JP6805134B2 - 位相変調定常波混合装置及び方法 - Google Patents

Description

関連出願

本願は、２０１４年９月２６日出願の米国仮出願６２／０５６，１９４、発明の名称「PHASE-MODULATED STANDING WAVE MIXING APPARATUS AND METHODS」の優先権を主張する。この出願の開示事項は本明細書に援用される。

本発明は、概して、液体どうし、あるいは液体と固体の化合など、各種成分を混合するのに適した方法及び装置に関する。

自動化臨床化学検査方法の実施において、液体検体（例えば患者検体）及び試薬、さらに場合によっては他の処理流体の化合が行われる。従来では、液体検体（例えば患者検体）、１つ以上の処理流体（例えば精製水）、及び試薬は、自動化臨床分析器において、プローブ（他にもピペットと呼ばれる）を使用するなどして反応容器（例えばキュベット）へ、吸引して分配される。患者検体内の分析物又は他の成分の存在を検査するために使用される臨床分析機器の中には、患者検体と試薬を混合するのが良いものもある。混合後、各種の後続処理過程が自動化臨床分析器で実行され、目的とする分析物（例えば核酸）が分離、定量化される。これら処理過程においてさらに混合操作が必要な場合もある。このような処理の一環として、均質な混合物を得るために迅速且つ徹底的な混合が求められる。

従来の混合方法には超音波混合があり、この方法では超音波成分の周波数が変調される。しかし、これら方法で、ある程度満足のいく混合は得られるけれども、システムが複雑で高価になる。

したがって、成分混合を向上させ得る方法及びシステムが必要である。

第一の態様により、混合装置が提案される。この混合装置は、結合液を収容するように構成された貯液槽と、所定の周波数で駆動されこの駆動が前記結合液に伝播するように構成されたトランスデューサと、該トランスデューサへ位相変調すべき駆動信号を供給するように構成された信号発生ユニットと、を含む。

別の態様により、成分混合方法が提案される。この方法は、混合する成分を入れた反応容器を準備し、トランスデューサに駆動信号を供給して設定周波数の振動を生成することによって前記反応容器内に定常波を生成し、前記駆動信号を位相変調して前記定常波を変動させ前記成分の混合を促進すること、を含む。

別の態様において、分析装置が提案される。この分析装置は、結合液を収容するように構成された環状貯液槽と、所定の周波数で駆動されこの駆動が前記結合液に伝播するように構成されたトランスデューサと、混合する成分の入った反応容器を前記結合液内へ入れるように構成された搬送部と、位相変調すべき駆動信号を前記トランスデューサへ供給して変動する定常波を前記反応容器の少なくとも１つにおいて前記混合する成分に生成するように構成された信号発生ユニットと、を含む。

本発明に関する上記以外の態様、特徴、及び利点は、本発明を実施する上で考えられる最適例を含む実施形態及び実施例を複数示して以下に述べる詳細な説明から、容易に明らかとなる。本発明は、他の異なる実施形態も可能であるし、本発明の範囲を逸脱することなく種々の点でその細部に変更を加え得る。すなわち、図面及び説明は、本質的に例示であると見なされるべきであって、限定とみなされるべきではない。図面は、必ずしも一定の縮尺で描かれてはいない。本発明は、発明の範囲に入る全ての変形、等価、代替の態様に及ぶ。

実施形態に係る混合装置の要部を断面とした側面図。 実施形態に係る、混合装置を含んだ吸引分配装置の平面図。 実施形態に係る、位相変調すべき駆動信号を発生するように構成された信号発生ユニットのブロック図。 実施形態に係る、位相変調すべき駆動信号を発生するように構成された信号発生ユニットから出力される駆動信号のグラフ。 実施形態に係る位相変調回路のブロック図。 実施形態に係る別の位相変調回路のブロック図。 実施形態に係る信号発生ユニットのデジタル式形態のブロック図。 実施形態に係る、定常波が起き始めた反応容器の要部断面図。 実施形態に係る、定常波が生じている反応容器の要部断面図。 実施形態に係る成分混合方法を説明するフローチャート。

少なくとも前述の理由から、臨床分析物検査又は分析において成分混合、とりわけ１つ以上の試薬と患者検体の混合、の改良が望まれる。発明者は、成分を入れた反応容器（例えばキュベット）内に定常波を生成し、そして、該定常波を反応容器内で前後に変動させ（例えば振動させ）て成分を徹底的に混合するという、単純であるが効果的な方法を見出した。

反応容器に結合液などの流体を介し結合された高周波トランスデューサを駆動することによって反応容器中に定常波（例えば上下指向の定常波）を起こすという本発明の実施形態によって、混合の改良が達成される。トランスデューサへ送る駆動信号は、混合を達成するために反応容器内で横方向前後に定常波の位置を変動させるべく、位相変調すべきである。

本発明のこれら及びその他の形態と特徴について、図１〜図５を参照して説明する。

図１に、本発明の１つ以上の実施形態に係る音波混合装置１００（以下、「混合装置」）の構造が示されている。混合装置１００は収容器１０２を含んでおり、この収容器１０２は、収容器壁（例えば内と外の収容器壁及び底）から形成された貯液槽１０４を含み、この貯液槽１０４が結合液１０６を収容するように構成される。１つ以上の実施形態において、貯液槽１０４は環状であり、上面開口を含んだ環状凹部が形成されている。結合液１０６は、貯液槽１０４に収容された結合液１０６内に入れられた（吊り下げられた）反応容器１０７へ振動（例えば圧力波）を伝達する能力をもった適切な液体である。結合液１０６は、水などの液体であるが、ゲル（例えば超音波ゲル）も含まれる。

混合装置１００は、トランスデューサ１０８も含む。トランスデューサ１０８は高周波駆動され、結合液１０６に伝播する波又は他の攪乱を生成する。一実施形態においてトランスデューサ１０８は、ほぼトランスデューサ１０８の共振周波数で駆動される。ここで使用する「伝播」は、結合液１０６において圧力波を引き起こす又は生成することを意味する。１つ以上の実施形態において、トランスデューサ１０８は結合液１０６に浸されており、結合液１０６に直接作用する１つ以上の表面を含む。別の実施形態においては、トランスデューサ１０８は、収容器１０２の貯液槽１０４の収容器側壁に接続される。トランスデューサ１０８は、一実施形態において圧電トランスデューサである。例えば、チタン酸ジルコン酸鉛圧電（ＰＺＴ）セラミック材料をトランスデューサ１０８に使用できる。１つ以上の圧電材料（例えば結晶素子）を使用可能である。トランスデューサ１０８は、反応容器１０７に保持された混合する成分の全体に定常波を起こすのに十分広い適切な形状（例えば円形、矩形、正方形など）の有効駆動領域をもつ。有効駆動領域は、一実施形態において、約５０ｍｍ^２〜約１０００ｍｍ^２、又は、混合する成分の体積７ｍｍ７ｍｍ×７ｍｍ×１５ｍｍに対し１７５ｍｍ^２である。他の種類及び駆動領域の適切な高周波トランスデューサも使用可能である。トランスデューサ１０８は、１つ以上の実施形態において、ほぼ一定の周波数で駆動される。駆動周波数（ω）は、反応容器１０７内に生成しようとする定常波の数に従う。例えば、トランスデューサ１０８は、約２００ＫＨｚかこれ以上、約５００ＫＨｚを上回るかこれ以上、約１ＭＨｚを上回るかこれ以上、又は、約１．５ＭＨｚを上回るかこれ以上で、駆動される。一実施形態において、トランスデューサ１０８は、約２００ＫＨｚ〜約４ＭＨｚ、約１ＭＨｚ〜約３ＭＨｚ、又は、約１．３ＭＨｚ〜約２．６ＭＨｚで駆動される。１つの例では、約１．７２ＭＨｚで駆動すると、７ｍｍ幅の反応容器に１６個の上下指向定常波が生成される。

さらに詳細に説明すると、混合装置１００は信号発生ユニット１１０も含んでおり、この信号発生ユニット１１０は、信号線１１１を通しトランスデューサ１０８へ位相変調すべき駆動信号を供給するように構成されている。信号発生ユニット１１０は、トランスデューサ１０８のほぼ共振周波数で駆動されるように構成される。信号発生ユニット１１０は、トランスデューサ１０８を駆動するため、信号線１１１で位相変調すべき駆動信号を供給するように動作する。ここで使用する「位相変調すべき」とは、駆動信号の位相を能動的に変化させることを意味する。信号発生ユニット１１０は、位相変調すべき駆動信号の位相を第１の位相角と第２の位相角との間で経時的に調節（例えば変調）するように構成される。第１の位相角と第２の位相角とは異なる。信号発生ユニット１１０は、一実施形態において、位相変調すべき駆動信号の位相を約０度と約１８０度との間で調節するように構成される。位相変化の大きさと直接的に相互関連して定常波が前後に変動することを踏まえれば、位相が経時的に大きく変化することで成分の迅速な混合が可能になるということが、発明者によって見出された。例えば、１８０度の位相角変化によって、定常波は、定常波を引き起こす波の波長の半分で前後に変動する。変動する定常波の生成によって、第１及び第２成分（例えば患者検体１０９と試薬１１２）の混合が促進される。０〜１８０以外の他の位相角間での変化も採用し得る。

図１及び図２に示すように、反応容器１０７は、搬送部１１４に受け入れられる。例えば、反応容器１０７は、搬送部１１４に形成された開口に受け入れられる。搬送部１１４は同一の反応容器１０７を多数受け入れ、これら反応容器１０７は図２に示すように円形に配列され得る。搬送部１１４は駆動部１１５によって回転させられ、この駆動部１１５は適当な方式で搬送部１１４と連結される。例えば、駆動部１１５は、搬送部１１４の半径方向内側面に形成された歯１１７と噛み合う歯車である。その他の既知の適切な駆動機構が搬送部１１４を回転させるために使用される。搬送部１１４の回転は、駆動部１１５とモータシャフト等で連結されこれを駆動する駆動モータ１１６の制御による。搬送部１１４及び貯液槽１０４を形成する収容器１０２は、図２に示す臨床分析装置２００内に含まれていてもよい。

図２に良く表れているように、臨床分析装置２０は、フレームその他の支持構造を中に備えたハウジング２１８を含む。収容器１０２及び駆動モータ１１６は、ハウジング２１８に対して固定される。臨床分析装置２００は、患者検体１０９を入れた検体容器２２２を収容する１つ以上の検体ラック２２０（多重ラックを図示）を受け入れる。検体ラック２２０は、例えばトレイ上に受け入れられる。患者検体１０９は、尿、全血、血清又は血漿、泌尿生殖器；鼻咽頭；頬側；又は眼の標本（スワブ）からの標本抽出物、脳脊髄液、***、便、母乳、唾液、たん、細胞培養物、羊水、腹水、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）、捕集媒体、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、バフィーコート、その他である。

ロボット及び接続ピペット（第１矢印２２４で集合的に表示する）と吸引／分配システム（図示せず）が、検体ラック２２０中の検体容器２２２から患者検体１０９を吸引し、該ピペットが移動して、搬送部１１４により搬送されている反応容器１０７へ患者検体１０９を分配する。患者検体１０９は、第１矢印２２４の線上にある患者検体分配位置へ連続して回転してくる反応容器１０７の１つ１つへ分配される。別の患者検体１０９を新たに分配する時ごとに、チップ供給部２２５からピペットへ新しいピペットチップが提供される。患者検体１０９の吸引及び分配と各種消耗品に関しては適切な吸引／分配システムを使用することができ、例えば、ＵＳ５，７７７，２２１、ＵＳ６，０６０，３２０、ＵＳ６，１５８，２６９、ＵＳ６，２５０，１３０、ＵＳ６，４６３，９６９、ＵＳ７，９９８，７５１、ＵＳ７，２０５，１５８（米国特許公報）に開示されている。この他にも適した吸引／分配システムを使用し得る。

患者検体１０９が反応容器１０７に分配されると、搬送部１１４は試薬添加位置へ回転し、１つ以上の試薬１１２が第２のロボット及びピペット（第２矢印２２８で集合的に表示する）により試薬供給部２２６から添加される。この試薬添加位置には、トランスデューサ１０８（図２に点線で拡大して示す）が配置されている。トランスデューサ１０８は、臨床分析装置２００のコントローラ２３０の一部である信号発生ユニット１１０から信号線１１１で入力される駆動信号によって駆動される。コントローラ２３０は、各ロボット、搬送部１１４のモータ、及び臨床分析装置２００のその他の機能を統合管理する役割を担う。コントローラ２３０は、プログラムを記憶し命令を実行するのに適したマイクロプロセッサ及びメモリを含む。一実施形態において、第２の試薬供給部２２９から別の試薬添加がある。この第２の試薬供給部２２９から添加される試薬を、その前にトランスデューサ１０８によって混合された成分（例えば患者検体１０９及び１つ以上の試薬１１２）と混合するために、当該添加位置にもう一つのトランスデューサを追加することができる。

駆動されたトランスデューサ１０８が結合液１０６に振動を生成するように働き、これによって図４Ｂに示すように反応容器１０７内に定常波が起きる。図４Ａは、位相が一定に維持されている動作周波数（ω）でトランスデューサ１０８が振動することにより、患者検体１０９が試薬１１２の中へ引き上げられていることを示している。第２のロボット及びピペット（第２矢印２２８で表す）によって試薬１１２が添加されるときに混合が既にいくらか始まっているのは明らかなので、図示のパターンは、形成されている定常波を説明するだけのものである。一実施形態において、信号線１１１における駆動信号は、信号発生ユニット１１０からの電圧信号Ｖ（ｔ）であり、次の式１で表すことができる。
［式１］ Ｖ（ｔ）＝Ａｓｉｎ（ωｔ＋θ（ｔ））
Ａ：駆動信号の振幅（電圧）
ω：駆動信号の周波数（ヘルツ）
ｔ：時間（秒）
θ：位相角（度）

まず、信号線１１１における駆動信号は純粋な正弦信号であり、位相角θはゼロであるから、駆動信号Ｖ（ｔ）は次の式２で表せる。

［式２］ Ｖ（ｔ）＝Ａｓｉｎ（ωｔ）

図４Ｂ（例えば上下指向定常波を例示）に示すように完全に定常波４３２形成されると、次に、信号線１１１における駆動信号Ｖ（ｔ）は位相変調される。ただし、この位相変調は、定常波４３２が完全に発達するまで待つ必要はなく、一実施形態においては定常波が未発達や部分的にのみ発達しただけであっても開始できる。信号線１１１における駆動信号の位相変調は、混合方向矢印４４４で示す方向において前後に定常波を、信号線１１１の駆動信号に加えられる位相変化の量（Δ位相角）にほぼ比例して、変動させる。位相角は、例えば、０度から１８０度までのΔ位相角で変化させる。あるいは、他のΔ位相角も使用可能である。

図３Ａに示す信号発生ユニット１１０の１つの実施形態では、発振器３４６が含まれている。発振器３４６は図３Ｂに示す正弦波３４７を発生する。正弦波３４７は、例えば、上述した周波数をもつ。発振器３４６は、調波又は線形発振器（例えば、コルピッツ発振器、ハートレー、アームストロング発振器（マイスナー発振器としても知られる）、クラップ発振器、及びウィーンブリッジ発振器）である。発振器３４６は、一実施形態において、振幅Ａを調節可能である。

信号発生ユニット１１０は位相変調回路３４８を含んでおり、この位相変調回路３４８は、設定された周波数（ω）の正弦波３４７を受信してその位相角θを例えば式１にしたがって調節する。これにより、位相変位した信号３５１（図３Ｂに点線で示す）が得られる。１つ以上の実施形態において、位相変調回路３４８は、位相角θを急速に、例えば衝撃的に変化させる。位相角は、第１の位相角と第２の位相角との間において変調周波数で変調される。変調周波数は、一実施形態において、約１Ｈｚを上回り、約１Ｈｚ〜約５０Ｈｚ（位相変位の間の約２０ミリ秒〜約１秒）、又は、約５Ｈｚ〜約２０Ｈｚ（位相変位の間の約５０ミリ秒〜約２００ミリ秒）である。１つ以上の実施形態において、出力線３４９の信号出力はフィルタ３５０で濾波される。フィルタ３５０は、適切なローパスフィルタである。例えば、フィルタ３５０のカットオフ周波数は、発振器３４６の設定駆動周波数（ω）以上に設定される。位相変調回路３４８から出力される信号の強さによっては、出力線３４９の信号を増幅器３５２で増幅する必要がある。クラスＡ，Ｂ又はＤクラスの増幅器など、適切な増幅器が使用される。増幅後の信号は、トランスデューサ１０８を駆動する信号線１１１の駆動信号となり、反応容器１０７内に定常波を生成させる。

図３Ｃは、位相変調回路３４８の第１実施形態を示す。図示の実施形態の場合、演算増幅器３５３とアナログマルチプレクサ３５５の組み合わせが位相変調された駆動信号を生み出すために使用される。演算増幅器３５３はインバータとして機能し、入力信号に−１を乗算して第２線３５４における信号を１８０度位相変位させる。アナログマルチプレクサ３５５は、発振器３４６から直接受信される第１線３５６の第１信号（例えば正弦波）と、第２線３５４の第２位相変位信号との間で変調を行うために使用される。アナログマルチプレクサ３５５は適切な手段によりスイッチングされる。例えば、アナログマルチプレクサ３５５は、波形発生器３５９による変調信号３５８に従うタイミングでスイッチされる。波形発生器３５９は、例えば、無安定モードとした５５５タイマーである。第１及び第２線３５６，３５４間の切り換えは、例えば、波形発生器３５９により発生される矩形波信号に基づく。波形発生器の変調周波数は上述の通り選択、設定又は提供される。他の適切な変形例も使用され得る。

別の実施形態において、図３Ｄに示すように、多重発振器３４６Ａ，３４６Ｂからの入力を受ける位相変調回路３４８Ｄが設けられる。＃１発振器３４６Ａが第１波（例えば正弦波）を発生し、＃２発振器３４６Ｂは、第１波とは位相のずれた（図３Ｂ参照）第２波を発生する。一実施形態において、第２波は第１波に対し１８０度位相がずれている。その他の位相差も可能である。位相同期回路３６０は、特定の位相差を設定又は維持（もしくは設定及び維持）するために含まれる。位相同期回路３６０は、一実施形態において、位相同期ループである。上述したアナログマルチプレクサ３５５などのスイッチング手段が、＃１発振器及び＃２発振器からの入力を切り換えるために使用される。同様に、そのスイッチング速度は波形発生器３５９からの変調信号によって制御される。＃１発振器及び＃２発振器からの入力をスイッチングすることにより、出力線３４９の信号が位相変調される。

他の実施形態において、トランスデューサ１０８に位相変調すべき駆動信号を供給して定常波４３２の変動を促進するように構成される信号発生ユニットは、全体的にデジタル式の信号発生ユニット３１０として実施される。例えば、図３Ｅに示すように、信号発生ユニット３１０はデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）３６５を含み、このデジタル信号プロセッサ３６５がダイレクトデジタルシンセサイザ３７０と通信する。当該通信は、ＳＰＩ、Ｉ２Ｃなどの適切な通信プロトコルを利用する。ＤＳＰ３６５は、動作周波数ω及び変調周波数をダイレクトデジタルシンセサイザ３７０へ供給する。例えば、Analog Devices製のAD9833を使用可能である。一実施形態において、プログラマブル波形発生器をダイレクトデジタルシンセサイザ３７０の代わりに使用することもできる。信号発生ユニットのその他の全デジタル実施形態も使用され得る。

図５は、臨床分析装置（例えば臨床分析装置２００）における反応容器（例えば反応容器１０７）の中などで成分（例えば患者検体１０９及び試薬１１２）を混合する方法を説明する。この方法５００は、混合する成分（例えば患者検体１０９及び試薬１１２）を入れた反応容器（例えば反応容器１０７）を準備するステップ５０２を含む。

さらに、方法５００は、ステップ５０４において、トランスデューサ（例えばトランスデューサ１０８）に駆動信号（例えば信号線１１１で）を供給し、設定された周波数（例えば周波数ω）の振動を生成して反応容器内に定常波（例えば定常波４３２）を生じさせる。

方法５００は、ステップ５０６において、駆動信号を位相変調して定常波を変動させ、成分の混合を促進する。位相変調は、１つ以上の発振器（例えば発振器３４６，３４６Ａ，３４６Ｂ）及び位相変調回路（例えば位相変調回路３４８，３４８Ｄ）を使用して達成される。

特定の実施形態に基づいて本発明を例示し説明してきたが、本発明は提示した細部に限定されるものではない。本発明から逸脱することなく、特許請求の範囲及びこれと等価の範囲において、細部に関し種々の変形をなし得る。

１００ 音波混合装置
１０２ 収容器
１０４ 貯液槽
１０６ 結合液
１０７ 反応容器
１０８ トランスデューサ
１０９ 患者検体
１１０ 信号発生ユニット
１１１ 信号線
１１２ 試薬
１１４ 搬送部
１１５ 駆動部
１１６ 駆動モータ
１１７ 歯
２００ 臨床分析装置
２２０ 検体ラック
２２２ 検体容器
２２５ チップ供給部
２２６ 試薬供給部
２２９ 第２の（別の）試薬供給部
２３０ コントローラ

Claims (14)

1. 結合液を収容するように構成された貯液槽と、
   所定の周波数で駆動され、この駆動が前記結合液へ伝播するように構成されたトランスデューサと、
   搬送部から前記貯液槽へ入れられ、混合する成分の入った反応容器と、
   位相変調すべき駆動信号を前記トランスデューサへ供給し、変動する定常波を前記反応容器の少なくとも１つにおいて前記混合する成分に生成するように構成された信号発生ユニットであって、第１の位相角と第２の位相角との間で前記位相変調すべき駆動信号の位相を経時的に変調し、前記第２の位相角は前記第１の位相角とは異なり、前記第１の位相角と第２の位相角との間の変調は、１Ｈｚ〜５０Ｈｚの変調周波数で繰り返し行われる、信号発生ユニットと、
   を備えた音波混合装置。
2. 前記貯液槽が環状凹部を含む、請求項１に記載の音波混合装置。
3. 前記信号発生ユニットは、ほぼ前記トランスデューサの共振周波数で駆動されるように構成される、請求項１または２に記載の音波混合装置。
4. 前記信号発生ユニットは、１つ以上の発振器を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の音波混合装置。
5. 前記信号発生ユニットは、２００ｋＨｚと４ＭＨｚとの間で動作可能な発振器を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の音波混合装置。
6. 前記信号発生ユニットは、０度と１８０度との間で前記位相変調すべき駆動信号の位相を調節するように構成される、請求項１から５のいずれか１項に記載の音波混合装置。
7. 前記信号発生ユニットは、変調信号を発生するように構成された波形発生器を有する位相変調回路を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の音波混合装置。
8. 前記位相変調回路は、アナログマルチプレクサを含む、請求項７に記載の音波混合装置。
9. 前記信号発生ユニットは、ローパスフィルタを含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の音波混合装置。
10. 混合する成分が患者検体と試薬である、請求項１から９のいずれか１項に記載の音波混合装置。
11. 分析装置に組み込まれた請求項１から１０のいずれか１項に記載の音波混合装置。
12. 成分を混合する方法であって、
    混合する成分を入れた反応容器を準備し、
    結合液を収容した貯液槽に、搬送部から前記反応容器を入れ、
    トランスデューサに駆動信号を供給して設定周波数の振動を生成することによって前記反応容器内に定常波を生成し、
    前記駆動信号を位相変調して前記定常波を変動させ、前記成分の混合を促進することであって、前記位相変調は、第１の位相角と第２の位相角との間で経時的に変調することを含み、前記第２の位相角は前記第１の位相角とは異なり、前記第１の位相角と第２の位相角との間の変調は、１Ｈｚ〜５０Ｈｚの変調周波数で繰り返し行われることを含む方法。
13. 前記駆動信号が２００ｋＨｚと４ＭＨｚとの間である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記混合する成分が患者検体と試薬である、請求項１２または１３に記載の方法。