JP6788154B2 - R−g−システイン酸ペプチドを含む医薬組成物 - Google Patents
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一般式I:
一般式II:
一般式III:
一般式IV:
一般式V:
一般式VI:
一般式VII:
X1−R−G−システイン酸−X
前記式中、XおよびX1は環状または直鎖状の−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはArg、Gly、システイン酸(Cysteic)、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD−異性体またはL−異性体の任意の組み合わせの任意の塩から選択される。
前記式中、X’はH、C1−C6アルキル、Ph、またはSO3Hから選択され、ZはHまたはMeから選択され、YはOHまたはNH2から選択される。
本発明は、上記の一般式I〜VIIの化合物を含む新規な化合物を提供する。本発明の特定の例としては、直鎖状型のArg−Gly−NH−CH(CH2−SO3H)COOH(本願では化合物1と称される例)および環状型のArg−Gly−NH−CH(CH2−SO3H)COOH(本願では化合物2と称される例)、並びに、医薬として許容される塩、水和物、立体異性体、多量体(mutimers)、環状型、直鎖状型、多量体型(multimeric forms)、薬物複合体、プロドラッグおよびそれらの誘導体を含む、それらの誘導体が挙げられる。
当業者に既知の従来の固相ペプチド合成(SPPS:solid−phase peptide synthesis、アール.ビー.メリフィールド(R.B.Merrifield)、J.Am.Chem.Soc.(1963年)第85(14)巻:第2149−2154頁)が実施され得る。SPPSは高収率なので好ましい合成の方法である。一般に、固相ペプチド合成技術の第1段階は、高分子支持体(polymeric support)上における保護されたアミノ酸誘導体によるペプチド鎖集合から成る。前記技術の第2段階は、粗製自由ペプチドを与える、すべての側鎖保護基の同時切断による樹脂支持体からのペプチドの切断である。SPPSの一般的な原理は、カップリング−脱保護の繰返しサイクルのうちの1つである。固相付着ペプチドの自由N末端アミンは、単一のN−保護アミノ酸ユニットに結合される。次に、このユニットは脱保護され、新たなN末端基アミンを表す。前記N末端基アミンにはさらにアミノ酸が付着され得る。合成、保護および脱保護の方法については、Asymmetric Synthesis、フォン ジー.エム.コッポラ(Von G.M.Coppola)およびH.F.シュースター(H.F.Schuster)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)、ニューヨーク、1987年を、保護および脱保護の方法については、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis、ピーター ジー.エム.ウッツ(G.M.Wuts)およびシアドーラ ダブリュ.グリーン(Theodora W.Greene)著(第二版)、ジェイ.ワイリー・アンド・サンズ(J.Wiley & Sons)(1991年)を参照されたい。
下記は、塩基に不安定な9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)保護基を用いて、固体保持体としてのワング樹脂(Wang resin)上におけるペプチド合成のための合成工程の概要である。
0.08mmolのFmoc−Pro−ワング樹脂を、プラスチックキャップを装備したフリットカラム(fritted column)内に充填する。前記樹脂を2×3mL量のDMF(ジメチルホルムアミド)で各々1分間にわたって洗浄する。次に、約3mLの20%ピペリジン/DMF溶液を添加し、Fmoc脱保護を15分間にわたって継続させる。この時間の間、カラムを優しく回すか、または撹拌して、確実に完全に混合する。反応が完了した後(約15分)、反応カラムを流出させて、前記樹脂をDMF(4×3mL)で再び洗浄する。
次に、所望のFmoc保護アミノ酸であるFmoc−Thr−tBu(3当量:供給者によって表示された樹脂充填量に対して)およびDIEA(6当量)のDCM溶液(アミノ酸に対して0.5M)を前記樹脂に添加する。その混合物を−20°Cで20分間にわたって冷却する。次に、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、固相ペプチド合成に用いられるペプチドカップリング試薬(3当量)を前記反応に添加する。−20°Cで8時間にわたって振盪した後、反応混合物を流出させて、前記樹脂をDCM(3×)で洗浄する。
遊離酸型のペプチドを得るために、エステル結合をTFA(トリフルオロ酢酸)のような強い酸性条件を用いて切断する。前記樹脂を2〜3mLのトリフルオロ酢酸および水の95:5の溶液で処理する。その樹脂を25分間にわたって優しく撹拌する。次に、カラムを流出させて、濾液をガラス収集容器に慎重に収集にする。
工程2. ペプチド集合:Fmoc合成を用いてペプチドを集合させる。保護されたアミノ酸をPyBOPで活性化し、末端Fmoc基を20%ピペリジン/DMF溶液で除去する。下記の保護されたアミノ酸は、それらが現われる順番で、順番に用いられる:
a.Fmoc−Thr−tBu(Fmocトレオニン−t−ブチルエステル)
b.Fmoc−システイン酸−Pfp(Fmocシステイン酸−ペンタフルオロフェニルエステル)
c.Fmoc−Gly(Fmocグリシン)
d.Fmoc−Arg−Pbf(Nα−Fmoc−Nω−(2,2,4,6,7ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル)−L−アルギニン)
e.Fmoc−Gly(Fmocグリシン)
工程3. 樹脂からのペプチド切断:結果として生じたペプチドは固体支持体から切断され、保護基は85.5%のTFA、5%のフェノール、2%の水、5%のチオアニソールおよび2.5%のエタンジチオールの溶液によって除去される。
上述のように調製した一定量の化合物1は、高性能液体クロマトグラフィーによって、純度>98%area/areaであると分析された[HPLC条件:バッファーA:0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水溶液、バッファーB:0.1%のTFAアセトニトリル溶液、移動相(MP)A:97%のバッファーAおよび3%のバッファーB、移動相B:79%のバッファーAおよび21%のバッファーB、移動相C:50%のバッファーAおよび50%のバッファーB、勾配については、下記の表1を参照のこと、流速:1.0mL/分、カラム:ウォーターズ シンメトリー(登録商標)C18、5μ、4.6×250mm、カラム温度:30°C、検出器:UV@220nm、試料注入体積:20.0μL、試料調製:20μLの試料を1.0mLの移動相Aで希釈(約0.5mg/mL)]。対応するHPLCクロマトグラムを図2に示す。さらに、ペプチド配列の合成のための対応するアミノ酸の段階的な添加に基づいて、精製した化合物1の分子量は、エレクトロスプレイ質量分析法によって638.3amuであると測定され(理論質量:637.7amu)、化合物1の同一性を確認した。化合物1のエレクトロスプレー質量スペクトログラムを図3に示す。
工程2. ペプチド集合:2.Fmoc合成をペプチド集合に用いる。保護されたアミノ酸をPyBOPで活性化し、末端Fmoc基を20%ピペリジン/DMF溶液で除去する。下記の保護されたアミノ酸は、それらが現われる順番で用いられる:
a.Fmoc−Phe(Fmoc−フェニルアラニン)
b.Fmoc−システイン酸−PfP(Fmocシステイン酸ペンタフルオロフェニルエステル)
c.Fmoc−Gly(Fmoc−グリシン)
d.Fmoc−Arg−Pbf(Nα−Fmoc−Nω−(2,2,4,6,7ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル)−L−アルギニン)
工程3. 樹脂からのペプチド切断:ペプチドを酢酸/TFA/DCM(1:3:3)を用いて固体支持体から切断する。
上述のように調製した一定量の化合物2は、高性能液体クロマトグラフィーによって、純度>99%area/areaであると分析された(HPLC条件: 移動相A:0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水溶液、B:(80%のアセトニトリル+20%の水)中に0.1%のTFA、20分間で26%から36%のBへ勾配、流速:1.0mL/分、カラム:フェノメネクス(Phenomenex)C18(2)4.6×150mm、5μ、100A、検出器:UV@220nm、試料注入体積:100.0μL)。対応するHPLCクロマトグラムを図4に示す。さらに、ペプチド配列の合成のための対応するアミノ酸の段階的な添加に基づいて、精製した化合物2の分子量は、エレクトロスプレー質量分析法によって625.3amuであると測定され(理論質量:625.77amu)、化合物2の同一性を確認した。化合物2のエレクトロスプレー質量スペクトログラムを図5に示す。
本発明はまた、対象に有効量のR−G−システイン酸(すなわち、直鎖状型のR−G−NH−CH(CH2−SO3H)COOHまたは環状型のR−G−NH−CH(CH2−SO3H)COOH)およびその誘導体(医薬として許容される塩、水和物、立体異性体、多量体、環状型、直鎖状型、薬物複合体、プロドラッグおよびそれらの誘導体を含む)を投与することによって、ヒトまたは動物の対象におけるRGD結合部位への細胞接着を阻害する方法を提供する。
式A:
前記式中、Y=OX1、NH2であり、X1=−H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルであり;
R1=H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルまたはSO3Hであり;
Z=H、SO3Hである。
前記式中、Y=OX1、NH2であり、X1=−H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルであり、R1=H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルまたはSO3Hであり、Z=H、SO3Hであり、かつ、A2は、−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはそれらの塩もしくはN−アルキル化誘導体のうちから選択される。Arg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD型またはL型、並びに上記配列の環状型の任意の組み合わせを用いることができる。
式C:
環状型としては、ペンタペプチドおよびヘプタペプチド、例えば下記に示される一般式Cの特定な化合物、すなわち、化合物2(シクロRGシステイン酸fN(CH3)V)も挙げられる。
式D:
A1−Arg−Gly−NH−CH(X)−CO−A2
前記式中、X=−CH(R1)−S(=O)2−Y、−CH(R1)−SH、−CH(R1)−OZ、−CH(R1)S(=O)Y、−CH(R1)−O−S(=O)2−OX1、および−CH(R1)−O−P(=O)2OX1であり、かつ
前記式中、Y=OX1、NH2であり、X1=−H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルであり、R1=H、C1−C6直鎖アルキル、フェニルまたはSO3Hであり、Z=H、SO3Hであり、かつ、A1およびA2は、−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはそれらの塩もしくはN−アルキル化誘導体のうちから選択される。Arg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD型またはL型、並びに上記配列の環状型の任意の組み合わせを用いることができる。
RGシステイン酸およびその誘導体の投与は、薬物送達システムまたは任意の医薬として許容される剤形の注入製剤または固体製剤または軟膏製剤を用いることにより、皮下に、皮膚科学的に、眼科的に、および全身的に行うことができる。
本発明の組成物の多数の可能な治療的使用の中には、網膜の過剰な血管新生によって特徴付けられる眼の特定の疾患(本願では概して「新生血管性眼疾患(neovascular eye deisease)」と称される)の治療が含まれる。以下の非限定的な例は、そのような新生血管性眼疾患(neovascular eye disorders)を治療するための、本発明の組成物の単独および他の薬剤と組み合わせた使用について検討する。
AE 有害事象(Adverse Event)
アレグロ アレグロ オプサルミクス エルエルシー(Allegro Ophthalmics, LLC)
AMD 加齢性黄斑変性(Age−Related Macular Degeneration)
BCVA 最高矯正視力(Best corrected visual acuity)
CNV 脈絡膜血管新生(Choroidal Neovascularization)
CRA 治験担当者(Clinical Research Associate)
DME 糖尿病性黄斑浮腫(Diabetic Macular Edema)
DR 糖尿病性網膜症(Diabetic Retinopathy)
萎縮型AMD 萎縮型加齢性黄斑変性(Dry Age−Related Macular Degeneration)
ERG 網膜電図写真(Electroretinography)
ETDRS 糖尿病網膜症の早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)
FDA 米国食品医薬品局(Food and Drug Administration)
GCP 医薬品臨床試験の実施基準(Good Clinical Practice)
IOP 眼内圧/眼圧(Intraocular Pressure/Tonometry)
IRB 治験審査委員会(Institutional Review Board)
OCT 光干渉断層撮影(Optical Coherence Tomography)
OD 右眼
OS 左眼
PI 主任研究員(Principal Investigator)
PDR 増殖性糖尿病性網膜症(Proliferative Diabetic Retinopathy)
PVD 後部硝子体剥離(Posterior Vitreous Detachment)
RVO 網膜静脈閉塞(Retinal Vein Occlusion)
SAE 重篤有害事象(Serious Adverse Event)
SC 治験コーディネーター(Study Coordinator)
USP 米国薬局方(United States Pharmacopeia)
VEGF 血管内皮増殖因子(Vascular Endothelial Growth Factor)
滲出型AMD 滲出型加齢性黄斑変性(Wet Age−Related Macular Degeneration)
加齢性黄斑変性(AMD)は西欧諸国において失明の主要原因であり、この症状を有する患者は、黄斑、すなわち網膜の中央部に、不可逆的損傷を受けている。萎縮型AMDは緩徐に進行する視力喪失をもたらすが、滲出型AMDは中心視力の急速な悪化を招き得る。滲出型AMDは罹患患者における重篤な視力喪失の大半の原因となるが、双方の型は21世紀の主要な公衆衛生上の問題を表わしている。約150万人の米国人がAMDに続発する脈絡膜血管新生(CNV)を有しており、毎年、200,000件の新たな症例が発生している。AMDの有病率、発病率および進行速度はすべて、年齢とともに増大することが報告されている。米国において、65歳超の人々は人口の最大セグメントのうちの1つを構成しており、この人口統計学的カテゴリーは今後数十年の間にわたって実質的に増大すると予測されている。米国の85歳超の人口は2020年までに2倍になると予想されている。したがって、AMDは、米国にとって重要な公衆衛生上の問題を表わしている。具体的には、滲出型AMDは、AMDを有する患者における視力低下をもたらす最も重要な要因である。滲出型AMDは、脈絡膜血管新生(choroidal angiogenesis)、すなわち網膜下における異常な血管の発現、によって特徴付けられる。これらの血管は流体を漏出し、出血し、線維血管性瘢痕組織(fibrovascular scar tissue)に変化する。このプロセスは、上に位置する光受容体を分断し、重篤な視力喪失をもたらす。脈絡膜の血流量の減少(diminished choroidal perfusion)がAMDにおいて網膜色素上皮(RPE)の機能不全および光受容体の喪失をもたらすという信頼できる証拠が存在する。糖尿病性黄斑浮腫(DME)は、糖尿病に由来する網膜毛細管の損傷による網膜の中心部分の肥厚の結果である。DMEは、生産年齢人口における失明の主要原因であり、またこの人口、並びにもはや働いていなくてもよい人々において軽度から中程度の視覚障害をもたらす。肥厚した網膜内の損傷した毛細管へのレーザー照射が25年以上にわたって治療の柱であった。糖尿病網膜症臨床研究ネットワーク(Diabetic Retinopathy Clinical Research Network)からの最近の結果は、黄斑の中心に関わるDMEに由来する視力低下を有する眼において、焦点(focal)レーザー/グリッドレーザーと組み合わせたルセンティス(登録商標)による抗VEGF治療は、レーザーのみの以前の標準治療と比較して、優れた視力の結果および許容可能な安全性プロフィールを提供することを示した。前網膜および脈絡膜血管新生の発現に関わる分子事象は、完全には解明されていない。しかしながら、血管内皮増殖因子(VEGF)は前記プロセスにおいて重要な役割を果たすことが示されている。インテグリンα5β1、αvβ3およびαvβ5はまた、血管新生プロセスに関与し、滲出型AMDおよびPDRを有する患者からの新生血管眼組織(neovascular ocular tissue)中に発現することが知られている。また重要な役割を果たす多数の他の分子:bFGF、IL−8、PDGF、プラスミノーゲン活性化因子およびマトリックスメタロプロテアーゼを含む様々なプロテアーゼ、ケモカインおよび他の炎症メディエーターも存在する。内皮細胞増殖、血管透過性の増大、炎症、およびVEGFの過剰産生は、滲出型AMDおよびDMEにおける主要な病態進行(pathological developments)のうちのいくつかである。
下記は、本明細書に記載される一般式I〜VIIによって定義されるもののいずれか、または化合物1〜5のうちのいずれかのような本発明のR−G−システイン酸ペプチドを含有する医薬製剤I〜Xの実施例である。
この実施例では、RGDペプチドおよびグリシル−アルギニル−グリシル−システイン酸−トレオニル−プロリン−COOH(RGシステイン酸ペプチド;GRGシステイン酸TP;化合物1)のPVD誘発効果をウサギにおいて比較した。この研究のための手順は以下の通りであった。
動物モデル
a)20匹の雄および雌のウサギ
b)体重 約1.5〜2.5kg
c)2つのグループに分ける。
a)10匹の右眼に2.5%RGD溶液を注入した。
b)5匹の左眼はBSS対照として用いた。
ii)10匹のウサギに、pH=6.5の2.5%RGシステイン酸溶液を硝子体内に注入した。
b)10匹の左眼にpH=6.5の2.5%RGシステイン酸溶液+0.02%EDTAを注入した。
d)EDTAナトリウム−99.0〜100.5%、スペクトラム ケミカル コーポレイション(Spectrum Chemical Corp.)より入手
e)RGシステイン酸−cGMP供給者(純度>98%)
f)RGD−cGMP供給者(純度>98%)
g)BSS溶液
RGシステイン酸、RGDの双方、RGシステイン酸+ナトリウムEDTA、RGD+ナトリウムEDTAおよびBS溶液は、手術の24時間前に硝子体腔内に注入した。ウサギ(10mg/kg体重)は、キシラジン(100mg/mL)および塩酸ケタミン(100mg/mL)の1:1の合剤2.0mLの筋肉内注入によって麻酔した。瞳は、局所的な塩酸シクロペントラート1%および塩酸フェニレフリン10%で拡張される。
等級0. a)後部硝子体の剥離は観察されない。
等級1. a)硝子体が2つ以下の象限において分離されている眼から成る。
b)硝子体液化
等級2. a)硝子体が3つ以上の象限において分離されているが、放射組織(medullary rays)に沿って局所的な付着(focal attachments)が残存する眼から成る。
等級3. a)硝子体が網膜表面から完全に分離されている眼から成る。
b)硝子体液化
すべての眼は、固定剤の迅速な浸透を保証するために、摘出直後に、毛様体扁平部に隣接した(sub−adjacent)上極(superior pole)において鋭利なカミソリの侵入を受けた。隣接する網膜および水晶体への損傷を避けるように注意した。その眼を2%パラホルムアルデヒド+2.5%グルタルアルデヒドに摂氏4度で最短24時間にわたって浸漬した。固有の後部眼球(posterior calotte)を取り出し、メタノール中で脱水し、二酸化炭素中で臨界点まで乾燥させ、金でスパッタコートして、走査電子顕微鏡を用いて撮影した。
注入:2.5%RGシステイン酸
グループ1.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
グループ2.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
グループ3.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
グループ4.ベースラインにおいて、すべての動物は両眼にPVDを有していない。
前記結果はまた、RGシステイン酸化合物の化合物1またはRGD化合物の硝子体内注入による副作用または有害な安全性効果はなかったことを示している。
この実施例では、RGシステイン酸ペプチド化合物1の多数回の注入を、体重約1.5〜2.5kgの5匹の雄および4匹の雌のニュージーランドウサギの眼に投与し、その眼を下記に記載の通りに試験した。
A)ベースライン試験:ベースラインにおいて、9匹のウサギのすべての右眼および左眼を細隙灯生体顕微鏡検査法および間接検眼法で検査して、前記動物が先在する硝子体網膜異常を有していないことを確認した。さらに、9匹の動物すべての左眼および右眼に対して、β−スキャン超音波検査並びにERGスキャンを行って、ベースライン読み取り値を得た。
RGシステイン酸溶液:0.02mgのEDTA二ナトリウム+0.80mgの塩化ナトリウムと、pH6.5に調整されたUSP滅菌注入用蒸留水(USP sterile Water for injection)とを含有する、2.5mg/100μLのRGシステイン酸(化合物1)の溶液。
投薬は以下の通りに進めた。
2)9匹の各ウサギの左眼に、100μLの生理食塩水(対照)を硝子体内に注入した。
1)6匹の各ウサギの右眼に、100μLの2.5mg/100μL RGシステイン酸溶液(2回目の化合物1の2.5mg投与量を送達)を硝子体内に再び注入した。
3)2回目の硝子体内注入後1日に、前記ウサギのうちのいずれかが前記注入による何らかの副作用を有していないかをチェックするために、細隙灯生体顕微鏡検査および間接検眼によって、6匹の残りのウサギすべての右眼および左眼を検査した。
1)3匹の残りの各ウサギの右眼に、100μLの2.5mg/100μL RGシステイン酸溶液を硝子体内に再び注入した(3回目の化合物1の2.5mg投与量を送達)。
3)3回目の硝子体内注入後1日に、前記ウサギのうちのいずれかが前記注入による何らかの副作用を有していないかをチェックするために、細隙灯生体顕微鏡検査および間接検眼によって、6匹の残りのウサギすべての右眼および左眼を検査した。
6)3匹の残りの動物(905番、906番、および908番)を心臓内ペントバルビタールナトリウム注入によって安楽死させて、直ちに眼を摘出した。前記眼はすべて、固定剤の迅速な浸透を保証するために、摘出直後に毛様体扁平部に隣接する上極において鋭利な鋭いカミソリの侵入を受けた。隣接する網膜および水晶体への損傷を避けるように注意した。前記眼を2%パラホルムアルデヒド+2.5%グルタルアルデヒドに摂氏4度で最短24時間にわたって浸漬した。固有の後部眼球を取り出し、メタノール中で脱水し、二酸化炭素中で臨界点まで乾燥させ、金でスパッタコートして、走査電子顕微鏡を用いて撮影した。他の試料は病理組織検査に供した。
この研究に用いた活性薬品は以下の通りであった。
a.EDTA二ナトリウム−99.0〜100.5%、スペクトル ケミカル コーポレイションより
b.RGシステイン酸ペプチド(化合物1)
c.USP無菌等張食塩水液
4)研究製剤
a)RGシステイン酸溶液:0.02mgのEDTA二ナトリウム+0.80mgの塩化ナトリウムおよびpH6.5に調整されたUSP滅菌注入用蒸留水を含有する、2.5mg/100μL RGシステイン酸の溶液。0.22μフィルタを通して2.0mLバイアルへ無菌濾過。
5)注入準備のための麻酔
a.2.0mLのキシラジン(100mg/mL)および塩酸ケタミン(100mg/mL)の1:1の合剤の筋肉内注入。
6)硝子体内注入の準備:
2.5mg/100μLを含むRGシステイン酸溶液およびpHが6.5に調整された無菌等張食塩液を収容する無菌バイアルを用意した。
7)注入手順:
硝子体内注入がウサギの正常な日常活動を妨げるのに十分なレベルの視覚障害を生じないので、これは、視覚眼科学協会(Association for Research in Vision and Ophthalmology)ガイドラインの動物決議に従ってメイジャー・サバイバル・プロシージャ(major survival procedure)とは見なされない。
RGシステイン酸溶液および無菌食塩液で処理した眼における安全性に関するデータを、下記技術、すなわち、i)細隙灯生体顕微鏡検査法、ii)検眼鏡検査法、iii)ERG、iv)組織病理学、および、v)電子顕微鏡法を用いて安全性について分析した。
901番、902番、903番、904番、905番、906番、907番、908番、909番の9匹のウサギのグループへの100μLの2.5%RGシステイン酸溶液の1回目の硝子体内投与は全時点においていかなる有意な毒性にも関係していなかった。2.5%RGシステイン酸グループと等張食塩水液グループとの間には報告された副作用において有意な差異はなかった。この毒性の欠如は、臨床検査、間接検眼法、および超音波β−スキャンおよび機械的硝子体切除によって判定された。
この実施例では、創傷治癒のモデルにおいて、RGシステイン酸ペプチドは抗接着性を有し、従って、多くの病理学的硝子体網膜疾患の発症を防止することができ、またヒト黒色腫および結腸癌細胞における転移を阻害し得ることが示された。
この実施例では、下記に示す二量体RGシステイン酸ペプチドパクリタキセル複合体(化合物3)が提供される。この組成物は抗腫瘍薬として有用である。二量体RGシステイン酸ペプチドは、特定の癌細胞において高度に発現されるインテグリン受容体に選択的に結合し、細胞接着を阻害することによって、例えば転移性乳癌のような特定の転移癌を治療するのに有用である。
この実施例において、下記に示す本発明の64CU標識四量体および八量体RGシステイン酸ペプチド(それぞれ化合物4および5)は、画像化および診断の目的(例えば、PET走査のための腫瘍の放射性同位元素標識)のため、並びにαvβ3インテグリンを発現する腫瘍のようなインテグリンを発現する腫瘍または他の細胞に治療薬を誘導または送達するための放射線治療薬として有用である。
この実施例では、化合物1が公開マウスモデルにおいてCNVを抑制するかを判定するために化合物1を試験した。ウメダ N、カチ S、アキヤマ H、ツァーン G(Zahn G)、ボスメイヤー D(Vossmeyer D)、ストラジーズ R(Stragies R)、カムポチャロ P(Campochiaro P)、Suppression and Regression of Choroidal Neovascularization by Systemic Administration of an α5β1 Integrin Antagonist、Molecular Pharmacology、2006年、第69巻、第1820〜1828頁を参照されたい。
この実施例では、前網膜の新血管形成を抑制する実現可能性を探求するために、化合物1を虚血型網膜症(ischemic retinopathy)マウスモデルにおいて試験した。
下記の表A〜表Eは以下の研究から得られた動物毒性データを要約している。
後期DMEを有する15人のヒト患者が、複数回注入第1相ヒト安全性試験の一部として化合物1の月1回の硝子体内注入を3回受けた。重篤有害事象および有意な有害事象はなかった。この試験は第一には安全性試験であったが、有効性についても評価した。前記患者のうちの8人は、BCVAにおいて3ライン以上改善し(治療した患者の53%を表わす)、また前記患者のうちの4人は、ほぼ法律上の盲目(nearly legally blind)から20/40〜20/60の範囲の機能的な視力に改善した。加えて、OCTにおける黄斑の解剖学的構造における有意な改善は、8人の患者において30%〜80%にわたって観察された。BCVAおよびOCT中央黄斑厚さにおけるこれらの改善は、治療終了後の追跡調査の90日間にわたって続いた。これらのヒト患者が後期DMEに罹患しており、多くがアバスチン(登録商標)および光凝固レーザーの双方の現在の治療の選択肢に対して難治性であると考えられていたという事実にもかかわらず、これらの結果が得られた。以下の表Fは、アバスチン(登録商標)または光凝固レーザー療法による前治療を受けた対象患者の概要を示している。
ロドプシンプロモータが光受容体におけるヒトVEGFの発現を推進するトランスジェニックマウス(roh/VEGFマウス)を独立した治療群に無作為化し、以下の比較を提供するために研究を実施した。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
[付記1]
α 3 β 1 −インテグリン、α 5 β 1 −インテグリン、α v β 3 −インテグリンおよびα v β 5 −インテグリン、および他のインテグリンのうちの少なくとも一つを阻害すること、およびヒトまたは動物の対象者におけるbFGF産生を阻害すること、のうちの少なくとも一方を行うための方法であって、前記方法は、
前記対象者に有効量のRGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体を投与する工程を含む、方法。
[付記2]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は放射性標識されており、かつ腫瘍を検出するために用いられる、付記1に記載の方法。
[付記3]
前記方法は、
エンドソームカテプシンの調節、微生物(細菌またはウイルス)感染の治療または予防、細胞内に侵入する病原菌(細菌またはウイルス)の阻止、血管形成の阻害の治療または阻止、血管形成に関連する疾患の治療または予防、腫瘍もしくは新生物の血管形成または血管新生の阻害、VEGFの産生または利用の阻害、細胞の接着、移動および増殖のうちの少なくとも一方の阻害、炎症の治療、癌の治療、転移の治療、治療薬または診断用薬の腫瘍への誘導または送達、血栓症の治療、硝子体索切断の誘起、硝子体網膜剥離の誘起、硝子体切除の性能の助長、創傷治癒の促進、特定のインテグリンを発現する組織の放射性同位体標識、および緑内障の治療のうちから選択される少なくとも1つの治療効果または診断効果をもたらすために行なわれる、付記1に記載の方法。
[付記4]
前記方法は、癌、血管奇形、動脈硬化症、血管接着、浮腫性硬化症、角膜移植片新生血管形成、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、翼状片、網膜変性、萎縮型(dry)および滲出型黄斑変性、黄斑浮腫、飛蚊症、角膜血管新生、虚血性視神経、虹彩血管新生、中心静脈閉塞、網膜上膜の剥離、水晶体後線維増殖、顆粒性結膜炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、乾癬、喘息、毛細血管拡張、化膿性肉芽腫、脂漏性皮膚炎、およびざ瘡のうちから選択される血管形成に関連する疾患または不調を治療するために行なわれる、付記1に記載の方法。
[付記5]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化1]
前記式中、XはH、C 1 −C 6 アルキル、PhおよびSO 3 Hから選択され、YはOHおよびNH 2 から独立して選択される、付記1に記載の方法。
[付記6]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化2]
前記式中、XはH、C 1 −C 6 アルキル、PhおよびSO 3 Hから選択される、付記1に記載の方法。
[付記7]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化3]
前記式中、XはH、C 1 −C 6 アルキル、PhまたはSO 3 Hから選択され、ZはHおよびSO 3 Hから選択される、付記1に記載の方法。
[付記8]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化4]
前記式中、XはH、C 1 −C 6 アルキル、PhまたはSO 3 Hから選択され、YはOHまたはNH 2 から選択される、付記1に記載の方法。
[付記9]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化5]
前記式中、XはH、C 1 −C 6 アルキル、PhまたはSO 3 Hから選択される、付記1に記載の方法。
[付記10]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化6]
前記式中、XはH、C 1 −C 6 アルキル、PhまたはSO 3 Hから選択される、付記1に記載の方法。
[付記11]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
X 1 −R−G−システイン酸−X
前記式中、XおよびX 1 は環状または直鎖状の−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはArg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD−異性体もしくはL−異性体の任意の組み合わせの任意の塩のうちから選択される、付記1に記載の方法。
[付記12]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は下記一般式を有し、
[化7]
前記式中、X’はH、C 1 −C 6 アルキル、PhまたはSO 3 Hから選択され、ZはHまたはMeから選択され、YはOHまたはNH 2 から選択される、付記1に記載の方法。
[付記13]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は、多量体RGシステイン酸ペプチドを含む、付記1に記載の方法。
[付記14]
前記多量体RGシステイン酸ペプチドは抗腫瘍物質に結合され、該方法は腫瘍の治療のために行なわれる、付記13に記載の方法。
[付記15]
前記多量体RGシステイン酸ペプチドは化合物3を含む、付記14に記載の方法。
[付記16]
前記抗腫瘍物質は、癌化学療法剤、生体応答調節剤、血管新生阻害剤、ホルモン受容体遮断薬、凍結治療薬;新組織形成または腫瘍形成を破壊または阻害する薬剤;アルキル化薬;それらのDNAを攻撃することにより癌細胞を直接殺す薬剤;シクロホスファミド;イソホスファミド;ニトロソウレア、細胞内DNA修復に必要な変化を阻害することにより癌細胞を殺す薬剤;カルマスティン(BCNU);ロムスチン(CCNU);代謝拮抗物質;DNA合成に干渉することにより癌細胞増殖を阻止する薬剤;6−メルカプトプリン;5−フルオロウラシル(5FU);抗腫瘍抗生物質;DNAに結合するか、またはインターカレートして、RNA合成を妨げることによって作用する化合物;ドキソルビシン;ダウノルビシン;エピルビシン;イダルビシン;マイトマイシン−C;ブレオマイシン;ビンカアルカロイド;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ステロイドホルモン;ホルモン阻害剤;ホルモン受容体アンタゴニスト;ホルモン感受性癌の増殖に影響を与える薬剤;タモキシフェン;ハーセプチン;アロマターゼ阻害薬;アミノグルテチミド;ホルメスタン;トリアゾール阻害剤;レトロゾール;アナストロゾール;ステロイド阻害剤;エキセメスタン;抗脈管形成タンパク質;遺伝子療法薬;腫瘍の血管形成または血管新生を阻害する薬剤;meth−1;meth−2;サリドマイド;ベバシズマブ(アバスチン);スクアラミン;エンドスタチン;アンギオスタチン;アンギオザイム;AE−941(ネオバスタット);CC−5013(レビミド);medi−522(ビタキシン);2−メトキシエストラジオール(2ME2、パンゼム);カルボキシアミドトリアゾール(CAI);コンブレタスタチンA4プロドラッグ(CA4P);SU6668;SU11248;BMS−275291;COL−3;EMD121974;IMC−1C11;IM862;TNP−470;セレコキシブ(セレブレックス);ロフェコキシブ(バイオックス);インターフェロンアルファ;インターロイキン−12(IL−2);生体応答調節剤;カルメット−ゲラン桿菌(BCG);モノクローナル抗体;インタールケン2、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF);PGDF受容体アンタゴニスト;ハーセプチン;アスパラギナーゼ;ブスルファン;カルボプラチン;シスプラチン;カルマスティン;クロラムブシル;シタラビン;ダカルバジン;エトポシド;フルカルバジン;フルロウラシル;ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;イホスファミド;イリノテカン;ロムスチン;メルファラン;メルカプトプリン;メトトレキサート;チオグアニン;チオテパ;トミュデックス;トポテカン;トレオスルファン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ミトアジトロン;オキサリプラチン;プロカルバジン;ストレプトシン;タキソールおよびタキソテールからなる群より選択される、付記14に記載の方法。
[付記17]
前記多量体RGシステイン酸ペプチドは放射性標識された化合物に結合され、前記方法は腫瘍組織を放射性標識するために行なわれる、付記13に記載の方法。
[付記18]
放射性標識された化合物に結合した前記多量体RGシステイン酸ペプチドは化合物4を含む、付記17に記載の方法。
[付記19]
放射性標識された化合物に結合した前記多量体RGシステイン酸ペプチドは化合物5を含む、付記17に記載の方法。
[付記20]
前記方法がウイルス感染症または他の微生物感染症を治療または防止するために実施される、付記1に記載の方法。
[付記21]
前記方法がエボラウイルス感染症を治療または防止するために実施される、付記20に記載の方法。
[付記22]
前記化合物は、対象者の身体の細胞内へのウイルスまたは他の微生物の侵入を抑止するような方法でエンドソームのカテプシンをレギュレートする投与量で投与される、付記20に記載の方法。
[付記23]
既に産生されたVEGFを結合する、捕捉する、除去する、または他の場合には前記VEGFの効果を抑止する1つ以上の他の組成物を前記対象者に投与する工程をさらに含む、付記1に記載の方法。
[付記24]
前記1つ以上の他の組成物は、ベバシズマブ(アバスチン)、ラニビズマブ(ルセンティス)およびアフリベルセプト(アイリーア)のうちから選択される少なくとも1つの薬剤を含有する、付記23に記載の方法。
[付記25]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は、チロシンキナーゼを阻害するのにさらに有効である量で投与される、付記23に記載の方法。
[付記26]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は、後部硝子体網膜剥離を引き起こすのにさらに有効である量で投与される、付記23に記載の方法。
[付記27]
前記方法は、対象者の眼の網膜の過剰な血管新生を引き起こす疾患を治療するために実施される、付記23に記載の方法。
[付記28]
前記疾患は、滲出型加齢性黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫、増殖性または非増殖性糖尿病性網膜症、硝子体液の液化、後部硝子体網膜剥離(PVD)の誘発、特発性黄斑円孔、硝子体黄斑牽引、加齢性黄斑変性、脈絡膜血管新生のような硝子体網膜疾患の病因、硝子体網膜手術、静脈閉塞、角膜血管新生、虚血性視神経、虹彩血管新生、および緑内障手術における瘢痕生成の防止のうちから選択される、付記27に記載の方法。
[付記29]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体は硝子体内注入によって投与される、付記27に記載の方法。
[付記30]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体と、前記1つ以上の他の組成物とが組み合わせられて、単回の硝子体内注入で投与される、付記23に記載の方法。
[付記31]
前記RGシステイン酸ペプチドまたはその誘導体と、前記1つ以上の他の組成物とが、別個の硝子体内注入で投与される、付記23に記載の方法。
Claims (12)
- 黄斑厚さの病理学的な増加を引き起こす疾患に罹患した対象者の眼の黄斑厚さの増加を減少させるのに使用するための医薬組成物であって、i)グリシニル−アルギニル−グリシニル−システイン酸−トレオニル−プロリン−COOH、またはii)一般式:
X 1 −R−G−システイン酸−X
(式中、XおよびX 1 は環状または直鎖状の−Phe−Val−Ala、−Phe−Leu−Ala、−Phe−Val−Gly、−Phe−Leu−Gly、−Phe−Pro−Gly、−Phe−Pro−Ala、−Phe−Val、またはArg、Gly、システイン酸、Phe、Val、Ala、Leu、Pro、ThrのD−異性体またはL−異性体の任意の組み合わせの任意の塩から選択される)
を有する化合物、のうちのいずれかを含む、医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、少なくとも、α5β1−インテグリン、αvβ3−インテグリンおよびαvβ5−インテグリンを阻害する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、細胞接着モチーフに関連付けられたインテグリン受容体を阻害する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、フィブリノゲン、トロンボスポンジンおよびフォンヴィレブランド因子に関連付けられたインテグリン受容体を阻害する、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、硝子体内注入によって眼に投与されるものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、月1回の硝子体内注入によって眼に投与されるものである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、眼の炎症も低減する、請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、中央黄斑厚さを30%〜80%低減させる医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、Arg−Gly−NH−CH(CH 2 −SO 3 H)COOHを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、Arg−Gly−NH−CH(CH 2 −SO 3 H)COOHを含む直鎖状型のペプチドを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、Arg−Gly−NH−CH(CH 2 −SO 3 H)COOHを含む環状型のペプチドを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、以下の式:
を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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