TW202327563A - 醫藥組成物及用於治療多汗症之方法 - Google Patents

Abstract

本揭示內容之態樣包括固定劑量醫藥組成物，其包括複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒，以及用於治療受試者之多汗症之方法。在一些具體例中，將複數個珠粒囊封在3號膠囊中。在實施根據某些具體例之方法中，描述了多種製劑以達成延遲-立即釋放曲線，其中在向受試者投予醫藥組成物後10分鐘內釋放不超過30%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽，且在45分鐘釋放不低於85%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽，以及在投藥後很快釋放奧昔布寧。

Description

醫藥組成物及用於治療多汗症之方法

本揭示內容之態樣包括固定劑量醫藥組成物，其包括複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒，以及用於治療受試者之多汗症之方法。 相關申請案之交叉參照

根據35 U.S.C. § 119 (e)，本申請案主張於2021年8月11日提交的美國臨時專利申請案序號63/260,154的申請日的優先權；該申請案的揭露內容係以引用方式整體納入本文中。

汗水是人類生存的必要生理功能，並且作為身體的冷卻劑以防止身體過熱。外分泌腺分泌一種無味、透明的液體，其通過蒸發促進熱損失而幫助身體控制體溫。頂漿腺產生一種較稠的液體，其經常出現在腋窩和生殖器附近。外泌汗腺和頂漿腺皆被神經活化。

多汗症是一種病症，其特徵在於出汗量異常多於調節體溫所需的量。多汗症可以是全身性的，或可以局限於身體的特定部位，包括手、腳、腋窩以及生殖器區域。據估計，2至3%的美國人患有腋下(腋窩多汗症)、手掌(手掌多汗症)或腳底(足底多汗症)出汗過多。長期多汗症可導致手冰冷和黏汗、脫水以及皮膚感染。然而，從心理、情感以及社會的觀點來看，最常見的患有多汗症的受試者會經歷顯著的生活品質負擔，經常改變他們的生活方式以適應該情況，這可能導致職場、學術、以及社交生活的失能。

本揭示內容之態樣包括各種醫藥組成物，其包含治療有效量之奧昔布寧(oxybutynin)的立即釋放(immediate release)調配物和治療有效量之毛果芸香鹼(pilocarpine)之延遲-立即釋放調配物，以及用該醫藥組成物治療受試者之多汗症之方法。在具體例中，向受試者投予此類醫藥組成物，並且該醫藥組成物足以減輕受試者之多汗症且減輕奧昔布寧的口乾副作用。

已知毛果芸香鹼會導致出汗增加。參見，例如，Salagen ^®(毛果芸香鹼HCl)產品仿單(©2003 MGI Pharma, Inc.)。據此，出乎意料的是，根據本發明方法，包括奧昔布寧和毛果芸香鹼之醫藥組成物之投藥會有效地治療多汗症，同時減少口乾副作用。令人驚訝地，業經發現毛果芸香鹼既沒有降低奧昔布寧治療多汗症的功效，也沒有如在投予毛果芸香鹼時通常預期般，造成受試者出汗增加。

然而，開發含有治療有效量之奧昔布寧和治療有效量之毛果芸香鹼之單一醫藥組成物具有挑戰性。經發現，毛果芸香鹼需要在釋放奧昔布寧後約30分鐘釋放，以有效地治療多汗症和預防奧昔布寧之副作用(亦即，口乾)。據此，將毛果芸香鹼配製成延遲-立即釋放珠粒。為了以單一膠囊投予治療有效量之奧昔布寧和治療有效量之毛果芸香鹼兩者，將奧昔布寧與延遲-立即釋放毛果芸香鹼珠粒合併成顆粒(granulation)。然而，立即釋放奧昔布寧顆粒與延遲-立即釋放毛果芸香鹼珠粒的調配呈現許多問題：1)使用顆粒狀奧昔布寧會吸收水分，尤其是在高濕度環境中；2)膠囊的填充變得更加複雜，其中當顆粒狀奧昔布寧和毛果芸香鹼珠粒合併時，在膠囊中可能分布不均勻，以及3)成品尺寸太大。發明所屬技術領域中的技術人員已知有多種可能來解決這個問題，諸如，僅舉幾例，為各API製造壓縮包衣片劑，產生包含立即釋放API作為外層和延遲-立即釋放API作為內層之單一雙層片劑，開發含有緩衝層以防止API相互作用之單一三層片劑，或包含各API之多顆粒之膠囊。

如本文中所述，為了解決上述問題，將奧昔布寧配製成珠粒，然而這還需要額外的測試來確定如何配製具有必要溶解和藥物動力學曲線(profile)的立即釋放奧昔布寧珠粒，但是小到足以與經配製之延遲-立即釋放毛果芸香鹼粒珠粒一起裝在適合向人類受試者口服投予之膠囊中。在立即釋放奧昔布寧珠粒的開發期間，發現奧昔布寧與賦形劑HPMC之間存在有可加工性受到負面影響之負相互作用。

以下本文中所述之具體例解決了此等問題，並且包含固定劑量醫藥組成物，該醫藥組成物包含奧昔布寧組分和毛果芸香鹼組分，其中該奧昔布寧組分為複數個立即釋放珠粒，各立即釋放珠粒包含：具有直徑為約250 μm至約700 μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，以及塗佈在該立即釋放粒珠粒之該惰性核心上之包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層，以及其中該毛果芸香鹼組分為複數個延遲-立即釋放珠粒，各延遲-立即釋放珠粒包含：具有直徑為約250 μm至約700 μm之該延遲釋放-立即釋放珠粒之惰性核心，塗佈在該延遲釋放-立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之該延遲-立即釋放珠粒之藥物層，以及塗佈在該延遲釋放-立即釋放珠粒之該藥物層上之該延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層，其中該奧昔布寧組分含有約2 mg至約10 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽，以及其中該毛果芸香鹼組分含有約2 mg至約10 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

在更詳細地描述本揭示內容之前，應當理解，本揭示內容不限於所描述的特定具體例，因為它們當然可以變化。還應理解，本文中所使用的術語僅出於描述特定具體例之目的，而非旨在限制，因為本揭示內容之範疇將僅由所附申請專利範圍所限制。

在提供數值範圍處，應理解，本揭示內容內涵蓋在該範圍的上限和下限與該所述範圍內的任何其他所述值或中間值之間之各中間值(其係至下限單位的十分之一，除非上下文另有明確規定)。此等較小範圍的上限和下限可獨立地包括在較小範圍內，並且亦涵蓋在本揭示內容內，但受限於所述範圍內的任何具體排除限值。當所述範圍包括限值之一或兩者，在本揭示內容中亦包括排除彼等包括的限值之一或兩者的範圍。

應注意，如本文中和所附申請專利範圍中使用的，單數形式「a(一)」、「an(一)」以及「the(該)」包括指稱對象的複數形式，除非上下文另有明確規定。還應注意，申請專利範圍可以描述成排除任何所載的要素。因此，本聲明旨在作為在所載申請專利範圍要素或使用「否定」限定條件時，使用「單獨地」、「僅」等排他性術語的前置基礎。

某些範圍在本文中以術語「約」開頭的數值呈現。術語「約」在本文中用以為其後面的確切數字以及接近或近似於該術語後面的數字之數字提供文字支持。在確定一個數字是否接近或近似於具體列舉的數字時，該接近或近似的未記載的數字可以是在其呈現的上下文中提供具體記載的數字的實質相等的數字。在一些具體例中，當用於修飾值時，術語「約」涵蓋在由術語「約」修飾的值的10%以內的值。緊接在數值前面的字詞「約」表示該值的正負10%的範圍，例如，「約50」表示45至55，「約25,000」表示22,500至27,500等，除非揭示內容的上下文的另外說明或與此類解釋不一致。此外，應根據本文中提供的術語「約」的定義來理解短語「小於約」值或「大於約」值。

如本文中所使用，術語「投予(administer)」、「投予(administering)」以及「投藥(administration)」是指向受試者直接投予化合物(亦稱為感興趣的劑)或化合物之醫藥上可接受之鹽(感興趣的藥劑)或組成物。

與「包括」、「含有」或「特徵在於」同義之過渡性術語「包含」是包容性或開放式的，並且不排除額外的、未記載的元素或方法步驟。相比之下，過渡性短語「由…所組成」排除申請專利範圍中未指定的任何元素、步驟或成分。過渡性短語「基本上由…所組成」將申請專利範圍的範疇限制為指定的材料或步驟，「以及彼等不實質影響請求保護的標的的(多個)基本和新穎特徵的材料或步驟」。在術語包含用作過渡性短語的一些具體例或請求項中，還可以設想此類具體例將術語「包含」替換為術語「由…所組成」或「基本上由…所組成」。

術語「醫藥組成物」應指包含至少一種活性成分之組成物，由此該組成物可針對哺乳動物(例如，但不限於人類)中之特定的有效結果進行研究。發明所屬技術領域中具有通常知識者將理解和領會適用於根據技術人員的需求確定活性成分是否具有所欲有效結果的技術。

如本文中所使用，「治療有效量」是指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫學醫師或臨床醫師所尋求的生物或藥物反應的活性化合物或藥劑的量，其包括下列一或多項：(1)預防疾病；例如，預防可能易患該疾病、病症或病況，但尚未經歷或表現出該疾病的病理或症狀的個體的疾病、病症或病症、(2)抑制該疾病；例如，抑制正在經歷或表現出疾病、病症或病症的病理或症狀的個體中的疾病、病症或病症(即，阻止或減緩病理及/或症狀的進一步發展)、以及(3)改善疾病；例如，改善正在經歷或表現出疾病、病症或病況的病理或症狀的個體的疾病、病症或病況(亦即，逆轉或減少病理及/或症狀)。

在本文中採用的短語「醫藥上可接受」是指在合理的醫學判斷之範疇內適用於與人體及/或其他哺乳動物之組織接觸，而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理的收益/風險比相稱之彼等感興趣的劑/化合物、鹽、組成物、劑型等。在一些態樣中，醫藥上可接受表示由聯邦或州政府的監管機構核准，或列在美國藥典或其他公認之藥典以用於哺乳動物(例如，動物)，更具體地，人類。

如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」是指彼等在合理的醫學判斷之範疇內，適用於與人類和低等動物的組織接觸，而無過度毒性、刺激性、過敏反應等且與合理的收益/風險比相稱之鹽。醫藥上可接受之鹽是發明所屬技術領域中眾所周知的。例如，Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19詳述了醫藥上可接受之鹽。

術語「治療」可被理解為是指預防特定病症、疾病或病況、緩解與特定病症、疾病或病況相關之症狀及/或預防與特定病症、疾病或病況相關的症狀。在一些具體例中，該術語是指減緩病症、疾病或病況的進展或減輕與特定病症、疾病或病況相關的症狀。在一些具體例中，該術語是指減緩病症、疾病或病況的進展。在一些具體例中，該術語是指減輕與特定病症、疾病或病狀相關的症狀。在一些具體例中，該術語是指恢復由於特定病症、疾病或病症而受損或喪失的功能。

術語「患者」和「受試者」是可互換的，並且可以被理解為是指可用本發明之化合物治療的任何活的有機體。因此，術語「患者」和「受試者」可以包括，但不限於，任何非人類哺乳動物、靈長類動物或人類。在一些具體例中，「患者」或「受試者」是哺乳動物，諸如，小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物或人類。在一些具體例中，患者或受試者是成人、兒童或嬰兒。在一些具體例中，患者或受試者是人類。

除非另有定義，否則本文中所使用的所有技術和科學術語具有與本揭示內容所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的相同含義。儘管與本文中描述的彼等方法和材料類似或等效的任何方法和材料亦可以用於本揭示內容的實踐或測試，現在描述代表性的說明性方法和材料。

如在閱讀本揭示內容後將對發明所屬技術領域中的技術人員為顯而易見的，本文中描述和闡示的各單獨的具體例具有離散的組分和特徵(其可容易地與其他幾個具體例中的任一者的特徵分離或合併，而不背離本揭示內容之範疇或精神)。任何所載之方法皆可按照所載的事件的順序或任何其他邏輯上可能的順序來執行。

本說明書中引用的所有刊物和專利均以引用的方式納入本文中，就如同各單獨的刊物或專利特別和單獨地指示以引用的方式納入，並且以引用的方式納入本文中以揭露和描述所引用之刊物相關之方法及/或材料。對任何刊物的引用是針對其在申請日之前的揭露，並且不應解釋為承認本揭示內容無權憑藉在先前揭示內容而早於此刊物。此外，所提供的公開日期可與可能需要個別確認的實際公開日期不同。

具體例是有關包含奧昔布寧組分和毛果芸香鹼組分之固定劑量醫藥組成物，其中該奧昔布寧組分為複數個立即釋放珠粒，各立即釋放珠粒包含：具有直徑為約450 μm至約700 μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，塗佈在該立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層，和任選地，塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層，以及其中該毛果芸香鹼組分為複數個延遲-立即釋放珠粒，各延遲-立即釋放珠粒包含：具有直徑為約250 μm至約550 μm之該延遲-立即釋放珠粒之惰性核心，塗佈在該延遲-立即釋放粒珠粒之該惰性核心上之包含毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之該延遲-立即釋放珠粒之藥物層，塗佈在該延遲-立即釋放粒珠粒之該藥物層上之該延遲-立即釋放粒珠粒之延遲釋放塗層，以及任選地，塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層，其中該奧昔布寧組分含有約2 mg至約10 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽，以及其中該毛果芸香鹼組分含有約2 mg至約10 mg的毛果芸香鹼組分或其醫藥上可接受之鹽。 奧昔布寧之立即釋放珠粒

在具體例中，醫藥組成物包含複數個立即釋放珠粒，各立即釋放珠粒包含：具有直徑為約450 μm至約700 μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，塗佈在該立即釋放珠粒之該惰性核心上包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層，以及任選地，塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層，其中奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的總量為該醫藥組成物之複數個立即釋放珠粒的治療有效量，為約2 mg至約10 mg。在較佳的具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約6 mg。在較佳的具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約4 mg。在較佳的具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約2 mg。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽為晶形或無晶形。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之惰性核心包含微晶纖維素球體(在本文中亦可稱為MCC或小單元)。在其他具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之惰性核心係選自SUGLETS®、糖球體、酒石酸丸、以及TAP®。在某些具體例中，立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約70%至約95%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約91.75%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約85.5%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約79.25%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約75%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約73.5%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，該立即釋放珠粒之惰性核心是佔該立即釋放珠粒之約72.1%重量/重量的微晶纖維素球體。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之惰性核心包含具有直徑約450 μm至約700 μm、約500 μm至約650 μm、或約550 μm至約600 μm之微晶纖維素球體。較佳地，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之惰性核心包含具有直徑約500 μm之微晶纖維素球體。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約10%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約10%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約5%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約4.9%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約2.5%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約2.5%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約1.25%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約5%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約5%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約2.5%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約7.5%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約7.5%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約3.75%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約9.6%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽、該立即釋放珠粒之約9.6%重量/重量的黏合劑、以及該立即釋放珠粒之約4.8%重量/重量的防黏劑。

在某些具體例中，在具有複數個立即釋放珠粒之醫藥組成物中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約2 mg至約10 mg、約2 mg至約4 mg、約2 mg至約6 mg、或約4 mg至約6 mg。在某些具體例中，在具有複數個立即釋放珠粒之醫藥組成物中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約2 mg。在某些具體例中，在具有複數個立即釋放珠粒之醫藥組成物中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約4 mg。在某些具體例中，在具有複數個立即釋放珠粒之醫藥組成物中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約8 mg。最較佳地，在具有複數個立即釋放珠粒之醫藥組成物中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約6 mg。

在某些具體例中，立即釋放珠粒中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至1.5：1。在某些具體例中，立即釋放珠粒中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至2：1。在某些具體例中，立即釋放珠粒中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為5：1。在某些具體例中，立即釋放珠粒中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至1：1.5。在某些具體例中，立即釋放珠粒中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至1：2。在某些具體例中，立即釋放珠粒中之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1。

在本文中所述之具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層之黏合劑係選自由羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚維酮K 29/32、乳糖、甘露醇、蔗糖、液體葡萄糖、***膠、黃蓍膠、明膠、澱粉糊、預糊化澱粉、海藻酸、纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、羥乙基纖維素(HEC)、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸酯、EUDRAGIT®、甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素及其組合所組成之群組。

在本文中所述之具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層之防黏劑係選自由滑石、硬脂酸鎂和其他硬脂酸鹽、中鏈三酸甘油酯(MCT)、滑石、甘油二-二十二酸酯、二氧化矽及其組合所組成之群組。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含奧昔布寧鹽酸鹽、作為黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及作為防黏劑之滑石。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量的奧昔布寧鹽酸鹽(oxybutynin chloride)、該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的滑石。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約10%重量/重量的奧昔布寧鹽酸鹽、該立即釋放珠粒之約10%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該立即釋放珠粒之約5%重量/重量的滑石。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量的奧昔布寧鹽酸鹽、該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該立即釋放珠粒之約4.9%重量/重量的滑石。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約2.5%重量/重量的奧昔布寧鹽酸鹽、該立即釋放珠粒之約2.5%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該立即釋放珠粒之約1.25%重量/重量的滑石。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約5%重量/重量的奧昔布寧鹽酸鹽、該立即釋放珠粒之約5%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該立即釋放珠粒之約2.5%重量/重量的滑石。在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之藥物層包含該立即釋放珠粒之約7.5%重量/重量的奧昔布寧鹽酸鹽、該立即釋放珠粒之約7.5%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該立即釋放珠粒之約3.75%重量/重量的滑石。

在某些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒進一步包含塗佈在該立即釋放珠粒之藥物層上之密封塗層。密封塗層可為各珠粒提供以下有利性質：1.使用不同顏色的密封塗層可區分兩種不同的珠粒，2.藉由在膠囊層中之藥物層和其他珠粒(以及其他 API)之間提供額外的隔離層而增強之穩定性，3.藉由最小化API的暴露而保護製造操作者，以及4.在囊封程序期間減少靜電。在某些具體例中，立即釋放珠粒之密封塗層為該立即釋放珠粒之約0.5%至約5.0%重量/重量。在某些具體例中，立即釋放珠粒之密封塗層為該立即釋放珠粒之約1%至約4.5%、約1.5%至約4.0%、約2%至約3.5%、約2.5%至約3.0%、約1.0%至約3%、約1.0%至約2.5%、或約1.2%至約2.0%重量/重量。在某些具體例中，立即釋放珠粒之密封塗層包含該立即釋放珠粒之約2.0%重量/重量。在某些具體例中，立即釋放珠粒之密封塗層包含該立即釋放珠粒之約3.8%重量/重量。在某些具體例中，密封塗層是透明塗層，諸如，任何非功能性、可商購之塗層，例如，Opadry®產品線或其通用等效物或蟲膠。

在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含72.1% w/w的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含9.6% w/w奧昔布寧鹽酸鹽、9.6% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及4.8%w/w滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層經3.8%w/w的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含28.8 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含3.8 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、3.8 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及1.9 mg/劑的滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經1.6 mg/劑的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含43.3 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含5.8 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、3.8 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.9 mg/劑的滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層經2.4 mg/劑的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含57.7 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.7 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、3.8 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.8 mg/劑的滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經3.2 mg/劑的密封塗層塗佈。

在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含75% w/w之700 μm惰性核心，該惰性核心經包含10% w/w奧昔布寧鹽酸鹽、10% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及5% w/w滑石之藥物層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含56.25 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、7.5 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75 mg/劑的滑石之藥物層塗佈。在本文中所述之具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之每劑總填充量為75 mg。

在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含91.75% w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含2.5% w/w奧昔布寧鹽酸鹽、2.5% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及1.25% w/w滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層經2% w/w的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含73.4 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含2.0 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、2.0 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及1.0 mg/劑的滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經1.6 mg/劑的密封塗層塗佈。在本文中所述之具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之每劑總填充量為80 mg。

在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含85.5% w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含5% w/w奧昔布寧鹽酸鹽、5% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.5% w/w滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經2% w/w的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含68.4 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含4.0 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、4.0 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.0 mg/劑的滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經1.6 mg/劑的密封塗層塗佈。在本文中所述之具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之每劑總填充量為80 mg。

在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含79.25% w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5% w/w奧昔布寧鹽酸鹽、7.5% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75% w/w滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經2% w/w的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含63.4 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含6.0 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、6.0 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.0 mg/劑的滑石之藥物層塗佈)，並且該藥物層任選地經1.6 mg/劑的密封塗層塗佈。在本文中所述之具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之每劑總填充量為80 mg。

在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒包含73.5% w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含9.8% w/w奧昔布寧鹽酸鹽、9.8% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及4.9% w/w滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經2% w/w的密封塗層塗佈。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之各立即釋放珠粒包含60 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含8.0 mg/劑的奧昔布寧鹽酸鹽、8.0 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及4.0 mg/劑的滑石之藥物層塗佈，並且該藥物層任選地經1.6 mg/劑的密封塗層塗佈。在本文中所述之具體例中，每8 mg劑量之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之總填充量為81.6 mg。在本文中所述之具體例中，每6 mg劑量之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之總填充量為61.2 mg。在本文中所述之具體例中，每4 mg劑量之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之總填充量為40.8 mg。

本文中所述之具體例具有關具有等同於C _max、T _max、以及AUC之目標溶解曲線之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒。如圖23所描繪，目標溶解曲線是於體外在0.1N HCl中測量的。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒的AUC為約8 ng*hr/ml至約12 ng*hr/ml。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之C _max為約3 ng/ml至約6 ng/ml。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之T _max為約0.75小時至約1小時。

在一些具體例中，在向受試者投予醫藥組成物後約10分鐘或更短時間內，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒釋放約50%或更多、約60%或更多、約75%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約99%或更多、或100%的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，在向受試者投予醫藥組成物後約5分鐘或更短時間內，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒釋放約50%或更多、約60%或更多、約75%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約99%或更多、或100%的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，在向受試者投予醫藥組成物後，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒立即釋放約50%或更多、約60%或更多、約75%或更多、約90%或更多、約95%或更多、約99%或更多、或100%的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。

在一些具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒在25℃/60%相對濕度(RH)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒在25℃/60%相對濕度(RH)下安定至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、或至少18個月。在一些具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒在30℃/75% RH下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒在40℃/75% RH下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週，至少20週，或至少24週。在一些具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒在40℃/75% RH下安定至少1個月、至少3個月、或至少6個月。在一些具體例中，複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒在50℃/環境條件(ambient conditions，AMB)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週或至少24週。 毛果芸香鹼之延遲 - 立即釋放珠粒

在本文中所述之具體例中，醫藥組成物包含複數個延遲-立即釋放珠粒，各延遲-立即釋放珠粒包含：具有直徑為約250 μm至約700 μm之該延遲-立即釋放珠粒之惰性核心，塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之該延遲-立即釋珠粒之藥物層，塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該藥物層上該延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層，以及任選地，塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層，其中毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之總量為該醫藥組成物之該複數個延遲-立即釋放珠粒之治療有效量，為約2 mg至約10 mg。在較佳的具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約4 mg。在其他較佳具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約8 mg。

在具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽為晶形或無晶形。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之惰性核心包含微晶纖維素球體(在本文中亦可稱為MCC或小單元)。在其他具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之惰性核心係選自SUGLETS®、糖球體、酒石酸丸、以及TAP®。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒之約10%至約75%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒之約71.69%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒的約31.25%重量/重量之微晶纖維素球體。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒之約26.32%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒之約20.83%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒之約17.86%重量/重量的微晶纖維素球體。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之惰性核心是佔該延遲-立即釋放珠粒之約14.71%重量/重量的微晶纖維素球體。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之惰性核心包含具有直徑約250 μm至約700 μm、約300 μm至約650 μm、約350 μm至約600 μm、或約400 μm至約500 μm之微晶纖維素球體。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之惰性核心包含具有直徑約500 μm之微晶纖維素球體。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約5%至約15%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約15%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約8.43%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約1.69%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約2.53%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約12.5%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約12.5%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約6.25%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約10.53%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約10.53%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約5.26%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約8.33%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約8.33%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約4.17%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約7.14%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約7.14%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約3.57%重量/重量的防黏劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約5.88%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約5.88%重量/重量的黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約2.94%重量/重量的防黏劑。

在某些具體例中，在具有複數個延遲-立即釋放珠粒之醫藥組成物中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的治療有效量為約2 mg至約10 mg、約2 mg至約4 mg、約2 mg至約6 mg、或約4 mg至約6 mg。在某些具體例中，在具有複數個延遲-立即釋放珠粒之醫藥組成物中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約4 mg。在某些具體例中，在具有複數個延遲-立即釋放珠粒之醫藥組成物中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約6 mg。在某些具體例中，在具有複數個延遲-立即釋放珠粒之醫藥組成物中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之治療有效量為約8 mg。

在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至5：1。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至2.5：1。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為5：1。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至1：5。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1至1：2.5。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒中之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與黏合劑之比率為1：1。較佳地，延遲-立即釋放珠粒中之藥物物質與黏合劑之比率為5：1。

在本文中所述之具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層之黏合劑係選自由羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚維酮K 29/32、乳糖、甘露醇、蔗糖、液體葡萄糖、***膠、黃蓍膠、明膠、澱粉糊、預糊化澱粉、海藻酸、纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、羥乙基纖維素(HEC)、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯(EUDRAGIT®)、甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、以及其組合所組成之群組。

在本文中所述之具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之藥物層之延遲-立即釋放珠粒之防黏劑係選自由滑石、硬脂酸鎂和其他硬脂酸鹽、硬脂酸、中鏈三酸甘油酯(MCT)、滑石、甘油二-二十二酸酯、二氧化矽、以及其組合所組成之群組。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含毛果芸香鹼鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)、作為黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及作為防黏劑之滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約5%至約15%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約15%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約8.43%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約1.69%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約2.53%重量/重量的滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約12.5%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約12.5%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約6.25%重量/重量的滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約10.53%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約10.53%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約5.26%重量/重量的滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約8.33%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約8.33%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約4.17%重量/重量的滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約7.14%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約7.14%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約3.57%重量/重量的滑石。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒之約5.88%重量/重量的毛果芸香鹼鹽酸鹽、該延遲-立即釋放珠粒之約5.88%重量/重量的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約2.94%重量/重量的滑石。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含成孔劑、水不溶性聚合物、以及塑化劑。

在某些具體例中，成孔劑與水不溶性聚合物在延遲釋放塗層中之比率為1：1至3：1。在某些具體例中，成孔劑與水不溶性聚合物在延遲釋放塗層中之比率為1：1至1：3。在某些具體例中，成孔劑與水不溶性聚合物在延遲釋放塗層中之比率為1：3。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒重量之約1%至約35%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋珠粒之約5%至約35%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約1%至約10%重量/重量的塑化劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約2.66%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋放珠粒之約7.97%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約1.18%重量/重量的塑化劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約17.08%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋放珠粒之約17.08%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約3.33%重量/重量的塑化劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約21.57%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋放珠粒之約21.57%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約4.22%重量/重量的塑化劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約26.56%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋放珠粒之約26.56%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約5.22%重量/重量的塑化劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約29.29%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋放珠粒之約29.29%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約5.71%重量/重量的塑化劑。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約32.16%重量/重量的成孔劑、該延遲-立即釋放珠粒之約32.16%重量/重量的水不溶性聚合物、以及該延遲-立即釋珠粒之約6.27%重量/重量的塑化劑。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層之成孔劑是水溶性聚合物。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲釋放塗層之成孔劑係選自由羥丙基纖維素(HPC)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、蔗糖和其他糖類、鹽類(諸如，碳酸氫鈉)、界面活性劑、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚維酮K 29/32、乳糖、甘露醇、蔗糖、液體葡萄糖、***膠、黃蓍膠、明膠、澱粉糊、預糊化澱粉、海藻酸、纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、羥乙基纖維素(HEC)、聚丙烯酸酯、聚乙烯醇(PVA)、聚甲基丙烯酸酯、EUDRAGIT®、甲基纖維素、乙酸丁酸纖維素、以及其組合所組成之群組。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層之水不溶性聚合物係選自由乙基纖維素(EC)、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸酯、乙酸纖維素、蠟、蟲膠、以及其組合所組成之群組。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲釋放塗層之塑化劑係選自由癸二酸二丁酯、PEG400、低分子量PEG (MW ＜ 1500)、甘油、支鏈酯類(包括檸檬酸三乙酯(TEC)、甘油三乙酸酯)、二酸酯類(包括癸二酸二丁酯(DBS))、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、或脂肪酸類(包括分餾椰子油(FCO))、油酸(OA)、氫化植物油)、以及其組合所組成之群組。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含作為成孔劑之羥丙基纖維素(HPC)、作為水不溶性聚合物之乙基纖維素(EC)、以及作為塑化劑之癸二酸二丁酯。在某些具體例中，HPC：EC之比率是1：3。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約35%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、該延遲-立即釋放珠粒之約5%至約35%重量/重量的乙基纖維素(EC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的癸二酸二丁酯。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約2.66%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、該延遲-立即釋放珠粒之約7.97%重量/重量的乙基纖維素(EC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約1.18%重量/重量的癸二酸二丁酯。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約17.08%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、該延遲-立即釋放珠粒之約17.08%重量/重量的乙基纖維素(EC)的、以及該延遲-立即釋放珠粒之約3.33%重量/重量的癸二酸二丁酯。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約21.57%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、該延遲-立即釋放珠粒之約21.57%重量/重量的乙基纖維素(EC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約4.22%重量/重量的癸二酸二丁酯。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約26.56%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、該延遲-立即釋放珠粒之約26.56%重量/重量的乙基纖維素(EC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約5.22%重量/重量的癸二酸二丁酯。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約29.29%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、該延遲-立即釋放珠粒之約29.29%重量/重量的乙基纖維素(EC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約5.71%重量/重量的癸二酸二丁酯。在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約32.16%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)，該延遲-立即釋放珠粒之約32.16%重量/重量的乙基纖維素(EC)、以及該延遲-立即釋放珠粒之約6.27%重量/重量的癸二酸二丁酯。

在某些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之藥物層或延遲釋放塗層進一步包含選自由MCCPH102、澱粉乙醇酸鈉、磷酸二鈣、二氧化矽、交聚維酮XL 10、澱粉1500 (starch 1500)、快速流動乳糖(fast flo lactose)、以及其組合所組成之群組之賦形劑。

在某些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒進一步包含塗佈在延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層上之密封塗層。密封塗層為各珠粒提供以下有利性質：1.使用不同顏色的密封塗層區分兩種不同的珠粒，2.藉由在膠囊中於藥物層和其他珠粒(和其他API)之間提供額外的分離層而增強安定性，3.藉由最小化對API之暴露而保護製造操作者，以及4.在囊封程序期間減輕靜電。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之密封塗層為約0.5%至約5.0%。在某些具體例中，立即釋放珠粒之密封塗層為該立即釋放珠粒之約1%至約4.5%、約1.5%至約4.0%、約2%至約3.5%、約2.5%至約3.0%、約1.0%至約3%、約1.0%至約2.5%、或約1.2%至約2.0%重量/重量。在某些具體例中，延遲-立即釋放珠粒之密封塗層包含該延遲-立即釋放珠粒之約3.85%重量/重量。在某些具體例中，封塗層是有色塗層，諸如，任何非功能性、可商購之塗層，例如Opadry®產品線或其通用等效物或蟲膠。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含31.25%w/w的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含12.5%w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽(pilocarpine chloride)、12.5%w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及6.25%w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含17.08%w/w羥丙基纖維素、17.08%w/w乙基纖維素、以及3.33%w/w癸二酸二丁酯)。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含18.79 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、7.5 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含10.25 mg/劑的羥丙基纖維素、10.5 mg/劑的乙基纖維素、以及2.0 mg/劑的癸二酸二丁酯)。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為60 mg。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含26.32%w/w的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含10.53%w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、10.53%w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及5.26 %w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含21.57%w/w羥丙基纖維素、21.57%w/w乙基纖維素、以及4.22%w/w癸二酸二丁酯)。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含18.75 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、7.5 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含15.37 mg/劑的羥丙基纖維素、15.37 mg/劑的乙基纖維素、以及3.01 mg/劑的癸二酸二丁酯)。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為71.25 mg。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含20.83%w/w的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含8.33%w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、8.33%w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及4.17%w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含26.56%w/w羥丙基纖維素、26.56%w/w乙基纖維素、以及5.22%w/w癸二酸二丁酯)。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含18.75 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、7.5 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含23.9 mg/劑的羥丙基纖維素、23.9 mg/劑的乙基纖維素、以及4.7 mg/劑的癸二酸二丁酯)。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為90 mg。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含17.86%w/w的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.14%w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、7.14%w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.57%w/w滑石之藥物層塗佈)、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含29.29%w/w羥丙基纖維素、29.29%w/w乙基纖維素、以及5.71%w/w癸二酸二丁酯)。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含18.75 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、7.5 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含30.75 mg/劑的羥丙基纖維素、30.75 mg/劑的乙基纖維素、以及6.0 mg/劑的癸二酸二丁酯)。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為105 mg。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含16.12%w/w的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含6.45%w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、6.45%w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.22%w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含30.85%w/w羥丙基纖維素、30.85%w/w乙基纖維素、以及6.02%w/w癸二酸二丁酯)。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含18.75 mg/劑的700 μm惰性核心，該惰性核心經包含7.5 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、7.5 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及3.75 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含35.88 mg/劑的羥丙基纖維素、35.88 mg/劑的乙基纖維素、以及7 mg/劑的癸二酸二丁酯)。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為116.3 mg。

在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒在25℃/60%相對濕度(RH)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒在25℃/60%相對濕度(RH)下安定至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少18個月、或至少24個月。在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒在30℃/75% RH下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒在40℃/75% RH下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒在40℃/75% RH下安定至少1個月、至少3個月或至少6個月。在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒在50℃/環境條件(AMB)下安定至少4週、至少8週、至少12週，至少16週、至少20週、或至少24週。 固定劑量組成物

包含2至10 mg奧昔布寧組分和2至10 mg毛果芸香鹼組分之固定劑量醫藥組成物之具體例，(其中該奧昔布寧組分為複數個立即釋放珠粒，並且其中該毛果芸香鹼組分為複數個延遲-立即釋放珠粒)可包含上述奧昔布寧之立即釋放珠粒和毛果芸香鹼之延遲-立即釋放珠粒的任何組合。此類具體例亦包括如下揭露之具體組成物：

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含71.69%w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含8.43%w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、1.69%w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.53%w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含2.66%w/w羥丙基纖維素、7.97%w/w乙基纖維素、以及1.18%w/w癸二酸二丁酯)、以及3.85%w/w的在該延遲釋放塗層上之密封塗層。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含34 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含4.0 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、0.8 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及1.2 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含1.26 mg/劑的羥丙基纖維素、3.78 mg/劑的乙基纖維素、以及0.56 mg/劑的癸二酸二丁酯)、以及1.82 mg/劑的塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為47.42 mg。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含71.69% w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含8.43% w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、1.69% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.53% w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含2.66% w/w羥丙基纖維素、7.97% w/w乙基纖維素、以及1.18% w/w癸二酸二丁酯)、以及3.85% w/w的在該延遲釋放塗層上之密封塗層。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含51 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含6.0 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、1.2 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及1.8 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含1.89 mg/劑的羥丙基纖維素、5.67 mg/劑的乙基纖維素、以及0.84 mg/劑的癸二酸二丁酯)、以及2.76 mg/劑的在該延遲釋放塗層上之密封塗層。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為71.13 mg。

在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含71.69% w/w的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含8.43% w/w毛果芸香鹼鹽酸鹽、1.69% w/w羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.53% w/w滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含2.66% w/w羥丙基纖維素、7.97% w/w乙基纖維素、以及1.18% w/w癸二酸二丁酯)、以及3.85% w/w的塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層。在一些具體例中，各毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒包含68 mg/劑的500 μm惰性核心，該惰性核心經包含8.0 mg/劑的毛果芸香鹼鹽酸鹽、1.6 mg/劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及2.4 mg/劑的滑石之藥物層塗佈、塗佈在該藥物層上之延遲釋放塗層(其包含2.52 mg/劑的羥丙基纖維素、7.56 mg/劑的乙基纖維素、以及1.12 mg/劑的癸二酸二丁酯)、以及3.65 mg/劑的塗佈在該延遲釋放塗層上之密封塗層。在本文中所述之具體例中，每劑的複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之總填充量為94.85 mg。

本文中所述之具體例有關具有等同於C _max、T _max、以及AUC之目標溶解曲線之毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。如圖24所示，目標溶解曲線是於體外在0.1N HCl中測量的。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒的AUC為約67 ng*hr/ml至約85 ng*hr/ml。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之C _max為約23 ng/ml至約30 ng/ml。在一些具體例中，奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒之T _max為約1.75小時至約1小時。

本文中所述之具體例是有關毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的延遲-立即釋放珠粒，其達到等同於在投予奧昔布寧後約30分鐘投予毛果芸香鹼時達到的C _max、T _max、以及AUC之目標溶解度之80%至125%。在具體例中，所獲得的功效及/或副作用曲線優於藉由在投予奧昔布寧後約30分鐘口服投予毛果芸香鹼所獲得的功效。

在一些具體例中，複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒是在向受試者投予醫藥組成物後約10分鐘或更短內，釋放不高過於30%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽，並且在向受試者投予醫藥組成物後45分鐘，釋放不低於85%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，在向受試者投予醫藥組成物後約10分鐘內，釋放不低於約30%、約0%至約25%、約5%至約20%、或10%至約15%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。在一些具體例中，在向受試者投予醫藥組成物後約45分鐘或更長，釋放約85%或更多、約85%至約100%、約90%至約100%、或95%至約100%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

在本文中所述之具體例中，將複數個立即釋放珠粒形式之奧昔布寧組分和複數個延遲-立即釋放珠粒形式之毛果芸香鹼組分囊封在用於珠粒填充的適當尺寸的膠囊中。膠囊可以是HPMC或以明膠為底質之硬膠囊。較佳地，膠囊尺寸為3或更小。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有75 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和60 mg的複數個如本文中所述之延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送7.5 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和7.5 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有75 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.25 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送7.5 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和7.5 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有75 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和90 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送7.5 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和7.5 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有75 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和105 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送7.5 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和7.5 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有75 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和127.5 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送7.5 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和7.5 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和47.42 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送2 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和4 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.13 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送2 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和6 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和94.85 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送2 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和8 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和47.42 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送4 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和4 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有40.8 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和47.42 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送4 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和4 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.13 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送4 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和6 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有40.8 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.13 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送4 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和6 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和94.85 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送4 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和8 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有40.8 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和94.85 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送4 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和8 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和47.42 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送6 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和4 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有61.2 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和47.42 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送6 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和4 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.13 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送6 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和6 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有61.2 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.13 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送6 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和6 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有80 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和94.85 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送6 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和8 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有61.2 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和94.85 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送6 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和8 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有81.6 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和47.42 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送8 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和4 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有81.6 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和71.13 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送8 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和6 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

本發明之具體例有關一種固定劑量醫藥組成物，其包含填充有81.6 mg的複數個如本文中所述之立即釋放奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽的珠粒和94.85 mg的複數個延遲-立即釋放毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽的珠粒之膠囊，其中該固定劑量醫藥組成物遞送8 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和8 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。

在具體例中，固定劑量醫藥組成物之複數個奧昔布寧之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼之延遲-立即釋放珠粒係如上所述。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為8 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為8 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為6 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為6 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為4 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為4 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為8 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為6 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為8 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為4 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為6 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為8 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為6 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為4 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為4 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為8 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在某些具體例中，固定劑量醫藥組成物包含提供總量為4 mg的奧昔布寧之複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒，和提供總量為6 mg的毛果芸香鹼之複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。

在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在25℃/60%相對濕度(RH)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在25℃/60%相對濕度(RH)下安定至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、至少12個月、至少18個月、或至少24個月。在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在30℃/75%相對濕度(RH)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在30℃/75%相對濕度(RH)下安定至少1個月、至少3個月、至少6個月、至少9個月、或至少12個月。在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在40℃/75%相對濕度(RH)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在40℃/75%相對濕度(RH)下安定至少1個月、至少3個月、或至少6個月。在一些具體例中，本文中所述之包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之固定劑量醫藥組成物在50℃/周圍條件(ambient condition，AMB)下安定至少4週、至少8週、至少12週、至少16週、至少20週、或至少24週。

醫藥組成物亦可含有醫藥製劑中的常見成分，例如，一或多種載劑、黏合劑、潤滑劑、賦形劑(例如，以賦予控釋特性)、pH調節劑、甜味劑、增積劑、著色劑或其他活性劑。

在某些具體例中，本發明之醫藥組成物亦可包括用於預防或阻止微生物生長之抗微生物劑，諸如，例如，氯化苄烷銨、氯化苯索寧、苯甲醇、氯化鯨蠟吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞、以及其任何組合。

亦可以使用一或多種抗氧化劑。抗氧化劑(其可減少或預防醫藥組成物之氧化和因此劣化)可包括，例如，棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫甘油、五倍子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、以及其任何組合。

本發明之醫藥組成物中亦可包括一或多種界面活性劑。例如，合適的界面活性劑可包括，但不限於，聚山梨醇酯(諸如，Tween 20和Tween 80)和普朗克尼(Pluronic)(諸如，F68和F88 (BASF, Mount Olive, New Jersey))；山梨糖醇酯；脂質，諸如，磷脂(諸如，卵磷脂和其他磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺(雖然較佳不為脂質體形式)、脂肪酸、以及脂肪酯)；類固醇，諸如，膽固醇；螯合劑，諸如，EDTA；以及鋅和其他陽離子。

本發明之醫藥組成物中亦可存在酸或鹼。例如，酸可包括，但不限於，鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、過氯酸、磷酸、硫酸、富馬酸、以及其任何組合。鹼之實例包括，但不限於，氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、富馬酸鉀、以及其任何組合。

口服劑量醫藥組成物中之任何個別賦形劑的量將取決於賦形劑之性質和功能、口服劑量遞送媒劑、以及醫藥組成物之特定需要而變化。在某些情況下，任何個別賦形劑的最佳量是通過常見實驗而確定的，亦即，藉由製備含有不同量的賦形劑(範圍從低到高)之醫藥組成物，檢驗安定性和其他參數，接著確定在沒有顯著不利影響的情況下獲得了最佳性能之範圍。然而，一般而言，(多種)賦形劑將以約1重量%至約99重量%，諸如，約5重量%至約98重量%，諸如，約15重量%至約95重量%的賦形劑(包括小於30重量%)的量存在於口服劑量醫藥組成物中。可用於感興趣的醫藥組成物之醫藥賦形劑以及其他賦形劑係描述於“Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19th ed., Williams & Williams, (1995)、the “Physician’s Desk Reference”, 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)、以及Kibbe, A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000，其揭露內容係以引用方式併入本文中。

當醫藥組成物是口服製劑時，醫藥組成物可包括適當的添加劑以製備片劑、粉劑、粒劑或膠囊，例如，使用傳統添加劑，諸如，乳糖、甘露醇、玉米澱粉、或馬鈴薯澱粉；使用黏合劑，諸如，結晶纖維素、纖維素衍生物、***膠、玉米澱粉、或明膠；使用崩解劑，諸如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、或羧甲基纖維素鈉；使用潤滑劑，諸如，滑石或硬脂酸鎂；若需要，使用稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑、以及調味劑。 用於治療多汗症之方法

具體例具有關治療多汗症之方法，其包含向有需要之受試者投予如本文中所述之固定劑量醫藥組成物。

具體例具有關治療多汗症之方法，其包含向有需要之受試者投予固定劑量醫藥組成物，該固定劑量醫藥組成物包含複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒和複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒之組合。

在具體例中，向有需要的受試者口服投予固定劑量醫藥組成物。在具體例中，固定劑量醫藥組成物係根據需求，一天一次、一天兩次或一天三次投予。在較佳的具體例中，每天投予固定劑量醫藥組成物兩次。

在具體例中，多汗症係選自由原發性(局部)多汗症、繼發性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、顱面多汗症、全身性多汗症、或手術後代償性出汗所組成之群組。

在具體例中，治療多汗症包括減少受試者經歷的過度出汗，諸如，受試者的過度出汗減少約5%或更多、10%或更多、20%或更多、25%或更多、50%或更多、75%或更多、90%或更多、或99%或更多，依受試者的報告或藉由重量評估、依多汗症疾病嚴重程度量表(hyperhidrosis disease severity scale，HDSS)、藉由測量經皮硬膜外水蒸氣損失(例如，Vapometer，Delfin Technologies，Kuopio Finland)、依多汗症視覺量化量表(hyperhidrosis visual quantification scale，HHVQS，例如，HHVQSa或HHVQSp)或依多汗症視覺模擬量表(hyperhidrosis visual analog scale，HHVAS)、或其任何組合而確定。在其他具體例中，治療多汗症包括消除受試者經歷的過度出汗。

在一些具體例中，治療足以減少過度出汗約5%至約25%、約25%至約50%、約75%至約90%、或約90%至約99%，依受試者的報告或藉由重量評估、依多汗症疾病嚴重程度量表(HDSS)、藉由測量經皮硬膜外水蒸氣損失(例如，Vapometer，Delfin Technologies，Kuopio Finland)、依多汗症視覺量化量表(HHVQS)(例如，HHVQSa或HHVQSp)或依多汗症視覺模擬量表(HHVAS)或其任何組合而確定的。

在具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽減少由奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽引起的一或多種副作用，諸如，口乾。在某些具體例中，口乾的副作用減少約25%或更多、約50%或更多、約75%或更多、約90%或更多、約95%或更多、或約99%或更多，依受試者的報告或藉由口乾視覺模擬量表(dry mouth visual analog scale，DMVAS)、藉由測量唾液流量、藉由口乾嚴重程度/發病率問卷(例如，如本文中所述)、或其組合而評估。在一些具體例中，口乾之嚴重程度降低約25%至約50%、約50%至約75%、約75%至約90%、約90%至約95%、或約95%至約99%，依受試者的報告、或藉由口乾視覺模擬量表(DMVAS)、藉由測量唾液流量、藉由口乾嚴重程度/發病率問卷(例如，如本文中所述)、或其組合而評估。在具體例中，由奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽引起的口乾完全緩解，依受試者的報告或藉由口乾視覺模擬量表(DMVAS)、藉由測量唾液流量、藉由口乾嚴重程度/發病率問卷(例如，如本文中所述)、或其組合而評估。

在一些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽以足以減少中度至重度口乾的發病次數約25%至約50%、約50%至約75%、約75%至約90%、約90%至約95%、或約95%至約99%的量向受試者投予，依受試者的報告或藉由口乾視覺模擬量表(DMVAS)、藉由測量唾液流量、藉由口乾嚴重程度/發病率問卷(例如，如本文中所述)、或其組合而評估。

在一些具體例中，毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽係以足以完全消除由奧昔布寧引起的中度或重度口乾的發病次數的量向受試者投予，依受試者的報告或藉由口乾視覺模擬量表(DMVAS)、藉由測量唾液流量、藉由口乾嚴重程度/發病率問卷(例如，如本文中所述)、或其組合而評估。

本文中所述之具體例有關治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者投予如本文中所述之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量醫藥組成物，其中該固定劑量醫藥組成物之口服投藥達到目標PK曲線。如本文中所使用，「PK曲線」是指血液或血漿中的藥物濃度曲線。此類曲線可以是藥物濃度隨時間變化的關係(亦即，「濃度-時間PK曲線」)或藥物濃度與投藥劑量的關係(亦即，「濃度-劑量PK曲線」)。PK曲線係以PK參數為特徵。如本文中所使用，「PK參數」是指血液或血漿中藥物濃度的量度，例如：1)「藥物C _max」，血液或血漿中達到的最大藥物濃度；2)「藥物T _max」，攝入後達到C _max的時間；以及3)「藥物暴露」，在所選擇之時間段內存在於血液或血漿中的藥物總濃度，其可使用所選擇之時間段(t)內藥物釋放時間過程的曲線下面積(area under the curve，AUC)來測量。一或多個PK參數的修改提供了修改後之PK曲線。

本文中所述之具體例有關治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者口服投予如本文中所述之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量醫藥組成物，其中該固定劑量醫藥組成物之口服投藥達到奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽為約3 ng/ml至約6 ng/ml和毛果芸香鹼或醫藥上其可接受之鹽為約23 ng/ml至約30 ng/ml的目標C _max。

本文中所述之具體例有關治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者口服投予如本文中所述之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量醫藥組成物，其中該固定劑量醫藥組成物之口服投藥達到奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽為約0.75小時至約1小時和毛果芸香鹼或醫藥上其可接受之鹽為約1.75小時至約2小時的目標T _max。

本文中所述之具體例有關治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者口服投予如本文中所述之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量醫藥組成物，其中該固定劑量醫藥組成物之口服投藥達到奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽為約8 ng*hr/ml至約12 ng*hr/ml和毛果芸香鹼或醫藥上其可接受之鹽為約67 ng*hr/ml至約85 ng*hr/ml的目標AUC。

本文中所述之具體例有關治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者口服投予如本文中所述之奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽和毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量醫藥組成物，其中該固定劑量醫藥組成物之口服投藥達到目標溶解的80%至125%，其等同當投予奧昔布寧後約30分鐘投予毛果芸香鹼時達到的C _max、T _max、以及AUC。

在前述具體例中，所達到的功效及/或副作用曲線優於當口服投予奧昔布寧後約30分鐘口服投予毛果芸香鹼時可達到者。

本文中所述之具體例有關治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者口服投予包含奧昔布寧組分和毛果芸香鹼組分之固定劑量醫藥組成物，其中在該固定劑量醫藥組成物之口服投藥後10分鐘內釋放不超過30%且投藥後45分鐘後不少於85%的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽，以及投藥後10分鐘內大於90%的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。

本文中所述之標的之態樣、態樣(包括實施例)單獨或與一或多個其他態樣或具體例組合可為有益的。在不限制說明的情況下，下文提供編號為1至40的本揭示內容的某些非限制性態樣。如在閱讀本揭示內容時將對發明所屬技術領域中的技術人員顯而易見的，各單獨編號的態樣中可與前面或以下單獨編號的態樣中的任一者一起使用或組合。這旨在為所有此類態樣的組合提供支持，並且不限於以下明確提供的態樣的組合： 1.   一種固定劑量醫藥組成物，其包含奧昔布寧組分和毛果芸香鹼組分， 其中該奧昔布寧組分為複數個立即釋放珠粒，各立即釋放珠粒包含： 具有直徑為約450 μm至約700 μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，以及 塗佈在該立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層，以及 其中該毛果芸香鹼組分為複數個延遲-立即釋放珠粒，各延遲-立即釋放珠粒包含： 具有直徑為約250 μm至約700 μm之該延遲-立即釋放珠粒之惰性核心， 塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之該延遲-立即釋放珠粒之藥物層，以及 塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該藥物層上之該延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層， 其中該奧昔布寧組分含有約2 mg至約10 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽，以及 其中該毛果芸香鹼組分含有約2 mg至約10 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。 2.   如1之固定劑量醫藥組成物，其中將該複數個立即釋放珠粒和該複數個延遲-立即釋放珠粒囊封在3號膠囊中。 3.   如1之固定劑量醫藥組成物，其中，各該等立即釋放珠粒進一步包含塗佈在該立即釋放珠粒之該藥物層上之密封塗層。 4.   如3之固定劑量醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該密封塗層為該立即釋放珠粒之約0.5%至約5.0%重量/重量。 5.   如1之固定劑量醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該惰性核心為佔該立即釋放珠粒之約70%至約95%重量/重量的微晶纖維素球體。 6.   如1之固定劑量醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。 7.   如6之固定劑量醫藥組成物，其中該奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽為該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量，該黏合劑為該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量，以及該防黏劑為該立即釋放珠粒重量之約1%至約10%重量/重量。 8.   如6之固定劑量醫藥組成物，其中該奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與該黏合劑之比率為約1：1。 9.   如6之固定劑量醫藥組成物，其中該黏合劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)，而且該防黏劑為滑石。 10.  如9之固定劑量醫藥組成物，其中奧昔布寧鹽酸鹽為該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量，羥丙基甲基纖維素(HPMC)為該立即釋放珠粒重量之約9.8%重量/重量，以及滑石為該立即釋放珠粒之約4.9%重量/重量。 11.  如1之固定劑量醫藥組成物，其中在向受試者投予該固定劑量醫藥組成物後10分鐘或更短內，該複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒釋放約90%或更多、95%或更多、99%或更多、100%或更多的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。 12.  如1之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲-立即釋放珠粒之該惰性核心為佔該延遲-立即釋放珠粒之約10%至約75%重量/重量的微晶纖維素球體。 13.  如1之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲-立即釋放珠粒之該藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。 14.  如13之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲-立即釋放珠粒之該藥物層包含該延遲-立即釋放珠粒重量之約5%至約15%重量/重量的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽、該延遲-立即釋珠粒之約1%至約15%重量/重量的該黏合劑、以及該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的該防黏劑。 15.  如13之固定劑量醫藥組成物，其中該毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽與該黏合劑之比率為約5：1。 16.  如13之固定劑量醫藥組成物，其中該藥物層包含毛果芸香鹼鹽酸鹽、作為該黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及作為該防黏劑之滑石。 17.  如16之固定劑量醫藥組成物，其中毛果芸香鹼鹽酸鹽為該延遲-立即釋珠粒之約8.43%重量/重量，羥丙基甲基纖維素(HPMC)為該延遲-立即釋珠粒之約1.69%重量/重量，以及滑石為該延遲-立即釋放珠粒之2.53%重量/重量。 18.  如1之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲-立即釋放珠粒之該延遲釋放塗層包含成孔劑、水不溶性聚合物、以及塑化劑。 19.  如18之固定劑量醫藥組成物，其中該成孔劑為該延遲-立即釋放珠粒之約1%至約35%重量/重量，該水不溶性聚合物為該延遲-立即釋放珠粒之約5%至約35%重量/重量，以及該塑化劑為該延遲-立即釋放珠粒重量之約1%至約10%重量/重量。 20.  如18之固定劑量醫藥組成物，其中該成孔劑與該水不溶性聚合物之比率為約1：3。 21.  如18之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲釋放塗層包含作為該成孔劑之羥丙基纖維素(HPC)、作為該水不溶性聚合物之乙基纖維素(EC)、以及作為該塑化劑之癸二酸二丁酯。 22.  如21之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲釋放塗層包含佔該延遲-立即釋放珠粒之2.66%重量/重量的羥丙基纖維素(HPC)、佔該延遲-立即釋放珠粒之7.97%重量/重量%的乙基纖維素(EC)、以及佔該延遲-立即釋放珠粒之1.18%重量/重量%的癸二酸二丁酯。 23.  如1之固定劑量醫藥組成物，其中各該等延遲-立即釋放珠粒進一步包含塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該延遲釋放塗層上之密封塗層。 24.  如23之固定劑量醫藥組成物，其中該延遲-立即釋放珠粒之該密封塗層為該延遲-立即釋放珠粒之約0.5%至約5.0%重量/重量。 25.  如1之固定劑量醫藥組成物，其中在向受試者投予該醫藥組成物後10分鐘內釋放不超過30%的該複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒，以及投予該醫藥組成物後45分鐘釋放不少於85%的該複數個毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之延遲-立即釋放珠粒。 26.  一種醫藥組成物，其包括： 複數個立即釋放珠粒，各珠粒包含： 具有直徑為約450 μm至約700 μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，以及 塗佈在該立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層， 其中該複數個立即釋放珠粒含有約2 mg至約10 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。 27.  如26之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層進一步經該密封塗層塗佈。 28.  如27之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該密封塗層為該立即釋放珠粒之約0.5%至約5.0%重量/重量。 29.  如26之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該惰性核心包含佔該立即釋放珠粒之70%至約95%重量/重量的微晶纖維素球體。 30.  如26之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。 31.  如30之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層包含佔該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽，佔該立即釋放珠粒之2%至約2%重量/重量的該黏合劑、以及佔該立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量的該防黏劑。 32.  如30之醫藥組成物，其中該奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽與該黏合劑之比率為約1：1。 33.  如30之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層包含奧昔布寧鹽酸鹽、作為該黏合劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、以及作為該防黏劑之滑石。 34.  如33之醫藥組成物，其中奧昔布寧鹽酸鹽為該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量，羥丙基甲基纖維素(HPMC)為該立即釋放珠粒之約9.8%重量/重量，以及滑石為該立即釋放珠粒之約4.9%重量/重量。 35.  如26之醫藥組成物，其中將該複數個奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之立即釋放珠粒配製成在向受試者投予該醫藥組成物後約10分鐘或更短內，釋放約90%或更多、約95%或更多、約99%或更多、或100%的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。 36.  一種治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者投予如1之固定劑量醫藥組成物。 37.  如36之方法，其中該多汗症係選自由原發性(局部)多汗症、繼發性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、顱面多汗症、全身性多汗症、以及手術後代償性出汗所組成之群組。 38.  如37之方法，其中過度出汗降低約5%或更多、10%或更多、20%或更多、25%或更多、50%或更多、75%或更多、90%或更多，或99%或更多。 39.  如36之方法，其中一或多種由奧昔布寧引起的副作用係經降低。 40.  如39之方法，其中該一或多種副作用包括口乾。 實施例 實施例 1 ：毛果芸香鹼釋放曲線

雖然延遲釋放(t _lag)隨著延遲釋放塗層之%增重的增加而增加，其可能會減緩t _lag後之毛果芸香鹼的釋放。為了抵消在高%增重時緩慢釋放藥物的效果，藥物層中之藥物：黏合劑之比率從1：1增加到2：1。假設為高水溶性藥物之毛果芸香鹼可作為滲透劑，其導致在珠粒中快速吸水，導致更快釋放。圖1顯示了與聚合物層之%增重比較之毛果芸香鹼珠粒之延遲釋放曲線。圖2比較了在一%增重的範圍內之隨時間溶解之%毛果芸香鹼。 實施例 2 ：奧昔布寧造粒與珠粒

圖3比較了奧昔布寧珠粒和顆粒調配物隨時間溶解的%奧昔布寧，虛線表示75%溶解。圖4提供了奧昔布寧珠粒之溶解曲線，其中該黏合劑從HPMC改成PVP，並且該藥物：黏合劑之比率從1：1改成5：1 (較少的黏合劑)。奧昔布寧珠粒溶解數據暗示與顆粒相比，藥物釋放較慢且變異性較高。

奧昔布寧珠粒的開發始於表1中提供的調配物。 實施例 3 ：多顆粒技術：用於立即和延遲釋放之使用流體床塗佈之噴塗層狀無晶形分散體

目的：與整體(monolithic)劑型相比，多顆粒(丸劑、珠粒、迷你片劑)提供多種優勢，包括無劑量傾洩(dumping)問題、具有強度調整的靈活性、易於定制溶解曲線和產品差異化(生命週期管理、組合產品、專門的患者群體)。無晶形固體分散調配物已廣泛用以提高水溶性差的藥物的溶解度和口服生物利用度，並且通常使用噴霧乾燥或熱熔擠壓法製造。然而，配製/程序開發和擴大生產(scaling-up)對此等技術提出了許多挑戰。在此研究中，藥物奧昔布寧之無晶形固體分散調配物為藉由用於立即釋放(immediate release，IR)之一步驟流體床塗佈技術而製備的。此外，使用功能性塗層對藥物從IR珠粒的釋放進行了修飾以達到藥物延遲釋放，以滿足臨床研究的體內藥物動力學要求。

結果：使用兩種不同的黏合劑HPMC和PVP製備藥物層狀(IR)珠粒，並且使用XRPD分析奧昔布寧(藥物X)的固態，結果顯示藥物處於無晶形狀態(圖5)。研究了溶劑、藥物：黏合劑之比率、黏合劑類型、塗層水平以及防黏劑水平對溶解度的影響。奧昔布寧/HPMC固體分散體(IR珠粒)的溶解提供了快速釋放，然而由於存在滑石作為防黏劑，藥物釋放比預期慢(圖6a)。雖然與HPMC相比，使用PVP作為黏合劑導致更快的溶解，使用PVP進行加工具有挑戰性並因此不被考慮。使用乙基纖維素屏障塗層改變藥物釋放開始時間，並且評估具有不同屏障塗層水平的溶解曲線(圖6b)。延遲時間(以分鐘計)顯示與施加於IR珠粒的%增重水平(50%至240%)呈線性依賴性。開發了一個實驗模式以將% (屏障塗層)增重與延遲時間(分鐘)相關聯，並且用以預測達成所需延遲時間所需之%增重(圖7a)。此外，將來自Camsizer的粒徑數據(d50)用於估計藥物分層狀和功能性塗佈後珠粒的生長。為終點測定建立了% (屏障-塗層)增重、d50 (mm)、以及延遲時間(分鐘)之間的關係(圖7b)。

結論：在本研究中，研究了使用流體床塗佈技術製備固體分散體的可行性，並且使用實驗模式研究了功能性塗佈對溶解的影響。結果表示流體床塗佈技術在製備無晶形固體分散體態樣時具有潛在用途。此外，流體床塗佈技術用於使用功能性塗層以修飾固體分散體的釋放。此技術可用於無晶形固體分散調配物的製造和擴大生產。 實施例 4 ：奧昔布寧 CL 藥物層狀 (DL) 珠粒製造程序和配製

奧昔布寧Cl藥物層狀(DL)珠粒是使用較小的珠粒開發的，以減少劑量單位體積並允許組合藥物產品 DMVT-504之囊封(毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒和奧昔布寧Cl DL珠粒之組合於3號膠囊中)。根據表2和表3的調配物，使用已知的加工條件製造奧昔布寧Cl藥物層狀(DL)珠粒。

討論

藥物分層：用於第II期臨床試驗用途的奧昔布寧Cl珠粒優化的目標是兩倍的。首先，生產一種珠粒，它不僅可以機器填充，亦可隨著不同的毛果芸香鹼HCl珠粒填充重量而將不同的填充重量裝入3號硬明膠膠囊殼中。其次，在不改變體內PK曲線的情況下，減少奧昔布寧Cl珠粒相對於第I期珠粒的尺寸。為了實現此等目標，研究了兩種策略。

第一個策略是使用較少的滑石和黏合劑將奧昔布寧Cl裝載到700 µm核心珠粒上，從而縮減所得珠粒的尺寸。由於奧昔布寧Cl和HMPC黏合劑之間的相互作用，此策略經證明是相當困難的。隨著珠粒表面的藥物含量藉由降低黏合劑水平、藥物：黏合劑之比率而增加，珠粒會在加工和後續散裝包裝程序期間黏在一起的可能性就越大。程序參數調整沒有消除此情況。藥物在珠粒表面乾燥後有黏性的，並且用黏合劑稀釋是阻止此情況發生的唯一方法。因此，不可能用此策略直接縮減第I期奧昔布寧Cl珠粒的尺寸。

這導致了第二種尺寸縮減策略，亦即，使用較小的起始基材珠粒。將起始基材珠粒從MCC-700 (700至1000 µm)縮減至MCC-500 (500至750 µm)。以上經驗用以起始MCC-500珠粒之開發，其中藥物黏合劑之比率始終設在1：1或更高的黏合劑水平。主要由於塗佈懸浮液的高黏度，立即觀察到新問題。奧昔布寧Cl珠粒會結塊，或在加工期間會發生明顯的噴霧乾燥。在任何一種情況下，所得珠粒總是具有無法接受的低測定值。由此得出當前程序是噴霧乾燥，並且一部分活性成份沒有塗佈到基材上的結論。

滑石水平升高和降低，並無影響。研究了從15至20%固體之塗佈懸浮液的固體百分比含量，並無影響。塗佈溶液中之溶劑的組成在100%水和83：17水：乙醇之間變化，並無影響。

結果顯示，所欲者為黏合劑的量大約等於塗佈溶液中藥物的量，以防止珠粒黏在一起。高黏合劑水平使塗佈溶液非常黏稠。塗佈溶液的黏度導致了嚴苛的加工參數(諸如，2至5巴之高霧化空氣壓力以將液體剪切成細小液滴和52至58℃之高產品溫度以乾燥珠粒上之黏性液滴)。高霧化空氣壓力和產品溫度可導致噴霧乾燥，接著導致低測定值。為了防止塗佈溶液之噴霧乾燥，接下來的步驟是顯著地降低溶液黏度，以便可使用較不嚴苛的塗佈條件。

安定性：下列批次的奧昔布寧Cl珠粒係採用本文中確定的優化參數和調配物製造。又，各批次用Opadry Clear：滑石懸浮液加保護層(overcoated)，以在囊封活動期間保護操作者，並且將彼與毛果芸香鹼HCl珠粒區分。

結論 ：將奧昔布寧Cl珠粒之配製優化以產生更小的珠粒產品，該產品可用於具有可接受的重量控制的自動化填充過程，並且會允許在DMVT-504產品中之3號膠囊中剩餘足夠的體積來對每粒膠囊填充具有4 mg和8 mg毛果芸香鹼HCl的不同水平之8.43 % w/w毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒。首先，藉由MCS將起始基材珠粒縮減至MCC-500 (500至750 µm)之起始尺寸以減少產品的整體填充體積，而優化奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒。其次，在藥物層狀珠粒中添加了透明密封塗層，以將其與DMVT-504產品中所含經藍色塗佈之毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒區分，並且提供密封塗層以限制操作者在囊封程序期間接觸奧昔布寧Cl 粉塵。

藥物分層：將起始基材尺寸從MCC-700珠粒降低至MCC-500珠粒以有效地降低最終奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒的尺寸，但不影響產品的釋放曲線。由於奧昔布寧Cl的黏性，藥物層狀調配物未經修改仍維持原始的1：1 API與HPMC比率及25% w/w滑石。然而，為了協助加工和減少塗佈過程中的噴霧乾燥，將藥物分層懸浮液從23.4% w/w總固體(水與乙醇的溶劑比為76：24)稀釋至10% w/w總固體(溶劑比為80：20，水：乙醇)。然而，此變化使製造時間增加超過2倍。

此產品的優化已成功完成，並且達到了最終的奧昔布寧Cl藥物層狀產品，該產品可與4 mg和8 mg劑量水平的毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒同時成功填充到 3號膠囊中。 實施例 5 ：毛果芸香鹼珠粒優化

將先前配製之延遲釋放塗佈珠粒與奧昔布寧鹽酸鹽(Cl)珠粒一起填充到膠囊中，然而，毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒對於可接受的自動化填充程序控制而言太大了。以下是使用對於在自動化膠囊填充器上囊封可接受的較小的起始MCC球體之經重新配製之毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒。

將毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放(先前配製：調配物A)用12.5% w/w毛果芸香鹼HCl和用1：1比率之API與HPMC，在700至1000 µm之起始尺寸之微晶纖維素(MCC)球體上進行藥物分層，接著用1：1比率之乙基纖維素與羥丙基纖維素(Klucel EXF)和10%癸二酸二丁酯塗佈聚合物。基於第1期臨床試驗的臨床數據，為了經優化之毛果芸香鹼HCl調配物，選擇了30分鐘的靶向延遲釋放。此外，將藍色HPMC塗層施加至該產品。此密封塗層之目的是雙重的：首先，藉由在經毛果芸香鹼HCl塗佈之珠粒和經奧昔布寧Cl塗佈之珠粒之間而提供屏障，而施加密封塗層以可能地提高固定劑量組合產品之安定性。其次，藍色密封塗層會將毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒與奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒區分。

毛果芸香鹼HCl藥物層狀

為了獲得更小的珠粒調配物，評估了三種不同尺寸的起始MCC球體。將具有200至350 µm (MCC-200)、350至500 µm (MCC-350)、以及500至700 µm (MCC-500)的不種尺寸的MCC球體分別用10% w/w毛果芸香鹼HCl和API與HPMC之5：1比率塗佈。基於易於製造和可接受的最終塗層珠粒尺寸，MCC-500球體被選為最可行的基材。

根據表4 (10%)、表5 (8.77%)、以及表6 (8.43%)之調配物，使用已知的加工條件製造毛果芸香鹼HCl藥物層狀(DL)珠粒。

使用以來自C2的API製造毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒之批次之調配物和製程參數完全適用於彼等使用Iwaki API製造者。兩種API來源共同的重要品質包括在水中的快速溶解度，以製備藥物分層溶液和成品珠粒之相等的溶解曲線，如下圖14所示。

討論

為了減少毛果芸香鹼HCL延遲-立即釋放珠粒之用劑體積且允許對自動化囊封設備進行可接受的重量控制，使用兩種個別的方法重新配製毛果芸香鹼珠粒。第一種方法是縮減毛果芸香鹼HCl藥物層狀珠粒之尺寸。第二種方法是降低功能性聚合物塗層之塗佈水平。此外，施加密封塗層以將毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒之功能性塗層與奧昔布寧鹽酸鹽珠粒分開，並且提供兩種珠粒之間的視覺區分。

所有此等修飾皆以此方式結合，亦即，所得珠粒與從第I期毛果芸香鹼HCl珠粒獲得的溶解曲線相匹配或略快。因此，必須滿足10分鐘內釋放量不超過30%，以及45分鐘釋放量不低於85%的要求。

毛果芸香鹼HCl藥物層狀珠粒之程序開發：考慮了下列想法以縮減毛果芸香鹼藥物層狀珠粒之尺寸。 ˙ 縮減起始微晶纖維素(MCC)珠粒之尺寸。 ˙ 將MCC珠粒上之載藥量從20% w/w降低至10% w/w。 ˙ 將珠粒調配物中之黏合劑水平從1：1降低至5：1藥物：黏合劑。

在產品重新配製期間評估了三種不同尺寸的MCC球體，同時將黏合劑水平降低至5：1藥物：黏合劑且將微晶纖維素珠粒上的載藥量降低至10% w/w。MCC-200 (200至350 µm)、MCC-350 (350至500 µm)、以及MCC-500 (500至750 µm)皆用10% w/w的藥物層及5：1之藥物與HPMC之比率塗佈。

毛果芸香鹼HCl聚合物層之程序開發：如上所述，在降低毛果芸香鹼HCl藥物層狀珠粒之尺寸後，下一階段的開發著重於降低功能性聚合物塗層之塗層水平。將下列想法納入功能性聚合物塗層，以縮減毛果芸香鹼HCl之延遲-立即釋放珠粒之尺寸。 ˙ 改變藥物層狀珠粒之尺寸，350或500 µm。 ˙ 改變塗層組成、乙基纖維素：羥丙基纖維素之比率。 ˙ 改變功能性塗層之增重。

首先，重要的是要考慮藥物層狀珠粒尺寸將對聚合物塗層要求的影響。以下呈現珠粒尺寸對溶解曲線的影響之簡要討論。

批次18/1557-15C和18/1556-65A藥物層狀珠粒係額外地經聚合物層塗佈，該聚合物層含有3：1比率之EC與HPC和10%癸二酸二丁酯。下圖15顯示了僅與起始基材之尺寸有關的對溶解的影響。在決定選擇500 µm藥物層狀珠粒時考慮了其他因素，並且彼係示於表7。

探索以減少毛果芸香鹼HCl DR珠粒之尺寸的第二因素是改變聚合物塗層組成物。在此等實驗中，乙基纖維素(水不溶性聚合物)與羥丙基纖維素(HPC)(水溶性聚合物)之比率從1：1、2：1、以及3：1改變。如圖16所示，隨著乙基纖維素水平從1：1增加到3：1，溶解速率降低。請注意，此關係不是線性的，因為3：1之聚合物組成物比1：1或2：1慢得多。因此，可使用相當少的聚合物塗層並匹配第I期毛果芸香鹼HCl珠粒曲線。由於第一期珠粒是用60% w/w的1：1乙基纖維素：HPC塗佈製造的，具有3：1之塗佈組成和低於20% w/w之塗佈水平之類似的毛果芸香鹼珠粒會顯著地更小。因此，將乙基纖維素：HPC之3：1比率納入最終的毛果芸香鹼HCl DR珠粒設計中。

將起始珠粒尺寸設為500 µm和將塗佈組成物設為3：1乙基纖維素：HPC之因素下，欲設定之第三因素是塗佈水平。圖17描繪了溶解速率作為塗層水平函數之關係。隨著塗層水平的增加，溶解速率降低。12.5至17.5 % w/w的塗佈水平包含(bracketed)第I期溶解曲線。

產品的聚合物塗層水平之最終確定主要係基於從批次 19684-92收集的分析數據。此批次用具有3：1比率之EC：HPC之聚合物層塗佈以達到17.5%的塗佈水平，並且額外地移除樣本且以12.5%增重和15%增重進行測試。15%和17.5%塗佈水平皆具有與第1期CTM靶向釋放曲線類似的釋放曲線。15%塗佈水平釋放稍快。(參見圖16)基於密封塗層應略微延遲藥物釋放之理論，選擇14%的聚合物塗佈水平。

毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放密封塗層之程序開發：為了在DMVT-504產品中之毛果芸香鹼HCl珠粒和奧昔布寧Cl珠粒之間提供屏障且將毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒和奧昔布寧Cl珠粒區分，將Opadry 03K105035 Blue之密封塗層塗佈到毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒上。將Opadry 03K105035 Blue和純水之10% w/w總固體懸浮液用以塗佈批次19684-22。將該批次塗佈以達4%增重，並以2%和3%塗佈增重從該批次取出額外的樣本。

將4%增重之Opadry用以塗佈毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒(批次19684-92-17.5)。測試此批次之溶解以確定密封塗層對產品溶解之影響。如所預期，加密封塗層之批次釋放比未經塗佈之批次稍慢。請參見圖18。

結論： 毛果芸香鹼珠粒優化之目標是生產一種產品，該產品可在具有可接受的重量控制之自動化囊封機上囊封。之前的嘗試是用12.5% w/w毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒配製，該等毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒對於可接受的自動化填充程序控制而言太大了。因此，使用較小的起始MCC球體重新配製毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒，該等MCC球體對於在自動化膠囊填充器上囊封至3號硬明膠膠囊中是可接受的。

藉由將起始微晶纖維素基材從MCC 700 (700至1000 µm)降低至較小的MCC-500 (500-750µm)基材，而重新配製毛果芸香鹼HCl藥物層狀珠粒。藉由將藥物層狀珠粒上之載藥量從20%降低至10% w/w來進一步修改藥物分層程序，而增加每膠囊所需的珠粒數量。此外，HPMC黏合劑水平從1：1降低至5：1藥物：黏合劑比率。這導致加工時間減少，並且進一步縮減成品珠粒之整體尺寸。對於較小的毛果芸香鹼HCl藥物層狀珠粒之重新配製而言，藥物層調配物變化被認為是可接受的。聚合物層從1：1 EC：HPC聚合物層之60% w/w塗層重新配製成3：1 EC：HPC聚合物層之14% w/w塗層，以達成相同的目標(亦即，在第I期12.5% w/w毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒中觀察到的類似溶解釋放)。對於較小的毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒之重新配製而言，聚合物層調配物的變化被認為是可接受的。

為了在產品中的毛果芸香鹼HCl珠粒和奧昔布寧Cl珠粒之間提供屏障且將毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒和奧昔布寧Cl珠粒區別，將Opadry 03K105035 Blue之4%增重密封塗層塗佈到毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒上。基於目視觀察確定4%的塗層增重是可接受的。

將經重新配製之加8.43% w/w毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放密封塗層之珠粒在具有可接受的重量控制之自動化囊封機上成功地囊封。將此等經囊封之批次包裝，並且進行安定性測試。 實施例 6 ：賦形劑相容性

賦形劑相容性研究之目的是根據總雜質的變化對含有毛果芸香鹼鹽酸鹽(HCl)和奧昔布寧鹽酸鹽之八種多組分摻合物進行排序。亦研究了兩種API一起之對照摻合物和安慰劑摻合物。將賦形劑相容性研究以在40℃/75% RH和50℃/AMB (環境)下進行安定性研究之方式設置。將摻合物在非常嚴苛的條件下儲存為期8週，以引起雜質水平的顯著變化。在此時間段內觀察到所欲反應的足夠變化，因此不需要在12週時的進一步測試點。額外的測試包括各多組分摻合物之水含量和在各時間點的可任選的測定值。表8提供了經測試之調配物。 評估了外觀、LOD、API 分析、毛果芸香鹼雜質、以及奧昔布寧雜質。

討論：發現奧昔布寧鹽酸鹽在所有調配物和時間點對兩種儲存條件都非常安定。毛果芸香鹼HCl在50℃/環境條件下具有良好的安定性。所有毛果芸香鹼HCl之調配物在40℃/75% RH條件下皆降解，因此被認為是水介導之途徑。在40℃/75% RH條件下最安定的調配物是調配物D和G。發現在初始條件下的測定值是不規則的(sporadic)。調查揭露這是由於摻合過程的可變性質，其接著影響了測定的可變性。

結論：調配物降解結果顯示較佳的調配物為：調配物G和D，其次是調配物C、F、H、B、A、以及E。 實施例 7 ： DMVT-504 奧昔布寧 / 毛果芸香鹼膠囊：囊封優化

以下提供了關於使用較小珠粒以減少劑量單位體積之程序開發的資訊，以允許將組合藥物產品DMVT-504毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒和奧昔布寧Cl DL珠粒囊封在3號膠囊中。

用於此專案之第1期之DMVT-504膠囊含有藥物層狀奧昔布寧Cl珠粒和毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒，該等珠粒塗佈到具有700至1000 µm之起始尺寸之微晶纖維素(MCC-700)球體上。由於載藥量、每劑之珠粒太少、以及各珠粒之尺寸，此藥物層狀產品不適合自動化填充機。MCS已被委託來修改和開發一種適合製造DMVT-504組合產品之調配物，該DMVT-504組合產品含有不同劑量強度的用自動化囊封機填充到3號膠囊中之毛果芸香鹼HCl和奧昔布寧Cl兩者。

9.80% w/w 奧昔布寧 Cl 藥物層狀珠粒： 為了獲得更小的珠粒調配物，將奧昔布寧Cl調配物修改為9.80% w/w奧昔布寧Cl且具有1：1比率之API與HPMC，其係塗佈到具有500至750 µm起始尺寸之微晶纖維素(MCC-500)球體上。接著，用具有以90：10之比率添加額外的滑石之2%增重之Opadry 03K19229 Clear塗佈藥物層狀奧昔布寧珠粒。添加密封塗層以進一步區分奧昔布寧珠粒與藍色的毛果芸香鹼珠粒。此外，密封塗層係藉由減少囊封程序期間粉塵的產生，而為操作者提供了額外的保護。

8.43% w/w 毛果芸香鹼 HCl 延遲 - 立即釋放珠粒： 為了獲得更小的珠粒調配物，將毛果芸香鹼HCl調配物修改為8.43% w/w毛果芸香鹼HCl且具有5：1比率之API與HPMC，其係塗佈到具有500至750 µm起始尺寸之微晶纖維素(MCC-500)球體上。接著，用3：1乙基纖維素：羥丙基纖維素之比率之聚合物層塗佈藥物層狀珠粒以得到14%增重，以達到與目標第I期調配物A類似的釋放曲線。接著，用具有4%增重之Opadry 03K105035 Blue化妝品塗層塗佈珠粒，以減少囊封程序期間粉塵產生，並且將毛果芸香鹼HCl珠粒與奧昔布寧Cl珠粒區別。

DMVT-504 膠囊、奧昔布寧 Cl ， 6 mg 、以及毛果芸香鹼 HCl 延遲 - 立即釋放， 4 mg 和 8 mg ：DMVT-504膠囊在IMA Zanasi 16E Plus囊封機上製造。此機器具有可從3k/Hr調節至16k/Hr之運行速度。由於批量，最初試驗係以3k/Hr運行，但最終該速度提高到 10k/Hr以減少產品重量變化。膠囊為3號藍色硬明膠，並且使用4號或5號配量器(dosator)填充9.80% w/w奧昔布寧Cl珠粒和8.43% w/w毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒兩者。最終選擇了5號配量器，因為各組分珠粒之低填充量。

用此報告中確定的優化參數和調配物製造下列批次的膠囊。圖19至22顯示了各所測試之安定性條件和時間點的溶解曲線。

討論：此專案之目標是使用具有對各活性成分之可接受的重量控制之自動化囊封裝置，用立即釋放調配物中之6 mg的奧昔布寧Cl和延遲-立即釋放調配物中之4 mg、6 mg、或8 mg的毛果芸香鹼HCl填充3號膠囊。

將為了DMVT-504產品製造之批次在25℃/60%RH、30℃/75%RH、以及40℃/75%RH儲存條件下進行開發安定性測試。來自此報告的測定、含量均一性、以及溶解數據在毛果芸香鹼和奧昔布寧活性成分兩者的所有儲存條件下均具有可接受的結果。

結論：DMVT-504奧昔布寧/毛果芸香鹼膠囊，第2期囊封優化之目標是使用具有對各活性成分之可接受的重量控制、測定、含量均一性、以及溶解數據之自動化囊封裝置，用立即釋放調配物中之6 mg的奧昔布寧Cl和延遲-立即釋放調配物中之4 mg、6 mg、或8 mg的毛果芸香鹼HCl填充3號膠囊。鑑於各優化之活性劑型所需的劑量體積小，確定會採用尺寸5的配量器來囊封產品，以確保對各劑量強度進行足夠的重量控制。 實施例 7 ：第 I 期、部分隨機、 7 向交叉研究以評估在健康志願者中單次口服劑量的 RVT-504 之不同固定劑量組合調配物之藥物動力學、安全性、耐受性、以及食物效果

在第1期臨床研究(研究編號DVMT-504-1001)中，測量了毛果芸香鹼、R-奧昔布寧、以及S-奧昔布寧之血漿水平。雖然測量了奧昔布寧的R-和S-鏡像異構物，R-奧昔布寧鏡像異構物佔藥物大約90%的活性，而 S-奧昔布寧鏡像異構物僅佔大約10%的活性。參見表12。

表13和14分別提供了在試驗中評估並混合到 1號膠囊中之毛果芸香鹼和奧昔布寧珠粒之調配物。

表15呈現R-奧昔布寧鏡像異構物數據：投予奧昔布寧加毛果芸香鹼片劑時之C _max為4.239 ng/mL，而投予DMVT-504調配物3A膠囊時之C _max為5.349 ng/mL。

表16呈現S-奧昔布寧鏡像異構物數據：投予奧昔布寧加毛果芸香鹼片劑時之C _max為7.413 ng/mL，而投予DMVT-504調配物3A膠囊時之C _max為9.014 ng/mL。

表17呈現毛果芸香鹼數據：投予奧昔布寧加毛果芸香鹼片劑時之C _max為30.12 ng/mL，而投予DMVT-504調配物3A膠囊時之C _max為30.88 ng/mL。

[圖1]以圖形方式闡釋毛果芸香鹼之釋放曲線相對於聚合物層之%增重。

[圖2]以圖形方式比較在%重量聚合物層範圍內之毛果芸香鹼之釋放曲線。

[圖3]以圖形方式比較奧昔布寧在顆粒相對於珠粒調配物中的釋放曲線。

[圖4]以圖形方式比較使用PVP於珠粒之配製時之奧昔布寧之釋放曲線。

[圖5]表示在MCC小單元(cellet)上分層之奧昔布寧/HPMC固體分散體之XRPD分析。

[圖6]表示(a)立即釋放粒珠粒(b)和具有不同水平之功能性塗層之延遲-釋放珠粒之溶解曲線。

[圖7]圖示將在體外測試期間之功能性塗層之%增重與觀察到的延遲時間(min)相關聯(a)，以及用於終點確定之%(乙基纖維素)增重、d50(mm)、以及延遲時間(分鐘)之間的關係(b)之實驗模式。

[圖8]表示奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒之溶解結果。

[圖9]表示奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒之溶解結果。

[圖10]表示奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒(加密封塗層且為透明的)之溶解結果。

[圖11]表示奧昔布寧Cl藥物層狀珠粒(加密封塗層且透明)之溶解結果。

[圖12]表示毛果芸香鹼HCl DL珠粒(長期安定性批號1)之溶解結果。

[圖13]表示毛果芸香鹼HCl DL珠粒(長期安定性批號2)之溶解結果。

[圖14]為來自兩個API供應商的毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒之溶解曲線之比較。

[圖15]為用3：1 EC/HPC塗佈之毛果芸香鹼HCl DL珠粒在350 µm和500 µm MCC球體上以20%的塗層增重時之溶解結果比較。

[圖16]表示塗層組成對溶解速率之影響。

[圖17]為用3：1之EC：HPC比塗佈之聚合物層在12.5%、15%、以及17.5%聚合物層塗佈水平時之溶解比較。

[圖18]為未經塗佈和加密封塗層之毛果芸香鹼HCl延遲-立即釋放珠粒之溶解比較。

[圖19]顯示A)奧昔布寧Cl，6 mg和毛果芸香鹼HCl，4 mg，以及B)奧昔布寧Cl，6 mg和毛果芸香鹼HCl，8 mg之散裝容積(bulk hold)研究之溶解曲線。

[圖20]顯示A)毛果芸香鹼HCl膠囊，4 mg，和B)奧昔布寧Cl膠囊，6 mg之初始溶解曲線。

[圖21]呈現膠囊、奧昔布寧Cl，6 mg、以及毛果芸香鹼HCl (C2)，4 mg 在儲存條件A) 25℃/60%RH、B) 30℃/75%RH、以及C) 40℃/75%RH下之溶解曲線。

[圖22]呈現膠囊、奧昔布寧Cl，6 mg、以及毛果芸香鹼HCl (Iwaki)，8 mg在儲存條件A) 25℃/60%RH、B) 30℃/75%RH、以及C) 40℃/75%RH下之溶解曲線。

[圖23]呈現奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之目標溶解曲線。

[圖24]呈現毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之目標溶解曲線。

Claims (15)

1. 一種固定劑量醫藥組成物，其包含奧昔布寧(oxybutynin)組分和毛果芸香鹼(pilocarpine)組分， 其中該奧昔布寧組分為複數個立即釋放珠粒，各立即釋放珠粒包含： 具有直徑為約450 μm至約700μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，以及 塗佈在該立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層，以及 其中該毛果芸香鹼組分為複數個延遲-立即釋放珠粒，各延遲-立即釋放珠粒包含： 具有直徑為約250 μm至約700 μm之該延遲-立即釋放珠粒之惰性核心， 塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽之該延遲-立即釋放珠粒之藥物層，以及 塗佈在該延遲-立即釋放珠粒之該藥物層上之該延遲-立即釋放珠粒之延遲釋放塗層， 其中該奧昔布寧組分含有約2 mg至約10 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽，以及 其中該毛果芸香鹼組分含有約2 mg至約10 mg的毛果芸香鹼或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如請求項1之固定劑量醫藥組成物，其中將該複數個立即釋放珠粒和該複數個延遲-立即釋放珠粒囊封在3號膠囊中。
3. 如請求項1之固定劑量醫藥組成物，其中各該等立即釋放珠粒進一步包含塗佈在該立即釋放珠粒之該藥物層上之密封塗層。
4. 如請求項3之固定劑量醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該密封塗層為該立即釋放珠粒之約0.5%至約5.0%重量/重量。
5. 如請求項1之固定劑量醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該惰性核心為佔該立即釋放珠粒之約70%至約95%重量/重量的微晶纖維素球體。
6. 如請求項1之固定劑量醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。
7. 如請求項6之固定劑量醫藥組成物，其中該奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽為該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量，該黏合劑為該立即釋放珠粒之約2%至約15%重量/重量，以及該防黏劑為該立即釋放珠粒之約1%至約10%重量/重量。
8. 一種醫藥組成物，其包含： 複數個立即釋放珠粒，各珠粒包含： 具有直徑為約450 μm至約700 μm之該立即釋放珠粒之惰性核心，以及 塗佈在該立即釋放珠粒之該惰性核心上之包含奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽之該立即釋放珠粒之藥物層， 其中該複數個立即釋放珠粒含有總量為約2 mg至約10 mg的奧昔布寧或其醫藥上可接受之鹽。
9. 如請求項8之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層進一步經密封塗層塗佈。
10. 如請求項9之醫藥組成物，其中： 該立即釋放珠粒之該密封塗層為該立即釋放珠粒之約0.5%至約5.0%重量/重量；以及 該立即釋放珠粒之該惰性核心包含佔該立即釋放珠粒之約70%至約95%重量/重量的微晶纖維素球體。
11. 如請求項8之醫藥組成物，其中該立即釋放珠粒之該藥物層進一步包含黏合劑和防黏劑。
12. 一種治療多汗症之方法，其包含向有需要的受試者投予如請求項1之固定劑量醫藥組成物。
13. 如請求項12之方法，其中該多汗症係選自由原發性(局部)多汗症、繼發性多汗症、腋窩多汗症、手掌多汗症、足底多汗症、顱面多汗症、全身性多汗症、以及手術後代償性出汗所組成之群組。
14. 如請求項12之方法，其中一或多種由奧昔布寧引起的副作用係經降低。
15. 如請求項14之方法，其中該一或多種副作用包括口乾。