選択される整数である)からなる群から選択され、
Ar2は式
Lは、式:
−X1−Y−X2−
(式中、X1はAr1に結合し、X2はAr2に結合し、X1、X2およびYは、基Lが直鎖中に5〜15個の原子を有するように選択され、
X1は、
(a)−OCH2−、
(b)−OCH2CH2−、および
(c)−CH2OCH2−
からなる群から選択され、
X2は、
(a)−CH2O−、
(b)−CH2CH2O−、および
(c)−CH2OCH2−
からなる群から選択され、
Yは、式−CRa=CRb−の基であり、
RaおよびRbはHである)の基である]またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、11−(2−ピロリジン1−イル−エトキシ)−14,19−ジオキサ−5,7,26−トリアザテトラシクロ[19.3.1.12,6.18,12]ヘプタコサ−1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23−デカエン(パクリチニブ)またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシド、例えばそのクエン酸塩またはマレイン酸塩である。ある特定の実施形態では、式(I)の化合物は、9E−15−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−7,12,25−トリオキサ−19,21,24−トリアザ−テトラシクロ[18.3.1.1(2,5).1(14,18)]ヘキサコサ−1(24),2,4,9,14,16,18(26),20,22−ノナエン、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシド、例えばそのクエン酸塩またはマレイン酸塩である。一部の実施形態では、患者は、固形臓器移植片拒絶反応またはGvHDの1つまたは複数の症状を示す。一部の実施形態では、GvHDは、多臓器GvHDである。一部の実施形態では、患者は、固形臓器移植を受けていた。一部の実施形態では、固形臓器移植片は、肺、肝臓、腎臓、心臓、膵臓、皮膚、胃、または血管柄付複合移植片である。一部の実施形態では、患者は、細胞移植を受けていた。一部の実施形態では、細胞移植は、同種異系骨髄または造血幹細胞移植である。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、固形臓器移植、同種異系骨髄または造血幹細胞移植と同時に投与される。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、固形臓器移植、同種異系骨髄または造血幹細胞移植に後続して投与される。一部の実施形態では、JAK阻害剤化合物(例えば、式(I)の化合物)の量は、固形臓器移植片拒絶反応またはGvHDを予防または軽減すると同時に、同種異系造血幹細胞移植(アロ−HCT)後の誘導性制御性T細胞(iTreg)応答を促進する。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、1日当たり約0.1mg/kgから1日当たり約1000mg/kgの投与量で投与される。一部の実施形態では、式(I)の化合物の投与量は、約10mg/日、約100mg/日、約200mg/日、約400mg/日、約500mg/日、約600mg/日または約700mg/日である。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、固形臓器移植または同種異系骨髄もしくは造血幹細胞移植後1日目から約2000日目まで、毎日1回投与される。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、GvHDの症状の発症から、固形臓器移植または同種異系骨髄もしくは造血幹細胞移植後、約2000日目まで投与される。他の実施形態では、式(I)の化合物は、1日に2回、1日に3回、または1日に4回投与される。一部の実施形態では、式(I)の化合物は経口投与される。一部の実施形態では、式(I)の化合物は非経口投与される。一部の実施形態では、式(I)の化合物は、1種または複数の追加の治療剤と組み合わせてまたは併用して投与される。
Claims (8)
- パクリチニブまたはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを含む、固形臓器移植を受けていた哺乳動物における移植片拒絶反応を治療するための組成物。
- 前記化合物が、1日当たり約0.1mg/kgから1日当たり約1000mg/kgの投与量で投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 投与される前記化合物の量が、1日当たり約100mg/kgであることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
- 経口投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 1日に2回投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記哺乳動物が、固形臓器移植を受けていた哺乳動物であり、そして前記固形臓器が、肺、肝臓、腎臓、心臓、膵臓、皮膚、胃、または血管柄付複合移植片である、請求項1に記載の組成物。
- 前記固形臓器移植と同時に投与されることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、抗増殖剤、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体からなる群から選択される抗拒絶反応剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
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