ES2885437T3 - Formulación de combinación de tesofensina y metoprolol - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende a. una primera composición que comprende una composición de liberación prolongada (ER) de un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado entre metoprolol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b. una segunda composición que comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de tesofensina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c. una tercera composición que comprende una composición de liberación inmediata (IR) de un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado entre metoprolol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulación de combinación de tesofensina y metoprolol

Campo técnico

La presente descripción se refiere a una nueva formulación de liberación controlada que comprende los compuestos activos tesofensina y un betabloqueante, tales como el metoprolol o carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Antecedentes

En las últimas décadas, la prevalencia de la obesidad ha aumentado en prácticamente todas las poblaciones étnicas, raciales y socioeconómicas, en ambos sexos y en todos los grupos de edad. La obesidad está asociada con un riesgo significativamente elevado de diabetes, especialmente de diabetes tipo 2, enfermedad cardíaca coronaria, hipertensión y muchas otras enfermedades graves, así como con la mortalidad global por todas estas causas. Por tanto, la reducción de peso es fundamental para el paciente obeso. Por consiguiente, hay motivación por el desarrollo de tratamientos nuevos y alternativos para el tratamiento de la obesidad.

Tesofensina, es decir [(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-diclorofenil)-2-(etoximetil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano], descrita por primera vez en el documento WO 97/30997, es un inhibidor triple de la recaptación de monoaminas en desarrollo para el tratamiento de la obesidad.

La tesofensina produce efectivamente una pérdida de peso en individuos obesos de aproximadamente el doble de la que se observa con los medicamentos contra la obesidad comercializados actualmente. Los resultados de los estudios clínicos con tesofensina también mostraron que el compuesto tiene un buen perfil de seguridad y es bien tolerado. Sin embargo, aunque no se observaron eventos adversos cardiovasculares clínicamente relevantes o cambios en la presión arterial o el pulso, se midieron algunos efectos cardiovasculares con ligeros aumentos en la frecuencia cardíaca y tendencias en la presión arterial. Aunque efectos tan pequeños no tienen un riesgo inmediato para el paciente, se han planteado algunas preocupaciones médicas y regulatorias basadas en estudios observacionales, que incluso pequeños cambios en los parámetros cardiovasculares pueden tener implicaciones a largo plazo en la evaluación de beneficio/riesgo de los pacientes.

Los datos preclínicos y clínicos sugieren que la supresión del apetito es un mecanismo importante por el cual la tesofensina ejerce su fuerte efecto reductor de peso. En particular, se ha demostrado que la fuerte respuesta hipofágica (es decir, menos apetito, disminución de la alimentación) al tratamiento con Tesofensina está relacionada con la estimulación central de la neurotransmisión noradrenérgica y dopaminérgica. Sin embargo, el modo de acción simpaticomimético de la tesofensina también puede asociarse con la frecuencia cardíaca y la presión arterial elevadas que se observan en entornos clínicos.

Los betabloqueantes (p-bloqueantes, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, antagonistas beta, antagonistas betaadrenérgicos, antagonistas de los beta-adrenoreceptores o antagonistas de los receptores beta adrenérgicos) son una clase de fármacos que se utilizan típicamente para el tratamiento de las arritmias cardíacas, protegiendo el corazón de un segundo ataque cardíaco (infarto de miocardio) después de un primer ataque cardíaco (prevención secundaria) y, en ciertos casos, hipertensión. Los betabloqueantes también son bien conocidos por su efecto reductor de la frecuencia cardíaca.

Gondoni, LA y col., 2003, Metabolismo nutricional y enfermedades cardiovasculares, 13, 4, 232-237, se relaciona con el efecto del tratamiento crónico con betabloqueantes sobre el gasto energético en reposo en pacientes hipertensos obesos durante un programa de entrenamiento físico y de bajas calorías.

Metoprolol, es decir, 1-(lsopropilamino)-3-[4-(2-metoxietil)-fenoxi]-propan-2-ol, de marca con varios nombres comerciales, es un bloqueador selectivo del receptor p1 (adrenérgico) normalmente utilizado en el tratamiento de diversos trastornos del sistema cardiovascular, y en particular la hipertensión.

El documento WO 2007/097770 describe la producción de pastillas de succinato de metoprolol de liberación controlada.

El documento US 7.959.947 describe pastillas de liberación controlada de metoprolol.

Carvedilol ((±)-[3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil][2-(2-metoxifenoxi)etil]amina) es un bloqueador alfa y beta mixto, es decir, no selectivo. Se comercializa con varios nombres comerciales y se utiliza tradicionalmente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) leve a grave y la presión arterial alta.

El documento WO 2009/080693 sugiere el tratamiento de la obesidad mediante la combinación de tesofensina y metoprolol.

El documento WO 2013/120935 describe el tratamiento de la obesidad mediante la co-administración de tesofensina y metoprolol para mejorar la elevación de la presión arterial o el aumento de la frecuencia cardíaca inducidos por fármacos.

Bentzen, BH y col., 2013, Obesidad, 21, 5, 985-992, describe el uso combinado de tesofensina y metoprolol para prevenir los efectos secundarios cardiovasculares de la tesofensina,

La vida media sérica de la tesofensina es de nueve días (Bara-Jimenez W, Dimitrova T, Sherzai A, Favit A, Mouradian MM, Chase TN (2004). «Efecto del inhibidor de la recaptación de monoaminas NS 2330 en la enfermedad de Parkinson avanzada». Mov Disord 19 (10): 1183-6.). En comparación, la vida media de los betabloqueantes es bastante corta con metoprolol en el orden de 3-4 horas y carvedilol aproximadamente de 7 a 10 horas. Por tanto, es probable que la administración diaria simultánea de estos dos fármacos induzca elevadas fluctuaciones en los niveles séricos del betabloqueante y una ausencia temporal potencialmente recurrente de la eficacia terapéutica del betabloqueante. Resumen

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

La presente solicitud de patente se refiere a una composición farmacéutica que comprende

a. una primera composición que comprende una composición de liberación prolongada de un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de un betabloqueante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b. una segunda composición que comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

c. una tercera composición que comprende una composición de liberación inmediata de un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de un betabloqueante o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica es eficaz para tratar la obesidad sin provocar el aumento no deseado de la frecuencia cardíaca y la presión arterial que se observa para el tratamiento con tesofensina sola. Los perfiles de liberación de los tres componentes de las composiciones farmacéuticas se eligen cuidadosamente para prevenir los efectos secundarios mientras se mantiene la eficacia terapéutica de la tesofensina.

El betabloqueante se puede seleccionar, por ejemplo, de metoprolol, carvedilol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La segunda composición puede ser un primer recubrimiento aplicado a la primera composición.

La tercera composición puede ser un segundo recubrimiento aplicado al primer recubrimiento.

La primera composición se puede recubrir con un recubrimiento que comprende la segunda y la tercera composición. La primera composición puede constituir un núcleo de comprimido recubierto con un recubrimiento que comprende la segunda y tercera composición. Alternativamente, la primera composición puede comprender un núcleo de comprimido recubierto con un primer recubrimiento que comprende la segunda composición, en el que la primera capa está recubierta con un segundo recubrimiento que comprende la segunda composición.

En algunas realizaciones de la presente descripción, la primera composición comprende pastillas que comprenden: a. un núcleo de pastilla inerte;

b. una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c. una capa de liberación controlada sobre el mismo.

El núcleo inerte puede comprender esferas de azúcar recubiertas con una subcapa de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófobo plastificado con un plastificante hidrófilo e hidrófobo; la capa de fármaco comprende API y un aglutinante; la capa de liberación controlada comprende un recubrimiento de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófobo plastificado con un plastificante hidrófilo e hidrófobo, y en el que las pastillas se mezclan con una mezcla de formación de comprimidos final, por ejemplo, que comprende una mezcla en polvo de uno o más de rellenos, desintegrantes, deslizantes y/o lubricantes.

En una realización de la presente descripción, el polímero de recubrimiento de película hidrófobo comprende etilcelulosa, el plastificante hidrófilo comprende polietilenglicol, el plastificante hidrófobo comprende sebacato de dibutilo, el API es succinato de metoprolol, el aglutinante comprende povidona y la mezcla en polvo comprende STARLAC (un excipiente que contiene un 85 % de monohidrato alfa-lactosa y un 15 % de almidón de maíz blanco) (MEGGLE Group, Alemania), SYLOID (sílice) (WR Grace & Co.), crospovidona y estearato de magnesio.

En otra realización de la presente descripción, la capa de liberación prolongada comprende una mezcla de los siguientes componentes:

a. un copolímero de etilacrilato/metilmetacrilato,

b. un tensioactivo, y

c. fumarato estearil de sodio,

en la que la capa de liberación controlada se ha depositado a partir de un líquido que contiene agua y la cantidad del copolímero de etilacrilato/metilmetacrilato en el recubrimiento de la película está en el intervalo del 80-99,5 % (w/w). La composición puede estar en forma de forma de dosificación farmacéutica, tal como un comprimido o una cápsula. Un comprimido puede comprender una capa de película cosmética externa.

En otro aspecto de la presente descripción, la composición es para uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio de la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad.

En otro aspecto más, la presente descripción se refiere al uso de la composición como se describe en esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad. El trastorno asociado a la obesidad puede ser un trastorno o afección seleccionada del grupo que consiste en diabetes tipo 2, pre-diabetes, diabetes tipo 1 (diabetes mellitus), síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad inducida por fármacos, trastornos por sobrealimentación, bulimia nerviosa, trastorno por atracón, sobrealimentación compulsiva, alteración de la regulación del apetito, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

En una realización de la presente descripción, el trastorno o afección asociada a la obesidad es la diabetes tipo 2. En una realización de la presente descripción, el trastorno o afección asociada a la obesidad es la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

En otro aspecto de la presente descripción, la composición es para uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio de la diabetes, preferentemente diabetes de tipo 2.

En otro aspecto de la presente descripción, la composición es para su uso en un procedimiento de tratamiento, prevención o alivio de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y/o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

En otro aspecto de la presente descripción, la composición es para su uso en un procedimiento de disminución grasa hepática y/o adiposidad visceral.

Preferentemente la composición se administra una vez al día.

Descripción de los Dibujos

Figura 1: perfil de disolución calculado de metoprolol durante 24 horas utilizando un aparato de tipo II de la USP, paleta giratoria, con 900 ml de tampón fosfato a pH 7.4, 37 °C ajustado a una velocidad de rotación de 75 rpm.

Figura 1A: perfil de disolución calculado para comprimido con 25 mg de metoprolol IR y 100 mg de metoprolol ER. Figura 1B: Perfil de disolución calculado para comprimido con 10 mg de metoprolol IR y 100 mg de metoprolol ER. Figura 2: secciones transversales esquemáticas de comprimidos con fases de betabloqueante ER (A), betabloqueante IR (B) y tesofensina (C).

Figura 2A: un comprimido de tres capas con un núcleo de betabloqueante ER y dos recubrimientos de betabloqueante IR y tesofensina.

Figura 2B: como en 2A pero con el orden de los recubrimientos al revés.

Figura 2C: Un comprimido de dos capas con un núcleo de betabloqueante ER y una capa de betabloqueante IR y tesofensina.

Figura 2D: un comprimido de una capa con esferas/pastillas de betabloqueante ER en una matriz de unión que comprende betabloqueante IR y tesofensina.

Figura 3: liberación de comprimidos ER de Metoprolol de Metoprolol 100 mg ER con película de Tesofensina/Metoprolol aplicada (ejemplo 7) y comprimidos ER de Metoprolol de 100 mg con películas separadas de Tesofensina y Metoprolol IR aplicadas (ejemplo 6).

Figura 4: el perfil de disolución esperado para Carvedilol en un producto farmacéutico que comprende 80 mg de Carvedilol de liberación prolongada y 20 mg de Carvedilol de liberación inmediata.

Definiciones

Liberación prolongada - ER - también conocida como liberación sostenida [SR], liberación prolongada [ER, XR, XL], y liberación controlada [CR], es un mecanismo que se utiliza en las pastillas o comprimidos para disolver un fármaco a lo largo del tiempo con el fin de que se libere de forma más lenta y estable en el torrente sanguíneo.

Liberación inmediata - IR. El fármaco se libera (disuelve) inmediatamente después de la ingestión.

Descripción detallada

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

En esta invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden dos fases diferentes de un betabloqueante y una fase de tesofensina. Una fase del betabloqueante es una fase de liberación prolongada y la otra fase es una fase de liberación inmediata.

El betabloqueante puede ser, por ejemplo, metoprolol o carvedilol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos incluyen las sales de fosfato, succinato, maleato, sulfato, glutarato, lactato, benzoato y mandelato. El perfil de bio-disolución in vitro (según lo determinado por el aparato de tipo II de la USP, paleta giratoria, con 500 ml de tampón fosfato a pH 7.4, 37 °C ajustado a una velocidad de rotación de 50 rpm) del betabloqueante es preferentemente el siguiente:

Por ejemplo, el perfil de bio-disolución in vitro combinado de metoprolol tiene preferentemente un perfil de disolución que se encuentra dentro de uno o más de los siguientes intervalos de liberación para diferentes proporciones IR:ER de metoprolol en varios puntos de tiempo (según lo determinado por el aparato de tipo II de la USP, paleta giratoria, con 900 ml de tampón fosfato a pH 7.4, 37 °C ajustado a una velocidad de rotación de 75 rpm).

En general, la tesofensina de la composición se disuelve en %-1 hora. El perfil de disolución in vitro con tesofensina en las condiciones anteriores es al menos el 80 % del API en 45 minutos.

Muchos factores fisiológicos influyen tanto en el tiempo de tránsito gastrointestinal como en la liberación de un fármaco desde una forma de dosificación de liberación controlada y, por lo tanto, influyen en la absorción del fármaco en la circulación sistémica. Una forma de dosificación de liberación sostenida debería liberar el betabloqueante a una velocidad controlada de modo que la cantidad de ingrediente activo disponible en el cuerpo para tratar la afección se mantenga a un nivel relativamente constante durante un período de tiempo prolongado. La liberación de un ingrediente activo de una forma de dosificación de liberación controlada generalmente se controla mediante difusión a través de un recubrimiento.

Asimismo, es importante que parte del betabloqueante se libere rápidamente para que se alcance rápidamente un nivel terapéuticamente eficaz del betabloqueante.

Tesofensina

La composición farmacéutica descrita en esta invención comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado entre tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Tesofensina [(1R,2R,3S,5S)-3-(3,4-diclorofenil)-2-(etoximetil)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano] es un inhibidor de la recaptación de monoaminas (IRM) de triple de acción central con actividad inhibidora intrínseca sobre la función transportadora de noradrenalina, serotonina y dopamina. Cuando se corrige el placebo y los efectos de la dieta, el tratamiento a largo plazo con Tesofensina produce una pérdida de peso de aproximadamente un 10 % en pacientes obesos, que es el doble de lo que se logra con los fármacos contra la obesidad comercializados actualmente.

La estructura química de Tesofensina es

Los datos preclínicos y clínicos sugieren que la supresión del apetito es un mecanismo importante por el cual la Tesofensina ejerce su potente efecto reductor de peso. Además, también se ha demostrado que la Tesofensina aumenta el gasto energético nocturno en seres humanos. Estos hallazgos se han corroborado y ampliado recientemente en entornos preclínicos, lo que demuestra que la Tesofensina induce una pérdida de peso sólida y sostenida en un modelo de rata de obesidad inducida por la dieta (DIO) en la que la reducción duradera del peso corporal es causada por la supresión del apetito con un aumento gradual del gasto energético. En particular, el efecto hipofágico de Tesofensina en ratas DIO depende críticamente de la actividad estimulada de los receptores adrenérgicos a l y de una función del receptor D1 de dopamina menos extendida, lo que indica que la mejora de la neurotransmisión central noradrenérgica y dopaminérgica constituye importantes mecanismos subyacentes al sólido efecto supresor del apetito de Tesofensina.

En general, el tratamiento crónico con Tesofensina se asocia con eventos adversos menores y con efectos cardiovasculares mínimos, lo que sugiere que la Tesofensina generalmente puede ser un tratamiento a largo plazo bien tolerado para la obesidad. Sin embargo, se han informado aumentos de la frecuencia cardíaca dependientes de la dosis y aumentos significativos de la presión arterial en individuos obesos. Las implicaciones a largo plazo de tales efectos cardiovasculares inducidos por tesofensina no se conocen y potencialmente pueden desempeñar un papel en la evaluación de beneficio/riesgo de pacientes tratados con Tesofensina.

Betabloqueantes

La presente descripción implica el uso de betabloqueantes. El betabloqueante puede ser cualquier betabloqueante convencional conocido en la técnica. Preferentemente, el fármaco betabloqueante se selecciona de los siguientes grupos de compuestos, cuyos grupos de compuestos son conocidos en la técnica y pueden estar disponibles comercialmente con diferentes nombres comerciales, o pueden obtenerse como se describe en la bibliografía. Betabloqueantes no selectivos

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante es un betabloqueante no selectivo. Los ejemplos de betabloqueantes no selectivos incluyen alprenolol, amosulalol, bucindolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante se selecciona del grupo que consiste en alprenolol, amosulalol, bucindolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Betabloqueantes beta 1 selectivos

En otra realización de la presente descripción, el betabloqueante es un betabloqueante beta 1 selectivo.

Ejemplos de betabloqueantes beta 1 selectivos incluyen acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, landiolol, metoprolol y nebivolol.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante se selecciona del grupo que consiste en acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, landiolol, metoprolol, nebivolol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización particular de la presente descripción, el betabloqueante es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Bloqueadores alfa y beta mixtos

En otra realización adicional de la presente descripción, el betabloqueante es un bloqueador alfa y beta mixto.

Los ejemplos de bloqueadores alfa y beta mixtos incluyen carvedilol, celiprolol y labetalol.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante se selecciona del grupo que consiste en carvedilol, celiprolol, labetalol y sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una realización particular de la presente descripción, el betabloqueante es carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Betabloqueantes beta 2 selectivos

En otra realización más de la presente descripción, el betabloqueante es un betabloqueante beta 2 selectivo.

Un ejemplo de un betabloqueante beta 2 selectivo es la butaxamina.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante es butaxamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Sales farmacéuticamente aceptables

Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos tales como el clorhidrato, el bromhidrato, el nitrato, el perclorato, el fosfato, el sulfato, el formiato, el acetato, el aconato , el ascorbato, el bencenosulfonato, el benzoato, el cinamato, el citrato, el embonato, el enantato, el fumarato, el glutamato, el glicolato, el lactato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metanosulfonato, el naftaleno-2-sulfonato, el ftalato, el salicilato, el sorbato, el estearato, el succinato, el tartrato, el tolueno-p-sulfonato y similares. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un API incluyen, sin limitación, el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, la colina, la lisina y la sal de amonio, y similares, de un API que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.

En el contexto de esta descripción, las «sales de onio» de los compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las «sales de onio» preferidas incluyen las sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil-onio y las sales de cicloalquilalquil-onio.

En una realización de la presente descripción, la tesofensina se selecciona de la base libre, la sal de citrato y la sal de tartrato.

Las sales de metoprolol farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen cualquiera de las sales mencionadas en este documento y preferentemente incluyen las sales de tartrato, succinato, fumarato o benzoato y especialmente la sal succinato. También se puede usar el enantiómero S de metoprolol o una sal del mismo, particularmente la sal benzoato o la sal sorbato.

Factores de similitud

El factor de similitud (f2) es un procedimiento reconocido para la determinación de la similitud entre los perfiles de disolución de una referencia y un compuesto de prueba. El factor de similitud (f2) es una transformación logarítmica de la suma del error al cuadrado. El factor de similitud (f2) es 100 cuando los perfiles de prueba y de referencia son idénticos y se acerca a cero a medida que aumenta la disimilitud. El factor de similitud también se ha adaptado para aplicarse a la determinación de la similitud entre los perfiles de disolución de un compuesto de referencia y de prueba en lo que se refiere a formulaciones de liberación modificada, tales como las ejemplificadas en esta invención.

El factor de similitud f2 ha sido adoptado en las pautas SUP AC y por las pautas de la FDA sobre pruebas de disolución de formas farmacéuticas de liberación inmediata (Guía de la FDA para la industria, Prueba de disolución de formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata, FDA, (CDER), agosto de 1997 (Dissolution Tech. 4, 15-22, 1997)).

Preferentemente, la composición farmacéutica tiene un perfil de disolución in vitro de betabloqueante generado usando el aparato de tipo II de la USP, procedimiento de paleta giratoria como se describe en esta invención con un factor de similitud (f2) entre 50 y 100 cuando se calcula usando uno de los ejemplos de la Figura 1 o la Figura 3 como perfil de referencia.

Cantidades y proporciones de API

La relación entre el betabloqueante de liberación prolongada, tal como el metoprolol, y el betabloqueante de liberación inmediata puede ser 75-95:25-5. Adecuadamente, el betabloqueante, tal como el metoprolol, en una forma de dosificación es aproximadamente una relación 80:20 de liberación prolongada a cantidades de liberación inmediata. En otra realización de la presente descripción, el betabloqueante, tal como metoprolol, se encuentra en una relación aproximada 90:10 o 100:10 de cantidades de liberación prolongada a inmediata. En otra realización más de la presente descripción, la relación es aproximadamente 80:20 o 75:25. Explicado de manera diferente, para la forma de dosificación unitaria, tal como un comprimido, que contiene 125 mg de betabloqueante, tal como metoprolol, el betabloqueante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg en la fase de liberación prolongada y aproximadamente 25 mg en la fase de liberación inmediata. Para una forma de dosificación unitaria que comprende 110 mg de betabloqueante, tal como metoprolol, el betabloqueante ER puede estar presente en una cantidad de 100 mg y el betabloqueante IR puede estar presente en una cantidad de 10 mg. Por ejemplo, en una realización de la presente descripción, las relaciones de liberación prolongada a la fase de liberación inmediata representan la cantidad proporcional de cada capa en una forma de dosificación de dos capas. En otra realización de la presente descripción, las relaciones representan la cantidad de metoprolol en el componente intragranular de liberación prolongada frente al componente extragranular de liberación inmediata de una forma de dosificación de una sola capa. Las raciones y cantidades mencionadas en el párrafo actual se aplican bien al metoprolol como betabloqueante.

Preferentemente, una forma de dosificación comprende una cantidad de betabloqueante, tal como metoprolol, ER de 25-200 mg de API, tal como 50-200 mg de API, preferentemente 50-150, tal como 75-125, por ejemplo aproximadamente 80 mg o aproximadamente 100 mg.

Otros betabloqueantes pueden requerir dosificaciones más bajas. En este caso, una forma de dosificación puede comprender una cantidad de betabloqueante, tal como carvedilol, ER de 10-100 mg de API, tal como 20-100 mg de API, preferentemente 30-80, por ejemplo aproximadamente 20 mg, 40 mg o aproximadamente 80 mg.

La cantidad de tesofensina por forma de dosificación (en la segunda composición) es generalmente de 0,1-1 mg API, preferentemente 0,2-0,8 mg, por ejemplo 0,25-0,75 mg, tal como 0,4-0,6 mg por ejemplo aproximadamente 0,25 mg, 0,5 mg o 0,75 mg.

La cantidad de betabloqueante, tal como metoprolol, IR por forma de dosificación puede ser de 5-100 mg API, por ejemplo 50-80 mg, preferentemente 10-75 mg, tal como 10-50 mg, tal como 20-30 mg o 10-20 mg, por ejemplo aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg o aproximadamente 25 mg.

Por tanto, una forma de dosificación puede comprender 50-200 mg de betabloqueante ER, tal como metoprolol, 5-50 mg de betabloqueante IR, tal como metoprolol y 0,1-1,5 mg de tesofensina; por ejemplo, 75-125 mg de betabloqueante ER, tal como metoprolol, 10-25 mg de betabloqueante IR, tal como metoprolol y 0,25-0,75 mg de tesofensina; por ejemplo, 75-80 mg de betabloqueante ER, tal como metoprolol, 10-15 mg de betabloqueante IR, tal como metoprolol y 0,25-0,75 de tesofensina; por ejemplo 75-85 mg de betabloqueante ER, tal como metoprolol, 15-25 mg de betabloqueante IR, tal como metoprolol y 0,25-0,75 de tesofensina; por ejemplo, 90-110 mg de betabloqueante ER, tal como metoprolol, 20-30 mg de betabloqueante IR, tal como metoprolol y 0,25-0,75 de tesofensina.

Por tanto, una forma de dosificación puede comprender 20-100 mg de betabloqueante ER, tal como carvedilol, 5-40 mg de betabloqueante IR, tal como carvedilol, y 0,1-1,5 mg de tesofensina; por ejemplo, 30-80 mg de betabloqueante ER, tal como carvedilol, 5-20 mg de betabloqueante IR, tal como carvedilol y 0,25-0,75 mg de tesofensina; por ejemplo 40-80 mg de betabloqueante ER, tal como carvedilol, 10-20 mg de betabloqueante IR, tal como carvedilol y 0,25-0,75 de tesofensina.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante es metoprolol y la cantidad de los dos API en las tres fases de la forma de dosificación actual está presente en las siguientes cantidades absolutas.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante es carvedilol y la cantidad de los dos API en las tres fases de la forma de dosificación actual está presente en las siguientes cantidades absolutas.

Forma de dosificación multicapa

La fase de liberación prolongada puede ser parte de un comprimido de múltiples capas, tal como una forma de dosificación de dos o tres capas.

En una realización de la presente descripción, la forma de dosificación comprende una unidad de dosificación de tres capas que tiene una capa de fase de liberación prolongada (ER) con un betabloqueante, tal como metoprolol o carvedilol, y una capa de fase de liberación inmediata con un betabloqueante, tal como metoprolol o carvedilol y otra capa de liberación inmediata con tesofensina. La fase ER contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del betabloqueante, tal como metoprolol o carvedilol, adecuadamente en forma granulada.

En otras realizaciones de la presente descripción, la forma de dosificación es un comprimido de dos capas que tiene una capa de fase ER con un betabloqueante, tal como metoprolol o carvedilol y una capa de liberación inmediata con el betabloqueante (tal como metoprolol o carvedilol) y tesofensina.

Fase de liberación prolongada

Se conocen en la técnica composiciones de liberación prolongada de betabloqueantes, tales como metoprolol o sales farmacéuticamente aceptables de metoprolol. Se encuentran ejemplos no limitantes de descripciones de tales composiciones en los documentos: WO 2015/004617, WO 2013/084089, WO 2013/030725, WO 2012/052834, WO 2011/143420, WO 2007/09770, WO 2004/069234, WO 2007/110753, WO 2007/029070, WO 2008/012346, y WO 2007/048233. Tales composiciones de liberación prolongada implican típicamente recubrir el API con una capa de liberación prolongada que proporciona una tasa de disolución aproximada de orden cero del API.

En una realización de la presente descripción, el betabloqueante de liberación prolongada, tal como metoprolol, se formula como pastillas con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, aglutinantes, polímeros de recubrimiento de película, plastificantes, almidón, deslizantes y desintegrantes.

También se conoce una formulación de liberación prolongada de carvedilol por el documento US 8.101.209 (Flamel Technologies).

Núcleo inerte

En algunas realizaciones de la presente descripción, las pastillas comprenden un núcleo inicial (núcleo inerte) recubierto con una capa de un betabloqueante, tal como metoprolol o una sal de metoprolol, y recubierto adicionalmente con una capa de liberación prolongada.

Como se usa en esta invención, el término núcleo inicial se refiere a un núcleo farmacéuticamente aceptable para uso en formulaciones farmacéuticas cuyo núcleo es inerte.

En una realización de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica para liberación prolongada que comprende pastillas recubiertas con un betabloqueante, tal como metoprolol o una sal de metoprolol, en la que cada pastilla recubierta comprende a) un núcleo inerte que comprende al menos el 50 % (w/w) de sustancia soluble; b) una capa de fármaco que comprende el betabloqueante, tal como metoprolol, cuya capa cubre el núcleo inerte; y c) una capa de liberación controlada sobre el mismo.

En otra realización de la presente descripción, se proporciona una composición farmacéutica en la que la velocidad de liberación del fármaco de las pastillas parte de la composición farmacéutica que comprende una composición comprimida o encapsulada de una multitud de pastillas está controlada por la cantidad o el porcentaje de núcleo/esferas iniciales de las pastillas. Preferentemente, la cantidad de núcleo inicial es de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso de las pastillas recubiertas de liberación controlada antes de la formación de comprimidos o el llenado de cápsulas, tal como del 20-30 %.

En otra realización de la presente descripción, el núcleo inerte se refuerza aplicando una subcapa en el núcleo/esfera inicial. En las composiciones farmacéuticas en las que las pastillas que comprenden el fármaco se comprimen en comprimidos, las pastillas del fármaco se mezclan con excipientes en polvo para formar una mezcla de comprimidos. Sin embargo, el tamaño de las pastillas recubiertas con fármaco, a menudo mayor que el tamaño de partícula de los excipientes en polvo, puede provocar una falta de uniformidad de la mezcla de formación de comprimidos. La uniformidad preferida de la mezcla de comprimidos es tal que el ensayo promedio de las muestras de la mezcla de comprimidos que pesan cada una el equivalente de un comprimido se encuentra dentro del intervalo del 90 al 110 por ciento de la dosis de la etiqueta y la desviación estándar relativa de los ensayos individuales es menor o igual al 5 por ciento. Por tanto, el tamaño de las pastillas de fármaco es preferentemente pequeño. Cuando se coloca una gran cantidad de fármaco en un núcleo inicial pequeño, se ejerce un alto grado de tensión en el núcleo inicial. Esta tensión puede causar desgaste particularmente cuando el núcleo inerte comprende esferas de azúcar. Para proporcionar un mayor grado de resistencia física del núcleo inerte sin cambiar la velocidad de disolución de las pastillas recubiertas con fármaco, se puede aplicar una subcapa en un núcleo/esfera inicial. Preferentemente, la cantidad de subcapa es de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % del peso total del núcleo inerte sub-recubierto, más preferentemente la cantidad de subcapa es de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 30 % del peso total del núcleo inerte con sub-recubrimiento, lo más preferentemente la cantidad de sub-recubrimiento es aproximadamente del 16 % a aproximadamente el 20 % del peso total del núcleo inerte con sub-recubrimiento.

El núcleo inerte de cada una de las pastillas en la composición farmacéutica puede comprender desde aproximadamente el 50 % hasta aproximadamente el 100 % (por peso) de sustancia soluble. Preferentemente, el núcleo inerte comprende de aproximadamente un 70 % a aproximadamente un 90 % (en peso) de sustancias solubles. Un núcleo inicial preferido comprende una esfera de azúcar. Las esferas de azúcar se han utilizado en la industria farmacéutica como excipientes. Tales esferas de azúcar utilizadas en composiciones farmacéuticas contienen generalmente no más del 92 % de sacarosa, calculado sobre la base seca, y el resto consiste en almidón de maíz. Normalmente se utilizan esferas de azúcar con un tamaño de núcleo superior a 500 pm. El tamaño del núcleo de los núcleos inertes, preferentemente una esfera de azúcar, está entre aproximadamente 50 pm y aproximadamente 500 pm, preferentemente entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 400 pm, más preferentemente entre aproximadamente 250 pm y aproximadamente 350 pm.

El núcleo inerte puede comprender un núcleo/esfera inicial que está sub-recubierto con una capa de un polímero de recubrimiento de película plastificada. Este sub-recubrimiento de un núcleo/esfera inicial proporciona fuerza física al núcleo inerte. El polímero de recubrimiento de película puede ser un polímero hidrófobo o hidrófilo, o una combinación de los dos. Los polímeros de recubrimiento de película adecuados pueden ser polímeros derivados de celulosa o polímeros de polimetacrilato. Además, se pueden usar polímeros hidrófobos o plastificantes hidrófilos, o una combinación de varios plastificantes para plastificar los polímeros de recubrimiento de película. Estos compuestos de la subcapa polimérica se mezclan con solventes antes de su aplicación sobre la el núcleo/esfera inicial. Los solventes adecuados para su uso en la mezcla de compuestos poliméricos de sub-recubrimiento se seleccionan de etanol, alcohol isopropílico, acetona y agua purificada. Por ejemplo, se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para su uso en la mezcla de una mezcla de los compuestos de sub-recubrimiento preferidos etilcelulosa (como polímero de recubrimiento de película) y plastificantes sebacato de dibutilo y polietilenglicol (EC, DBS y PEG).

Preferentemente, el núcleo/esfera inicial es una esfera de azúcar que está sub-recubierta con una mezcla de polímeros tales como derivados de celulosa, por ejemplo, etilcelulosa y citrato de trietilo, polietilenglicol, sebacato de dibutilo y ftalato de dibutilo, y en la que la capa de sub-recubrimiento en el núcleo/esfera no altera la velocidad de liberación del fármaco para la composición farmacéutica. Un sub-recubrimiento preferido sobre las esferas de azúcar comprende etilcelulosa como polímero de recubrimiento de película hidrófobo y una combinación de dos o más plastificantes, al menos un plastificante hidrófilo y al menos uno hidrófobo. Los plastificantes adecuados pueden incluir, por ejemplo, polietilenglicoles, ésteres de citrato, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo y triacetina. Los plastificantes preferidos son polietilenglicol y sebacato de dibutilo como plastificantes hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. Preferentemente, la subcapa comprende aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 85 % de etilcelulosa, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 20 % de polietilenglicol y aproximadamente del 3 % a aproximadamente el 7 % de sebacato de dibutilo en peso de la subcapa. Más preferentemente, la subcapa comprende el 80 % de etilcelulosa, 15 % de polietilenglicol y 5 % sebacato de dibutilo en peso de la subcapa.

Alternativamente, el núcleo puede ser un núcleo insoluble sobre el que se ha depositado el ingrediente activo, por ejemplo, mediante pulverización. Puede estar hecho de dióxido de silicio, vidrio o partículas de resina plástica. Los tipos adecuados de material plástico son plásticos farmacéuticamente aceptables tales como polipropileno o polietileno, preferentemente polipropileno. Tales núcleos insolubles pueden tener un diámetro en el intervalo de 0,01 a 2 mm, preferentemente en el intervalo de 0,05 a 1,0 mm y más preferentemente en el intervalo de 0,1 a 0,7 mm.

Betabloqueantes para liberación prolongada

En una realización de la presente descripción, se puede aplicar un betabloqueante, tal como metoprolol o su sal farmacéutica aceptable, sobre el núcleo inerte. No se requiere el uso de solventes de «Clase 2» (según la definición de la FDA) para aplicar el ingrediente farmacéutico activo (API), el fármaco, sobre el núcleo inerte formando una pastilla recubierta de fármaco. La FDA define a los solventes de «Clase 2» como de toxicidad inherente. El ingrediente activo se dispersa en agua, preferentemente junto con un excipiente aglutinante aceptable tal como, pero sin limitarse a, polivinilpirrolidona, polímeros derivados de celulosa o almidón.

El betabloqueante, tal como el metoprolol, se puede aplicar como una dispersión en lugar de una solución. Por lo tanto, se prefiere que el fármaco tenga propiedades físicas que permitan un alto rendimiento en la preparación de pastillas recubiertas con fármaco. Por lo tanto, la sustancia del fármaco tiene preferentemente una distribución de tamaño de partícula tal que el valor d(0,9) es inferior a aproximadamente 80 pm. Preferentemente, el valor d(0,9) para la distribución del tamaño de partícula del fármaco es menos de aproximadamente 50 pm, más preferentemente menos de aproximadamente 30 pm. Como resultado, se puede producir una dispersión concentrada para la aplicación que puede acortar el tiempo de producción.

Las pastillas recubiertas con fármaco pueden comprender de aproximadamente un 40 % a aproximadamente un 90 % (por peso) de la capa de fármaco, preferentemente de aproximadamente un 50 % a aproximadamente un 80 % (por peso), más preferentemente de aproximadamente un 55 % a aproximadamente un 75 % (por peso).

Se pueden aplicar otros betabloqueantes, tales como Carvedilol o sus sales, de forma similar a la indicada para Metoprolol.

Capa de liberación controlada

La última capa aplicada sobre las pastillas es una capa que controla la liberación del ingrediente farmacéutico activo. Las pastillas que se han recubierto con una capa de liberación controlada pueden tener un tamaño entre aproximadamente 200 pm y aproximadamente 800 pm. Preferentemente, las pastillas recubiertas con la capa de liberación controlada tienen un tamaño que varía desde aproximadamente 300 pm hasta aproximadamente 700 pm, más preferentemente desde aproximadamente 400 pm hasta aproximadamente 600 pm. Además, la capa de liberación controlada puede comprender componentes solubles e insolubles en agua. Tales componentes pueden ser polímeros y plastificantes filmógenos. Por ejemplo, se puede aplicar una película que comprende una capa polimérica sobre las pastillas recubiertas con fármaco.

A continuación se describen tres tipos diferentes de recubrimientos de liberación prolongada.

Primer recubrimiento de liberación prolongada.

En una realización de la presente descripción, el recubrimiento de película de liberación prolongada comprende i) un polímero acrílico ii) un tensioactivo y iii) estearilfumarato de sodio, en el que el recubrimiento de película se ha depositado a partir de un líquido que contiene agua.

Normalmente, una composición de recubrimiento de película comprende

a) del 25 al 35 % en peso de una dispersión de polímero acrílico

b) del 0,1 al 4 % en peso de un tensioactivo

c) del 0,1 al 4 % de estearil fumarato de sodio y

d) un líquido que contiene agua al 100 %.

En una realización de la presente descripción, se proporcionan recubrimientos de película que son adecuados para proporcionar una liberación prolongada. Adecuadamente, el polímero acrílico usado en este caso comprende partículas homogéneas en las que el polímero o copolímero tiene T⁹<temperatura ambiente en dispersión acuosa pero tiene T⁹>temperatura ambiente en estado seco. Los polímeros adecuados comprenden ácido acrílico y sus ésteres, en particular los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo; y ácido metacrílico y sus ésteres, en particular los ésteres metílicos, etílicos, propílicos y butílicos. Los polímeros particularmente preferidos son los proporcionados con los nombres comerciales Eudragit L30D® (Rohm Pharma) o Eudragit FS30D® (Rohm Pharma). Opcionalmente, pueden requerirse agentes anti-pegajosos adicionales.

De forma adecuada, la cantidad de polímero acrílico en la composición de recubrimiento de película está en el intervalo del 15 al 50 % en peso. Preferentemente, la cantidad de polímero acrílico en la composición de revestimiento de película está en el intervalo del 20 al 40 % en peso. Más preferentemente, la cantidad de polímero acrílico en la composición de revestimiento de película está en el intervalo del 25 al 35 % en peso.

De forma adecuada, el tensioactivo es uno de los siguientes: un tensioactivo no iónico, como ésteres de sorbitán (serie Span); polisorbatos (serie Tween); monoéteres de glicol polioxietilados (como la serie Brij); alquil fenoles polioxietilados (como la serie Triton o la serie Igepal); alquilglucósidos (por ejemplo, dodecilmaltósido); ésteres de ácidos grasos de azúcar (por ejemplo, laurato de sacarosa); saponinas; etc: o mezclas de los mismos; tensioactivos anfolíticos, como betaínas; tensioactivos aniónicos, como alcoholes grasos sulfatados, por ejemplo, dodecilsulfato de sodio SDS; alcoholes polioxietilados sulfatados; otros como el sulfosuccinato de dioctilo; sales biliares (por ejemplo, sales biliares de dihidroxi como desoxicolato de sodio, sales biliares de trihidroxi como glicocolato de sodio, etc.); fusidatos (por ejemplo, dihidrofusidato de sodio); etc tensioactivos catiónicos, como compuestos de amonio; jabones, ácidos grasos y lípidos y sus sales, como ácidos alcanoicos; (por ejemplo, ácido octanoico, ácido oleico); monoglicéridos (por ejemplo, monoleína), fosfolípidos que son neutrales o cargados positiva o negativamente (por ejemplo, dialquil fosfatidilcolina, dialquil fosfatidilserina, etc.); etc; más preferentemente, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico. Lo más preferentemente, el tensioactivo es nonoxinol 100.

Adecuadamente, la cantidad de tensioactivo en la composición de recubrimiento de película está en el intervalo del 0,05 al 8 % en peso. Preferentemente, la cantidad de tensioactivo en la composición de revestimiento de película está en el intervalo del 0,1 al 6 % en peso. Más preferentemente, la cantidad de tensioactivo en la composición de revestimiento de película está en el intervalo del 0,5 al 4 % en peso.

En una realización más preferida de la presente descripción, el polímero acrílico y el tensioactivo son proporcionados por Eudragit® NE30D en composiciones, recubrimientos de película o formulaciones definidas previamente.

Adecuadamente, la cantidad de estearil fumarato de sodio en la composición de recubrimiento de película está en el intervalo del 0,05 al 8 % en peso. Preferentemente, la cantidad de estearil fumarato de sodio en la composición de recubrimiento de película está en el intervalo del 0,1 al 6 % en peso. Más preferentemente, la cantidad de estearil fumarato de sodio en la composición de revestimiento de película está en el intervalo del 0,5 al 4 % en peso.

De forma adecuada, el líquido que contiene agua comprende agua y un líquido orgánico miscible con agua, por ejemplo, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol, propanol o isopropanol. Desde el punto de vista de la seguridad, se prefiere que la proporción de orgánico se mantenga en un mínimo, pero son tolerables pequeñas cantidades, por ejemplo, en el intervalo del 0 al 20 % en volumen. Preferentemente, el líquido es agua.

La composición de recubrimiento de película es particularmente adecuada para su uso como una composición de recubrimiento de película acuosa en la que el recubrimiento de película se aplica usando agua como líquido. Cuando el líquido es agua, el látex es preferentemente un copolímero de poli(acrilato de etilo-co-metilmetacrilato), por ejemplo Eudragit NE30D® (Rohm Pharma). Este procedimiento es particularmente ventajoso ya que niega la necesidad de usar solventes orgánicos ambientalmente inaceptables, algunos de los cuales también presentan problemas de procesamiento debido a su inflamabilidad, mientras que también eliminan muchos de los problemas experimentados con los recubrimientos acuosos descritos anteriormente.

Segunda capa de liberación prolongada

Alternativamente, la película puede comprender al menos un polímero de recubrimiento de película y puede plastificarse con uno o más plastificantes. Estos plastificantes pueden diferir entre sí en su grado de solubilidad (hidrofobicidad/hidrofilicidad). Al cambiar la relación entre los plastificantes y el polímero de recubrimiento de película, o la relación entre los diferentes plastificantes (si se usa más de uno), se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco de las pastillas. La capa de liberación controlada del betabloqueante ER puede comprender un polímero de recubrimiento de película hidrófobo como, por ejemplo, etilcelulosa y una combinación de al menos dos plastificantes, al menos un plastificante hidrófilo y uno hidrófobo, por ejemplo polietilenglicol y sebacato de dibutilo. Preferentemente, la relación de plastificante hidrófobo a hidrófilo en la capa de liberación controlada de la composición farmacéutica es de 3:1 a 1:3, más preferentemente la relación es 1:1.

Además, la capa de liberación controlada puede comprender al menos aproximadamente un 70 % de compuestos insolubles en agua (por peso de la capa de liberación controlada). Preferentemente, la capa de liberación controlada comprende al menos aproximadamente un 80 % y más preferentemente al menos aproximadamente un 90 % de compuestos insolubles en agua (por peso de la capa de liberación controlada). Los compuestos insolubles en agua adecuados son, por ejemplo, polímeros derivados de celulosa. Estos compuestos de la capa de liberación controlada se mezclan con solventes antes de su aplicación sobre las pastillas recubiertas con fármaco. Los solventes adecuados para usar en la mezcla de los compuestos de la capa de liberación controlada se seleccionan entre etanol, alcohol isopropílico, acetona y agua purificada. Se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para usar en la mezcla de los compuestos de la capa de liberación controlada, especialmente cuando los compuestos de la capa de liberación controlada son una mezcla de etilcelulosa, sebacato de dibutilo y polietilenglicol.

El procedimiento de preparación del componente ER betabloqueante puede comprender un sub-recubrimiento de núcleo/esfera inicial formando un núcleo inerte. El recubrimiento de un núcleo/esfera inicial comprende mezclar un polímero de recubrimiento de película con uno o más plastificantes en un solvente que forma una mezcla de recubrimiento. Tal mezcla puede ser una solución, suspensión o lechada para aplicar una capa de recubrimiento sobre una superficie. La mezcla de recubrimiento se aplica al núcleo/esfera inicial formando un núcleo/esfera inicial subrecubierto que se utiliza como núcleo inerte. El polímero de recubrimiento de película puede ser un polímero hidrófobo o hidrófilo, o una combinación de los dos. Los polímeros de revestimiento de película adecuados pueden ser polímeros derivados de celulosa o polímeros de polimetacrilato, preferentemente etilcelulosa. La cantidad de etilcelulosa es preferentemente de aproximadamente un 75 % a aproximadamente un 85 %, más preferentemente de aproximadamente un 80 % de la cantidad total del peso de la subcapa. Además, se pueden usar polímeros hidrófobos o plastificantes hidrófilos, o una combinación de varios plastificantes para plastificar los polímeros de recubrimiento de película. Estos compuestos de la subcapa polimérica se mezclan con solventes antes de su aplicación sobre la el núcleo/esfera inicial. Los solventes adecuados para su uso en la mezcla de compuestos poliméricos de sub­ recubrimiento se seleccionan de etanol, alcohol isopropílico, acetona y agua purificada. Se prefiere una mezcla de etanol, acetona y agua para su uso en la mezcla de los compuestos de sub-recubrimiento poliméricos.

Plastificantes adecuados para su uso en el sub-recubrimiento de un núcleo/esfera inicial se seleccionan entre polietilenglicol, sebacato de dibutilo y ftalato de dibutilo. Los plastificantes preferidos son polietilenglicol y sebacato de dibutilo como plastificantes hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. Las cantidades preferidas de plastificantes usados en el procedimiento son de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % de polietilenglicol y del 3 % a aproximadamente el 7 % de sebacato de dibutilo en peso de la subcapa. Más preferentemente, aproximadamente un 15 % de polietilenglicol y 5 % sebacato de dibutilo como plastificante.

Para la capa de liberación prolongada, la cantidad de etilcelulosa es preferentemente de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 85 %, más preferentemente aproximadamente el 80 % de la cantidad total del peso de la capa. Los plastificantes adecuados para su uso en el recubrimiento ER se seleccionan entre polietilenglicol, sebacato de dibutilo y ftalato de dibutilo. Los plastificantes preferidos son polietilenglicol y sebacato de dibutilo como plastificantes hidrófilos e hidrófobos, respectivamente. Las cantidades preferidas de plastificantes usados en el procedimiento son de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 20 % de polietilenglicol y sebacato de dibutilo en peso del revestimiento ER. Más preferentemente, aproximadamente un 10 % de polietilenglicol y un 10 % de sebacato de dibutilo como plastificante.

En una realización de la presente descripción, un comprimido de metoprolol ER comprende:

En un procedimiento preferido para preparar la parte ER de betabloqueante de la composición, el procedimiento comprende las siguientes etapas; a) proporcionar esferas de azúcar como núcleos iniciales; b) recubrir las esferas de azúcar con una subcapa que comprende mezclar una película de un polímero hidrófobo, un plastificante soluble (hidrófilo) y un plastificante insoluble (hidrófobo) con una mezcla de solventes de, por ejemplo, acetona, etanol al 95 %, y agua y rociar la mezcla sobre las esferas de azúcar para crear una subcapa en las esferas de azúcar que da como resultado un núcleo inerte; c) recubrir las esferas de azúcar sub-recubiertas (núcleos inertes) con una capa de fármaco que comprende mezclar el fármaco, tal como succinato de metoprolol, y un aglutinante, preferentemente povidona (PVP K-30), preferentemente agua, formando una dispersión acuosa y aplicando la dispersión sobre las pastillas sub-recubiertas (núcleos inertes) formando pastillas recubiertas con fármaco; d) aplicar una tercera capa sobre las pastillas recubiertas con fármaco que comprende disolver un polímero de recubrimiento de película hidrófobo, un plastificante hidrófilo y un plastificante hidrófobo en una mezcla de solventes de, por ejemplo, acetona, etanol al 95 %, y agua formando una mezcla y rociando la mezcla sobre las pastillas recubiertas con fármaco para crear pastillas recubiertas con fármaco de liberación controlada; e) mezclar las pastillas recubiertas con fármaco de liberación controlada con una mezcla en polvo de uno o más excipientes formando una mezcla final; f) comprimir la mezcla final en comprimidos o llenar cápsulas con la combinación final; y g) opcionalmente recubrir con película los comprimidos con fines cosméticos.

En este procedimiento, el polímero hidrófobo es preferentemente etilcelulosa (EC), el plastificante soluble/hidrofílico es preferentemente polietilenglicol (PEG), y el plastificante insoluble/hidrófobo es preferentemente sebacato de dibutilo (DBS). Además, al preparar una mezcla para recubrir las esferas de azúcar con una subcapa, y las pastillas recubiertas con fármaco con una capa de liberación controlada, la etilcelulosa se disuelve preferentemente primero en acetona y etanol al 95 %, a continuación se añaden PEG y DBS, seguido de la adición de agua y se mezcla la solución hasta que se homogeneiza. Preferentemente, la pulverización de una solución o dispersión sobre esferas de azúcar o pastillas recubiertas con fármaco en el procedimiento utiliza un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidizado con una inserción Wurster. Además, el aglutinante, que se utiliza para recubrir las esferas de azúcar sub-recubiertas con una capa de fármaco, facilita la unión del fármaco al núcleo inerte de las esferas de azúcar sub-recubiertas. Además, en este procedimiento, la relación de mezcla de polvo a pastillas recubiertas con fármaco de liberación controlada en la mezcla de formación de comprimidos final es preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 60 % (en peso), más preferentemente de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % (en peso), lo más preferentemente de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % (en peso). Como resultado, se producen comprimidos y una mezcla final uniforme.

Tercer recubrimiento de liberación prolongada

Una fase de liberación prolongada puede comprender al menos un ingrediente de hipromelosa de alta viscosidad (HPMC). HPMC es un polímero formador de matriz soluble en agua que se utiliza para proporcionar un efecto de liberación prolongada de metoprolol. La viscosidad de la HPMC usada en la fase ER puede ser de hasta 100.000 centipoise, tal como en el intervalo de aproximadamente 3500-6000 cps.

Se puede preparar una capa de liberación prolongada con una cantidad terapéuticamente eficaz de un betabloqueante, tal como metoprolol o carvediol, solo con hipromelosa de alta viscosidad.

En otras realizaciones de la presente descripción, la capa de liberación prolongada comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un betabloqueante, tal como metoprolol o carvediol, al menos una hipromelosa de alta viscosidad, al menos un agente aglutinante, una hipromelosa de baja viscosidad, al menos un almidón modificado y, opcionalmente, uno o más de otros componentes intragranulares farmacéuticamente aceptables que incluyen, entre otros, un segundo ingrediente activo farmacéuticamente aceptable, otros excipientes farmacéuticamente aceptables y/o coadyuvantes. En una realización de la presente descripción, la relación de hipromelosa de alta viscosidad a hipromelosa de baja viscosidad es de aproximadamente 3,3 a aproximadamente 0,85. En otra realización de la presente descripción, la relación de alto a bajo es de aproximadamente 3:1.

De forma adecuada, la viscosidad de la hipromelosa de baja viscosidad está en el intervalo de aproximadamente 10­ 30 centipoises. En otra realización de la presente descripción, la viscosidad baja es de aproximadamente 15 centipoises.

La cantidad de al menos un agente aglutinante en la fase de liberación prolongada de un comprimido bicapa puede ser de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 3 % w/w. En una realización de la presente descripción, hay al menos dos agentes aglutinantes presentes en la fase ER. Adecuadamente, la cantidad de al menos un almidón modificado en la fase de liberación prolongada del comprimido bicapa es de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 3 % w/w. En una realización de la presente descripción, la cantidad de almidón modificado es aproximadamente del 1 % w/w de la fase ER. En una realización de la presente descripción, hay al menos dos almidones modificados presentes en la fase ER. De forma adecuada, el almidón modificado está pre-gelatinizado.

Adecuadamente, la cantidad de hipromelosa de alta viscosidad presente en la fase de liberación prolongada es de aproximadamente el 3 %> a aproximadamente el 7 %> del peso de la formulación de la fase de liberación prolongada. En otra realización de la presente descripción, la cantidad de hipromelosa de alta viscosidad es de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 6 %. En otras realizaciones más de la presente descripción, una cantidad de >20 % de hipromelosa se utiliza en la fase de liberación prolongada.

En otra realización más de la presente descripción, la cantidad de HPMC de alta viscosidad está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % w/w peso de la formulación de la fase de liberación prolongada.

De forma adecuada, la cantidad de hipromelosa de baja viscosidad presente en la fase de liberación prolongada es de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 3 % del peso de la formulación de la fase de liberación prolongada. En otra realización de la presente descripción, la cantidad de hipromelosa de baja viscosidad es de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 % del peso de la formulación de la fase de liberación prolongada.

Alternativamente, la cantidad total de derivados celulósicos de HPMC presentes en el granulado ER varía de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 10 % en peso de la cantidad total de componentes de liberación prolongada. Esto abarca tanto las HPMC de alta y baja viscosidad.

En una realización de la presente descripción, la fase ER comprende metoprolol, povidona, almidón de maíz pregelatinizado y una HPMC de alta y baja viscosidad.

En una realización de la presente divulgación, la fase ER comprende carvedilol, povidona, almidón de maíz pregelatinizado y una HPMC de alta y baja viscosidad.

Comprimidos y cápsulas

Las perlas o esferas recubiertas con película pueden proporcionarse en sobres o formularse como una cápsula, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura, o comprimirse para formar comprimidos usando procedimientos conocidos con la adición opcional de otros aditivos farmacéuticamente aceptables y con la adición del betabloqueante IR y componentes tesofensina descritos en esta invención. Las perlas recubiertas que se van a comprimir en un comprimido se obtienen mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.

Además, durante este procedimiento se pueden añadir otros agentes adecuados. Por ejemplo, durante la etapa de formación de comprimidos, cargas adecuadas, se puede utilizar, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, talco, estearil fumarato de sodio, etc., para proporcionar características de compresión aceptables de la formulación, por ejemplo, dureza del comprimido.

Estos aditivos se pueden granular en uno de los procedimientos de granulación convencionales. Sin embargo, preferentemente se proporciona un conjunto de aditivos, por ejemplo, una mezcla de polvo que se puede comprimir directamente en comprimidos. Tal mezcla de polvo sirve como mezcla de relleno, amortiguación, desintegrante, deslizante y lubricante. Además, la relación de pastillas recubiertas con fármaco de liberación controlada a aditivos en la mezcla final (por ejemplo, formación de comprimidos) de la presente composición farmacéutica es de particular importancia para preparar un producto uniforme, por ejemplo, comprimidos.

Para preparar un producto uniforme, preferentemente al menos el 50 % (en peso) de la mezcla en polvo puede tener tamaños de partículas entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 800 pm, preferentemente entre aproximadamente 80 pm y aproximadamente 600 pm, más preferentemente entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 300 pm. Más preferentemente, al menos el 65 % (en peso) de la mezcla de polvo tiene tamaños de partículas entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 800 pm, preferentemente entre aproximadamente 80 pm y aproximadamente 600 pm, más preferentemente entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 300 pm. Lo más preferentemente, al menos el 80 % (en peso) de la mezcla de polvo tiene tamaños de partículas entre aproximadamente 30 pm y aproximadamente 800 pm, preferentemente entre aproximadamente 80 pm y aproximadamente 600 pm, lo más preferentemente entre aproximadamente 100 pm y aproximadamente 300 pm.

Además, la cantidad de pastillas recubiertas con fármaco de liberación controlada en la mezcla de formación de comprimidos final es preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 60 % (en peso) para preparar tal producto uniforme. Más preferentemente, la cantidad de pastilla recubierta con fármaco de liberación controlada en la mezcla de formación de comprimidos final es de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % (en peso), lo más preferentemente de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % (en peso).

Las mezclas de polvos adecuadas comprenden, pero no se limitan a, mezclas de dos o más de los siguientes compuestos; Starlac (R) (un compuesto secado por atomización que consiste en un 85 % de alfa-lactosa monohidrato y un 15 % de materia seca de almidón de maíz disponible de Meggle), Cellactose(R) (un compuesto secado por atomización que consiste en un 75 % de alfa-lactosa monohidrato y un 25 % de materia seca en polvo de celulosa disponible en Meggle), Parteck(R) (un sorbitol directamente comprimible disponible en Merck KGaA), crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio, talco, estearato de zinc, estearato de polioxietileno, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, derivados de celulosa, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato.

Si la forma de dosificación es un comprimido de dos o tres capas, la(s) capa(s) de liberación inmediata pueden comprimirse directamente sobre una capa de liberación prolongada previamente comprimida parcialmente, o alternativamente, la capa de liberación prolongada puede comprimirse sobre capa(s) de liberación inmediata previamente parcialmente comprimida(s).

Las composiciones se pueden formular mediante procedimientos convencionales de mezcla tales como granulación, mezcla, relleno y compresión. Por ejemplo, los comprimidos se pueden producir mediante un procedimiento de granulación en húmedo, en el que la fase de liberación inmediata y la fase de liberación prolongada se preparan por separado. De manera adecuada, para la fase de liberación inmediata o de liberación prolongada, la sustancia de fármaco activo y los excipientes se tamizan y mezclan en un granulador mezclador de alto cizallamiento o en un secador de lecho fluido. La mezcla se granula mediante la adición de una solución de granulación (normalmente agua purificada, agente de desintegración disuelto/dispersado en agua purificada o fármaco disuelto/dispersado en agua purificada o un solvente adecuado) rociado en el granulador mezclador de alto cizallamiento o secador de lecho fluidizado. Si se desea, se pueden añadir agentes humectantes, por ejemplo, tensioactivos. Las pastillas resultantes (opcionalmente granuladas) se secan normalmente con una humedad residual del 1-5 % mediante técnicas de secado en bandeja, lecho fluido o microondas. Los gránulos secos se muelen para producir un tamaño de partícula uniforme, los gránulos se mezclan con excipientes extragranulares según sea necesario, típicamente un lubricante y deslizante (por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de silicio). Los gránulos de liberación inmediata y de liberación prolongada preparados por separado pueden comprimirse a continuación juntos usando una prensa rotatoria para comprimidos (tal como una prensa para comprimidos bicapa) si se desea. Si la forma de dosificación es un comprimido de una sola capa, entonces los gránulos de liberación prolongada se mezclan con los componentes extragranulares de liberación inmediata y se comprimen juntos usando una prensa rotatoria para comprimidos, etc. Estos comprimidos resultantes se pueden recubrir todos en una bandeja de recubrimiento, típicamente con una capa de película acuosa al 1-5 %, seguido de un pulido con cera.

Alternativamente, los comprimidos se pueden producir mediante un procedimiento de compresión directa. De manera adecuada, la sustancia de fármaco activo y los excipientes para las fases de liberación inmediata y liberación prolongada se tamizan y mezclan por separado en un mezclador adecuado, por ejemplo, un mezclador de cono, cubo o en V. Se añaden otros excipientes según sea necesario y se mezclan adicionalmente. Las fases de liberación inmediata y de liberación prolongada preparadas por separado se pueden combinar y comprimir juntas usando una prensa rotatoria para comprimidos como se describió anteriormente. Los comprimidos resultantes se pueden recubrir en una bandeja de recubrimiento.

Los comprimidos también se pueden preparar utilizando ambos procedimientos de granulación húmeda y compresión directa. Por ejemplo, la fase de liberación prolongada se puede preparar mediante granulación húmeda como se describe en esta invención, mientras que la fase de liberación inmediata se puede preparar mezclando los excipientes para la compresión directa. A continuación, las dos fases se pueden combinar y comprimir juntas como se describió anteriormente.

Fase(s) de liberación inmediata

La(s) fase(s) de liberación inmediata se pueden preparar combinando un grado de betabloqueante directamente comprimible disponible comercialmente, tal como metoprolol, y tesofensina con un lubricante, y uno o más agentes desintegrantes si es necesario o si se desea. Aglutinantes y otros excipientes y/o adyuvantes se pueden incluir en la(s) capa(s) de liberación inmediata, también si es necesario o si se desea. El betabloqueante y la tesofensina en la capa de liberación inmediata se pueden combinar con un almidón modificado tal como un almidón pre-gelatinizado, por ejemplo, almidón de maíz, polietilenglicol y un desintegrante o superdesintegrante tal como croscarmelosa sódica o Explotab®, un aglutinante tal como polímero de metilcelulosa o hipromelosa, plastificante, pigmento y lubricante.

Las fases de liberación inmediata pueden comprender dos capas diferentes del betabloqueante y la tesofensina, respectivamente. Alternativamente, las fases de liberación inmediata se pueden combinar en una y la misma capa. Las fases de liberación inmediata también pueden formularse en una fase extragranular de un comprimido o granularse en uno o dos gránulos de liberación inmediata diferentes. Para la tesofensina, la formulación preferida es una granulación de tesofensina en comparación con la compresión directa de tesofensina, ya que la dosis es relativamente baja.

Forma de dosificación de monolito

En una realización de la presente descripción, solo hay un comprimido de una sola capa que tiene una fase intragranular de liberación prolongada y dos fases extragranulares de liberación inmediata. La fase de liberación prolongada estará compuesta por un componente intragranular del betabloqueante y excipientes como se describió anteriormente. Estos componentes forman el granulado ER. La mezcla ER se podría convertir en pastillas y comprimir en consecuencia con la mezcla extragranular de liberación inmediata.

Se puede preparar un componente o fase extragranular adecuado, es decir, las fases de liberación inmediata, combinando un grado de betabloqueante directamente comprimible comercialmente disponible, tal como metoprolol, y citrato de tesofensina con un lubricante, y uno o más agentes desintegrantes si es necesario o si se desea. Como se mencionó anteriormente para la tesofensina, el procedimiento preferido es preparar un granulado de tesofensina antes de la compresión. Aglutinantes y otros excipientes y/o adyuvantes se pueden incluir en la fase extragranular si es necesario o si se desea. Alternativamente, se puede preparar un componente extragranular combinando el betabloqueante, tal como el metoprolol, y la tesofensina con un almidón modificado, tal como un almidón pregelatinizado, por ejemplo, almidón de maíz, un desintegrante o superdesintegrante, tal como la croscarmelosa sódica, un aglutinante y un lubricante.

Excipientes

Las presentes composiciones pueden incluir componentes que funcionan como aglutinantes o agentes aglutinantes. De forma adecuada, el agente aglutinante puede comprender un primer agente aglutinante y un segundo agente aglutinante. Los agentes aglutinantes adecuados para su uso en esta invención incluyen agentes aglutinantes convencionales usados en la técnica tales como gelatina, almidones, povidona, polímeros y derivados de celulosa o combinaciones de los mismos.

De forma adecuada, el almidón es de origen vegetal, tal como almidón de maíz (o maíz), almidón de maíz modificado, almidón de trigo, almidón de trigo modificado, almidón de patata o almidón pre-gelatinizado, por ejemplo, disponible comercialmente como Starch 1500 G o Prejel; o una combinación de dos o más de los mismos.

Si el agente aglutinante incluye un derivado celulósico tal como hidroxipropilcelulosa (HPC) (de viscosidad baja a media), por ejemplo, que pueda estar disponible comercialmente con la marca Klucel® de la división Aqualon de Hercules Inc., Dow Chemical Company, por ejemplo, Klucel GF, Klucel JF, Klucel LF y Klucel EF; celulosa microcristalina (MCC), carboximetilcelulosa (MC), carboximetiletilcelulosa de sodio; o una combinación de dos o más de los mismos. También se prevén combinaciones de un derivado celulósico con otros agentes aglutinantes indicados anteriormente. Generalmente, la cantidad total de derivados celulósicos presentes en el granulado está en una cantidad que varía de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 10 % en peso de los componentes de liberación prolongada. Se reconoce en la técnica que ciertos derivados celulósicos, tales como hipromelosa, tendrán funciones variables en una formulación, dependiendo de la cantidad utilizada. Por ejemplo, la hipromelosa (de viscosidad baja o media) puede funcionar como un agente aglutinante, un agente de recubrimiento o un agente formador de matriz.

Aunque un agente aglutinante está presente como componente intra-granular, se reconoce que una cantidad modesta de agente aglutinante, por ejemplo, hasta aproximadamente un 3,0 % adicional>-10,0 % en peso del contenido de agente aglutinante intra-granular de la composición, también puede estar presente de forma extra-granular.

En una realización de la presente descripción, adecuadamente el almidón es almidón pre-gelatinizado. El almidón pregelatinizado es un almidón que ha sido química y/o mecánicamente procesado. Normalmente, el almidón pregelatinizado contiene un 5 % de amilasa libre, 15 % de amilopectina libre y 80 % de almidón sin modificar. El almidón pre-gelatinizado se puede obtener a partir de almidón de maíz (o maíz), patata o arroz.

El granulado proporciona una mezcla íntima de una combinación de ingredientes y, a continuación, se puede mezclar con uno o más componentes extra-granulares farmacéuticamente aceptables de la composición, es decir, con cualquier ingrediente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente, saborizante, agente edulcorante, aglutinante, desintegrante, deslizante, lubricante, anti-adherente, anti-estático, anti-oxidante, desecante o un segundo agente activo farmacéuticamente aceptable. Se reconoce que estos mismos ingredientes pueden estar presentes tanto como ingrediente intra-granular como extra-granular.

Como se señaló anteriormente, existen otros ingredientes inactivos que pueden emplearse opcionalmente en cantidades relativamente pequeñas, que incluyen lubricantes, agentes de flujo y aglutinantes que facilitan la compresión.

Los agentes desintegrantes adecuados incluyen un no-súper desintegrante, un súper-desintegrante o una combinación de ambos. Los no-súper desintegrantes adecuados incluyen desintegrantes convencionales tales como almidón (grano o maíz), almidón pre-gelatinizado, por ejemplo, almidón 1500 G, arcillas (por ejemplo, VEEGUM (Vanderbilt Minerals, LLC) o bentonita (una arcilla de filosilicato de aluminio absorbente que consiste principalmente en montmorillonita), celulosa microcristalina, celulosa o celulosa en polvo. Se reconoce en la técnica que algunos excipientes pueden desempeñar más de un papel en una formulación farmacéutica dada. Por ejemplo, ciertos excipientes, por ejemplo, almidones que incluyen almidón pre-gelatinizado y celulosa microcristalina (identificada anteriormente como agentes aglutinantes) funcionan como aglutinantes y desintegrantes.

Un «superdesintegrante» representa una clase de agente desintegrante que generalmente se puede usar en cantidades más bajas en preparaciones farmacéuticas, en comparación con los desintegrantes convencionales. Los ejemplos de superdesintegrantes incluyen almidón glicolato de sodio, la sal sódica de carboximetil almidón, celulosa modificada y polivinilpirrolidona reticulada. El glicolato de almidón de sodio está disponible comercialmente con los nombres comerciales Explotab® (Edward Mendell Co. JRS Pharma), Primojel® (Generichem Corp; DFE Pharma) y Tablo® (Blanver, Brasil). Un ejemplo de celulosa modificada incluye croscarmelosa sódica, la sal sódica de carboximetilcelulosa. La croscarmelosa sódica está disponible comercialmente con los nombres comerciales AcDiSol® (FMC Corp.), Nymcel ZSX® (Nyma, Holanda), Primellose® (Avebe, Holanda), Solutab® (Blanver, Brasil). Un ejemplo de polivinilpirrolidona reticulada incluye crospovidona, y está disponible comercialmente con los nombres comerciales Kollidon CL® o Kollidon CL-M (Basf Corp.) y Polyplasdone XL® (ISP Corp; Ashland). Un superdesintegrante adecuado incluye croscarmelosa sódica o almidón glicolato sódico (por ejemplo, Explotab® (JRS Pharma)) o una combinación de los mismos. Se puede usar un superdesintegrante extragranularmente, en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 5,0 % en peso de la composición. Los agentes conservantes o antimicrobianos adecuados para su uso incluyen sorbato de potasio o un parabeno, es decir, uno o más ésteres de ácido hidroxibenzoico, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo, adecuadamente individualmente o como mezclas. Los parabenos están disponibles comercialmente con la marca Nipa®, por ejemplo, Nipasept® sodium (Aako BV).

Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, calcio o sodio, ácido esteárico o talco que pueden añadirse en cantidades adecuadas. En una realización de la presente descripción, el lubricante es estearato de magnesio.

Los agentes de flujo adecuados incluyen dióxido de silicio (por ejemplo, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation), Syloid™ (WR Grace & Co.)) y dióxido de silicio coloidal (Aerosil® (Evonik Resource Efficiency GmbH)), que puede añadirse en una cantidad de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el % en peso.

El comprimido puede comprender además un recubrimiento de película, por ejemplo, hipromelosa o alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVA). Adecuadamente, la capa de película es una capa de película transparente, por ejemplo, un tinte, aunque también se puede usar, por ejemplo, una capa de película opaca, como se obtiene cuando se usa una capa de película en combinación con un opacificante o un pigmento tal como dióxido de titanio o una laca. Por ejemplo, un recubrimiento de película disponible comercialmente es un sistema de recubrimiento Opadry® de Colorcon.

Uso médico

La composición como se describe en esta invención es útil como medicamento, por ejemplo, para el tratamiento, la prevención o el alivio de la obesidad y/o un trastorno asociado a la obesidad.

Debido a la combinación particular de formas de liberación prolongada e inmediata de un betabloqueante en combinación con tesofensina como se describe en esta invención, la composición de la presente descripción alivia eficazmente los efectos secundarios cardiovasculares de la tesofensina mientras mantiene la eficacia terapéutica de la tesofensina.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para uso como medicamento.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la obesidad.

La obesidad se define en esta invención como una afección médica en la que se ha acumulado un exceso de grasa corporal en la medida en que puede tener un efecto adverso sobre la salud, lo que lleva a una reducción de la esperanza de vida y/o aumento de los problemas de salud en general. Por tanto, en una realización de la presente descripción, el sujeto que se va a tratar con la composición de la presente descripción es obeso.

El índice de masa corporal (IMC) es una medida que compara el peso y la altura. Las personas generalmente se consideran con sobrepeso o pre-obesas si el IMC está entre 25 y 30 y obesas si el IMC es superior a 30. Los sujetos con obesidad mórbida tienen un IMC superior a 35.

En una realización de la presente descripción, el sujeto tiene un IMC superior a 25 kg/m2, tal como por encima de 30 kg/m2, por ejemplo por encima de 35 kg/m2, tal como por encima de 40 kg/m2.

En una realización de la presente descripción, el sujeto tiene un IMC superior a 30 kg/m2.

En una realización de la presente descripción, el sujeto tiene un IMC por encima de 35 kg/m2.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado a la obesidad, tal como una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad inducida por fármacos, trastornos por comer en exceso, bulimia nerviosa, trastorno por atracón, comer en exceso compulsivamente, alteración de la regulación del apetito, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de diabetes, tal como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, prediabetes y diabetes gestacional. Preferentemente, el sujeto diabético es obeso.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 1.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la prediabetes.

En una realización de la presente descripción, la composición como se describe en esta invención conduce a un alivio o mejora de las complicaciones diabéticas.

La diabetes tipo 1 (diabetes mellitus tipo 1) es una forma de diabetes que resulta de la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas. En la diabetes tipo 1, la hipertensión puede reflejar la aparición de nefropatía diabética.

La diabetes tipo 2 es un trastorno metabólico que se caracteriza por hiperglucemia en el contexto de resistencia a la insulina y una falta relativa de insulina. La diabetes tipo 2 representa aproximadamente el 90 % de los casos de diabetes, y el otro 10 % se debe principalmente a la diabetes mellitus tipo 1 y la diabetes gestacional. Se cree que la obesidad es la causa principal de diabetes tipo 2 en personas que están genéticamente predispuestas a la enfermedad.

La prediabetes se usa indistintamente en esta invención con hiperglucemia intermedia. La hiperglucemia intermedia es un estado bioquímico en el que una persona tiene niveles de glucosa por encima del intervalo normal, pero aún no cumple los criterios para un diagnóstico de diabetes. El objetivo principal del tratamiento de la hiperglucemia intermedia es prevenir la progresión a diabetes.

Un sujeto prediabético puede tener una o más de las alteraciones de la glucemia en ayunas (IFG) y/o tolerancia alterada a la glucosa (IGT) y/o niveles elevados de hemoglobina glucosilada (HbA^1c).

La pérdida de peso puede prevenir la progresión de la prediabetes a diabetes y también puede mejorar notablemente los síntomas clínicos de la diabetes tipo 2. Por tanto, la pérdida de peso es una estrategia de tratamiento atractiva para sujetos prediabéticos y sujetos que padecen diabetes tipo 2.

En una realización de la presente descripción, el sujeto es una persona obesa, pre-diabética. En una realización de la presente descripción, el sujeto es un sujeto obeso que padece diabetes tipo 2.

La diabetes gestacional es una afección en la que las mujeres sin diabetes previamente diagnosticada presentan niveles altos de glucosa en sangre durante el embarazo (especialmente durante el tercer trimestre). La diabetes gestacional se produce cuando los receptores de insulina no funcionan correctamente.

Los criterios de diagnóstico de diabetes de la OMS se muestran en la siguiente tabla.

El sujeto que se beneficia del tratamiento con la composición de la presente descripción también puede ser un sujeto que padece un trastorno o afección asociada a la obesidad, tal como uno seleccionado del grupo que consiste en diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad inducida por fármacos, trastornos por comer en exceso, bulimia nerviosa, trastorno por atracón, comer en exceso compulsivamente, alteración de la regulación del apetito, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento del síndrome metabólico, tal como para el tratamiento de un sujeto obeso que padece síndrome metabólico.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso, tal como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). El sujeto que padece NAFLD o NASH es preferentemente obeso.

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una causa de hígado graso, que ocurre cuando la grasa se deposita en el hígado (esteatosis) debido a otras causas además del consumo excesivo de alcohol. NAFLD es el trastorno hepático más común en los países industrializados occidentales. La NAFLD está asociada con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico (obesidad, hiperlipidemia combinada, diabetes mellitus (tipo II) e hipertensión arterial). La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es la forma más extrema de NAFLD y es una de las principales causas de cirrosis hepática. NASH es un estado en el que la esteatosis se combina con inflamación y fibrosis (esteatohepatitis).

En una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción es para su uso en un procedimiento para disminuir la grasa hepática y/o la adiposidad visceral. Se ha demostrado que la reducción de la grasa del hígado y/o la adiposidad visceral es eficaz en el tratamiento de los trastornos del hígado graso. La tesofensina reduce significativamente la circunferencia de la cintura y el diámetro sagital (Astrup y col., 2008, Lancet 372: 1906-13); por tanto, la tesofensina es capaz de reducir la adiposidad visceral.

La composición de la presente descripción se administra preferentemente a un sujeto que lo necesita una vez al día. Sin embargo, en ciertas realizaciones de la presente descripción, la composición se puede administrar más de una vez al día, tal como dos veces al día o alternativamente menos de una vez al día, tal como una vez cada segundo o tercer día, dependiendo de la formulación y concentración específicas de los componentes individuales de la composición. El sujeto tratado es preferentemente un ser humano, tal como un ser humano adulto de 18 años o más.

En una realización de la presente descripción, la presente descripción se refiere al uso de la composición tal como se describe en esta invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes, la obesidad o un trastorno asociado a la obesidad.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las propiedades ventajosas de las composiciones.

Ejemplos

Los ejemplos que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención.

Ejemplo 1:

Tomar pastillas de succinato de metoprolol de liberación controlada producidas como se describe en el documento WO 2007/097770 con una potencia del 51,19 % de succinato de metoprolol (correspondiente al 53,88 % de tartrato de metoprolol) y mezclar con celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. La mezcla se comprime en comprimidos en una prensa de comprimidos rotatoria, cada comprimido con un peso de comprimido de 400 mg y un tamaño de 7 x 14 mm, conteniendo cada una 100 mg equivalentes de tartrato de metoprolol. Los comprimidos liberarán el fármaco con una tasa de liberación de orden cero.

Los comprimidos de metoprolol 100 mg ER (que contienen 95 mg de succinato de metoprolol) se recubren con una película en un dispositivo de recubrimiento de tambor perforado con una película acuosa que contiene citrato de tesofensina. La composición de la película se da en la tabla. Se aplican 125 mg de solución de película por cada comprimido, lo que corresponde a un aumento del peso del comprimido de aprox. un 2,2 %. Las condiciones de pulverización se controlan a una temperatura del aire de salida de 40-45 °C.

Los comprimidos de metoprolol sub-recubiertos se recubren adicionalmente con la solución de recubrimiento final que se indica en la siguiente tabla. Se aplican 250 mg de solución de película por cada comprimido, lo que corresponde a un aumento del peso del comprimido de aprox. un 16,0 %. Las condiciones de pulverización se controlan a una temperatura del aire de salida de 43-48 °C. El producto final contiene 100 mg de metoprolol ER y 25 mg de metoprolol IR.

Ejemplo 2:

Como en el ejemplo 1, pero con la película de Metoprolol como sub-recubrimiento y el recubrimiento de Tesofensina como recubrimiento final.

Ejemplo 3:

Como ejemplo 1, pero usando pastillas de liberación controlada de metoprolol como se describe en el documento US 7.959.947, ejemplo 3 por AstraZeneca.

Ejemplo 4:

Las pastillas de metoprolol se preparan mezclando succinato de metoprolol con celulosa microcristalina y añadiendo agua en un mezclador de alto cizallamiento hasta lograr una humectación adecuada. La masa húmeda se extruye a través de una extrusora Bepex y las cuerdas de forma se enrollan en cuadrados en un esferonizador. Las pastillas resultantes de aproximadamente 1 mm de diámetro se secan en un lecho fluido a una temperatura del aire de entrada de 60 °C. Las pastillas de metoprolol se recubren con una película en un lecho fluido con un aerosol inferior con una película para controlar el patrón de liberación. Se anticipa aprox. un 5 % de aumento de peso.

Los comprimidos del núcleo se producen a partir de la composición del lote del ejemplo 1 con un peso del comprimido del núcleo de 400 mg. El sub-recubrimiento y el recubrimiento final se aplican como se describe en el ejemplo 1. El producto final es un comprimido con 100 mg de metoprolol ER y 25 mg de metoprolol IR.

Ejemplo 5:

Se mezclan citrato de tesofensina y celulosa microcristalina durante 20 minutos. El succinato de metoprolol, el resto de la celulosa microcristalina y el dióxido de silicio coloidal se mezclan durante otros 20 minutos. Se añaden a la mezcla pastillas de metoprolol de liberación controlada como se describe en el ejemplo 1 y se mezclan durante 20 minutos. La mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.

El producto final es una cápsula de gelatina con 100 mg de metoprolol ER y 25 mg de metoprolol IR.

Ejemplo 6:

Comprimido de metoprolol ER con recubrimientos de película separados de Tesofensina y metoprolol IR.

Se recubrieron con una película comprimidos de metoprolol 100 mg ER del ejemplo 1 (que contenían 95 mg de succinato de metoprolol) en un dispositivo de recubrimiento de tambor perforado con una película acuosa que contenía citrato de tesofensina. La composición de la película se da en la tabla. Se aplicaron 370,4 mg de solución de película por cada comprimido correspondiente a un aumento en el peso del comprimido de aprox. un 4,2 %. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 45-50 °C.

Los comprimidos de metoprolol sub-recubiertas se recubrieron adicionalmente con la solución de recubrimiento final que se proporciona en la siguiente tabla. Se aplicaron 312,5 mg de solución de película por cada comprimido correspondiente a un aumento en el peso del comprimido de aprox. un 15,7 %. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 46-49 °C.

La liberación de metoprolol se probó según la monografía de la USP para comprimidos de liberación prolongada de succinato de metoprolol, prueba 1 (Convención de la Farmacopea de Estados Unidos, 1 de agosto de 2012 oficial). Los resultados fueron:

La liberación de tesofensina se probó en el punto de tiempo de una hora y se encontró que se había liberado por completo.

El perfil de liberación de Metoprolol de Metoprolol 100 mg ER 25 mg comprimidos IR con películas separadas de Tesofensina y Metoprolol IR aplicadas se muestra en la figura 3.

Ejemplo 7:

Comprimido de metoprolol ER con recubrimiento de película que contiene tesofensina y metoprolol IR.

Se recubrieron con una película comprimidos de metoprolol 100 mg ER del ejemplo 1 (que contenían 95 mg de succinato de metoprolol) en un dispositivo de recubrimiento de tambor perforado con una película acuosa que contenía citrato de tesofensina más succinato de metoprolol. La composición de la película se da en la tabla. Se aplicaron 312,5 mg de solución de película por cada comprimido correspondiente a un aumento en el peso del comprimido de aprox. un 16,5 %. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 45-50 °C.

La liberación de metoprolol se probó según la monografía de la USP para comprimidos de liberación prolongada de succinato de metoprolol, prueba 1 (Convención de la Farmacopea de Estados Unidos, 1 de agosto de 2012 oficial). Los resultados fueron:

La liberación de tesofensina se probó en el punto de tiempo de una hora y se encontró que se había liberado por completo.

El perfil de liberación de Metoprolol de los comprimidos de Metoprolol 100 mg ER y 25 mg IR con la película combinada de Tesofensina/Metoprolol aplicada se muestra en la figura 3.

Ejemplo 8:

Comprimidos de carvedilol 80 mg ER con recubrimientos separados de Tesofensina y carvedilol IR.

Los comprimidos contienen 0,5 mg de tesofensina IR, 80 mg de carvedilol ER y 20 mg de carvedilol IR, es decir, la relación de ER:IR es 80:20.

Las pastillas de carvedilol 400 mg/g se preparan mezclando Carvedilol con celulosa microcristalina y añadiendo agua en un mezclador de alto cizallamiento hasta lograr una humectación adecuada. La masa húmeda se extruye a través de una extrusora Bepex y las cuerdas de forma se enrollan en cuadrados en un esferonizador. Las pastillas resultantes de aproximadamente 1 mm de diámetro se secan en un lecho fluido a una temperatura del aire de entrada de 60 °C. Las pastillas de carvedilol se recubren con una película en un lecho fluido con pulverización inferior con una película para controlar el patrón de liberación. Se anticipa un aumento de peso de aprox. un 5 %.

Etilcelulosa 7 cps 6,75g

Los comprimidos de Carvedilol 80 mg ER se producen mezclando pastillas de Carvedilol 400 mg/g con celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. La mezcla se comprime en comprimidos en una prensa rotatoria para comprimidos, cada comprimido con un peso de comprimido de 400 mg y un tamaño de 7 x 14 mm, cada uno con 80 mg de carvedilol. Los comprimidos liberarán el fármaco con una tasa de liberación de orden cero.

Los comprimidos de Carvedilol 80 mg ER están recubiertos con una película en un dispositivo de recubrimiento de tambor perforado con una película acuosa que contiene citrato de tesofensina. La composición de la película se da en la tabla. Se aplican 370,4 mg de solución de película por cada comprimido, lo que corresponde a un aumento del peso del comprimido de aprox. un 4,2 %. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 45-50 °C.

Los comprimidos de Carvedilol/Tesofensina sub-recubiertos se recubren adicionalmente con la dispersión de recubrimiento final que se indica en la siguiente tabla. Se aplican 313,6 mg de solución de película por cada comprimido, lo que corresponde a un aumento del peso del comprimido de aprox. un 14,8 %. Las condiciones de pulverización se controlan a una temperatura del aire de salida de 46-49°C. La cantidad de Carvedilol en el recubrimiento de película IR corresponde a 20 mg de Carvedilol.

El perfil de disolución esperado para Carvedilol en un producto farmacéutico que comprende 80 mg de Carvedilol de liberación prolongada y 20 mg de Carvedilol de liberación inmediata se muestra en la figura 4. El perfil de disolución se mide utilizando un instrumento de disolución de tipo 1 de la USP utilizando 500 ml de pH 1,45 durante dos horas y, a continuación, aumentando el pH a 7 y el volumen a 900 ml. La prueba se realiza a 37 °C con 50 rpm agitando durante 20 horas.

Ejemplo 9:

Comprimidos de carvedilol 40 mg ER con recubrimientos separados de Tesofensina y carvedilol IR.

Los comprimidos contienen 0,5 mg de tesofensina IR, 40 mg de carvedilol ER y 10 mg de carvedilol IR, es decir, la relación de ER:IR es 80:20.

Los comprimidos de Carvedilol 40 mg ER se producen mezclando pastillas de Carvedilol 400 mg/g (del ejemplo 8) con celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. La mezcla se comprime en comprimidos en una prensa rotatoria para comprimidos, cada comprimido con un peso de comprimido de 400 mg y un tamaño de 7 x 14 mm, cada uno con 40 mg de carvedilol. Los comprimidos liberarán el fármaco con una tasa de liberación de orden cero.

Los comprimidos de Carvedilol 40 mg ER están recubiertos con una película en un dispositivo de recubrimiento de tambor perforado con una película acuosa que contiene citrato de tesofensina. La composición de la película se da en la tabla. Se aplican 370,4 mg de solución de película por cada comprimido, lo que corresponde a un aumento del peso del comprimido de aprox. un 4,2 %. Las condiciones de pulverización se controlaron a una temperatura del aire de salida de 45-50 °C.

Los comprimidos sub-recubiertos de Carvedilol 40 mg ER/Tesofensina se recubren adicionalmente con la dispersión de recubrimiento final que se indica en la siguiente tabla. Se aplican 313,6 mg de solución de película por cada comprimido, lo que corresponde a un aumento del peso del comprimido de aprox. un 12,4 %. Las condiciones de pulverización se controlan a una temperatura del aire de salida de 46-49°C. La cantidad de Carvedilol en el recubrimiento de película IR corresponde a 10 mg de Carvedilol.

El perfil de disolución esperado para Carvedilol en un producto farmacéutico que comprende 40 mg de Carvedilol de liberación prolongada y 10 mg de Carvedilol de liberación inmediata se muestra en la figura 4. El perfil de disolución se mide utilizando un instrumento de disolución de tipo 1 de la USP utilizando 500 ml de pH 1.45 durante dos horas y, a continuación, aumentando el pH a 7 y el volumen a 900 ml. La prueba se realiza a 37 °C con 50 rpm agitando durante 20 horas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende

a. una primera composición que comprende una composición de liberación prolongada (ER) de un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado entre metoprolol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b. una segunda composición que comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado de tesofensina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

c. una tercera composición que comprende una composición de liberación inmediata (IR) de un ingrediente farmacéutico activo (API) seleccionado entre metoprolol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de metoprolol se selecciona entre succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol.

3. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la tesofensina se selecciona entre la base libre, la sal citrato y la sal tartrato.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la segunda composición es un primer recubrimiento aplicado a la primera composición, preferentemente en la que la tercera composición es un segundo recubrimiento aplicado al primer recubrimiento.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la primera composición constituye un núcleo de comprimido recubierto con un recubrimiento que comprende la segunda y tercera composición.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la primera composición comprende pastillas que comprenden:

a. un núcleo de pastilla inerte;

b. una capa de fármaco que comprende el ingrediente farmacéutico activo, cuya capa cubre el núcleo inerte de la pastilla; y

c. una capa de liberación controlada sobre el mismo.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el núcleo de pastilla inerte comprende esferas de azúcar recubiertas con una subcapa de película plastificada de un polímero de recubrimiento de película hidrófobo plastificado con un plastificante hidrófilo e hidrófobo; la capa de fármaco comprende API y un aglutinante; la capa de liberación controlada comprende una capa de película plastificada de un polímero de capa de película hidrófobo plastificado con un plastificante hidrófilo e hidrófobo, y en la que las pastillas se mezclan con una mezcla de formación de comprimidos final que comprende una mezcla en polvo de una o más cargas, desintegrantes, deslizantes y/o lubricantes.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el polímero de recubrimiento de película hidrófobo comprende etilcelulosa, el plastificante hidrófilo comprende polietilenglicol, el plastificante hidrófobo comprende sebacato de dibutilo, el API es succinato de metoprolol, el aglutinante comprende povidona y la mezcla en polvo comprende starlac, siloide, crospovidona y estearato de magnesio.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que la primera composición comprende una capa de liberación controlada que comprende una mezcla de los siguientes componentes:

a. un copolímero de etilacrilato/metilmetacrilato,

b. un tensioactivo, y

c. fumarato estearil de sodio,

en la que la capa de liberación controlada se ha depositado a partir de un líquido que contiene agua y la cantidad del copolímero de etilacrilato/metilmetacrilato en el recubrimiento de la película está en el intervalo del 80-99,5 % (w/w).

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en forma de una forma de dosificación farmacéutica, tal como un comprimido o una cápsula, preferentemente en la que el comprimido comprende una capa de película cosmética externa.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que una forma de dosificación comprende una cantidad de la primera composición de 25-200 mg de API, preferentemente 50-150, tal como 75-125, por ejemplo, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 100 mg.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que una forma de dosificación comprende una cantidad de la segunda composición de 0,1-1 mg de API, preferentemente 0,2-0,8 mg, por ejemplo 0,25-0,75 mg, tal como 0,4-0,6 mg, por ejemplo aproximadamente 0,25 mg, 0,5 mg o 0,75 mg.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que una forma de dosificación comprende una cantidad de la tercera composición de 5-100 mg de API, preferentemente 10-75 mg, tal como 10-50 mg, tal como 20-30 mg o 10-20 mg, por ejemplo aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg o aproximadamente 25 mg.

14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación de metoprolol de liberación prolongada a metoprolol de liberación inmediata es 75-95:25-5, tal como 75:25, 80:20, 90:10, 100:10.

15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende 25-200 mg de metoprolol ER, 5-50 mg de metoprolol IR y 0,1-1,5 mg de tesofensina, por ejemplo 50-125 mg de metoprolol ER, 10­ 25 mg de metoprolol IR y 0,25-0,75 mg de tesofensina, por ejemplo 75-80 mg de metoprolol ER, 10-15 mg de metoprolol IR y 0,25-0,75 de tesofensina.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la obesidad, un trastorno asociado a la obesidad, diabetes, que incluye diabetes tipo 2 y pre-diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad inducida por fármacos, trastornos por sobrealimentación, bulimia nerviosa, trastorno por atracón, sobrealimentación compulsiva, alteración de la regulación del apetito, enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) o esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

17. La composición para el uso de la reivindicación 16, en la que la composición se administra una vez al día.