JP6772430B2 - テソフェンシンとベータブロッカーの合剤 - Google Patents
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Description
a.ベータブロッカーまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)の徐放性組成物を含む第1組成物、
b.テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)を含む第2組成物、及び
c.ベータブロッカーまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)の即放性組成物を含む第3組成物
を含む医薬組成物に関する。
a.不活性ペレット核;
b.上記不活性核を覆う、有効活性成分を含む薬剤層;及び
c.上記薬剤層の上の制御放出性層
を含むペレットを含んでいる。
a.アクリル酸エチル/メタクリル酸メチルのコポリマー、
b.界面活性剤、及び
c.フマル酸ステアリルナトリウム
の混合物を含んでおり、
制御放出性層は水含有液から堆積されており、フィルムコート中のアクリル酸エチル/メタクリル酸メチルのコポリマーの量は、80〜99.5%(w/w)の範囲である。
徐放(ER)とは、持続性放出[SR]、徐放[ER、XR、XL]、及び制御放出[CR]としても知られ、薬剤が血流中にゆっくりと確実に放出されるように時間をかけて溶出させるための、丸剤やカプセルなどに使用される機構である。
本明細書で説明する医薬組成物は、テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)を含んでいる。
本発明には、ベータブロッカーの使用が含まれる。ベータブロッカーは、当業界で既知のあらゆる一般的なベータブロッカーであり得る。好ましくは、ベータ遮断薬は、以下に記載する化合物群から選択される。その化合物群は、当業界では既知であり、別の商品名で販売される場合もあれば、記載通りの商品名として入手できる場合もある。
一実施形態では、ベータブロッカーは非選択的ベータブロッカーである。非選択的ベータブロッカーの例としては、アルプレノロール、アモスラロール、ブシンドロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロールが挙げられる。
別の実施形態では、ベータブロッカーは、ベータ1選択的ベータブロッカーである。
さらなる実施形態では、ベータブロッカーは、アルファブロッカーとベータブロッカーの混合である。
さらなる実施形態では、ベータブロッカーは、ベータ2選択的ベータブロッカーである。
製薬上許容される塩の例としては、限定ではないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、aconate、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、embonate、enantate、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタスルホン酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−p−スルホン酸塩などが挙げられる。そのような塩は、当業界でよく記載され周知である製法により生産され得る。
類似性因子(f2)は、基準化合物と試験化合物の溶出プロファイルの類似性を決定する方法として知られている。類似性因子(f2)は、二乗誤差の和の対数変換である。基準化合物と試験化合物のプロファイルが同一であれば、類似性因子(f2)は100であり、相違性が増大するとゼロに近づく。類似性因子はまた、本明細書で例示するような改変された放出製剤に関する基準化合物と試験化合物の溶出プロファイルの類似性決定にも使えるように応用されている。
メトプロロールなどの徐放性ベータブロッカーと即放性ベータブロッカーの比率は、75〜95:25〜5であり得る。好適には、剤形中のメトプロロールなどのベータブロッカーの徐放性量と即放性量の比率は、およそ80:20である。別の実施形態では、メトプロロールなどのベータブロッカーの徐放性量と即放性量の比率は、およそ90:10または100:10である。さらに別の実施形態では、この比率はおよそ80:20または75:25である。違う言い方をすれば、メトプロロールなどのベータブロッカーを125mg含む錠剤などの単位剤形では、約100mgが徐放性相として、約25mgが即放性相として存在し得る。メトプロロールなどのベータブロッカーを110mg含む単位剤形では、ベータブロッカーERは100mg、ベータブロッカーIRは10mg存在し得る。たとえば、一実施形態では、徐放性相と即放性相の比率は、2層剤形の各層の量の割合を示している。別の実施形態では、比率は、単層剤形の徐放性顆粒内成分と即放性顆粒外成分のメトプロロール量の比率を示している。この段落でいう比率や量は、ベータブロッカーとしてのメトプロロールに良好に適用される。
徐放性相は、2層または3層剤形などの多層錠剤の一部であり得る。
メトプロロールまたはメトプロロールの製薬上許容される塩などのベータブロッカーの徐放性組成物は、当業界で知られている。そのような組成物の開示の非限定的例は、WO2015/004617、WO2013/084089、WO2013/030725、WO2012/052834、WO2011/143420、WO2007/09770、WO2004/069234、WO2007/110753、WO2007/029070、WO2008/012346、及びWO2007/048233に見られる。そのような徐放性組成物には、一般に、API溶出の零次近似速度を提供する徐放性層でAPIを被覆することが関与している。
いくつかの実施形態では、ペレットは、メトプロロールまたはメトプロロール塩などのベータブロッカーの層で被覆され、さらに徐放性層で被覆される、原核(不活性核)を含んでいる。
一実施形態では、メトプロロールまたはその許容される製薬上の塩などのベータブロッカーは、不活性核に塗布され得る。有効活性成分(API)や薬剤を不活性核に塗布して薬剤被覆ペレットを形成するのに「クラス2」溶媒(FDAの定義による)は使用しない。FDAの定義では、「クラス2」溶媒は本来毒性を有する。活性成分は、たとえば限定ではないがポリビニルピロリドン、セルロース誘導体ポリマー、またはデンプンなどの許容される結合賦形剤と好ましくは一緒に水中に分散される。
ペレットに最後に塗布される層は、有効活性成分の放出を制御する層である。制御放出性層で被覆されたペレットのサイズは、約200μm〜約800μmであり得る。好ましくは、制御放出性層で被覆されたペレットのサイズは、約300μm〜約700μm、より好ましくは約400μm〜約600μmの範囲である。それに加えて、制御放出性層は、水溶性成分や非水溶性成分を含み得る。そのような成分は、フィルム形成ポリマーや可塑剤であり得る。たとえば、高分子層を構成するフィルムを薬剤被覆ペレットに塗布できる。
a)25〜35重量%の分散アクリルポリマー、
b)0.1〜4重量%の界面活性剤
c)0.1〜4%のフマル酸ステアリルナトリウム、及び
d)100%になるように水含有液
が含まれる。
あるいは、フィルムは、少なくとも1種のフィルムコーティングポリマーを含み得、1種以上の可塑剤で可塑化され得る。そのような可塑剤は、溶出度が互いに異なり得る(疎水性/親水性)。可塑剤とフィルムコーティングポリマーの比率、または異なる種類の可塑剤(2種以上を使用する場合)の比率を変えることで、ペレットからの薬剤放出速度を制御することができる。ベータブロッカーERの制御放出性層は、たとえばエチルセルロースなどの疎水性フィルムコーティングポリマーと、少なくとも2種の可塑剤、つまり少なくとも1種の親水性可塑剤と少なくとも1種の疎水性可塑剤の組合せ、たとえばポリエチレングリコールとセバシン酸ジブチルとを含み得る。好ましくは、医薬組成物の制御放出性層中の疎水性可塑剤と親水性可塑剤の比率は、3:1から1:3であり、より好ましくは1:1である。
徐放性相には、少なくとも1種の高粘性ヒプロメロース(HPMC)成分が含まれ得る。HPMCは、メトプロロールの徐放性効果を提供するために使用される、水溶性のマトリックス形成ポリマーである。ER相で使用されるHPMCの粘性は、最高100,000センチポワズで、約3500〜6000cpsの範囲などであり得る。
フィルムコートされたビーズまたは球体は、小袋に入れられるか、カプセル、たとえばハードゼラチンカプセルとして製剤されるか、既知の方法により、任意選択で本明細書で説明した他の製薬上許容される添加剤や追加のベータブロッカーIRやテソフェンシン成分を加えて、圧縮されて錠剤にされ得る。圧縮されて錠剤にされる被覆ビーズは、当業者には既知の一般的な方法により得られる。
即放性相(複数可)は、直接圧縮可能な市販されている等級のメトプロロールなどのベータブロッカーとテソフェンシンを滑沢剤、及び必要性または所望により1種以上の崩壊剤と組み合わせることにより調製され得る。結合剤及び他の賦形剤及び/またはアジュバントも、必要性または所望により即放性層(複数可)に含まれ得る。即放性層中のベータブロッカーとテソフェンシンは、予めゼラチン化したデンプンなどの加工デンプン、たとえばコーンスターチ、ポリエチレングリコール、及び崩壊剤、またはクロスカルメロースナトリウムやExplotab(登録商標)などの超崩壊剤、メチルセルロースやヒプロメロースポリマーなどの結合剤、可塑剤、色素及び滑沢剤と組み合わせてもよい。
一実施形態では、1つの徐放性顆粒内相と2つの即放性顆粒外相を有する単層錠剤しかない。この徐放性相は、上述したようなベータブロッカーの顆粒内成分と賦形剤とで構成されることになる。これらの成分はER顆粒体を形成する。ERブレンドは、ペレット化され、顆粒外即放性ブレンドと一緒に圧縮され得る。
本組成物は、結合剤(binder)または結合剤(binding agent)として機能する成分を含み得る。好適には、結合剤には、第1結合剤及び第2結合剤が含まれ得る。本明細書での使用に好適な結合剤としては、当業界で一般的に使用される結合剤、たとえばゼラチン、デンプン、ポビドン、ポリマー及びセルロース誘導体またはその組合せなどが挙げられる。
本明細書で説明する組成物は、たとえば肥満症及び/または肥満関連の障害の治療、予防または軽減のための医薬として有用である。
WO2007/097770で説明されるようにして、力価51.19%のコハク酸メトロプロロール(53.88%の酒石酸メトプロロールに相当)を用いて生産した制御放出性コハク酸メトロプロロールのペレットを、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物をロータリー打錠機で圧縮して錠剤にする。錠剤はそれぞれ、重量400mg、サイズ7x14mmであり、100mgの酒石酸メトプロロール均等物を有する。錠剤は零次放出速度で薬剤を放出する。
実施例1と同様だが、ただしメトプロロールフィルムをサブコーティングとし、テソフェンシンコーティングを最終コーティングとする。
実施例1と同様だが、ただしAstraZeneca社に付与された米国特許第7,959,947号の実施例3で説明されているメトプロロール制御放出性ペレットを使用する。
メトプロロールのペレットは、高せん断ミキサーでコハク酸メトロプロロールを微結晶セルロースと混合し、適切な湿度が得られるまで水を加えて調製する。この湿潤塊をBepex押出機で細長く押し出したものを、スフェロナイザーで丸めて角状にする。こうしてできた直径約1mmのペレットを流動床で60℃の給気温度で乾燥させる。放出パターンを制御するために、メトプロロールのペレットに流動床で下方からフィルムをスプレーしてフィルム被覆する。およそ5%の重量増が見込まれる。
クエン酸テソフェンシンと微結晶セルロースを20分混合する。コハク酸メトロプロロール、残りの微結晶セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素を加えてさらに20分混合する。実施例1で説明した制御放出性メトプロロールペレットをこのブレンドに加えて20分混合する。できたブレンドをハードゼラチンカプセル(1号サイズ)に充填する。
テソフェンシンとメトプロロールIRの別々のフィルムコーティングを有するメトプロロールER錠剤
テソフェンシンとメトプロロールIRの両方を含有するフィルムコーティングを有するメトプロロールER錠剤
テソフェンシンとカルベジロールIRの別々のコーティングを有するカルベジロール80mg ER錠剤
テソフェンシンとカルベジロールIRの別々のコーティングを有するカルベジロール40mg ER錠剤
Claims (23)
- a.メトプロロールおよびその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)の徐放性(ER)組成物を含む第1組成物、
b.テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)を含む第2組成物、及び
c.メトプロロールおよびその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分(API)の即放性(IR)組成物を含む第3組成物
を含む、医薬組成物。 - 前記メトプロロールの製薬上許容される塩は、コハク酸メトプロロール及び酒石酸メトプロロールから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記テソフェンシンは、遊離塩基、クエン酸塩、及び酒石酸塩から選択される、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記第2組成物は、前記第1組成物に塗布される第1コーティングである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第3組成物は、前記第1コーティングに塗布される第2コーティングである、請求項4に記載の組成物。
- 前記第1組成物は、前記第2及び第3組成物を含むコーティングで被覆される錠剤核を構成している、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1組成物は、
a.不活性ペレット核;
b.前記不活性ペレット核を覆う、前記徐放性組成物における前記有効活性成分を含む薬剤層;及び
c.前記薬剤層の上の制御放出性層
を含むペレットを含んでいる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記不活性ペレット核は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムサブコートで被覆された砂糖球を含み;前記薬剤層は、API及び結合剤を含み;前記制御放出性層は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムコートを含んでおり、前記ペレットは、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤及び/または滑沢剤のうちの1つ以上の粉末混合物を含む最終錠剤ブレンドと混合される、請求項7に記載の組成物。
- 前記疎水性フィルムコーティングポリマーはエチルセルロースを含み、前記親水性可塑剤はポリエチレングリコールを含み、前記疎水性可塑剤はセバシン酸ジブチルを含み、前記APIはコハク酸メトプロロールであり、前記結合剤はポビドンを含み、前記粉末混合物はstarlac、二酸化ケイ素、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、starlacはアルファラクトース一水和物85%と白トウモロコシデンプン15%の賦形剤である、請求項8に記載の組成物。
- 前記第1組成物は、成分:
a.アクリル酸エチル/メタクリル酸メチルのコポリマー、
b.界面活性剤、及び
c.フマル酸ステアリルナトリウム
の混合物を含む制御放出性層を含んでおり、
前記制御放出性層中の前記アクリル酸エチル/メタクリル酸メチルのコポリマーの量は、80〜99.5%(w/w)の範囲である、請求項1に記載の組成物。 - 医薬剤形である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 錠剤またはカプセルである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 一剤形に含まれる前記第1組成物のAPIの量は25〜200mgである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 一剤形に含まれる前記第2組成物のAPIの量は0.1〜1mgである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 一剤形に含まれる前記第3組成物のAPIの量は5〜100mgである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 徐放性メトプロロールと即放性メトプロロールの重量比率は75〜95:25〜5である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 25〜200mgのERメトプロロール、5〜50mgのIRメトプロロール、及び0.1〜1.5mgのテソフェンシンを含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 糖尿病、肥満症または肥満関連の障害の治療用である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記糖尿病は2型糖尿病である、請求項19に記載の組成物。
- 前記糖尿病は糖尿病前症である、請求項19に記載の組成物。
- 肥満関連の障害は、メタボリック症候群、脂質異常症、粥状硬化症、薬剤性肥満症、過食症、神経性過食症、過食性障害、心因性過食症、食欲抑制不能、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)及び非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)からなる群より選択される、請求項19に記載の組成物。
- 前記メトプロロールは、テソフェンシンによる心血管の副作用を予防または軽減する、請求項18〜22のいずれか1項に記載の組成物。
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