JP6810216B2 - 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 - Google Patents
日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6810216B2 JP6810216B2 JP2019148413A JP2019148413A JP6810216B2 JP 6810216 B2 JP6810216 B2 JP 6810216B2 JP 2019148413 A JP2019148413 A JP 2019148413A JP 2019148413 A JP2019148413 A JP 2019148413A JP 6810216 B2 JP6810216 B2 JP 6810216B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patch
- fentanyl
- day
- hour
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 408
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 title claims description 343
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 159
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 96
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 93
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 claims description 88
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 76
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 41
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 37
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 21
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 7
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 7
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 claims description 5
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 claims description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 246
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 244
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 204
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 44
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 44
- 239000000463 material Substances 0.000 description 37
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 36
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 30
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 25
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 24
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical group C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 18
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 17
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 17
- RJSCINHYBGMIFT-UHFFFAOYSA-N trefentanil Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1F RJSCINHYBGMIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229950003235 trefentanil Drugs 0.000 description 17
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 16
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 12
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 11
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 11
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 10
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 10
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229940099191 duragesic Drugs 0.000 description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 7
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 6
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- PMCBDBWCQQBSRJ-UHFFFAOYSA-N norfentanyl Chemical group C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C1CCNCC1 PMCBDBWCQQBSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 4
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 4
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 4
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 3
- 102100037644 Kelch-like protein 41 Human genes 0.000 description 3
- 108050003242 Kelch-like protein 41 Proteins 0.000 description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N N-methylaminoacetic acid Natural products C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N carfentanil Chemical compound C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YDSDEBIZUNNPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004689 carfentanil Drugs 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940089386 fentanyl transdermal system Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229940068939 glyceryl monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N ornogenin Natural products CC(OC(=O)C=Cc1ccccc1)C2(O)CCC3(O)C4(O)CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC(OC(=O)C=Cc6ccccc6)C23C NPKKRSHVJIQBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGRXEBOFWPLEAV-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutyl prop-2-enoate Chemical compound CCC(CC)COC(=O)C=C JGRXEBOFWPLEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl prop-2-enoate Chemical compound COCCOC(=O)C=C HFCUBKYHMMPGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004821 Contact adhesive Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- HJXPPCPJEYUQFQ-HNNXBMFYSA-N dodecyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 HJXPPCPJEYUQFQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N ethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC XIRNKXNNONJFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 2
- 229920001179 medium density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004701 medium-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 2
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- ACBCHBVWKAZRAR-GDVGLLTNSA-N (2s)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OCC(O)CN1[C@H](C(O)=O)CCC1=O ACBCHBVWKAZRAR-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- AZLWQVJVINEILY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dodecoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCO AZLWQVJVINEILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl prop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C=C DPBJAVGHACCNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXHQRYNLQLEBAI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methyl-3-oxooctanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)C(C)(O)C(O)=O IXHQRYNLQLEBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCOC(=O)C=C QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFAUKLPOTKLCCG-UHFFFAOYSA-N 5-(tert-butylamino)-2-methylpent-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)=CCCNC(C)(C)C DFAUKLPOTKLCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSLZEHVGKWKAY-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C(C)=C NQSLZEHVGKWKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 6-methylheptyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C=C DXPPIEDUBFUSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IWYRWIUNAVNFPE-UHFFFAOYSA-N Glycidaldehyde Chemical compound O=CC1CO1 IWYRWIUNAVNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N N-Octyl-2-pyrrolidone Chemical compound CCCCCCCCN1CCCC1=O WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000012711 adhesive precursor Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006271 aliphatic hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002844 continuous effect Effects 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N decyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GTBGXKPAKVYEKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N decyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)C=C FWLDHHJLVGRRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N dodecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C GMSCBRSQMRDRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067592 ethyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(C)=C LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940100491 laureth-2 Drugs 0.000 description 1
- 229940061515 laureth-4 Drugs 0.000 description 1
- PBOSTUDLECTMNL-UHFFFAOYSA-N lauryl acrylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C PBOSTUDLECTMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N lofentanyl Chemical group C1CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC(C)C1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001083 polybutene Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012719 thermal polymerization Methods 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- KEROTHRUZYBWCY-UHFFFAOYSA-N tridecyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C(C)=C KEROTHRUZYBWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N tridecyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCOC(=O)C=C XOALFFJGWSCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
る毎に逐次的に剥がして代わりに新しいパッチを新しい皮膚部位に貼り付けることを意図したものであり、かつ投与量を経時的に多くしてもよくそして抑えきれない痛みに対処する目的で他の鎮痛薬を同時に使用してもよいことを意図したものである。
本明細書では、オピオイド薬を送達するための経皮パッチを記述する。また、オピオイド薬を送達する方法も提供し、特定の態様において、本発明の方法は、本明細書に記述する如き経皮パッチを患者に1枚以上貼り付けることを包含する。いくつかの態様において、本開示は、鎮痛の目的で1日(時には便利さの目的で「QD」と呼ぶ)フェンタニルパッチを毎日取り替えることを提供する。特定の態様において、本明細書に記述するように患者の皮膚に1枚のパッチを毎日取り替えて貼り付けると治療的に有効な範囲内の定常状態血漿中濃度が達成され得る。このように、皮膚に貼り付けるパッチが1枚のみの場合、そのパッチを毎日取り替えることで治療的に有効な範囲内の定常状態血漿中プロファイルが達成されるであろう。本明細書に記述するパッチで送達すべき典型的なオピオイドには、フェンタニルおよびフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の1つ以上が含まれる。本明細書に記述する如きパッチに入れて送達可能なフェンタニルの典型的な形態はフェンタニルの塩基形態である。
充填量は従来の3日パッチの半分以下であるが、それでも、それを用いて毎日取り替えて貼り付けると治療的に有効な目標の血漿中オピオイド薬濃度が達成されそして/または維持され得る。更にその上、我々は、本明細書に記述する如き経皮パッチを1枚毎日取り替えて貼り付けることで治療的に有効な目標の血漿中オピオイド薬濃度を達して維持することができることも見いだした。勿論、毎日取り替えて貼り付けるパッチが1枚のみであったとしても結果として吸収される薬の量に有意な差がないならば患者に貼り付けられているままであるパッチが2枚以上である重り合い時間がある程度存在してもよく、例えば取り替える間に経過する時間が数秒間または数分間でさえあっても構わないことを意図する。
維持することを可能にする経皮パッチおよび方法を提供するものである。その上、本明細書に記述する経皮パッチおよび方法は、送達すべきオピオイドのCmaxとCminの間の変動を狭くしながらオピオイド薬の好ましい定常状態送達をもたらすものである。本明細書に記述するパッチおよび方法を用いて送達すべき薬のCmaxとCminの変動を制御することは当該薬の治療効果の維持および起こり得る副作用の制御に役立つ。本明細書に記述する経皮パッチの態様におけるパッチは、オピオイド薬を1日パッチが示すCmaxとCminの間の差が同じオピオイドを送達する目的で考案された多日パッチが達成するそれよりも小さくなるように送達する1日パッチである。
解していないオピオイドを含有せずかつ場合により溶解していない材料を薬貯蔵層接着剤中にも含有していなくてもよい。別法として、他の態様では、本明細書に記述する如き経皮パッチの薬貯蔵層は溶解していないオピオイドを含有していてもよい。
タニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の1つ以上であってもよい。その上、そのような態様の各々において、オピオイドの投与を必要として被験体はヒト被験体であってもよい。
本技術の記述では、下記の用語を用いかつ以下に示すように定義する。本明細書および添付請求項で用いる如き単数形「a」、「an」および「the」は、本文の内容で他であると明確に示さない限り、複数言及を包含する。
を意図する。透過促進剤の「透過促進量」は、その透過促進剤の量が当該薬が体表面で示す透過性を向上させて前記薬が治療的に有効な速度で送達されるようにするに充分な量である。
l patch” and DUROGESIC(R) DTRANS(R) transde
rmal patch “Patient Information Leaflet”を参照)。
ある。定常状態の場合のAUCssは、投薬を時間的に無限に実施した場合のある投薬期間
の間の曲線下の面積である。患者から得た血清サンプルを検定することでAUCを得ることができる。また、実験で得たデータを基にした模擬によって構築した血清中フェンタニル濃度プロファイルに関するAUCも得ることができる。薬物動態が線形である時にはAUCssとAUCinfが同じであると予測する。経皮フェンタニル製品の場合、AUCssと
AUCinfは生物学的に等しいことが示されている[Sathyan他、「Evalua
tion of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications」、Current Medical
Research and Opinion 21(12)、1961−1968、2005]。
物などのピーク血中もしくは血漿中濃度を指す。
物などの谷血中もしくは血漿中濃度を指す。
も同様な様式のCminに相当する。前記名目上の薬投与速度は、当該製品を使用期間中に
送達するように考案した平均薬投与速度である(典型的には製品のラベルに記述されている速度)。
くは血漿中薬濃度−時間曲線下の面積(AUC)などを用いて確立する。
を確立することができる。
典型的な経皮薬送達システムを図1および2に示す態様で例示する。図1および2に示すように、経皮モノリスパッチ1の態様は、裏地層2、前記裏地層2の上に位置する薬貯蔵層3および引き剥がし可能な保護層5を有する。貯蔵層3は層であってもよく、少なくともそれの皮膚接触表面4は接着性である。前記貯蔵層は、経皮送達用の製薬学的作用剤(または薬)を担持するに適したマトリクス(担体)である。内容の中で他であると明確
に示さない限り、「マトリクス」は、他の材料、例えば薬などを伴うか或は伴わない担体材料を指すことを意味し得る。1つの態様では、薬および他の任意の材料を伴うマトリクス全体が所望の接着特性を有する材料である。貯蔵層3は単相の重合体組成物または多相の重合体組成物のいずれかであり得る。単相重合体組成物の場合、その中に薬および他の成分の全部がそれらが貯蔵層3中で示す飽和濃度以下、好適には未満の濃度で存在する。それによって、あらゆる成分が溶解している組成物がもたらされる(即ち貯蔵層に入っている接着性重合体に溶解している)。他の態様における貯蔵層に入っている薬は固体または液体であり得かつ溶解濃度より高いと理解されるべきである。体表面に貼り付けるに適した許容される接着性を示し得る製薬学的に許容される重合体材料を用いて貯蔵層3を生じさせる。多相重合体組成物の場合、その中に少なくとも1種の成分、例えば治療薬などを飽和濃度より多い量で存在させる。いくつかの態様では、2種以上の成分、例えば薬と透過促進剤または重合体材料などを飽和濃度より多い量で存在させる。図1に示す態様では、接着剤が貯蔵層として働きそしてそれに薬が入っている。
lから入手可能なESCOREZ(商標)樹脂なども入っている。ポリイソブチレン重合体はExxon Chemicalから商標名VISTANEX(商標)の下で商業的に入手可能である。好適な接着剤はPIB系接着剤組成物である、と言うのは、フェンタニルがPIB中で示す溶解度が低いことが理由でフェンタニル含有量を低くしても目標の送達を起こさせることができ、従って転用および乱用の傾向を低くするに役立つからである。フェンタニル、これの誘導体および類似物および他の薬を保持するためのマトリクスとして用いるに有用な他の接着剤材料には、シリコーン誘導体、例えば高分子量のポリジメチルシロキサンまたはポリジメチルジフェニルシロキサンなどが含まれる。経皮パッチで用いるに有用なシリコーン系接着剤の配合が米国特許第5,232,702号、4,906,169号および4,951,622号に記述されている。
散に依存するが、拡散は皮膚と貯蔵層の間の濃度差の関数である。また、各パッチ毎に送達すべき薬の速度(μg/時)も貯蔵層と皮膚の間の接触面積に依存する。このように、前記貯蔵層の寸法(面積および厚みを包含)を所望の流量および薬送達速度がもたらされるように選択する。
パッチの表面積より有意に小さくする。パッチの表面積、即ち貯蔵層の表面積を以下に記述する。
成されている可能性がある。単量体の例には、これらに限定するものでないが、酢酸ビニル、アクリル酸、メタアクリル酸、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタアクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタアクリル酸ヘキシル、アクリル酸2−エチルブチル、メタアクリル酸2−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタアクリル酸イソオクチル、アクリル酸2−エチルヘキシル、メタアクリル酸2−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタアクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタアクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタアクリル酸トリデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸t−ブチルアミノエチル、メタアクリル酸t−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル、メタアクリル酸グリシダルなどが含まれる。適切なアクリル系接着剤の追加的例がSatas、「Acrylic Adhesives」、Handbook of pressure−Sensitive Adhesive Technology、第2版、396−456頁(D.Satas編集)、Van Nostrand Reinhold、New York(1989)に記述されている。アクリル系接着剤は商業的に入手可能である(National Starch and Chemical Corporation、Bridgewater、NJ;Solutia、MA)。ポリアクリレートが基になった接着剤のさらなる例は下記のようにNational Starchが製造している接着剤[Product Bulletin、2000、DURO−TAK(商標)はNational Starch接着剤の商標である]であり、それらを下記の製品番号で識別する:87−4098,87−2287,87−4287,87−5216,87−2051,87−2052,87−2054,87−2196,87−9259,87−9261,87−2979,87−2510,87−2353,87−2100,87−2852,87−2074,87−2258,87−9085,87−9301および87−5298。DURO−TAK(商標)87−2287および87−4287は両方ともアクリル酸2−ヒドロキシエチルが5.2重量%で酢酸ビニルが約20−40重量%でアクリル酸2−エチルヘキシルが約55−75重量%の同様な単量体組成物から作られた重合体である接着剤であり、この2種類の重合体である接着剤は酢酸エチルに固体含有量が約40−50重量%になるように溶解した状態で提供される。DURO−TAK(商標)87−2287接着剤は、酢酸ビニルが28%でアクリル酸2−エチルヘキシルが67%でアクリル酸ヒドロキシエチルが4.9%でメタアクリル酸グリシジルが0.1%の単量体組成物から作られた接着剤である(米国特許第5,693,335号を参照)。
図2に示す貯蔵層3)は、溶解していない成分が入っているか或は入っていなくてもよい重合体組成物を用いて成形可能である。特定の態様では、本明細書で意図する如き貯蔵層に、オピオイド薬を鎮痛をヒトに誘発してほぼ1日の間維持するに充分な量で含有させる。1つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の1つ以上である。いくつかの態様では、薬貯蔵層に含有させる薬の量を約0.05から約1.75mg/cm2、例えば薬含有量を約0.07から約1.50mg/cm2または薬含有量を約0.08から約1.25mg/cm2または約0.14から0.3mg/cm2にする。特定態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、そのような薬を完全に溶解させる。
度で送達されるように向上させるであろう。いくつかの有用な透過促進剤には非イオン性界面活性剤が含まれるが、1種以上をモノオレイン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート、トリオレイン酸グリセリルおよびミリスチン酸イソプロピルを包含する群から選択してもよい。そのような非イオン性界面活性剤を貯蔵層の総組成に対して約0.1から30重量%(固体)の量で用いてもよい。透過促進剤の例には、これらに限定するものでないが、アルコール(グリセリンを包含)の脂肪酸エステル、例えばカプリン酸、カプリル酸、ドデシル、オレイン酸などのエステル、イソロルビド、
スクロース、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、カプロイル乳酸、ラウレス−2、ラウレス−2アセテート、ラウレス−2ベンゾエート、ラウレス−3カルボン酸、ラウレス−4、ラウレス−5カルボン酸、オレス−2、ピログルタミン酸オレイン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、N−ラウロイルサルコシン、N−ミリストイルサルコシン、N−オクチル−2−ピロリドン、ラウロアミノプロピオン酸、ポリプロピレングリコール−4−ラウレス−2、ポリプロピレングリコール−4−ラウレス−5ジメチル−1ラウロアミド、ラウロアミドジエタノールアミン(DEA)が含まれる。好適な促進剤には、これらに限定するものでないが、ピログルタミン酸ラウリル(LP)、モノラウリン酸グリセリル(GML)、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル(GMO)、オレイン酸、N−ラウリルサルコシン、パルミチン酸エチル、ラウレス−2、ラウレス−4およびソルビタンモノラウレートが含まれる。適切な透過促進剤の追加的例が例えば米国特許第5,785,991号、5,843,468号、5,882,676号および6,004,578号に記述されている。しかしながら、特定の態様では透過促進剤を用いない。
な材料を用いることができる。従って、本開示では、本明細書に具体的に開示する材料以外の材料の使用も意図し、そのような材料には、必要な機能を果たす能力を有することが当該技術分野で後に知られるようになるであろうそれらも含まれる。
E)、エチレン−酢酸ビニル(EVA)共重合体(VAが0−40%、好適には5−18%)、熱密封性ポリエステルおよびゴム弾性ポリエステルブロック共重合体、例えばDuPontから入手可能で米国特許第4,127,127号に記述されているHYTREL(商標)重合体などと組み合わせて用いると、それは特定のユニークな特性を示す。速度制御膜は、エタノール放出速度に有意な影響を与えることなくフェンタニル放出速度に対して実質的な制御を及ぼす。それによって、そのようなシステムを用いる時に貯蔵層に入っているエタノールの相対濃度が水および薬の相対濃度に対して変化する動的状況がもたらされる。フェンタニルおよびこれの誘導体の場合、それらはエタノール中の方が水中よりも高い溶解度を示すことから、貯蔵層に入っている前記薬が当該システムから送達される時に前記薬が示す熱力学的活量は通常予想されるほどには低くならない。当該薬が速度制御膜を通って移行するのを促す推進力は、絶対濃度ではなく前記薬が溶媒中で示す熱力学的活量である。このように、エタノールが枯渇する速度がより速いと水性貯蔵層に入っている薬の飽和濃度が低くなる。当該システムから送達されるエタノールおよび薬の速度を適切に調節することによって、当該薬が示す活性を当該システムの寿命に渡って一定に維持することができるか或は高くして行くことさえ可能である。
経皮パッチ1を皮膚に貼り付けると、それの薬貯蔵層3に入っている薬が皮膚の中に拡散し、吸収されて血流の中に入り込むことで、全身鎮痛効果がもたらされる。鎮痛の開始は様々な要因、例えば当該薬の効力、当該薬が皮膚中で示す溶解度および拡散度、皮膚の厚み、当該薬が皮膚貼り付け部位内で示す濃度、薬貯蔵層内に入っている当該薬の濃度などに依存する。
た。その範囲内の約0.3から約3ng/mlの範囲の血漿中濃度を目標にしてもよい。そのような範囲内において、通常は大部分の薬の場合と同様に、経時的変動の度合が小さい方が変動の度合が大きい場合よりも好ましい、と言うのは、血中薬濃度の変動が小さいことに関連して鎮痛効果が経時的により一定になるからである。
0.9から約2.7ng/mlまたは約1.2から約2.5ng/mlなどである1回投与オピオイド薬プロファイル(即ち1枚のパッチを貼り付けた後に取り替えることなく24時間が終了した時点で剥がす)をもたらす1日パッチである。100μg/時の名目上送達速度と投薬濃度の差に関しては、相当して、面積の差を用いてCmaxの範囲を見積も
る。1つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の1つ以上である。そのような特定の態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他の態様における薬は完全に溶解している。
ml、例えば約1.5から約6ng/mlまたは約2から約5.5ng/ml、更に約3から約5ng/mlなどの範囲である。そのようなフェンタニルパッチは追加的に約0.5から約10ng/mlまたは約1から約5.5ng/mlまたは約1から約4ng/mlまたは約1から約3ng/mlの範囲の定常状態Cminも示し得る。投薬濃度がより高
いか或はより低いパッチの場合の定常状態Cmaxの範囲を相当して見積もり、例えば面積
の差を基にして見積もる。そのような態様に存在させるフェンタニルは塩基形態のフェンタニルであってもよく、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他のそのような態様における薬は完全に溶解している。
も100%未満、例えば90%未満または80%未満または更に70%未満または約30%から65%であり得る。1つのそのような態様における薬はフェンタニルである。他のそのような態様における薬は、フェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどの中の1つ以上である。そのような特定の態様における薬は塩基形態のフェンタニルであり、この場合のフェンタニルは塩基形態であることから溶解または分散する。他の態様における薬は完全に溶解している。
間が80%から125%の範囲内になるようにすべきである。また、同じ投薬濃度のDURAGESIC(商標)DTRANS(商標)システムのそれに対する新規な経皮システムのAUCss比の90%信頼区間も80%から125%の範囲内になるようにすべきである。このように、生物学的同等性を試験しようとする場合、フェンタニル送達用の新規な経皮システムに試験をDURAGESIC(商標)DTRANS(商標)システムと対比させて受けさせることで、DURAGESIC(商標)DTRANS(商標)システムのそれに対する新規なシステムが示す上述した薬物動態パラメーター比の90%信頼区間が80%から125%の範囲内であることを示す。
C)は、名目上の送達速度が100μg/時の経皮フェンタニルパッチを毎日貼り付けた後、約15から約200ng・時/ml、例えば約30から約140ng・時/mlなどの範囲であり得る。経皮フェンタニル製品が示すAUCssおよびAUCinfは生物学的に
同等であることが示されている[Sathyan他、「Evaluation of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications」、Current Medical Research
and Opinion 21(12)、1961−1968、2005を参照]。投薬濃度がより低いか或はより高いパッチの場合の定常状態AUCinfの範囲をパッチの面
積(または大きさ)に比例して見積もる。そのようないくつかの態様における薬はフェンタニルである。そのような特定の態様における薬はフェンタニルの塩基形態であり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、その薬を完全に溶解させる。
明細書に記述する如きパッチを皮膚に貼り付けると約0.1から約20μg/(cm2・
時)、例えば約0.75から約10μg/(cm2・時)または約1から約8μg/(c
m2・時)または約1.5から約5μg/(cm2・時)または約2から約3μg/(cm2・時)などの定常状態薬流量がもたらされ得る。本開示に従って得ることができる定常
状態投与速度は、約0.1から約500μg/時、例えば約1から約300μg/時または約2から約250μg/時または約5から約200μg/時などの範囲である。名目上の定常状態投与は例えば12.5μg/時、25μg/時、50μg/時、75μg/時、100μg/時および125μg/時などの範囲の投薬濃度であり得る。そのようないくつかの態様における薬はフェンタニルであり得る。そのような特定の態様における薬はフェンタニルの塩基形態であり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、その薬を完全に溶解させる。
0cm2、例えば約1から約40cm2または約5から約38cm2または約10から約3
5cm2または約10から約35cm2などである。この経皮フェンタニルパッチを皮膚に貼り付けると、そのパッチに存在するフェンタニルの量および流量に関して、一般に、約0.1から20μg/(cm2・時)、例えば約1から約10μg/(cm2・時)、約1.5から約8μg/(cm2・時)、約2.8から約5μg/(cm2・時)または約3から約3.6μg/(cm2・時)などの定常状態薬流量を示し得る。そのようないくつか
の態様における薬はフェンタニルである。そのような特定の態様における薬はフェンタニルの塩基形態であり、フェンタニルが塩基形態であると溶解または分散する。他の態様では、その薬を完全に溶解させる。
00μg/時で割った値を3で割った値=1日当たりのμg/時当たり0.14cm2=
名目上の送達量1mg当たり5.8cm2であるとして得られる)。比較として、1日パ
ッチの正規化面積は、3日パッチのそれである1日当たりのμg/時当たり0.14cm2より大きい(即ち名目上の送達量1mg当たり5.8cm2より大きい)。このことは、1日パッチの薬貯蔵層(例えば薬含有マトリクス)の厚みが3日マトリクスパッチのそれよりも薄い時でも当てはまる。
化表面はμg/時当たり0.42cm2である)に関して、フェンタニルの1日の量を送
達した場合を名目上の投薬濃度に従って計算すると、本明細書に開示する如き1日パッチの態様が示す正規化面積は1日当たりのμg/時当たり約0.2から0.4cm2(即ち
1mg当たり8.5から16.5cm2)、例えば1日当たりのμg/時当たり約0.2
5から0.36cm2(即ち1mg当たり10.5から15cm2)または1日当たりのμg/時当たり約0.28から0.32cm2(即ち1mg当たり11.5から13.5c
m2)であり得る。
経皮システムのそれは約0.4mg/cm2である。しかしながら、我々は、DURAG
ESIC(商標)DTRANS(商標)フェンタニル経皮システムと生物学的に同等にしようとする場合には1日パッチの充填率を3日パッチのちょうど1/3より大きくする、即ち0.13mg/cm2以上にすることを見いだした。従って、1つのそのような態様
の1日フェンタニルパッチの場合、表面積当たりのフェンタニル充填率を約0.14から0.3mg/cm2、例えば約0.16から0.25mg/cm2または約0.18から0.22mg/cm2にする。
の態様において本明細書に開示する如き投薬方法では毎日取り替える必要がある(1日使用)。再び、所定理論で範囲を限定するものでも制限するものでもないが、持続性薬効果を鑑み、最初の日に貼り付けるパッチを1枚にしそして毎日取り替える場合には血漿中薬濃度が徐々に高くなって治療に有効な定常状態になるには2日以上要する可能性があると考えている。別の面において、本開示は、最初にパッチを1日目に2枚以上貼り付けた後に2日目から開始して血漿中薬濃度が短時間、例えばほぼ1日で治療範囲になるように前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付けることでオピオイド(フェンタニルまたはフェンタニルの類似物、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどを包含)を投与する方法を提供する。最初の日の後の日では、定常状態の時に鎮痛用として皮膚に貼り付けたままであるパッチが1枚のみになるように前記2枚以上のパッチの中の数枚を剥がしてもよい。
本経皮デバイスの製造を公知方法、例えば米国特許公開番号2003002682に記述されている方法などに従って実施する。簡単に述べると、経皮薬送達デバイスの製造は、マトリクス薬含有接着性貯蔵層を裏地材料の上に生じさせ、保護フィルムを前記マトリクス貯蔵層の上に置きそして切断して所望の大きさのデバイスを生じさせることで実施可能である。薬/接着剤溶液を裏地層の上に流し込み成形した後に溶媒を蒸発させて前記薬/接着剤から出て行かせることで所望の厚みと薬濃度を有する薬含有マトリクスを生じさせることで、薬含有マトリクスを裏地の上に生じさせることができる。
以下は日に1回のフェンタニルパッチの具体的態様の例である。
図3に、定常状態における血清中フェンタニル濃度の模擬グラフを示し、この図では、1日経皮フェンタニル塩基パッチの使用を3日経皮基準パッチ[英国の中でJanssen−Cilagから入手可能なDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチ]の使用と対比させて比較する。3日パッチを皮膚に取り替えることなく3日間貼り付けた後に剥がした時の実際のデータを定常状態投与の連続効果の基準として用いた。その3日パッチが示した実際のデータは図4および図5に示すそれらと同じである。
にした下記の式:
C(t)2nd=C(t)+C(τ)e-kt
[式中、τは投与間隔、例えば24時間が終了した時点で1番目のシステムを剥がして2番目のシステムを貼り付ける時には24時間であり、C(t)は1枚のシステムを貼り付けてからt時間後に実測した血清中濃度であり、C(τ)は1枚のシステムを貼り付けてからτ時間後の血清中濃度であり、そしてkはτ時間経過した時点でシステムを剥がした後の血清中フェンタニル濃度を記述する見かけ一次減衰速度定数である]
に従って模擬する。N番目のシステムを貼り付けた後の血清中フェンタニル濃度を下記の式:
あり、τは投与間隔、即ち24または72時間などである一方、tは最後のパッチを貼り付けてから経過した時間に関係している。
た時のCavgで割ることで52%の値に到達した。3日パッチは3日間の時にうまく働く
ことから、それが最初の日に送達する量は、それを3倍にした値が3日パッチで3日間送達した時の値に相当するであろう量であると仮定する。DUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチ(投薬濃度が100μg/時)を3日パッチとして用いた。従って、1日パッチのマトリクス厚および薬濃度はDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチのそれらと同じであるが、各々を42cm2ではな
く21cm2にした。この模擬では、前記3日パッチを所定時間の時に皮膚にパッチを1
枚貼り付けることで3日(72時間)毎に1回取り替えるように貼り付けた。前記1日パッチの模擬を所定時間の時に1枚のパッチを皮膚に貼り付けて毎日(24時間)1回取り替えるように貼り付けることで実貼り付けた。
そして48時間後の濃度は定常状態Cmaxの約70%のみであったが、このことは、1日
パッチの貼り付けに関して図5に示したそれらと同様であった。3日100μg/時パッチを3日毎に1回取り替えた。この100μg/時パッチの場合の平均Cmaxは約4.7
ng/mlでありかつ平均Cminは約2.1ng/mlであったことを特記する。前記1
日パッチの場合の平均Cmaxは約3.5ng/mlでありかつ平均Cminは約2.9ng/mlであった。このように、前記1日パッチが示したCmaxの方が前記3日パッチが示し
たCmaxよりも低かった。しかしながら、前記1日パッチが示したCminの方が前記3日パッチが示したCminより高く、その結果として、前記1日パッチが示したCmaxとCminの
間の揺れの方が小さかった。
図4に、経皮フェンタニル製品使用開始時の血中フェンタニル濃度の模擬グラフを示し、このグラフでは、1日経皮フェンタニル塩基パッチの使用を3日経皮基準パッチ[DUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチ]を取り替えることなく1回用いた実際のデータと対比させて比較する。模擬1と同じ皮膚およびパッチパラメー
ターを用いた。
0μg/時パッチであった。従って、1日パッチのマトリクス厚および薬濃度はDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチのそれらと同じであったが、各々約21cm2であった。3日パッチの場合、実際の実験で、最初にゼロ時の時にDU
ROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチを1枚のみ貼り付けそして72時間後に剥がすまで貼り付けたままにした。1日パッチの場合には24時間毎に取り替えた。模擬では、ゼロ時の時に1日パッチを2枚貼り付けた。24時間が経過した時点で前記2枚の初期パッチを剥がして貼り付ける新しい1日パッチの数を1枚のみにした。次に、その1日パッチを新鮮なパッチに毎日取り替えた。最終的使用済みパッチを両方の場合とも72時間経過した時点で剥がした。この模擬で生じさせるデータ点の開始を前記3日パッチの物理的に24時間目のデータ点の所にした、と言うのは、両方の場合とも最初の24時間の間に用いたパッチ材料および量が同じであったからである。図4に示したグラフ中の白丸データ点を伴う破線(−−)曲線は前記3日パッチが示したデータを示し、三角データ点を伴う実線曲線は前記1日パッチが示した曲線である。
図5に、経皮フェンタニル製品使用開始時の血清中フェンタニル濃度の模擬グラフを示し、このグラフでは、1日経皮フェンタニル塩基パッチの使用を3日経皮基準パッチ[DUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチ]を使用した実際のデータと対比させて比較する。3日パッチに関するデータは図4に示したそれと同じ実際のデータを用いた。模擬1と同じ薬物動態パラメーターを用いた。
0μg/時パッチであった。従って、1日パッチのマトリクス厚および薬濃度はDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチのそれらと同じであったが、各々約21cm2であった。3日パッチの場合には、模擬2で用いたそれと同じ実際の物
理的実験データを用いた。模擬では、ゼロ時の時に貼り付ける1日パッチを1枚のみにした。24時間経過した時点(即ち24時間後)に前記初期パッチを剥がして1枚の新しい1日パッチと取り替えた。その後、その1日パッチを新鮮なパッチに毎日取り替えた。最終的使用済みパッチを両方の場合とも72時間経過した時点で剥がした。この模擬で生じさせるデータ点の開始をゼロ時にした。図5に示したグラフ中の白丸データ点を伴う破線(−−)曲線は前記3日パッチが示したデータを示し、菱形データ点を伴う実線曲線は前記1日パッチが示した模擬データ示す。この模擬のデータは、大きさがDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)マトリクスパッチの半分のパッチを1回に1枚のみ用いて血中フェンタニル濃度を徐々に高くして行くと3日後の治療濃度である濃度に到達することを示している。この1日パッチが1日パッチを用いた模擬1の定常状態の条件と本質的に同様なピーク条件になるには約3日間要した。濃度が上昇する最初の2日間の間、2
4時間後の濃度はピークCmaxのほぼ半分のみでありそして48時間後の濃度はピークCmaxの約75%のみであった。取り替える時点で血中フェンタニル濃度が降下する度合は極めて僅かのみであった、と言うのは、血中フェンタニル濃度は絶えず上方に揺れて定常状態の濃度に到達したからである。
具体的態様の例を以下に含める。本実施例は単に例示の目的で示すものであり、決して本開示の範囲を限定することを意図するものでない。薬で飽和状態にした貯蔵層を用いることも可能であるが、以下の実施例には、フェンタニルが飽和濃度以下の量で入っていて溶解していない成分を含有しない単相重合体組成物を含有して成る接着性貯蔵層パッチを開示する。以下の実施例では、特に明記しない限り、あらゆるパーセントを重量で表す。以下の実施例では実験の目的で3日パッチを製造する代わりにまたDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)またはDUROGESIC(商標)SMAT[これは構造的にDUROGESIC(商標)DTRANSと同様である]パッチを製造供給元から入手することも可能であり、それを実験に必要な如き正確な表面積になるように切断することを特記する。
フェンタニル塩基含有量が約8重量%の市販DUROGESIC(商標)DTRANS(商標)パッチと同じ構造を持たせた図1に従うモノリス経皮パッチを作成して使用した。マトリクス接着剤はNational Starch DURO−TAK(商標)87−4287ポリアクリレート系接着剤であった。その結果として得たマトリクスの厚みは約2ミル(0.05mm)であった。12.5μg/時、25μg/時、50μg/時、75μg/時および100μg/時の名目上のフェンタニル投薬濃度送達速度に相当する大きさが約5.5cm2、11cm2、21cm2、32cm2および42cm2のパッチを
作成した。これらのパッチを作成する過程で、ポリアクリレート系接着剤の溶液を調製した(約39重量%固体のNational Starch 87−4287を98.35kg用いて、これを18.3kgの酢酸エチルで希釈した)。次に、3.35kgのフェンタニル塩基を前記ポリアクリレート系接着剤の溶液にフェンタニルが接着剤溶液に2.8重量%入っている混合物が生じるに充分な量で加えた後、撹拌を行って前記薬を溶解させた。その溶液を流し込み成形した後、溶媒を蒸発させると、結果として厚みが2ミル(0.05mm)の貯蔵層がもたらされた。ポリエチレン/ポリウレタン/ポリエステル層の多積層物で構成されている厚みが1.7ミル(0.04mm)の裏地層を標準的手順で前記接着性薬貯蔵層の上に積層させた。この積層物からそれぞれがフェンタニルを各々4.4、8.5、13および17mg含有する大きさが11cm2、21cm2、32cm2
および42cm2の個々のパッチをダイスで切り取ることでフェンタニル塩基を約0.4
mg/cm2含有するモノリス経皮パッチを生じさせた。
度)に対して正規化した]。このように、投薬速度が100μg/時の場合のデータを4で割ることで得られる曲線は元々の25μg/時の時の曲線に匹敵していた。図6中の菱形データ点を伴う実線は投薬速度が25μg/時の場合のデータを表している。白丸データ点を伴う破線曲線は投薬速度が50μg/時の場合のデータを表している。星形データ点を伴う破線曲線は投薬速度が75μg/時の場合のデータを表している。星印データ点を伴う破線/点(・−・−)曲線は投薬速度が100μg/時の場合のデータを表している。図6は、投薬速度が異なってもフェンタニル濃度が時間に伴ってほぼ同じ比率で変化することを示している。無次元の正規化形態で表すと、各投薬速度の曲線はほぼ同じであった(実験誤差の範囲内であり、有意な統計学的差を伴わない)。このように、フェンタニル血中濃度をCavg[ここで、Cavgは平均血漿中フェンタニル濃度である]で割った別の正規化形態で表しても、いろいろな投薬濃度が示す曲線(ここのグラフには示していない)はほとんど同じであろう。例えば、最初の48時間以内のCmax/CavgおよびCmin
/Cavgは各投薬速度毎にほぼ同じであろう。
図7に、3日パッチ[構成はフェンタニル塩基含有量が約8重量%の市販DURAGESIC(商標)貯蔵層パッチと同じであった]を用いてそれらを24時間毎に1回取り替えることで経時的に集めた実際の血清中フェンタニル濃度を示す。DUROGESIC(商標)DTRANSマトリクスパッチはDURAGESIC(商標)貯蔵層パッチと生物学的に等しくなるように製造されたものであることから、これらのパッチのいずれの種類を用いても結果として同様な血清中フェンタニル濃度がもたらされるであろう。投薬濃度が75μg/時のパッチを用いた。この試験(結腸直腸手術を受けた11人の患者に試験を受けさせた)では、ゼロ時(麻酔を誘発する約2時間前)の開始時に最初の75μg/時パッチを貼り付けた。チオペンタルを2−4mg/kgおよびフェンタニルボーラスを最大投薬量が400μgになるように3−5μg/kg用いて全身麻酔を誘発した。その後、パッチを24時間毎に取り替えた。72時間が経過した時(後)にパッチ(即ち3回目のパッチ)を剥がした。
大きさが5、11、21、31および42cm2でフェンタニル塩基含有量が約7重量
%である図1に従うモノリス経皮パッチを調製したが、それらは25μg/時、50μg/時、100μg/時、150μg/時および200μg/時に相当する(0.52の倍率を基にして)。
接着剤が約43重量%入っている溶液(National Starch 87−4287が酢酸エチルに入っている)を調製した。このポリアクリレート系接着剤溶液にフェンタニル塩基をフェンタニルが接着剤溶液に約3.4重量%入っている混合物が生じるに充分な量で加えた後、撹拌を行うことで前記薬を溶解させた。その溶液を貯蔵層の中に流し込んだ後、溶媒を蒸発させると、結果として厚みが1ミル(0.025mm)のマトリクス層がもたらされた。溶媒蒸発後に非線状LDPE層/線状LDPE層/非線状LDPE層の多積層物で構成されている厚みが3ミルの裏地層を標準的手順で前記接着性薬貯蔵層の上に積層させる。この積層物から各々がフェンタニルを約7重量%有する大きさが5、11、21、31および42cm2の個々のパッチをダイスで切り取ることでフェンタニ
ル塩基を約0.2mg/cm2含有するモノリス経皮パッチを生じさせる。
/mlである。その後の2日目および3日目の結果は図4に示した結果(ほぼ定常状態)と同様でありかつ図3に示した結果と同様であると予測する。約3日後にフェンタニル濃度が定常状態になるであろう。大きさの差を基にした投薬濃度に従って値を見積もることができ、そしてそのような投薬濃度に従って正規化した曲線は実質的に重なり合うであろう。
大きさが5、11、21、31および42cm2で各々のフェンタニル塩基含有量が約
8重量%である図1に従うモノリス経皮パッチを実施例1の方法を用いて調製したが、それらは投薬濃度が25μg/時、50μg/時、100μg/時、150μg/時および200μg/時であることに相当する。
をダイスで切り取ることでフェンタニル塩基を約0.2mg/cm2含有するモノリス経
皮パッチを1日パッチとして生じさせる。
貼り付けて24時間毎に取り替えることで投与を実施する。このように、例えば患者に投薬濃度が100μg/時のデバイスを貼り付ける場合には、その患者に投与する薬を低い投薬濃度、例えば25μg/時などの投薬濃度で開始して上方に漸増させる。その結果は1日パッチを用いた時に本質的に定常状態の条件になるには約3日間要すると予測する。24時間後のCmaxは定常状態Cmaxの約50%から60%のみでありかつ48時間後のCmaxは定常状態Cmaxの約70%から80%のみである。この最初の3日間の結果は、投薬濃度の数値が100μg/時より低い以外は約3日後のほぼ定常状態の時に図5に示した形状と同様でありかつ図3に示した形状と同様であると予測する。大きさの差を基にした投薬濃度に従って値を見積もることができ、そしてそのような投薬濃度に従って正規化した曲線は実質的に重なり合うであろう。
投薬濃度が50μg/時になるように実施例1の工程と同様にしてNational Starch DURO−TAK(商標)87−4287を用いてフェンタニル塩基含有量が約8重量%の図1に従うモノリス経皮パッチを調製した。3日パッチの面積は21cm2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約2ミル(0.05mm=50μm
)であった。また、比較の目的で、より薄くてより小型の16cm2パッチも1日使用パ
ッチとして作成した。そのような薄いパッチの場合には、前記フェンタニル溶液を流し込み成形してマトリクスの厚み(溶媒蒸発後)が0.038mm(38μm)および0.025mm(25μm)になるようにすることで16cm2のパッチを生じさせた。前記2
ミルの3日モノリス経皮パッチのフェンタニル塩基含有量は0.4mg/cm2であった
。前記1ミルの1日モノリス経皮パッチのフェンタニル塩基含有量は0.2mg/cm2
であった。
付けた時のデータを表している。丸のデータ点は38μmの1日パッチを毎日取り替えながら3日間貼り付けた時のデータを表している。四角のデータ点(丸のデータ点の下方)は25μmの1日パッチを毎日取り替えながら3日間貼り付けた時のデータを表している。三角のデータ点は、25μm1日パッチを取り替えることなく1日使用した後に前記パッチを剥がした時のデータを示している。これらの結果は、前記38μmのパッチは3日後に前記3日パッチが示し得る定常状態の血中フェンタニル含有量より高い血中フェンタニル含有量をもたらし得ることを示している。3日後、前記25μmのパッチは前記3日パッチを用いた時になるであろう定常状態血中含有量にほぼ相当する定常状態の血中フェンタニル含有量をもたらした。前記16cm2の25μmパッチがもたらしたフェンタニ
ル含有量は前記3日パッチのそれの38%のみであり、前記模擬1で予測した52%より低かった。前記25μmパッチは約0.4mg/cm2を示した。このパッチのフェンタ
ニル含有量は模擬1の時のそれより低いが、模擬1で予測したフェンタニル送達速度に合致またはそれ以上になり得た。
送達される平均量(mg)=初期含有量(mg)−平均残存含有量(mg)。
チが示した定常状態プロファイルと25μmで18cm2の1日パッチが示したそれが同
様であることを示している。50μg/時以外の投薬濃度の場合、データの情報を推定で見積もることができる。例えば、50μg/時のデータのフェンタニル濃度を2倍することで100μg/時の模擬データを得ることができる。
投薬濃度が100μg/時になるように実施例1の工程と同様にしてNational
Starch DURO−TAK(商標)87−4287接着剤を用いてフェンタニル塩基含有量が約8重量%の図1に従うモノリス経皮パッチを調製した。3日パッチの面積は42cm2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約2ミル(0.05mm=
50μm)であった。また、比較の目的で、より薄いマトリクスの厚みが25μmで36cm2のパッチも1日使用パッチとして作成した。従って、前記1日パッチのフェンタニ
ル量は前記3日パッチのそれの43%であった。前記25μmの1日パッチは約0.2m
g/cm2を示した。
タのそれよりも約29%高かった。このように、3日パッチの結果は模擬で良好に予測されはしたが、このケースでは、1日パッチの結果と全く同様には予測されなかった。
モノリス経皮1日パッチを実施例6Aに従って作成した。3種類の投与濃度を用いた(1.25、50および100μg/時)。
した。被験体に下記の3処置を無作為割り当て順に従って重複様式で受けさせた:処置A:(図13に菱形で示すデータ点、被験体n=16)フェンタニルマトリクスQD 12.5μg/時で4.5cm2のシステム面積、1回貼り付け。処置B:(図13に白丸で
示すデータ点、被験体n=16)フェンタニルマトリクスQD 50μg/時で18cm2のシステム面積、1回貼り付け。処置C:(図13に白三角で示すデータ点、被験体n
=17)フェンタニルマトリクスQD 100μg/時で36cm2のシステム面積、1
回貼り付け。13人の被験体が試験を完了した。このように、1日パッチのフェンタニル量は3日パッチのそれの約38%であった。そのようなパッチをオピオイドの投薬を受けていない患者に貼り付けた。選択した被験体はオピオイド依存性ではなかった。厚みが異なるパッチをいろいろな期間用いることで前記パッチに前記被験体による試験を受けさせた。各処置中、試験システムを貼り付け領域の新しい貼り付け皮膚部位に決めた時間着用してもらった。各被験体毎に試験全体に渡って同じ体領域を用いた。最低限で少なくとも
6日間のウォッシュアウト期間を設けそして処置と処置の間が14日以上にならないようにした。前記試験システムを剥がした時点でウォッシュアウト期間を開始させた。各処置の平均血清中フェンタニル濃度を図13に示す。図13のデータは、血中フェンタニル濃度が投薬濃度の関数であることを示している。測定血清中フェンタニル濃度で表す血中フェンタニル濃度を個々の投薬濃度で割ることで正規化すると形状および値が互いに非常に近い曲線がもたらされることが分かる。
に同じフェンタニル含有量を示すはずである(3ロットの放出値の平均として0.20mg/cm2)。次に、その12.5μg/時、50μg/時および100μg/時のシス
テムに関して計算したそれぞれの初期フェンタニル含有量である0.91mg、3.64mgおよび7.29mgを用いてフェンタニル送達量を計算した。このデータは、投薬濃度が名目上12.5μg/時、50μg/時および100μg/時のシステムが送達する平均フェンタニル量はそれぞれ0.38mg、1.24mgおよび2.92mgであることを示していた。システムを貼り付けている間に送達される平均フェンタニル量(使用%)は12.5μg/時、50μg/時および100μg/時のシステムのそれぞれに入っているフェンタニル量の約42%、34%および40%に相当していた。比較として、DUROGESIC(商標)DTRANS(商標)が示す使用%はそれらとあまり違わなかった。DUROGESIC(商標)DTRANS(商標)フェンタニルパッチの試験では、12人の被験体を用い、100μg/時および12.5μg/時のDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)フェンタニル(8システムに及ぶ)を貼り付けた後のシステムを残存フェンタニル含有量に関して分析した。100μg/時のフェンタニルパッチを貼り付けた後の平均残存フェンタニル含有量は9.34mgであった。12.5μg/時のフェンタニルパッチを8枚貼り付けた後の平均残存フェンタニル含有量は1.05mgであった。
μg/時)
投薬濃度が100μg/時になるように実施例1の工程と同様にしてNational
Starch DURO−TAK(商標)87−4287接着剤を用いてフェンタニル塩基含有量が約8重量%の図1に従うモノリス経皮パッチを調製した。3日パッチの面積は42cm2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約2ミル(0.05mm=
50μm)であった。また、比較の目的で、より薄い25μmで32cm2のパッチも1
日使用パッチとして作成した。従って、前記1日パッチのフェンタニル量は前記3日パッ
チのそれの約38%であった。
であった。1日パッチが示したCminは3日パッチが示したそれの約1.2倍であった。
このように、1日パッチと3日パッチは生物学的に同等であった。表2中の驚くべき差は(Cmax−Cmin)/Cavgとして定義する変動であり、この場合のCavg=AUCss/72である。このような変動は定常状態の間の血中フェンタニル濃度が変動する度合がどれほど大きいかを示している(これを無次元数で表す)。前記3日パッチの場合、CmaxとCminの間の揺れの大きさは平均濃度Cavgとほぼ同じであった。前記1日パッチの場合の変
動は前記3日パッチの場合のそれの約64%のみであり、実質的に小さかった。このように、前記1日パッチはより一定した血中濃度をもたらした。
C)のそれと対比させて示す。
5%以内であることを示している。従って、前記1日パッチは100μg/時の3日パッチであるDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)と生物学的に同等である。前記32cm2の1日パッチのフェンタニル含有量は6.7mgでありかつ100μg/時
のDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)パッチのフェンタニル含有量は16.8mgである。従って、フェンタニル含有量が16.8mgの3日パッチを用いた時と生物学的に同等な量のフェンタニルを送達するには1日パッチを3枚(全体で20.1mgのフェンタニル)用いる必要がある(約18.5%の差)。予測使用%により、それは43%から35%までの降下である。しかしながら、そのような1日パッチが示した使用%性能は、そのパッチに入っているフェンタニルを使用するに要した時間は3日パッチに比較して3日パッチの1/3のみであることを考慮すると妥当に良好である。予測した1日当たりの使用%により、前記1日パッチの使用%の方が前記3日パッチのそれよりもずっと高かった。個々のパッチを考慮すると、前記1日パッチに入っているパッチ当たりの残存フェンタニルの量の方が前記3日パッチのそれよりも有意に少ない。
μg/時)
投薬濃度が100μg/時になるように実施例1の工程と同様にしてNational
Starch DURO−TAK(商標)87−4287接着剤を用いてフェンタニル塩基含有量が約8重量%の図1に従うモノリス経皮パッチを調製した。3日パッチの面積は42cm2でありそしてフェンタニルマトリクス層の厚みは約2ミル(0.05mm=
50μm)であった。また、比較の目的で、より薄い25μmで28cm2のパッチも1
日使用パッチとして作成した。従って、前記1日パッチのフェンタニル量は前記3日パッチのそれの約33%であった。
びCminを平均(CV%)として示す。
であることを示している。前記1日パッチが示したCmaxの幾何平均は3日パッチのそれ
の約0.9倍であった。前記1日パッチが示したCminの幾何平均は3日パッチのそれの
約1.0倍であった。変動度合(%)は1日パッチの場合が約70であるのに対して3日パッチの場合は約75であった。表4Bのみを考慮すると、表4B中のAUCss、Cmax
およびCminは1日パッチと3日パッチの間の差は僅かであることから前記1日パッチは
前記3日パッチと生物学的に同等であると見なすことができる。表4Bのデータから、28cm2の1日パッチが体にもたらしたフェンタニルの量は100μg/時のDUROG
ESIC(商標)DTRANS(商標)のそれと生物学的に同等な量であった。28cm2のパッチの各々に入っているフェンタニルの量は約5.9mgであった。従って、10
0μg/時のDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)パッチに入っている16.8mgのフェンタニルと同じ量のフェンタニルを送達するには1日パッチに入っているフェンタニル量を全体で17.7mg(3x5.9)にする。28cm2の1日パッチを
使用した後の使用率は39%であると推定したが、これは100μg/時のDUROGESIC(商標)DTRANS(商標)パッチの場合のそれの43%より若干低いのみであった。しかしながら、1日当たり使用率は1日パッチの場合の方が有意に高かった。
(a)裏地層、
前記裏地層の上に位置している貯蔵層であって、少なくとも該貯蔵層の皮膚接触表面が接着性であり、かつ鎮痛を1日の間ヒトに誘発しかつ維持するに充分な量でフェンタニルを含有する重合体組成物を含有して成る、上記貯蔵層、
を含有して成る、フェンタニルを皮膚に通して投与するための経皮パッチであって、皮膚にパッチを毎日1枚ずつ取り替えて貼り付けることで鎮痛に有効な定常状態の血漿中濃度を達成する、上記経皮パッチ、および
(b)前記経皮パッチを毎日取り替えることに関する使用説明書を包含する使用説明書印刷物、
を含有して成るキット。
載のキット。
6記載のキット。
タニル塩基を含有して成る態様2記載のキット。
る投薬濃度に対して正規化された面積が10.5から15cm2である態様8記載のキッ
ト。
ら0.2ng/ml・cm2である態様19記載のキット。
9記載のキット。
時)の正規化Cminを達成しかつ前記貯蔵層の厚みが0.0125mm(0.5ミル)か
ら0.0375mm(1.5ミル)でありそして1日使用後に前記パッチが示すフェンタニル使用率が少なくとも35重量%である、上記経皮パッチ。
ら開始して血漿中のフェンタニル濃度が1日の間鎮痛に有効であるように前日のパッチの代わりに新しいパッチを毎日貼り付けることも含んで成る態様26記載の方法。
様26記載の方法。
りかつ前記貯蔵層の厚みが0.0125mm(0.5ミル)から0.0375mm(1.5ミル)である態様26記載の方法。
する投薬濃度に対して正規化された面積が10.5から15cm2である態様26記載の
方法。
g/ml(mg/時)の正規化Cminが達成され、かつ前記フェンタニル塩基が前記貯蔵
層中で示す溶解度が少なくとも4重量%であり、前記貯蔵層の厚みが0.0125mm(0.5ミル)から0.0375mm(1.5ミル)でありかつ1日使用後の前記パッチ中のフェンタニル塩基使用率が少なくとも35重量%である使用。
Claims (14)
- 皮膚に毎日1枚ずつ取り替えて貼り付けることによりフェンタニル塩基の鎮痛に有効な量を送達するための経皮パッチであって、
(a)裏地層、と
(b)前記裏地層の上に位置する貯蔵層であって、少なくとも該貯蔵層の皮膚接触表面が接着性であり、7重量%〜12重量%のフェンタニル塩基溶解度を有するポリアクリレートを含有し、かつ該貯蔵層の厚さが0.0125mm(0.5mil)〜0.0375mm(1.5mil)であり、該貯蔵層のフェンタニル塩基の正規化された含量がμg/時当たり0.04〜0.08mgであり、さらに貯蔵層が1日送達について0.2〜0.4cm 2 /μg/時フェンタニル塩基の名目上の投薬濃度に正規化される面積を有する、上記貯蔵層、
を含んで成る、経皮パッチ。 - 1日使用後の前記パッチ中のフェンタニル塩基の使用率が少なくとも30重量%である請求項1に記載の経皮パッチ。
- 請求項1〜2のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記貯蔵層がポリアクリレートから本質的に成る接着性重合体から形成されており、そして1日使用後の前記パッチ中のフェンタニル塩基の使用率が少なくとも35重量%である、経皮パッチ。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の経皮パッチであって、定常状態において15〜60ng/ml(mg/時)の正規化Cmaxおよび10〜55ng/ml(mg/時)の正規化Cminを示す、経皮パッチ。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の経皮パッチであって、0.1〜20μg/(cm2・時)の定常状態フェンタニル塩基流量を示す、経皮パッチ。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の経皮パッチであって、定常状態において15ng・時/ml〜200ng・時/mlのAUCinfを示す、経皮パッチ。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の経皮パッチであって、0.1〜20μg/(cm2・時)の定常状態フェンタニル塩基流量を示す、経皮パッチ。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記貯蔵層が1日使用時に70重量%未満の残存フェンタニル塩基を有する、経皮パッチ。
- 貯蔵層が促進剤を更に含有して成る請求項1〜8のいずれかに記載の経皮パッチ。
- 請求項1〜9のいずれかに記載の経皮パッチであって、1つの接着剤もしくはマトリクス層のみが存在し且つ前記貯蔵層が促進剤を含有しない、経皮パッチ。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記裏地層が以下:ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート(PET)、PET−ポリオレフィン積層物およびポリブチレンテレフタレートの少なくとも1種から選択される重合体を含有して成る、経皮パッチ。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の経皮パッチであって、最初の日にパッチを2枚貼り付けそして次にその後の日毎にパッチを1枚ずつ貼り付けることによって1日の内に15〜60ng/ml(mg/時)の定常状態正規化Cmaxおよび10ng/ml(mg/時)〜55ng/ml(mg/時)の正規化Cminをもたらす、経皮パッチ。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の経皮パッチであって、最初の日にパッチを1枚貼り付けそして次にその後の日毎にパッチを1枚ずつ貼り付けることによって3日間の内に15〜60ng/ml(mg/時)の正規化Cmaxおよび10ng/ml(mg/時)〜55ng/ml(mg/時)の正規化Cminをもたらす、経皮パッチ。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の経皮パッチであって、前記貯蔵層がポリアクリレートマトリクスを有するマトリクス貯蔵層であり、該ポリアクリレートがアクリル酸2−ヒドロキシエチル単量体 5〜10重量%、酢酸ビニル 20〜40重量%およびアクリル酸2−エチルヘキシル 55〜75重量%有する、経皮パッチ。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97991107P | 2007-10-15 | 2007-10-15 | |
US60/979,911 | 2007-10-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017054186A Division JP6600658B2 (ja) | 2007-10-15 | 2017-03-21 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020204065A Division JP7003211B2 (ja) | 2007-10-15 | 2020-12-09 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019206585A JP2019206585A (ja) | 2019-12-05 |
JP6810216B2 true JP6810216B2 (ja) | 2021-01-06 |
Family
ID=40567772
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010529152A Active JP5687901B2 (ja) | 2007-10-15 | 2008-10-15 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2013000112A Active JP5802221B2 (ja) | 2007-10-15 | 2013-01-04 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2015165669A Active JP6169139B2 (ja) | 2007-10-15 | 2015-08-25 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2017054186A Active JP6600658B2 (ja) | 2007-10-15 | 2017-03-21 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2019148413A Active JP6810216B2 (ja) | 2007-10-15 | 2019-08-13 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2020204065A Active JP7003211B2 (ja) | 2007-10-15 | 2020-12-09 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010529152A Active JP5687901B2 (ja) | 2007-10-15 | 2008-10-15 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2013000112A Active JP5802221B2 (ja) | 2007-10-15 | 2013-01-04 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2015165669A Active JP6169139B2 (ja) | 2007-10-15 | 2015-08-25 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
JP2017054186A Active JP6600658B2 (ja) | 2007-10-15 | 2017-03-21 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020204065A Active JP7003211B2 (ja) | 2007-10-15 | 2020-12-09 | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20090258061A1 (ja) |
EP (1) | EP2207507B1 (ja) |
JP (6) | JP5687901B2 (ja) |
KR (1) | KR101583680B1 (ja) |
CN (2) | CN104398496B (ja) |
AU (5) | AU2008312507B2 (ja) |
HK (2) | HK1151449A1 (ja) |
MY (3) | MY154027A (ja) |
NZ (1) | NZ584190A (ja) |
RU (1) | RU2499583C2 (ja) |
WO (1) | WO2009052204A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2499583C2 (ru) | 2007-10-15 | 2013-11-27 | Алза Корпорейшн | Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день |
EP2246054B1 (en) * | 2008-01-28 | 2018-06-13 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Fentanyl-containing patch for external use |
KR20100134058A (ko) * | 2008-03-25 | 2010-12-22 | 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤 | β-차단제의 안정화 조성물 및 이를 포함한 경피 흡수 제제 |
DE102014013448A1 (de) * | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
JP6940407B2 (ja) * | 2014-12-19 | 2021-09-29 | キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ | フェンタニルを含む経皮薬物送達デバイス |
CN110693857B (zh) * | 2019-10-17 | 2023-08-11 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法 |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3352708A (en) * | 1964-03-02 | 1967-11-14 | Ball Brothers Co Inc | Glass having dual protective coatings thereon and method for forming such coatings |
US3886126A (en) * | 1973-04-09 | 1975-05-27 | Monsanto Co | Solutions of pressure-sensitive resin solutions with improved viscosity and flow |
US3900610A (en) * | 1973-04-09 | 1975-08-19 | Monsanto Co | Process of making a pressure sensitive adhesive article |
US4127127A (en) * | 1977-05-23 | 1978-11-28 | Alza Corporation | Therapeutic systems made from certain segmented copolyesters |
US4291015A (en) * | 1979-08-14 | 1981-09-22 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator |
US5310559A (en) * | 1982-09-01 | 1994-05-10 | Hercon Laboratories Corporation | Device for controlled release and delivery to mammalian tissue of pharmacologically active agents incorporating a rate controlling member which comprises an alkylene-alkyl acrylate copolymer |
US4725439A (en) * | 1984-06-29 | 1988-02-16 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
US4704282A (en) * | 1984-06-29 | 1987-11-03 | Alza Corporation | Transdermal therapeutic system having improved delivery characteristics |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4954343A (en) * | 1986-03-29 | 1990-09-04 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Dermal pharmaceutical preparations |
US5560922A (en) * | 1986-05-30 | 1996-10-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process |
US4908027A (en) * | 1986-09-12 | 1990-03-13 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US5344656A (en) * | 1986-09-12 | 1994-09-06 | Alza Corporation | Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics |
US5006342A (en) | 1986-12-22 | 1991-04-09 | Cygnus Corporation | Resilient transdermal drug delivery device |
US4906463A (en) * | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
AU607172B2 (en) * | 1986-12-22 | 1991-02-28 | Cygnus, Inc. | Diffusion matrix for transdermal drug administration |
US4906169A (en) * | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
US4822802A (en) * | 1987-02-24 | 1989-04-18 | Alza Corporation | Method of fentanly administration for postoperative pain relief |
US5186939A (en) * | 1987-04-23 | 1993-02-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Laminated composite for transdermal administration of fentanyl |
DE3729299A1 (de) * | 1987-09-02 | 1989-03-23 | Beiersdorf Ag | Transdermales therapeutisches system |
JPH088287Y2 (ja) * | 1988-02-22 | 1996-03-06 | 日産自動車株式会社 | Dohc4バルブ型内燃機関のシリンダヘッド |
US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
US5364630A (en) * | 1988-06-14 | 1994-11-15 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
US5004610A (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
JP3046346B2 (ja) * | 1990-03-12 | 2000-05-29 | 昭和電工株式会社 | 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤 |
US5508038A (en) * | 1990-04-16 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Polyisobutylene adhesives for transdermal devices |
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
US5152997A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
US5164190A (en) * | 1990-12-11 | 1992-11-17 | Theratech, Inc. | Subsaturated transdermal drug delivery device exhibiting enhanced drug flux |
US5232702A (en) * | 1991-07-22 | 1993-08-03 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
US5613958A (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-25 | Pp Holdings Inc. | Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs |
US5554381A (en) * | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
KR960704578A (ko) * | 1993-09-29 | 1996-10-09 | 에드워드 엘. 만델 | 모노글리세리드/락테이트 에스테르 투과 촉진제(Monoglyceride/Lactate Ester Permeation Enhancer) |
US5714162A (en) * | 1994-09-16 | 1998-02-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Scopolamine patch |
US5882676A (en) * | 1995-05-26 | 1999-03-16 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates |
US6093419A (en) * | 1995-06-07 | 2000-07-25 | Lectec Corporation | Compliance verification method and device in compulsory drug administration |
US5785991A (en) * | 1995-06-07 | 1998-07-28 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions comprising glycerol monolaurate and lauryl acetate |
US5693335A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
DE19527925C2 (de) * | 1995-07-29 | 1997-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer trennmittelbeschichteten Schutzschicht |
US5733571A (en) * | 1995-12-08 | 1998-03-31 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal patch for comparative evaluations |
TW411277B (en) | 1996-05-13 | 2000-11-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Percutaneous tape preparation containing fentanyl |
US5985317A (en) | 1996-09-06 | 1999-11-16 | Theratech, Inc. | Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents |
ES2191834T3 (es) * | 1996-10-24 | 2003-09-16 | Alza Corp | Agentes que facilitan la permeacion y destinados para composiciones, dispositivos y procedimientos de aporte transdermico de medicamentos. |
DE19653606A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher |
DE19653605C2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-11-28 | Roehm Gmbh | Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems |
US6203817B1 (en) * | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
US5948433A (en) | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
ATE373957T1 (de) * | 1997-10-09 | 2007-10-15 | Univ Emory | Verfahren und vorrichtung zur transdermalen verabreichung von lithium |
US5891868A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
US6210705B1 (en) * | 1997-12-15 | 2001-04-03 | Noven Pharmaceuticals, Nc. | Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
US6375889B1 (en) * | 1998-04-17 | 2002-04-23 | Polymer Group, Inc. | Method of making machine direction stretchable nonwoven fabrics having a high degree of recovery upon elongation |
EP1061900B2 (en) * | 1999-01-14 | 2008-07-09 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Dermal compositions |
KR100674108B1 (ko) * | 1999-04-13 | 2007-01-26 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 경피흡수형 제제 |
US20030178031A1 (en) | 1999-05-07 | 2003-09-25 | Du Pen, Inc. | Method for cancer pain treatment |
KR20010036685A (ko) * | 1999-10-11 | 2001-05-07 | 김윤 | 펜타닐을 함유하는 매트릭스형 경피투여제 |
US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
US6455066B1 (en) * | 2000-03-10 | 2002-09-24 | Epicept Corporation | Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration |
US20020119187A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
RU2708563C2 (ru) * | 2001-03-16 | 2019-12-10 | Алза Корпорейшн | Трансдермальный пластырь для введения фентанила |
US20050208117A1 (en) * | 2001-03-16 | 2005-09-22 | Venkatraman Subramanian S | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof |
US20030002682A1 (en) | 2001-07-02 | 2003-01-02 | Phonex Broadband Corporation | Wireless audio/mechanical vibration transducer and audio/visual transducer |
DE10141650C1 (de) * | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
ES2307955T3 (es) * | 2002-03-06 | 2008-12-01 | Hexal Ag | Sistema transdermico con fentanil. |
AR039336A1 (es) * | 2002-04-23 | 2005-02-16 | Alza Corp | Sistemas analgesicos transdermicos con potencial de abuso reducido |
AR033748A1 (es) * | 2002-05-15 | 2004-01-07 | Thalas Group Inc | Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo |
TWI296531B (en) * | 2002-10-18 | 2008-05-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Transdermal adhesive preparations for topical administration of fentanyl |
US20040086551A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Miller Kenneth J. | Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl |
DE10252725A1 (de) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Feuchtigkeitsaktivierbare Klebstoffe für medizinische Anwendungszwecke |
MXPA06003316A (es) * | 2003-10-10 | 2006-06-08 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel. |
WO2005044243A2 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-19 | Alza Corporation | Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential |
JP4745747B2 (ja) * | 2004-08-12 | 2011-08-10 | 日東電工株式会社 | フェンタニル含有貼付製剤 |
RU2255744C1 (ru) * | 2004-10-08 | 2005-07-10 | Субботина Ольга Александровна | Способ и набор для лечения воспалительных и аллергических заболеваний |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
RU2499583C2 (ru) | 2007-10-15 | 2013-11-27 | Алза Корпорейшн | Заместительное трансдермальное введение фентанила один раз в день |
-
2008
- 2008-10-15 RU RU2010119491/14A patent/RU2499583C2/ru active
- 2008-10-15 US US12/252,233 patent/US20090258061A1/en not_active Abandoned
- 2008-10-15 MY MYPI2010001648A patent/MY154027A/en unknown
- 2008-10-15 AU AU2008312507A patent/AU2008312507B2/en not_active Ceased
- 2008-10-15 KR KR1020107008162A patent/KR101583680B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-15 EP EP08839155.2A patent/EP2207507B1/en not_active Revoked
- 2008-10-15 MY MYPI2017000128A patent/MY188123A/en unknown
- 2008-10-15 JP JP2010529152A patent/JP5687901B2/ja active Active
- 2008-10-15 CN CN201410557858.8A patent/CN104398496B/zh active Active
- 2008-10-15 WO PCT/US2008/080029 patent/WO2009052204A1/en active Application Filing
- 2008-10-15 MY MYPI2013004712A patent/MY162831A/en unknown
- 2008-10-15 NZ NZ584190A patent/NZ584190A/xx unknown
- 2008-10-15 CN CN200880122166.3A patent/CN101902996B/zh active Active
-
2011
- 2011-05-31 HK HK11105446.6A patent/HK1151449A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-01-04 JP JP2013000112A patent/JP5802221B2/ja active Active
-
2014
- 2014-06-27 AU AU2014203502A patent/AU2014203502B2/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-08-25 JP JP2015165669A patent/JP6169139B2/ja active Active
- 2015-09-09 HK HK15108759.7A patent/HK1208156A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-10-12 AU AU2016244227A patent/AU2016244227B2/en not_active Ceased
- 2016-12-23 US US15/389,599 patent/US20170105944A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-21 JP JP2017054186A patent/JP6600658B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-10 AU AU2018202501A patent/AU2018202501B2/en not_active Ceased
- 2018-09-26 US US16/142,530 patent/US20190022026A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-08-13 JP JP2019148413A patent/JP6810216B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-10 AU AU2020200951A patent/AU2020200951B2/en not_active Ceased
- 2020-12-09 JP JP2020204065A patent/JP7003211B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6810216B2 (ja) | 日に1回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 | |
US20210113541A1 (en) | Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof | |
AU2002247331B2 (en) | Transdermal patch for administering fentanyl | |
AU2002247331A1 (en) | Transdermal patch for administering fentanyl |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190813 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200701 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200916 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201202 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201210 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6810216 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |