KR102276896B1 - 파킨슨병의 고정용량 조합 치료법 - Google Patents

파킨슨병의 고정용량 조합 치료법 Download PDF

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Abstract

치료이하 복용량의 프라미펙솔 및 치료이하 복용량의 라사길린을 포함하며 프라미펙솔의 용량이 라사길린의 용량보다 적거나 동등한 것인, 프라미펙솔 및 라사길린의 고정 용량 조합, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 병 치료에 사용되는 약제학적 조성물이 제공된다.

Description

파킨슨병의 고정용량 조합 치료법{Fixed dose combination therapy of parkinson's disease}
본원은, 신경퇴행성 질환에 관한 것으로, 특히 파킨슨병 치료용 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
파킨슨병 치료에 도파민 작용제가 흔히 사용된다; 그러나 심각성을 지닌 다양한 수준의 부작용 때문에 상기 약물의 사용이 제한된다. 도파민 작용제의 작용개시는 전형적으로 메스꺼움, 구토 및 기립성 저혈압과 관련이 있다. 이러한 부작용은 고용량일 때 더욱 잘 나타나지만, 그러나 통상 느리고 복잡한 농도조절 (titration schedule)로 완화될 수 있다. 프라미펙솔(Pramipexole)(다른 DA 작용제와 마찬가지로) 또한 충동 조절 장애, 말초 부종, 정신병, 및 진정과 관련이 있는데, 조절에 어려움이 있을 수 있어 상기 약제의 효율성에 제한이 있다. 파킨슨 병의 치료에 사용되는 다른 약물인 라사길린은 대체로 용인할 만하지만, 그러나 이 또한 티라민이 많이 있는 음식과 관련된 치즈 반응 위험(고혈압 위기), 및 파킨슨병에 흔히 처방되는 다른 항우울제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 조합하여 복용하였을 때의 세로토닌 반응 위험(과다 세로토닌 활성)과 관련하여 특히 몇몇 안정성 문제를 가진다. 두 약물 중에서 프라미펙솔 고용량이 통상 심각한 부작용 위험과 더 크게 연관되어 있고 따라서 임상의가 PD 증상을 조절함에 가장 큰 효과를 얻으면서, 운동 합병증 및 DA-유도 부작용을 최소화할 수 있는 치료 전략을 가지는 것이 중요하다.
파마 투 비(Pharma Two B)는 상보적 작용 메카니즘을 가지는 약제(즉, 대증 효과 또는 신경보호효과를 가지는 두 개의 다른 활성 약제)를 병합하면 한 가지 약제 단독을 고용량으로 사용하였을 때 얻는 효능과 비교하여 더 향상된 항-파킨슨 효능을 가진다는 것을 발견하였다(WO2009147681). 파마 두 비가 예전에 발표한 전임상 데이터를 보면, 저용량의 MAO-B 저해제 라사길린 및 도파민 작용제 프라미펙솔은 이들 약물의 유효성이 향상되는데에 있어 상승효과가 있게 작용하였다. 도파민 작용제로 치료를 개시하는 것과 상대적으로 고질적인 부작용 프로파일이 연관이 있다고 한다면, 현재의 치료법은 저용량의 농도조절 스케줄을 포함하도록 하는데, 이것은 치료 효과가 있진 않지만 유효 용량으로 즉시 시작하는 것에 의해 야기되는 부작용을 최소화할 수 있는 것으로 기대된다. 또한, 바람직하지 못한 효과는 고용량의 도파민 작용제로 장기간 치료하는 것과 관련이 있다. 따라서, 저용량의 도파민을 포함한 조합을 사용하는 것이 많은 환자들에게 바람직하며 최소의 부작용으로 높은 치료 효과를 제공할 수 있다.
[발명의 요약]
한 양태에서, 본 발명은 치료이하 복용량의 프라미펙솔 및 치료이하 복용량의 라사길린을 포함하며 프라미펙솔의 용량이 라시길린의 용량보다 적거나 동등한 것인 프라미펙솔 및 라사길린의 고정 용량 조합, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 파킨슨병 치료에 사용되는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 프라미펙솔 및 라사길린, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 고정 용량 조합의 확장 방출(extension release = ER) 제제를 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 프라미펙솔, 라사길린 또는 둘다 포함하는 활성 물질을, 선택적으로 결합제 및/또는 활택제와 적절히 혼합하여 적절한 용매 시스템에 용해시켜 균질한 서스펜젼을 제조하고;
(ii) (i)에서 얻은 서스펜젼을 불활성 난퍼레일(nonpareil) 씨드와 같은 불활성 펠렛에 코팅하고;
(iii) 선택적으로 (ii)에서 얻은 라사길린이 탑재된 펠렛, 프라미펙솔이 탑재된 펠렛 또는 프라미펙솔 및 라사길린 둘다 탑재된 펠렛에, 절연시키거나(insulating)/보호하는 서브 코팅층을 코팅하고;
(iv) (ii) 또는 (iii)에서 얻은 펠렛에, 상기 프라미펙솔 및 라사길린의 확장 방출을 가능하게 하는 확장 방출 코팅층을 코팅함으로써 상기 확장 방출 제형을 얻고;
(v) 선택적으로, (iv)에서 얻은 코팅된 펠렛을 적절한 부형제와 혼합하고; 및
(vi) 상기 확장 방출 제형을 캡슐에 충진하거나 상기 확장 방출 제형을 정제로 압축시키는 단계로, 상기 캡슐 또는 정제는 프라미펙솔-탑재 펠렛 및 라사길린-탑재 펠렛을 바람직한 비율로 포함하거나; 또는 상기 캡슐 또는 정제가 프라미펙솔 및 라사길린 둘다를 포함하는 것으로, 그럼으로써 프라미펙솔 및 라시길린의 고정 용량 조합의 확장 방출 제제를 얻게 된다.
도 1은 조합 생성물의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 마우스 뇌에서의 도파민 레벨에 대한 프라미펙솔, 라사길린 및 이들의 조합의 용량 의존적 시너지 효과를 나타낸다.
도 3a 및 b는 P2B001(1mg 라사길린 및 0.75mg 프라미펙솔을 함유하는 FDC)를 각각의 시중에서 판매되는 의약품인 아질렉트(1mg 라사길린) 및 미라펙스 ER (0.75mg 프라미펙솔) 단독 또는 조합과 비교한 약물동력학 연구를 나타낸다. 프라미펙솔 및 라사길린의 혈장 내 농도(pg/ml)
본 발명은, 매우 낮은 용량, 특히 통상 단일 요법으로는 현재 사용되지 않고 통상 농도조절(titration)에 사용되는 용량의 도파민 작용제를, 다양한 용량의 모노아민 옥시다아제 B(MAOB) 저해제인 라사길린과 조합하여 사용하면, 두 약물이 작용 매카니즘 사이의 시너지에 의해 높은 효능이 나타난다는 발견에 근거한 것이다.
상기 발견으로 본 발명자는 프라미펙솔의 용량을 감소시킬 수 있었으며 그리하여 환자에게서는 비슷한 효능을 유지하면서도 도파민 작용제(DA)에 의해 유도된 부작용의 위험을 피할 수 있었다. 이러한 방법으로, 유의한 항-파킨슨 효과를 보여주고 그리고 좋은 안전성 프로파일을 나타내는 것과 관련되는 프라미펙솔 및 라사길린 조합의 최적의 용량을 더욱 상세히 결정하는 것이 가능하다.
따라서, 본 발명에 따라, 프라미펙솔이 라사길린과 동등하거나 더 낮은 용량으로 존재하면서, 치료이하 복용량의 프라미펙솔 및 라사길린, 즉 단독으로는 실질적인 치료효과를 일으키지 않는 용량의 프라미펙솔 및 단독으로는 실질적인 치료효과를 일으키지 않는 용량의 라사길린, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 고정 용량 조합이 파킨슨병 치료시에 효과적이다.
본원에 사용된 "고정 용량 조합"이라는 용어는, 두 개의 약물, 본 발명의 경우 라사길린 및 프라미펙솔이 정확한 비율로 즉 고정된 특정 용량으로 포함된 단일 복용량 제형을 말한다.
본원에 사용된 "치료이하 복용량"이라는 용어는, 질병을 치료하는데 흔히 사용되는 효과적인 단일 요법 용량보다 낮은 용량, 또는 현재 효과적인 단일 요법에 통상 사용되지 않는 용량, 즉 프라미펙솔 및 라사길린의 경우 약 1mg/일(day)을 말한다.
특히 프라미펙솔 대 라시길린의 몰 (molar) 비율은 1:1 내지 1:20, 1:1 내지 1:10, 1:1 내지 1:5, 1:1 내지 1:3 또는 1:1 내지 1:2의 범위에서 선택된다.
한 실시예에서, 프라미펙솔 대 라시길린의 몰 비율은 1:1.1 내지 1:20, 1:1.1 내지 1:10, 1:1.1 내지 1:5, 1:1.1 내지 1:3 또는 1:1.1 내지 1:2의 범위에서 선택된다. 특히 상기 비율은 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1;1.9, 1:2.0, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9 및 1:3.0으로 이루어지는 그룹에서 선택된다.
한 실시예에서, 상기 고정 용량 조합은 0.05mg 내지 1.0mg의 프라미펙솔 및 0.05mg 내지 1.0mg의 라사길린을 함유하는데, 상기에서 기재한 바와 같이 프라미펙솔의 용량은 라사길린의 용량과 동등하거나 더 낮다.
한 실시예에서, 상기 고정 용량 조합은 0.1 내지 0.6mg 사이의 프라미펙솔 및 0.1 내지 0.75mg 사이의 라사길린을 함유한다.
한 실시예에서, 상기 고정 용량 조합은 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0.08, 0.085, 0.09, 0.095, 0.1, 0.105, 0.11, 0.115, 0.12, 0.125, 0.13, 0.135, 0.14, 0.145, 0.15, 0.155, 0.16, 0.165, 0.17, 0.175, 0.18, 0.185, 0.19, 0.195, 0.2, 0.205, 0.21, 0.215, 0.22, 0.225, 0.23, 0.235, 0.24, 0.245, 0.25, 0.255, 0.26, 0.265, 0.27, 0.275, 0.28, 0.285, 0.29, 0.295, 0.3, 0.305, 0.31, 0.315, 0.32, 0.325, 0.33, 0.335, 0.34, 0.345, 0.35, 0.355, 0.36, 0.365, 0.37, 0.375, 0.38, 0.385, 0.39, 0.395, 0.4, 0.405, 0.41, 0.415, 0.42, 0.425, 0.43, 0.435, 0.44, 0.445, 0.45, 0.455, 0.46, 0.465, 0.47, 0.475, 0.48, 0.485, 0.49, 0.495, 0.5, 0.505, 0.51, 0.515, 0.52, 0.525, 0.53, 0.535, 0.54, 0.545, 0.55, 0.555, 0.56, 0.565, 0.57, 0.575, 0.58, 0.585, 0.59, 0.595, 0.6, 0.605, 0.61, 0.615, 0.62, 0.625, 0.63, 0.635, 0.64, 0.645, 0.65, 0.655, 0.66, 0.665, 0.67, 0.675, 0.68, 0.685, 0.69, 0.695, 0.7, 0.705, 0.71, 0.715, 0.72, 0.725, 0.73, 0.735, 0.74, 0.745, 0.75, 0.755, 0.76, 0.765, 0.77, 0.775, 0.78, 0.785, 0.79, 0.795, 0.8, 0.805, 0.81, 0.815, 0.82, 0.825, 0.83, 0.835, 0.84, 0.845, 0.85, 0.855, 0.86, 0.865, 0.87, 0.875, 0.88, 0.885, 0.89, 0.895, 0.9, 0.905, 0.91, 0.915, 0.92, 0.925, 0.93, 0.935, 0.94, 0.945, 0.95, 0.955, 0.96, 0.965, 0.97, 0.975, 0.98, 0.985, 0.99, 0.995 또는 1 mg의 프라미펙솔; 및 0.05, 0.055, 0.06, 0.065, 0.07, 0.075, 0.08, 0.085, 0.09, 0.095, 0.1, 0.105, 0.11, 0.115, 0.12, 0.125, 0.13, 0.135, 0.14, 0.145, 0.15, 0.155, 0.16, 0.165, 0.17, 0.175, 0.18, 0.185, 0.19, 0.195, 0.2, 0.205, 0.21, 0.215, 0.22, 0.225, 0.23, 0.235, 0.24, 0.245, 0.25, 0.255, 0.26, 0.265, 0.27, 0.275, 0.28, 0.285, 0.29, 0.295, 0.3, 0.305, 0.31, 0.315, 0.32, 0.325, 0.33, 0.335, 0.34, 0.345, 0.35, 0.355, 0.36, 0.365, 0.37, 0.375, 0.38, 0.385, 0.39, 0.395, 0.4, 0.405, 0.41, 0.415, 0.42, 0.425, 0.43, 0.435, 0.44, 0.445, 0.45, 0.455, 0.46, 0.465, 0.47, 0.475, 0.48, 0.485, 0.49, 0.495, 0.5, 0.505, 0.51, 0.515, 0.52, 0.525, 0.53, 0.535, 0.54, 0.545, 0.55, 0.555, 0.56, 0.565, 0.57, 0.575, 0.58, 0.585, 0.59, 0.595, 0.6, 0.605, 0.61, 0.615, 0.62, 0.625, 0.63, 0.635, 0.64, 0.645, 0.65, 0.655, 0.66, 0.665, 0.67, 0.675, 0.68, 0.685, 0.69, 0.695, 0.7, 0.705, 0.71, 0.715, 0.72, 0.725, 0.73, 0.735, 0.74, 0.745, 0.75, 0.755, 0.76, 0.765, 0.77, 0.775, 0.78, 0.785, 0.79, 0.795, 0.8, 0.805, 0.81, 0.815, 0.82, 0.825, 0.83, 0.835, 0.84, 0.845, 0.85, 0.855, 0.86, 0.865, 0.87, 0.875, 0.88, 0.885, 0.89, 0.895, 0.9, 0.905, 0.91, 0.915, 0.92, 0.925, 0.93, 0.935, 0.94, 0.945, 0.95, 0.955, 0.96, 0.965, 0.97, 0.975, 0.98, 0.985, 0.99, 0.995, 또는 1 mg의 라사길린을 함유할 수 있으며, 이 경우 프라미펙솔 용량은 상술한 바와 같이 라사길린 용량과 동일하거나 더 적다.
명확히 하기 위하여, 그리고 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 달리 지시된 바가 없다면, 본 명세서의 정량, 퍼센트 또는 비율을 나타내는 모든 수, 및 언급된 모든 수치는, 모든 경우에 "약"이라는 용어인 것으로 해석된다. 따라서 본 명세서에 언급된 숫자 파라미터는 목적하는 결과에 따라 좌우되어 달라질 수 있는 근사치이다. 예를 들어 보고된 유의한 디지트를 고려하고 그리고 통상의 반올림을 적용하여 각 숫자 파라미터를 이해할 수 있다.
여기에서 언급된 임의의 용량 범위, 양 범위, 농도 범위, 퍼센트 범위 또는 비율 범위는, 달리 지시되지 않는 한, 상기 범위 내의 정수 및 상기 범위 밖의 10분의 1 더 높거나 또는 10분이 1 더 낮은 수 까지, 및 정수의 10분의 1 및 100분의 1과 같은 이들 분수의 용량, 농도, 퍼센트 또는 비율을 포함한다.
다른 실시예에서, 상기 프라미펙솔 및 라사길린은 확장 방출(ER)로 제형화된다. 여기에서 사용된 "확장 방출(extension-release)"이라는 용어는 "연장된 작용(prolonged-action)", "반복 작용(repeat action)", "제어 방출(controlled release)" 및 "지속 방출(sustained release)"이라는 용어와 서로 바꿔쓸 수 있으며, 섭취 후 연장된 시간에 걸쳐 함유된 활성물질이 이용될 수 있게 하는 방법으로 활성 물질이 미리 예정된 간격으로 또는 점진적으로 방출되는 것을 말한다.
한 실시예에서 고정 용량 조합에서의 모든 또는 거의 모든 프라미펙솔 및 라사길린은 24시간 이상의 기간에 걸쳐 확장 방출 제형에서 점진적으로 방출된다.
약제학적 조성물은 단일체 매트릭스; 정제, 바람직하게는 이중- 또는 다중층 정제, 매트릭스 정제, 붕해정, 용해정, 또는 츄어블정; 캡슐 또는 사켓으로, 바람직하게는 그래뉼, 그레인, 비드, 또는 펠렛으로 충진되어 있으며; 또는 폴리(D,L-락타이드) (PLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 및 폴리(D,L-락타이드-co-글리코리드) (PLGA)와 같은 생분해성 폴리머 기재의 데폿(depot) 시스템의 형태일 수 있으며, 경구형 제제로 제형화될 수 있다.
활성물질을 적절한 용매 시스템 내에서 결합제 및/또는 활택제와 적절히 혼합하여 균질한 서스펜젼을 제조할 수 있으며 불활성 펠렛에 적용하여 얇은 코트를 만들 수 있다. 본 발명의 경우, 라사길린 및 프라미펙솔은 서로 다른 용매에 용해할 수 있으며 서로 다른 펠렛에 개별적으로 스프레이하여 라사길린이 탑재된 펠렛 및 프라미펙솔이 탑재된 펠렛을 형성할 수 있다; 또는 각각의 다른 용액을 동일한 펠렛에 스프레이하여 라사길림 및 프라미펙솔 둘다가 탑재된 펠렛을 형성할 수 있다. 대안적으로, 라사길린 및 프라미펙솔을 동일한 용매에 용해시켜 공동의 균질한 용액을 만들 수 있고, 또는 서로 다른 용액을 혼합하여 공동의 균질한 용액을 만들 수 있고, 상기 공동의 균질한 용액을 펠렛에 스프레이하여 라사길린 및 프라미펙솔 둘다 탑재된 펠렛을 만들 수 있다.
다음 단계에서, 선택적으로, 라사길린이 탑재된 펠렛, 프라미펙솔이 탑재된 펠렛 또는 라사길린 및 프라미펙솔 둘다 탑재된 펠렛을, 절연시키고/보호하는 서브코팅층으로 코팅하고, 그후 펠렛을 확장 방출 코팅층으로 코팅하여 라사길린 및 프라미펙솔의 확장 방출을 가능하게 함으로써 상기 확장 방출 제형을 얻는다. 상기 코팅된 펠렛은 그후 적절한 부형제와 섞고, 최종적으로 확장 방출 제형을 캡슐에 충진시키거나 정제로 압축할 수 있는데, 상기 캡슐 또는 정제는 원하는 비율의 라사길린 탑재 펠렛 및 프라미펙솔 탑제 펠렛을 함유하거나; 상기 캡슐 또는 정제는 라사길린 및 프라미펙솔 둘다 탑재된 펠렛을 함유한다.
상기에서 정의된 바와 같이, 바람직한 비율은 목적하는 결과를 제공하는 임의의 방법, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 라사길린 탑재 펠렛 및 프라미펙솔 탑재 펠렛 각각의 무게를 재거나, 부피 측정하거나, 또는 계수(counting)하여, 이를 캡슐에 충진하거나 또는 정제로 압축하여 상기 캡술 또는 정제가 바람직한 무게, 부피 또는 수의 각 활성물질을 지니게 하는 모든 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 바람직하게는, 상기 펠렛의 무게를 각각 측정하여 바람직한 비율로 캡슐에 충진 또는 정제로 압축하거나, 또는 함께 미리-결정한 비율로 서로 혼합하고 상기 혼합물의 무게를 측정하여 캡슐에 충진한다. 라사길린 및 프라미펙솔 둘다 탑재된 펠렛의 경우, 상기 비율은 불활성 펠렛에 코팅되는 단계에 따라 결정되는데, 상기 두 활성물질의 바람직한 비율을 지닌 용액을 상기 불활성 펠렛에 스프레이하거나, 또는 두 개의 각각의 용액을 불활성 펠렛에 바람직한 비율로 층을 이루도록 스프레이한다.
따라서, 한 실시예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 (i) 불활성 펠렛 코어; (ii) 라사길린, 프라미펙솔 또는 둘다, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성물질을 포함하며, 선택적으로 결합제 및/또는 필름 형성 폴리머, 및 나아가 선택적으로 활택제가 혼합된 약물층으로, 상기 펠렛코어에 코팅된 상기 약물층; (iii) 선택적으로 상기 약물층에 코팅된 분리시키거나/보호하는 서브-코팅층; 및 (iv) 상기 서브코팅층(존재할 시에), 또는 상기 약물층에 코팅된 확장 방출 코팅층을 포함하는 확장 방출 펠렛을 포함한다.
본 발명의 상기 ER 펠렛은 선택적으로 상기 약물층에 코팅된 분리시키거나/보호하는 서브코팅층을 포함할 수 있다. 상기 서브코팅층의 역할은 활성물질층을 외부 ER 코팅과 분리시켜 활성물질의 안정성에 영향을 미쳐 약제학적 활성 성분(API) 분해 산물을 형성하게 할 수 있는 가능한 상호작용을 피하기 위해서이다. 한 실시예에서, 상기 서브코팅층은 필름 형성 폴리머 및 선택적으로 활택제를 포함한다.
본원의 ER 펠렛은 외부 ER 코팅층을 함유하는데, 본 명세서에서 "기능성 층"이라 명명하며, 이는 약물층 또는 만일 존재한다면 서브 코팅층에 코팅된다.
한 실시예에서, ER 코팅층은 적어도 하나의 pH-비의존성 폴리머, 즉 수팽창/수불용성/소수성 폴리머, 및 선택적으로 포어(pore) 형성 물질을 함유하여, 상기 확장 방출 펠렛이 pH-비의존적 인 비트로 방출 특성을 지닌다. 다른 실시예에서, 상기 기능성 층은 pH - 비의존적 폴리머, 포어 형성 물질로 작용하는 친수성 방출 조절 폴리머, 및 선택적으로 소수성 또는 친수성 가소제, 및/또는 활택제를 함유한다. 또다른 일 실시예에서, ER 코팅층은 pH-의존적 장용 코팅 폴리머 및 pH-비의존적 폴리머의 혼합물을 포함하여, 상기 확장 방출 펠렛은 pH 수치가 산성 또는 생리학적 pH, 즉 pH 수치가 7.4 까지 거의 제로 오더(order)에 가까운 인 비트로 방출 특성을 가진다.
약제학적 목적으로 사용되는 결합제는, 당류 및, 천연 및 합성 폴리머와 같은 친수성 물질로, 접착성 및 응집성 성질을 지니고 있어 고형 제형을 제조하는데에 사용된다. 결합제의 역할은 파우더에 응집력을 부가함으로써 크기를 키우도록 도와주는 것이며, 그럼으로써 그래뉼 및 정제가 되는데 필요한 접착력을 제공하게 된다. 비록 결합제가 이들 제형의 외양, 경도 및 마손도(friability)를 향상시키기는 하나, 활성물질의 붕해 또는 용출 속도에 영향을 미치고자 하는 것은 아니다. 과거부터 흔히 사용되어온 천연 유래 결합제에는 아카시아, 젤라틴, 전분 및 가수분해된 전분을 포함한다. 합성 유래 결합제가 이들 물질은 대체하게 되었는데, 이중 가장 중요한 것은 포비돈 및 다양한 셀룰로오즈 유도체이다. 본원의 ER 펠렛에 코팅되는 약물층에서 활성 물질과 혼합될 수 있는 결합제의 예로는, 이에 제한되지는 않으나, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 미세결정 셀룰로오즈, 및 이들의 조합을 포함한다. 결합제는 펠렛 전체 중량의 0.5% 내지 20%, 바람직하게는 0.5% 내지 10%의 함량을 차지한다.
본 명세서에서 사용된 "필름 형성 폴리머"라는 용어는, 응집성 필름을 경화시킬 수 있는 폴리머를 말한다. 또한, 코팅에 필수적인 이들 폴리머의 물리적 성질은 코팅될 물질에 특정 점착성을 형성하거나 필름을 형성할 수 있게 하는 것이다. 필름 형성 폴리머의 예로는, 이에 제한되지 않으나, PVP, HPMC, HPC, 미세결정 셀룰로오즈 및 이들의 조합이 포함된다. 약물층 내에 포함될때의 필름 형성 폴리머는, 전체 약물층 중량의 90% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 20% 정도의 함량을 차지할 수 있다. 서브 코팅 층 내의 필름 형성 폴리머는 전체 서브 코팅층 중량의 100% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 10%의 함량을 차지할 수 있다.
활택제(glidants)는 통상 마찰 및 표면 전하를 감소시켜 파우더 및 그래뉼의 흐름성을 향상시키기 위하여 약학적 조성물에 첨가된다. 또한 코팅 과정동안 항 부착 (anti-tack) 물질로서 사용된다. 탈크 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 특정 활택제는 항 부착 물질로서 코팅 제형에 흔히 사용되는데, 제품 온도가 낮을 때 부착 성질을 감소시켜준다. 콜로이드성 실리콘 디옥사이드 같은 다른 활택제는, 정제화 및 캡슐화 같은 수많은 과정에서, 작은 입자 크기 및 넓은 비표면적에 기인하는 건조 파우더의 흐름 특성을 향상시키는데 사용된다. 활택제의 예로는 제한이 없으나 탈크, 특히 초미세 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 이들의 조합을 포함한다.
약물층 내에 함유되었을 때 활택제는 전체 약물층 중량의 30% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 5%의 양을 차지할 수 있다. 서브 코팅층 내에 함유되었을 때 활택제의 양은 전체 서브 코팅층 중량의 10% 이하, 바람직하게는 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 5%의 양을 차지할 수 있다.
본 발명의 ER 펠렛 내에 함유될 수 있는 pH- 비의존성 폴리머의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나. 에틸셀룰로오즈, 슈어리즈®(Surelease®), 유드라짓® RL(폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드), 1:2:0.2), 유드라짓® RS (폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 ), 1:2:0.1), 유드라짓® NE(폴리 (에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 2:1)와 같은 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 코폴리머, 이들의 조합이 포함될 수 있다. pH 비의존성 폴리머는 전체 펠렛 중량의 10% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 30% 양을 차지할 수 있다.
본 발명의 ER 펠렛 내에 함유될 수 있는 pH 의존성 장-코팅 폴리머에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 유드라짓® S (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 1:2), 유드라짓® L 55 (폴리 (메타크릴산, 에틸아크릴레이트),1:1), 콜리코트® (폴리(메타크릴산, 에틸아크릴레이트), 1:1), 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오즈, 및 이들의 조합이 포함될 수 있다. pH 의존성 장-코팅 폴리머는 전체 펠렛 중량의 10% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 30% 의 함량을 차지할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "포어 형성 물질"은 신체 환경에서 용해되어, 매트릭스에 열린 포어를 형성하여, 오픈 포어는 활성 물질이 코팅층을 관통하여 확산해 가는 것을 증가시키는 물질을 말한다. 형성된 포어의 크기는, 어느 정도는, 사용되는 고체 입자 물질의 크기로 조절할 수 있다. 포어의 균일성을 위해, 원하는 범위의 입자 크기로 만드는 미세한 메쉬 시브(mesh sieve)로 입자 물질을 연속적으로 스크린할 수 있다. 본 발명의 ER 펠렛 내에 함유될 수 있는 포어 형성 물질은 무기물질 또는 유기 물질일 수 있는데, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌글리콜(PEG), HPMC, HPC, 메틸셀룰로오즈, 1,2-프로필렌 글리콜, 락토즈, 수크로즈, 탈크, 특히 초미세 탈크 및 이들의 조합이 포함된다. 포어 형성 물질은 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 양을 차지할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "친수성 방출 조절 폴리머"란 용어는 수용성이면서 활성 물질의 방출을 조절하는 폴리머를 말한다. 그럼에도 불구하고, 일 실시예에서는, 본 발명의 ER 펠렛의 ER 코팅층 내에 함유된 친수성 방출 조절 폴리머가, 사실은, 포어 형성 물질로 작용한다. 친수성 방출 조절 폴리머의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, PVP, PEG, HPMC, HPC, 및 이들의 조합이 포함된다. 친수성 방출 조절 폴리머는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 양을 차지할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "가소제"에는, 본 발명의 ER 펠렛에 사용되는 폴리머를 연화시키거나 가소화시킬 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합이 포함한다. ER 펠렛 코팅층을 제조하는 동안, 코팅 용액의 공정을 편리하게 하기 위해, 가소제는 사용된 폴리머 또는 폴리머 조합의 유리 전이 온도(연화점) 또는 녹는점을 낮추어 줄 수 있고; 상기 폴리머 또는 폴리머 조합의 평균 분자량을 크게 할 수 있으며, 나아가 상기 폴리머 또는 폴리머 조합의 점성을 감소시킬 수 있다. 가소제의 예로는, 이에 제한되진 않으나, 디부틸 세바케이트(dibutyl sebacate); 디부틸 프탈레이트; 트리아세틴 및 트리에틸시트레이트와 같은 시트레이트 에스테르; 프로필렌 글리콜;PEG, 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)과 같은, 저분자량 폴리(알킬렌 옥시드); 및 이들의 조합을 포함한다. 가소제는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 0.1% 내지 10% 양을 차지할 수 있다.
본 발명의 ER 펠렛은 나아가 삼투압/긴장성(tonicity) 물질과 같은 불활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 통상, 박동성 약물 전달이 필요할 때, 시간-조절 붕해를 위해 사용된다. 상기 ER 펠렛의 제조에 사용되는 삼투성/긴장성 부형제에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 소디움 클로라이드와 만니톨이 포함된다. ER 펠렛에 포함되는 삼투성/긴장성 부형제는 전체 펠렛 중량의 20% 까지, 바람직하게는 0.5% 내지 10% 의 함량을 차지할 수 있다.
본 명세서에서 예시화된 특정 실시예에서, 예시된 ER 펠렛은, 불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서의 PVP 및 활택제로서의 초미세 탈크와 혼합된 활성 물질을 포함하는 약물층; 그리고 pH-비의존성 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 및 포어 형성 물질로서 PEG를 포함하는 ER 코팅층을 함유하며, 여기에서 상기 필름 형성 폴리머/결합제 양은 전체 약물층 중량의 90% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 20%를 차지하며; 상기 활택제의 양은 전체 약물층 중량의 30% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%를 차지하며; 상기 pH-비의존성 폴리머의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 50% 내지 90%를 차지하거나, 또는 전체 펠렛 중량의 10% 내지 30%를 차지하고; 상기 포어 형성 물질의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 1% 내지 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%를 차지한다.
본 명세서에 예시된 다른 특정 실시예에서, 본원의 ER 펠렛은 불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서의 PVP 및 활택제로서의 초미세 탈크와 혼합된 활성 물질을 포함하는 약물층; 필름 형성 폴리머로서 PVP를 함유하는, 분리/보호 용 서브 코팅층; 및 pH-비의존성 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 포어 형성 물질로서 PEG, 및 활탁제로서 초미세 탈크를 함유하는 ER 코팅층을 포함하며, 상기 약물층 내의 상기 필름 형성 폴리머/결합제 양이 전체 약물층 중량의 90% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 20%를 차지하며; 상기 약물층 내의 상기 활택제의 양이 전체 약물층 중량의 30% 까지, 또는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%를 차지하며;상기 서브 코팅층 내의 상기 필름 형성 폴리머의 양이 전체 서브 코팅층 중량의 100% 까지, 또는 전체 펠렛의 0.5% 내지 20%를 차지하며; 상기 pH-비의존성 폴리머의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 50% 내지 90% 차지하거나, 또는 전체 펠렛 중량의 10% 내지 30%를 차지하고; 상기 포어 형성 물질의 양이 전체 ER 코팅층 중량의 1% 내지 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%를 차지하며; 그리고 상기 ER 코팅층내의 상기 활택제의 양이 전체 ER 코팅층의 0.1% 내지 20%, 또는 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%를 차지한다.
한 실시예에서, 상기 확장 방출 펠렛을 하나 이상의 적절한 부형제와 섞어 캡슐안에 충진하거나 정제로 압축하는데, 상기 캡슐 또는 정제는, 라사길린을 함유하는 확장 방출 펠렛 및 프라미펙솔을 함유하는 확장 방출 펠렛, 또는 라사길린 및 프라미펙솔 둘다를 함유하는 확장 방출 펠렛을 포함하는 확장 방출 펠렛을 함유한다.
상기와 같은 캡슐 또는 정제의 제조는 당해 기술분야에서 잘 알려진 적절한 임의의 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
상기 경구용 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있는 적절한 부형제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 실리콘 디옥시드가 있고, 뿐만 아니라 상기에서 정의된 바와 같은 당해 기술 분야에서 알려진 다른 활택제도 포함된다.
정제 충진제는 정제 또는 캡슐의 크기를 크게 하여, 생산하기에 알맞게 하고, 소비자가 복용하기에 편리하게 한다. 벌크(bulk) 부피를 증가시킴으로써, 충진제는 환자가 다루기에 적절한 부피를 가진 최종 산물을 만들 수 있도록 해준다. 좋은 충진제는 불활성이어야하며, 제형의 다른 요소와 양립 가능하여야하고, 비-흡습성이고, 비교적 저렴하고, 압축가능하며, 바람직하게는 무미이거나 맛이 좋아야 한다. 식물 셀룰로오즈(순수 식물 충진제)는 정제 또는 경성 젤라틴 캡술에 많이 사용한다. 이염기 칼슘 포스페이트는 또다른 널리 사용되는 정제 충진제이다. 다양한 식물성 지방 및 오일이 연성 젤라틴 캡술에 사용된다. 정제 충진제로는, 예를 들어 락토즈, 만니톨/파르텍®(Parteck®), 솔비톨, 스타치 및 이들의 조합이 있다.
습윤이 되었을 때 붕해제는 팽창되고 용해되어 정제가 소화기에서 분해되도록 하여, 활성 요소를 방출하여 흡수되도록 한다. 붕해제 유형에는 수분 흡수 촉진제(facilitator) 및 정제 분해(rupture) 촉진제(promotor)가 있다. 이들은, 정제가 수분과 접촉하였을 때, 재빨리 더 작은 조각으로 나누어, 용해를 촉진시킨다. 붕해제의 예로는 이에 제한되지 않으나, 가교된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 소디움/칼슘 카르복시메틸 셀룰로오즈(CMC), 크로스카르멜로즈 소디움 저치환(low-substituted) 히드록시프로필 셀룰로오즈, 소디움 비카보네이트, 스타치, 소디움 스타치 글리콜레이트 및 이들의 조합이 포함된다.
윤활제(lubricant)는 정제 및 캡슐 제형에 소량 첨가되어 특정한 공정 특성을 향상시킨다. 특히, 이들 물질은 성분들이 서로 덩어리지는 것을 막아주고, 정제 펀치나 캡슐 충진 기계에 들러붙는 것을 막아준다. 윤활제는 또한 고체와 다이(die) 벽 사이의 마찰력을 낮추어, 정제 성형 및 방출이 될 수 있도록 해준다. 윤활제의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리세릴 베헤네이트(behenate), 스테아르산, 탈크, 징크 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 이들의 조합이 포함된다.
다른 양태에서, 본 발명은, 프라미펙솔의 치료이하 복용량 및 라사길린의 치료이하 복용량을 함유하며 상기 프라미펙솔의 용량이 상기 라사길린의 용량과 동등하거나 적은 것인 프라미펙솔 및 라사길린의 고정 용량 조합 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 파킨슨 병 치료에 사용되는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 병 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 "치료하다(treat)", "치료(treatment)" 및 "실질적으로 치료효과를 제공한다"는 서로 바꿔쓸 수 있으며, 흑질 선조체 뉴우런에서의 신경퇴행과정을 멈추거나, 느리게 하거나, 그 정도를 감소시키거나 또는 최소화시키는 것(신경보호 요법), 생화학적 불균형을 제거하거나 또는 감소시키는 것, 도파민 합성을 증가시키는 것, 도파민 수용체 활성을 자극하는 것 및 시냅스 이전 틈(presynatic space)에서 도파민 방출, 및/또는 시냅스 이전 수용체의 도파민 재흡수 억제하는 것 및 도파민 이화작용(catabolism)을 말한다. 상기 용어는 또한, 떪(tremor), 운동서동(bradykinesia), 하지 불안 증후군(Restless Leg Syndrome), 근 경직(rigid muscles), 자세 및 균형 손상(impaired posture and balance), 자율 운동 실조(loss of automatic movements), 언어 변화, 수면 장애(impaired sleep) 및/또는 삶의 질(QOL)의 변화와 같은 파킨슨 병의 증상을 향상시키거나 또는 악화를 늦추는 것, 파킨슨 병의 신체적, 인지적 또는 정신적 증상을 제거하거나 감소시키는 것 및 있을 수 있는 치매의 진행을 느리게 하거나 멈추는 것까지 다 적용된다.
파킨슨 병의 증상을 호전시키거나, 감소시키거나 또는 악화를 느리게 하는 것은 치료 전 또는 치료과정 동안 허용된 하나 이상의 파라미터를 평가함으로써 측정할 수 있는데, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale) 스코어, UPDRS ADL(activity of daily life ), 및 모터 서브-스코어, BDI-II(Beck Depression Inventory®-II ), IRLS(International Restless Leg Syndrome Rating Scale) 증상, PDQ39(Parkinson Disease Questionnaire 39), CGI(Clinical Global Impression )가 있다.
또다른 양태에서, 본 발명은 상기에서 정의된 고정 용량 조합을 파킨슨 병 치료에 사용하거나; 또는 파킨슨 병 치료를 위해 약제 제조에 사용되는 것에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은, (i) 프라미펙솔, 라사길린 또는 둘다 포함하는 활성 물질을, 선택적으로 결합제 및/또는 활택제와 적절히 혼합하여 적절한 용매 시스템에 용해시켜 균질한 서스펜젼을 제조하고; (ii) (i)에서 얻은 서스펜젼 코트(coat)를 불활성 난퍼레일(nonpareil) 씨드와 같은 불활성 펠렛에 적용하고; (iii) 선택적으로 (ii)에서 얻은 라사길린이 탑재된 펠렛, 프라미펙솔이 탑재된 펠렛 또는 프라미펙솔 및 라사길린 둘다 탑재된 펠렛에, 절연시키거나/보호하는 서브 코팅층을 코팅하고; (iv) (ii) 또는 (iii)에서 얻은 펠렛에, 상기 프라미펙솔 및 라사길린의 확장 방출을 가능하게 하는 확장 방출 코팅층을 코팅함으로써 상기 확장 방출 제형을 얻고; (v) 선택적으로, (iv)에서 얻은 코팅된 펠렛을 적절한 부형제와 혼합하고; 및 (vi) 상기 확장 방출 제형을 캡슐에 충진하거나 상기 확장 방출 제형을 정제로 압축시키는 단계로, 상기 캡슐 또는 정제는 프라미펙솔-탑재 펠렛 및 라사길린-탑재 펠렛을 목적하는 비율로 포함하거나; 또는 상기 캡슐 또는 정제가 프라미펙솔 및 라사길린 둘다 탑재된 펠렛을 포함하는 것으로, 그럼으로써 프라미펙솔 및 라시길린의 고정 용량 조합의 확장 방출 제제를 수득하는 것을 포함하는, 프라미펙솔 및 라사길린, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 고정 용량 조합의 방출 연장 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되어지나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 조합생성물의 제형 및 용해 프로파일
각 성분은 개별적으로 제형화되었으며(표 1 및 표 2) 그리고 각각의 중량으로 비드를 캡슐화하여 0.6 mg 프라미펙솔 및 0.75 mg 라사길린 용량을 만들었다.
분석 방법 - 조합 생성물의 용해 테스트
본 방법은 확장 방출(ER)로의 제형화를 위하여 펠렛에 코팅되고, 캡슐에 충진된 활성 약제학적 성분(API's)인 프라미펙솔(PPX) 및 라사길린(RAS)을 정량 분석하기 위해 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 용해 프로파일을 평가한 것이다.
한 개의 캡슐 또는 일 용량의 비드(펠렛) 샘플의 내용물을 배스킷 내에 넣고, 배지를 함유하는 용기 내부를 일정한 특정 속도 및 온도에서 회전시켰다. 시간이 지남에 따라 상기 제형의 방출 프로파일을 반영하는 속도로 샘플이 배지 용액 내에서 용해되었고, 따라서 상기 용액은 상이한 시점에서 상이한 농도의 API's를 함유한다. 특정 시간 간격 내에 특정 시점에서 자동으로 또는 수동으로 샘플을 취하여, 20 ㎛ PE, 카탈로그 번호 400111, 선 (Sun) Sri 필터를 통과시켜, 참조 표준 용액과 비교하여 정량하였다.
표 3에 개시된 실험에 사용된 조건은 다음과 같다 :
● 기구 : 1 (배스킷)
● 배지 : 장 상태를 모방한 버퍼, IFS(Intestinal Fluid Simulated)
● 속도 : 100 rpm
● 온도 : 37℃ ± 0.5 ℃
용해된 RAS 및 PPX의 양은 HPLC로 정하였다.
[표 1] 서브코팅층이 있는 펠렛으로 코팅된 라사길린 메실레이트 ER
Figure 112014075742093-pct00001

[표 2] 서브코팅층이 있는 펠렛으로 코팅된 프라미펙솔 디히드로클로리드 모도히드레이트 ER
Figure 112014075742093-pct00002

분석 방법 - 조합 생성물 캡슐의 용해 테스트 결과
[표 3] 조합 생성물 캡슐의 용해 프로파일 (그래프는 도 1 참조)
Figure 112014075742093-pct00003

실시예 2. 파킨슨 병의 MPTP 모델에서의 약물의 인 비보 연구
물질 및 방법
모델 파킨슨 병의 가능한 병리학적 매카니즘에 대한 통찰력을 가지기 위하여 상기 질병의 실험적 모델이 필요하다. 이런 기능 이외에, 악물학적이든 아니든지, 새로운 치료 전략을 개발하고 테스트하는데 상기 모델이 필수적이다.
MPTP 마우스 모델 인간 뇌 부검 연구 및 동물모델에서 얻은 상당한 양의 생화학적 데이터는, 도파민 작동성 신경퇴행이 시작되는 흑질(substantia nigra)에서의 산화적 스트레스가 진행되고 있음을 시사한다. 산화적 스트레스가 일차적인지 이차적 사건인지 알려지진 않았다. 그럼에도 불구하고, 항산화 신경보호 약물을 개발하고자 신경퇴행 과정을 연구하는데, 신경독 MPTP(N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)으로 야기된 산화적 스트레스가 동물 모델에서 사용되었다.
[표 4]
Figure 112014075742093-pct00004

신경독신 MPTP는 뇌에서 모노아민 산화효소 (MAO)-B에 의하여 양전하 분자 MPP+(1-메틸-4-페닐피리디늄)로 전환되어, 흑질에서 특정 도파민 생산 신경을 죽임으로써 영장류에서 파킨슨병을 일으킨다. MPP+는 미토콘드리아에서 산화적 인산화를 방해하는 작용을 하여, ATP를 고갈시켜 세포 사멸을 일으킨다. 또한 카테콜아민의 합성을 저해하고, 도파민 및 심장 노르에피네프린 레벨을 감소시키고, 티로신 히드록시실아제를 불활성화시킨다.
실험 절차 : 20 +/- 1g 무게의 수컷 C57B1/6 마우스를 사용한다(그룹당 6-10 마우스). 5일 동안 일일 40mg/kg 용량으로 MPTP를 복강 내 주입으로 투여한다. 대조군은 식염수를 주입한 처리되지 않은 나이브(naive) 마우스, 및 식염수를 주입한 MPTP 처리 마우스(약물은 처리되지 않음)이다. 약물 라사길린(0.15mg/kg) 및 프라미펙솔(0.12, 0.1 및 0.075mg/kg의 다른 용량)를 단독으로, 또는 라사길린 및 프라미펙솔의 3가지 고정 용량 조합으로 투여한다. 상기 고정 용량 조합은 0.15 mg/kg의 일정 용량의 라사길린 및 상기에 기재된 3가지 다른 용량의 프라미펙솔로 이루어져 있다. 두 약물을 저장 용액에서 함께 식염수로 용해시켜 최종 원하는 조합 용량을 얻는다. 상기 약물의 투여는, 매일 MPTP 투여 30분 전에 복강 내 투여를 한다다. 약물 처리는 12일 동안 계속된다. 실험 마지막에 마우스에서 얻은 죄우 선조체에서 도파민 및 그의 대사산물(디히드록시페닐 아세트산 및 호모바닐산)을 함께 측정하여 상기 약물 처리의 효과를 평가한다.
상기 연구에는 그룹당 각각 마우스 6-10 마리의 9 그룹을 사용한다.상기 마우스를 MPTP로 처리하여 파킨슨 모델을 유도하고, 라사길린 일정 용량 및 프라미펙솔 다양한 용량의 조합으로 처치한다. 대조군은 식염수를 주입한 나이브(naive) 처리되지 않는 마우스, 및 식염수를 주입한 MPTP 처리 마우스(약물 처리 없음)이다. 상기 그룹은 상기 표 4에 따라 처리한다. 테스트 스케쥴은 표 5에 나타나있다.
[표 5]
Figure 112014075742093-pct00005

도파민 및 대사물질의 HPLC 분석을 위한 샘플 제조
OMNI 인터내셔널의 OMNI Tip 균질화 킷트를 사용하여, 500㎕ 균질화 버퍼(0.1M perchloric acid, 0.02% EDTA 및 1% ETOH)에서 얼음상에서 선조체 조직 샘플을 균질화한다(intermediate speed, 3X 10 seconds with 5 seconds intervals). 상기 호모게네이트를 5분간 초음파처리하여 4℃에서 15분간 15,000RPM으로 원심분리한다. 상층액을 후레쉬 튜브로 옮겨 도파민 함량을 HPLC로 분석한다.
상기 실험의 결과는 도 2에 나타나있다. 나이브 마우스 뇌에서의 도파민 레벨을 100%로 하고, 식염수 처리한 MPTP-PD-마우스의 도파민 레벨을 0%로 정규화하였다. 상기 그래프는 식염수와 비교한 도파민 레벨에 대한 서로 다른 처리의 효과를 반영한다. 단일 요법일때 라사길린 및 프라미펙솔의 세 가지 용량의 효과는 매우 낮은 반면, 상기와 동일한 용량을 함유하는 조합일 때 매우 효과적이고, 주목할 만하며, 두 요소의 효과의 합계보다 더 현저히 효과적이어서, 상기 FDC가 매우 시너지 효과가 있다는 것이 분명히 나타난다. 상기 조합의 효과는 프라미펙솔 용량이 증가함에 따라 효과가 증가하여 용량 의존적인데, 상기 용량 반응은 프라미펙솔 단독을 용량을 증가시켰을 때의 효과에서의 용량반응보다 현저히 더욱 유의하다. 이로써, 라사길린을 첨가하면 단순한 부가적 효과보다 더 효과적이며 상기 보고된 증상에 조합의 시너지 효과가 강하다는 것을 암시한다.
따라서, 마우스 연구에서 분명히 나타난 바, 본 발명의 조합 생성물의 약물을, 단일 요법 일때 효과가 없거나 매우 낮은 효과를 나타내는 용량으로 고정 용량 조합으로 투여하였을 때, 이들 각각의 효과의 합계보다 더 큰 치료 효과를 나타내는데, 이는 이러한 시너지 효과가 아마도 이들의 상보적 생물학적 매카니즘에서 나온다는 것을 가리킨다. 만일 이것을 인간에게 적용시킨다면, 치료이하 복용량 또는 효과적인 단일요법으로 현재 사용하는 용량보다 낮은 용량에서, 마우스 연구에서 나타난 결과로 기대할 수 있는 바와 같은, 유의한 효과를 관찰할 수 있을 것이다.
실시예 3 : 건강한 지원자를 대상으로 한 임상 1상 약물 동력학적 연구
파마 투 비사는 금식을 한(fasted) 건강한 성인 지원자를 대상으로 하여, 단일 용량의 시중에서 구입가능한 즉시 방출 라사길린(아질렉트(Azilect), 1 mg), 시중에서 구입가능한 확장 방출 프라미펙솔(미라펙스 ER(Mirapex ER), 0.75mg), 상기 시중에서 구입가능한 약물 둘다, 및 파마 투 비 소유의 시중에서 구입가능한 단일요법 생성물과 동등한 용량의 라사길린(1 mg) 및 프라미펙솔(0.75 mg)의 확장 방출 조합 생성물을 포함한 4 암스(arms) 크로스오버 연구를 수행하였다.
단일 요법의 공동-투여 . 프라미펙솔 혈장 농도의 평가에서는, 프라미펙솔 약물동력학에 대하여 라사길린을 동시 투여시에 통계학적으로 유의한 효과가 나타나지 않았다. 미라펙스 ER 및 아질렉트를 동시 투여하였을 때 프라미펙솔 Cmax는 4% 감소하였고 AUCinf는 3% 증가하는 결과가 나왔다. 유사하게, 라사길린 약물동력학에 대하여 프라미펙솔을 동시 투여시에 통계학적으로 유의한 효과가 관찰되지 않았다. 미라펙스 ER을 동시 투여하였을 때 라시길린 Cmax 및 AUCinf는 각각 3% 및 4% 증가하였다(표 6).
단일 요법 동시-투여 대 조합 생성 물
상기 파마 투 비 소유의 확장 방출 생성물(FDC)은, 프라미펙솔에 대하여 미라펙스 ER을 아질렉트과 동시투여하였을 때 관찰된 것과는 다소 다른(통계학적으로 유의한) 약물동력학 프로파일을 보여주었다((Cmax는 15% 감소하였고 AUCinf는 10% 증가하였다(표6 및 도 3A-B).
[표 6]
Figure 112014075742093-pct00006
조합 생성물의 라사길린 성분의 약물동력학 프로파일은 다른 연구 암스(arms)에 사용된 제형(확장 방출 대 즉시 방출)과 다른 점을 보여주였다. 미라펙스 ER과 동시투여하였을 때의 아질렉트에 비하여 조합 생성물의 라사길린의 Cmax는 대략 95% 낮은 반면 AUCinf는 22% 더 낮았다.
이를 종합하여 보면, 본 연구는, 프라미펙솔 및 라사길린을 동시 투여하면 상기 두 약물의 약물동력학 프로파일에는 아무런 효과를 미치지 않고 상기 조합 생성물 제형은 미라펙스 ER과 유사하게 프라미펙솔을 전달한다는 것을 보여준다. 또한, 상기 조합 생성물 제형은 약물의 전체 방출(exposure)에 유의하게 영향을 미치지 않으며 라사길린 확장 방출을 이끌어낸다. 나아가, 상기 데이타는 약물 조합에 대한 유망한 안정성 프로파일을 시사한다.
실시예 4. 본 출원자의 고정 용량 조합 생성물 평가에 대한 임상 시험 IIB
본 출원자는 상기 조합 생성물이 장점이 있으면서 초기 파킨슨 병 환자에게 있어 좋은 안정성 프로파일을 보여주는 안전한(well-tolerated) 것이라는 것을 보여주고자 한다.
이에, 상기 요법의 안정성, 내약성(tolerability) 및 효능을 연구하고 부작용은 감소되면서 가장 높은 임상 효능을 나타내는 가장 낮은 용량이 무엇인지 확인하기 위하여, 플라시보에 대하여 3가지 용량의 파마 2b 조합 생성물을 비교하는 용량-범위 연구(dose-ranging study)를 실시한다.
첫번째 목표는 3가지 다른 용량의 조합 생성물의 효능, 안정성 및 내약성을 평가하는 것이고, 두번째 목표는 수면, 기분 및 삶의 질(QOL)에 대한 조합 생성물의 효과를 평가하는 것이다.
연구 플랜. 출원인의 연구는 임상 IIB 상이고, 무작위이며, 이중 맹검(double blind)이고, 플라시보로 컨트롤하고, 평행 그룹(parallel groups)이며, 다중심(multi-centre)인, 3가지 조합 용량의 용량-범위 연구이다. 각 성분의 용량은, 초기 단계 파킨슨 병을 가진 환자를 치료하는데 흔히 사용되는 용량보다 낮은 용량이 사용된다. 상기 연구 집단은 초기 단계 파킨슨 병 환자 지원자 200명을 포함하는데(Parkinson's disease diagnosis consistent with UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria and Modified Hoehn and Yahr staging < 3), 이들은 약 USA 40개 지역 및 이스라엘 5개 지역의 총 45 지역의 지역 및 대학병원에서 모집한다.
환자 지원자를 무작위로 4가지 치료그룹 중 하나(그룹당 50명)에 할당하고; 라사길린 용량은 0.1 mg 내지 0.75mg 사이로 다양하고 프라미펙솔의 용량은 0.1 내지 0.6mg사이인 조합 생성물 세 가지 용량 중 하나, 또는 상응하는 플라시보를 준다.
모든 치료는 매일 거의 일정한 시간인 아침식사 전 아침에 하루 한번 경구 투여한다.
상기 연구는 3 가지 단계로 나눈다 : 스크리닝 단계(최대 4주), 치료 및 유지 단계(12주) 및 추가 안정성 단계(2주).
얻은 결과를 측정한다: 1차 종료시의 효능은 기준선에서 마지막 방문(12주)까지의 총 UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale) 스코어(파트 II- 일상 생활의 활동 및 III- 운동 평가의 합으로 정의되며, 스코어는 0 에서 160 사이이다)의 변화이다. 2차 종료는 기준선에서 12주까지의 UPDRS 변화로, 일상생활의 활동(activity of daily life (ADL)), 운동 서브-스코어, 벡 우울척도-II(Beck Depression Inventory®-II (BDI-II)), 파킨슨 병 질문지 39(PDQ39), 및 환자 및 연구자의 전반적 임상 인상(Clinical Global Impression (CGI))가 포함된다. 안정성은 보고된 부작용(빈도 및 발생정도) 및 수면, 주간 졸림증, 우울, 자살경향, 충동 조절 행동의 등급 평가로 측정하였다. 내약성은 환자가 치료 할당에 대한 시험 완료여부의 퍼센트로 측정한다. 12 주 시험에 걸쳐 UPDRS 측정 및 임상 안정성 평가가 매 2-4주마다 이루어진다. 효능에 대한 첫번째 분석은 MMRM(a mixed model repeated measures)를 사용하여 플라시보에 대한 활성 용량 그룹을 비교하는 것이다.

Claims (25)

  1. 고정된 용량의 프라미펙솔 및 라사길린의 조합 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물로,
    상기 조합에서 상기 프라미펙솔은 0.05mg 내지 1.0mg, 그리고 상기 라사길린은 0.05mg 내지 1.0mg으로 포함되나, 상기 프라미펙솔의 용량은 상기 라사길린의 용량보다 적은 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 프라미펙솔 대 라사길린의 몰 비는 1:1.1 내지 1:20, 1:1.1 내지 1:10, 1:1.1 내지 1:5, 1:1.1 내지 1:3 또는 1:1.1 내지 1:2의 범위에서 선택되는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 고정된 용량 조합은 0.1mg 내지 0.6mg의 프라미펙솔 및 0.1mg 내지 0.75mg의 라사길린을 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 프라미펙솔 및 라사길린은 연장 방출용으로 제형화되는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제형은 단일체 매트릭스; 정제; 캡슐 또는 사켓; 또는 생분해성 폴리머 기재의 데폿(depot) 시스템인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 정제는 이중- 또는 다중층 정제, 매트릭스 정제, 붕해정, 용해정, 및 츄어블정으로부터 선택되고; 그리고
    상기 캡슐 또는 사켓은 그래뉼, 그레인, 비드, 또는 펠렛으로 충진된 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 생분해성 폴리머는 폴리(D,L-락타이드) (PLA), 폴리글리콜리드 (PGA), 및 폴리(D,L-락타이드-co-글리코리드) (PLGA)로부터 선택되는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 조성물은 연장 방출 펠렛을 포함하며,
    상기 연장 방출 펠렛은
    (i) 불활성 펠렛 코어;
    (ii) 프라미펙솔, 라사길린 또는 프라미펙솔 및 라사길린 둘다, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 활성 물질을 포함하는, 상기 펠렛 코어를 코팅하는 약물층;
    (iii) 상기 약물층을 코팅하는 연장 방출 코팅층을 포함하는, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 연장 방출 펠렛은 상기 약물층을 코팅하는 분리 또는 보호하는 서브-코팅층을 추가로 포함하며, 상기 연장 방출 코팅층은 상기 서브 코팅 층을 코팅하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 서브-코팅층은 적어도 하나의 결합제 및 필름 형성 폴리머를 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 서브-코팅층은 활택제를 추가로 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 연장 방출 코팅층은 하기를 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물:
    (i) 적어도 하나의 pH-비의존적 폴리머, 이 경우 상기 연장 방출 펠렛은 pH-비의존적인 인 비트로 방출 특성을 가지며;
    (ii) 적어도 하나의 pH-비의존적 폴리머, 친수성 방출 조절 폴리머, 및 활택제; 또는
    (iii) pH-의존적 장용 코팅 폴리머 및 pH-비의존적 폴리머의 혼합물로, 이 경우 상기 연장 방출 펠렛은 7.4까지의 pH 수치에서 제로 오더(order)에 근접한 인 비트로 방출 특성을 가짐.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 (i)의 연장 방출 코팅층은 포어-형성 물질을 추가로 포함하며, 그리고,
    상기 (ii)의 연장 방출 코팅층은 소수성 또는 친수성 가소제를 추가로 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 연장 방출 코팅층은 하기를 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물:
    (i) 적어도 하나의 pH-비의존적 폴리머, 이 경우 상기 연장 방출 펠렛은 인비트로에서 pH-비의존적 방출 특성을 가지며;
    (ii) 적어도 하나의 pH-비의존적 폴리머, 친수성 방출 조절 폴리머, 및 활택제; 또는
    (iii) pH-의존적 장용 코팅 폴리머 및 pH-비의존적 폴리머의 혼합물, 이 경우 상기 연장 방출 펠렛은 7.4까지의 pH 수치에서 제로 오더(order)에 근접한 인 비트로 방출 특성을 가짐.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 (i)의 연장 방출 코팅층은 포어-형성 물질을 추가로 포함하며, 그리고,
    상기 (ii)의 연장 방출 코팅층은 소수성 또는 친수성 가소제를 추가로 포함하는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    (i) 상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈(HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오즈(HPC), 미세결정 셀룰로오즈, 또는 이들의 조합이고; 그리고
    (ii) 상기 필름 형성 폴리머는 PVP, HPMC, HPC, 미세결정 셀룰로오즈, 또는 이들의 조합인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제 12 항 또는 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활택제는 탈크, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 이들의 조합인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  19. 제 13 항 또는 제 15 항에 있어서,
    (i) 상기 pH-비의존적 폴리머는 에틸 셀룰로오즈; 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드, 1:2:0.2 (몰비) 공중합체; 에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드, 1:2:0.1 (몰비) 공중합체; 에틸아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트, 2:1 (몰비) 공중합체, 또는 이들의 조합이고,
    (ii) 상기 pH-의존적 장용 코팅 폴리머는 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트, 1:2 (몰비) 공중합체; 메타크릴산 및 에틸아크릴레이트 1:1 (몰비) 공중합체; 폴리비닐 알콜-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체; 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP); 알기네이트; 카르복시메틸셀룰로오즈, 또는 이들의 조합이고; 그리고
    (iii) 상기 친수성 방출 조절 폴리머는 HPMC, HPC, PVP, PEG, 또는 이들의 조합인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제 14 항 또는 제 16 항에 있어서,
    (i) 상기 포어-형성 물질은 PVP, PEG, HPMC, HPC, 메틸셀룰로오즈, 1,2-프로필렌 글리콜, 락토즈, 수크로즈, 탈크, 또는 이들의 조합이고;
    (ii) 상기 가소제는 디부틸 세바케이트; 디부틸 프탈레이트; 시트레이트 에스테르; 프로필렌 글리콜; 폴리(알킬렌 옥시드); 또는 이들의 조합인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 시트레이트 에스테르는 트리에틸시트레이트 또는 트리아세틴이고; 그리고
    상기 폴리(알킬렌 옥시드)는 PEG, 폴리(프로필렌 글리콜), 및 폴리(에틸렌/프로필렌 글리콜)로부터 선택되는 것인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서, 상기 연장 방출 펠렛은
    (i) 불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서 PVP 및 활택제로서 초미세 탈크와 혼합된 상기 활성 물질을 포함하는 약물층; 및 pH-비의존적 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 및 포어 형성 물질로서 PEG를 포함하는 연장 방출 (ER) 코팅층을 포함하며,
    상기 필름 형성 폴리머/결합제 양은 상기 전체 약물층 중량의 90% 까지, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 20%이며; 상기 활택제의 양은 상기 전체 약물층 중량의 30% 까지, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%이며; 상기 pH-비의존적 폴리머의 양은 상기 전체 ER 코팅층 중량의 50% 내지 90%, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 10% 내지 30%이며; 상기 포어 형성 물질의 양은 상기 전체 ER 코팅층 중량의 1% 내지 20%, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%이고; 또는
    (ii) 불활성 펠렛 코어; 필름-형성 폴리머/결합제로서 PVP 및 활택제로서 초미세 탈크와 혼합된 상기 활성 물질을 포함하는 약물층; 필름 형성 폴리머로서 PVP를 포함하는 분리/보호 서브 코팅층; 및 pH-비의존적 폴리머로서 에틸셀룰로오즈, 포어 형성 물질로서 PEG, 및 활탁제로서 초미세 탈크를 포함하는 ER 코팅층을 포함하며,
    상기 약물층 중의 상기 필름 형성 폴리머/결합제 양은 상기 전체 약물층 중량의 90% 까지, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 20%이며; 상기 약물층 중의 상기 활택제의 양은 상기 전체 약물층 중량의 30% 까지, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%이며; 상기 서브 코팅층 중의 상기 필름 형성 폴리머의 양은 상기 전체 서브 코팅층 중량의 100% 까지, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.5% 내지 20%이며; 상기 pH-비의존적 폴리머의 양은 상기 전체 ER 코팅층 중량의 50% 내지 90%, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 10% 내지 30%이고; 상기 포어 형성 물질의 양은 상기 전체 ER 코팅층 중량의 1% 내지 20%, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%이고; 그리고 상기 ER 코팅층 중의 상기 활택제의 양은 상기 전체 ER 코팅층 중량의 0.1% 내지 20%, 또는 상기 전체 펠렛 중량의 0.1% 내지 10%인, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  23. 제 9 항에 있어서,
    상기 연장 방출 펠렛은 하나 이상의 적절한 부형제와 혼합되어 캡슐내에 충진되거나 또는 정제로 압축되며,
    상기 캡슐 또는 정제는, 프라미펙솔을 포함하는 연장 방출 펠렛 및 라사길린을 포함하는 연장 방출 펠렛, 또는 프라미펙솔 및 라사길린 둘다를 포함하는 연장 방출 펠렛을 포함하는, 파킨슨 병 치료용 약제학적 조성물.
  24. 하기 단계를 포함하는, 고정 용량의 프라미펙솔 및 라사길린의 조합, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 연장 방출 제형을 제조하는 방법:
    (i) 프라미펙솔, 라사길린 또는 프라미펙솔 및 라사길린 둘다 포함하는 활성 물질을, 선택적으로 결합제 또는 활택제와 적절히 혼합하여 적절한 용매 시스템에 용해시켜 균질한 서스펜젼을 제조하는 단계;
    (ii) (i)에서 얻은 상기 서스펜젼으로 불활성 펠렛을 코팅하는 단계;
    (iii) 선택적으로, (ii)에서 얻은 라사길린이 탑재된 펠렛, 프라미펙솔이 탑재된 펠렛 또는 프라미펙솔 및 라사길린 둘다 탑재된 펠렛을 절연/보호 서브 코팅층으로 코팅하는 단계;
    (iv) (ii) 또는 (iii)에서 얻은 펠렛을 상기 프라미펙솔 및 라사길린의 연장 방출을 가능하게 하는 연장 방출 코팅층으로 코팅하여, 상기 연장 방출 제형을 얻는 단계;
    (v) 선택적으로, (iv)에서 얻은 코팅된 펠렛을 적절한 부형제와 혼합하는 단계; 및
    (vi) 상기 연장 방출 제형을 캡슐에 충진하거나 또는 상기 연장 방출 제형을 정제로 압축시키는 단계로, 상기 캡슐 또는 정제는 프라미펙솔-탑재 펠렛 및 라사길린-탑재 펠렛을 1:1.1 내지 1:20, 1:1.1 내지 1:10, 1:1.1 내지 1:5, 1:1.1 내지 1:3 또는 1:1.1 내지 1:2에서 선택되는 범위의 비로 포함하거나; 또는 상기 캡슐 또는 정제는 1:1.1 내지 1:20, 1:1.1 내지 1:10, 1:1.1 내지 1:5, 1:1.1 내지 1:3 또는 1:1.1 내지 1:2에서 선택되는 범위의 몰 비로 프라미펙솔 및 라사길린 둘다가 탑재된 펠렛을 포함하며,
    상기 단계에 의해 프라미펙솔 및 라시길린의 고정 용량 조합의 연장 방출 제제가 수득됨.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 불활성 펠렛은 불활성 난퍼레일(nonpareil) 씨드인, 방법.
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