JP6771422B2 - 免疫グロブリン断片を用いたヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤 - Google Patents
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Description
APDVQDCPECTLQENPFFSQPGAPILQCMGCCFSRAYPTPLRSKKTMLVQKNVTSESTCCVAKSYNRVTVMGGFKVENHTACHCSTCYYHKS(配列番号1)
ベータサブユニット
NSCELTNITIAIEKEECRFCISINTTWCAGYCYTRDLVYKDPARPKIQKTCTFKELVYETVRVPGCAHHADSLYTYPVATQCHCGKCDSDSTDCTVRGLGPSYCSFGEMKE(配列番号2)
ヒト卵胞刺激ホルモンの産生
ヒト卵胞刺激ホルモンを産生するために、産生細胞株であるHMFS126(寄託番号KCTC11529BP)細胞株を、無血清培地を用いて総体積7.5L、実産生体積5Lの動物細胞用生物反応器で培養してヒト卵胞刺激ホルモンを産生した。産生方法を簡単に説明すると次の通りである。まず、生物反応器で培養を始めるために必要な細胞数を確保するために、冷凍保管されている細胞株を解凍し、総体積250mlのErlenmeyerフラスコで30mlの無血清培地(EX−CELL CHO medium,SAFC,Cat.#63225C)を用いて培養を始め、2日毎に継代培養した。10×105cells/mlの濃度になるように生物反応器に接種し、細胞数を拡張した。連続培養方法により、生物反応器で無血清培地(EX−CELL CHO medium,SAFC,Cat.#63289C)を用いて細胞数が100×105cells/ml以上になるように37℃で培養した。その後、温度を30.5℃に降下させ、1mM酪酸ナトリウム(Sodium butyrate,Sigma,Cat# B−5887)を添加して約20日間培養し、ヒト卵胞刺激ホルモンを産生した。産生期間中は継続して無血清培地を一定速度で添加し、添加した分だけ反応器から流出する培養上澄液を24時間毎に回収して遠心分離した。その後、限外濾過膜(SARTOCON Slice Cassette,PESU,Sartorius社,MWCO 10K)を1Lの1N NaOHで1時間以上洗浄し、5Lの滅菌水を用いて最終洗浄した。ヒト卵胞刺激ホルモンの発現培養液を注入して20倍に濃縮した。ここで、卵胞刺激ホルモンの損失はほとんどなく、濃縮された卵胞刺激ホルモンの最終濃度は0.1mg/mlに維持された。1バッチが終了するまで濃縮された発現培養液を−20℃の冷凍状態で保管し、バッチが終了すると回収して精製した。
染料親和性クロマトグラフィー段階
染料親和性クロマトグラフィー段階のために、濃縮されたヒト卵胞刺激ホルモン培養液に、最終濃度が50mMになるように1Mグリシン−水酸化ナトリウム(pH9.0)バッファを添加し、その後最終濃度が0.2Mになるように3.5M塩化カリウム溶液を順次添加した。各溶液が添加された培養液を0.45μm(Sartopore 2 300,Sterile Capsule,0.8+0.45μm)の濾過フィルタで最終濾過して染料親和性クロマトグラフィーに負荷した。本発明においては、染料親和性クロマトグラフィーとしてブルーセファロース(Blue Sepharose Fast Flow,GE healthcare)レジンが充填されたカラムを用い、負荷された試料は平衡及び洗浄バッファA(50mMグリシン−水酸化ナトリウム(pH9.0)+0.2M塩化カリウム)と溶出バッファB(50mMグリシン−水酸化ナトリウム(pH9.0)+2.5M塩化カリウム)溶液を用いて定組成溶離(isocratic elution)によりタンパク質を溶出した。(図1)
疎水性クロマトグラフィー段階
染料親和性クロマトグラフィー段階で溶出した試料に、最終的に100mMになるように1Mトリス(pH7.0)バッファを添加して試料のpHを約8.0に補正し、その後疎水性クロマトグラフィーに負荷した。本発明においては、疎水性クロマトグラフィーとしてソース15PHE(Source 15 PHE,GE healthcare)レジンが充填されたカラムを用い、負荷された試料は溶媒A(10mMトリス(pH8.0)+1M硫酸アンモニウム)から溶媒B(10mMトリス(pH8.0)+20%イソプロパノール)になるように6カラム容量で線形濃度勾配によりタンパク質を溶出した。(図2)
限外濾過を用いたヒト卵胞刺激ホルモンの濃縮及び定溶濾過段階
限外濾過膜(SARTOCON Slice Cassette,PESU,Sartorius社,MWCO 10K)を1Lの1N
NaOHと5Lの滅菌水を用いて洗浄し、その後疎水性クロマトグラフィー溶出液を希釈バッファ(10mMリン酸ナトリウム(pH8.0))で3倍に希釈して濃縮及び定溶濾過した。最終の定溶濾過希釈倍数は1000倍となり、濃縮されたヒト卵胞刺激ホルモンの最終濃度は約1mg/mlとなり、限外濾過膜の分離能(MWCO)は10Kのサイズが用いられた。
ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー段階
10mMリン酸ナトリウム(pH8.0)溶液で定溶濾過されて1mg/mlの濃度まで濃縮された試料をセラミックヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーに負荷した。本発明においては、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーとしてマクロプレップセラミックヒドロキシアパタイトタイプ1(Ceramic hydroxyapatite Type 1 80μm,Bio−Rad)レジンが充填されたカラムを用い、濃縮された試料は溶媒A(10mMリン酸ナトリウム(pH8.0))で平衡化された状態のカラムに負荷された。その後、カラムに吸着せずに溶出するフロースルー分画にヒト卵胞刺激ホルモンが含まれる溶出液を回収し、溶媒B(500mMリン酸ナトリウム(pH8.0))でカラムに吸着したヒト卵胞刺激ホルモン以外のタンパク質を溶出、除去した。(図3)
限外濾過及びエタノール処理段階
限外濾過膜(Pellicon2 PLCCC,Millipore社,MWCO 5K)を0.5Lの0.1N NaOHと2Lの滅菌水を用いて洗浄し、その後ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーから得られたヒト卵胞刺激ホルモンを2mg/mlの濃度まで濃縮した。濃縮したヒト卵胞刺激ホルモンは、濃縮した試料と同じ体積の100%エタノール溶液と混ぜて常温で恒温処理した。恒温処理において、卵胞刺激ホルモンの濃度は1mg/ml、エタノールの濃度は50%となるようにし、常温で3時間ゆっくり攪拌しながら恒温処理した。
陰イオン交換クロマトグラフィー段階
エタノール処理段階を経たヒト卵胞刺激ホルモンは、サイズ排除クロマトグラフィーにより10mMトリス(pH7.5)バッファでバッファ交換し、溶媒A(10mMトリス(pH7.5))で平衡化された陰イオン交換クロマトグラフィーに負荷された。陰イオン交換クロマトグラフィーとしてはソース15Q(Source 15Q,GE healthcare)レジンが充填されたカラムが用いられ、負荷された試料は溶媒Aと溶媒B(10mMトリス(pH7.5)+1M塩化ナトリウム)を用いて溶媒Bの濃度が40%となるように10カラム容量で線形濃度勾配によりタンパク質を溶出した。(図4)
精製されたヒト卵胞刺激ホルモンの分析
4段階のカラムクロマトグラフィーを経て精製されたヒト卵胞刺激ホルモンは、EPに記載された卵胞刺激ホルモンの試験法に従って確認及び純度確認試験を行った。ヒト卵胞刺激ホルモンの純度はサイズ排除クロマトグラフィー(SEC,size exclusion chromatography)、ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)により分析し、逆相クロマトグラフィー、免疫ブロッティング、質量分析試験などにより卵胞刺激ホルモンの物質確認試験を行い、等電点電気泳動(IEF,Isoelectricfocusing)によりグリコシル化の程度を測定した。宿主由来DNA及びタンパク質定量を行った。[図5(a)〜(c)]
ヒト卵胞刺激ホルモンのペグ化(Pegylation)と精製
3.4K PropionALD(2)PEG(プロピオンアルデヒド基を2つ有するPEG,IDB Inc.,韓国)を、実施例7で得て実施例8で確認されたヒト卵胞刺激ホルモンのベータ・チェーンに80%以上ペグ化するために、ヒト卵胞刺激ホルモンとPEGのモル比を1:15、タンパク質の濃度を1.5mg/mlとし、4℃で6時30分間反応させた。ここで、反応はpH6.0、100mMの濃度のPotassium phosphate緩衝液内で行われ、還元剤である20mM SCB(NaCNBH3)を添加して反応させた。反応液からSOURCE PHE(RESOURCE PHE 1ml, アマシャムバイオサイエンス)によりモノペグ化された(Monopegylated)タンパク質を精製した。SOURCE PHE(RESOURCE PHE 1ml, アマシャムバイオサイエンス)に20mM Tris(pH7.5)0.7M硫酸アンモニウムを用いて試料を結合させ、徐々に硫酸アンモニウムの濃度を低くし、有機溶媒を添加して試料を溶出させた。HICカラムに結合力の弱いヒト卵胞刺激ホルモンが先に溶出し、結合力の強いヒト卵胞刺激ホルモン−3.4K PEG試料が後で溶出した。溶出したピークのモノペグ化はSDS−PAGE gelを用いて確認した。ヒト卵胞刺激ホルモンのベータ・チェーンに80%以上ペグ化された結果を確認するために、逆相カラムを用いて分析した結果を図13(a)および(b)に示す。
流速:1.0ml/分
勾配:B 100→0% 100分 B(A: 20mMトリスpH8.0+0.7M硫酸アンモニウム, B:
20mMトリスpH8.0+20% isopropanol)
ヒト卵胞刺激ホルモン−3.4K PEG−免疫グロブリンFc結合体(HM12160A)の製造
実施例9の方法を用いて3.4K PropionALD(2)PEGを濾胞刺激ホルモンと反応させ、モノペグ化濾胞刺激ホルモンのみ精製して免疫グロブリンFc(ハンミ,韓国)とカップリングさせた。濾胞刺激ホルモン−3.4K PEGと免疫グロブリンFcのモル比を1:8.5、全タンパク質濃度を40mg/mlとし、4℃で16時間反応させた。反応液は100mM K−P pH6.0であり、還元剤である20mM SCBを添加した。
流速:3.0ml/分
勾配:A 0→100% 0分 B→100% 0分 C(A:20mMトリスpH7.5,B:50mMグリシン−水酸化ナトリウムpH9.0+0.2M塩化カリウム,C:50mMグリシン−水酸化ナトリウムpH9.0+2.5M塩化カリウム)
Column:SOURCE ISO(RESOURCE ISO 1ml,アマシャムバイオサイエンス)
流速:1.0ml/分
勾配:B 100→0% 100分 B(A:20mMトリスpH7.5,B:A+1.3M硫酸アンモニウム)
ヒト卵胞刺激ホルモンと免疫グロブリンFcのペグ化(Pegylation)と精製
5K PropionALD(3)PEG(プロピオンアルデヒド基を3つ有するPEG,NOF.,日本)を免疫グロブリンFc(ハンミ,韓国)の2つのN末端にペグ化させるために、タンパク質とPEGのモル比を1:2、タンパク質の濃度を6mg/mlとし、4℃で4時間30分反応させた。
流速:40.0ml/分
勾配:A 0→4% 1分 B→24% 80分 B(A:20mMトリスpH7.5,B:A+1M NaCl)
ヒト卵胞刺激ホルモン−5K PEG−免疫グロブリンFc結合体(HM12160B)の製造
実施例11の方法を用いて5K PropionALD(3)PEGを免疫グロブリンFcの2つのN−termと反応させ、モノペグ化免疫グロブリンFcのみ精製し、実施例7で得て実施例8で確認されたヒト卵胞刺激ホルモンとカップリングさせた。ヒト卵胞刺激ホルモンと免疫グロブリンFc−5K PEGのモル比を1:4.5、全タンパク質濃度を40mg/mlとし、4℃で16時間反応させた。反応液は100mM K−P pH6.0であり、還元剤である20mM SCBを添加した。
流速:5.0ml/分
勾配:A 0→100% 0分 B→100% 0分 C(A:20mMトリスpH7.5,B:50mMグリシン−水酸化ナトリウムpH9.0+0.2M塩化カリウム,C:50mMグリシン−水酸化ナトリウムpH9.0+2.5M塩化カリウム)
Column:SOURCE PHE(XK 19ml,アマシャムバイオサイエンス)
流速:2.0ml/分
勾配:B 100→0% 150分 B(A:20mMトリスpH7.5,B:A+1M硫酸アンモニウム)
持続型及び天然型ヒト卵胞刺激ホルモンのインビボ効力試験の比較
ヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤のインビボ効力を測定するために、未成熟雌ラットを用いて卵巣重量の増加を確認した。21日齢の未成熟雌ラットに3日間持続性製剤を0.5又は1.5mcg/head(FSH濃度基準)で単回投与し、天然型ヒト卵胞刺激ホルモンを0.5mcg/headの用量で毎日、又は1.5mcg/headの用量で単回投与した。3日間の試験期間中、ヒト卵胞刺激ホルモン製剤の投与と同時に、ヒト性腺刺激ホルモン(human chorionic gonadotropin)を13.3IU/headの用量で毎日並行投与した。ここで、用いられたヒト卵胞刺激ホルモンは、両末端を有する非ペプチド性重合体で連結された持続性製剤であった。最初に試験物質を投与し、72時間経過後に試験動物を安楽死させ、卵巣を摘出して重量を測定した。単回投与されたヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤は同量投与された天然型ヒト卵胞刺激ホルモンに比べて卵巣重量が26%増加し、1/3の用量で同等の卵巣重量の増加効果を示した[図9(a)および(b)]。
持続型ヒト卵胞刺激ホルモンとCTP−フュージョンヒト卵胞刺激ホルモンのインビボ効力試験の比較
ヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤のインビボ効力について、Organon社で開発中のCTP−フュージョンヒト卵胞刺激ホルモン持続型製剤との比較試験を行うために、Organon社で行った次の効能試験法に従い、ヒト卵胞刺激ホルモンのインビボ効力試験を行った。21日齢の未成熟雌ラットに3日間、持続性製剤を1.4又は2.8mcg/head(ヒト卵胞刺激ホルモン濃度基準)で単回投与し、天然型ヒト卵胞刺激ホルモンを2.8mcg/headの用量で単回投与した。ここで、用いられたヒト卵胞刺激ホルモンは、両末端を有する非ペプチド性重合体で連結された持続性製剤であった。ヒト性腺刺激ホルモンの併用投与は行わなかった。最初に試験物質を投与し、72時間経過後に試験動物を安楽死させ、卵巣を摘出して重量を測定した。持続性製剤投与群は、ヒト卵胞刺激ホルモン投与群に比べて1/2用量投与群では38%、同量投与群では68%の卵巣重量の増加が確認された。本試験と同じ試験法を用いたCTP−フュージョンヒト卵胞刺激ホルモンのヒト卵胞刺激ホルモンの効力試験において、CTP−フュージョンヒト卵胞刺激ホルモン投与群は天然型ヒト卵胞刺激ホルモン投与群に比べて、同量投与では29%の卵巣重量の増加を示す結果から(表1)、本発明のヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤のインビボ効力がより優れるものと予測される(図10)。
両反応基末端を有する重合体と三反応基末端を有する重合体を用いて作成されたヒト卵胞刺激ホルモンのインビボ効力試験の比較
末端が2つ又は3つである異なる非ペプチド性重合体を用いて製造された各ヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤のインビボ効力を比較するために、未成熟雌ラットを用いて卵巣重量の増加を確認した。21日齢の未成熟雌ラットに3日間、両末端を有する重合体で製造された、又は三末端を有する非ペプチド性重合体を用いて製造されたヒト卵胞刺激ホルモンを0.3、0.075又は0.018mcg/head(ヒト卵胞刺激ホルモン濃度基準)で単回投与した。3日間の試験期間中、ヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤の投与と同時に、ヒト性腺刺激ホルモンを13.3IU/headの用量で毎日並行投与した。最初に試験物質を投与し、72時間経過後に試験動物を安楽死させ、卵巣を摘出して重量を測定した。単回投与された2種類の持続性製剤はどちらも濃度依存的な卵巣重量の増加効果を示し、投与物質間、投与濃度群間の卵巣重量の増加に差は認められなかった。上記結果からヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤の製造における両末端又は三末端を有する非ペプチド性重合体の差異に伴う効力差はないことが確認された(図11)。
持続型ヒト卵胞刺激ホルモン製剤のインビボ薬物動態確認試験
ヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤の生体内持続性を確認するために、未成熟雌ラットを用いて薬物動態を確認した。21日齢の未成熟雌ラットに天然型又は持続型ヒト卵胞刺激ホルモンを80g/kg(ヒト卵胞刺激ホルモン基準)を単回皮下投与し、その後酵素免疫測定キットを用いて時間による血中濃度の変化を測定し、測定された濃度値からWinnolin 5.2ソフトウェアを用いて薬物動態パラメータを算出した(表2)。ここで、用いられたヒト卵胞刺激ホルモンは、三末端を有する非ペプチド性重合体で連結された持続性製剤であった。ヒト卵胞刺激ホルモンの半減期は85.6時間であり、天然型ヒト卵胞刺激ホルモンに比べて約10倍長い持続性を示すことが確認された(図12)。
卵胞刺激ホルモン−3.4K PEG−免疫グロブリンFc結合体の結合部位の確認
卵胞刺激ホルモンと3.4K PEG−免疫グロブリンFcの結合部位を確認するために、HPLC逆相クロマトグラフィーを用いた。濃度1mg/mlの卵胞刺激ホルモン20μgを低いpHで逆相クロマトグラフィーにかけ、その結果アルファサブユニットとベータサブユニットが分離したことを確認した。同一条件で卵胞刺激ホルモン−3.4K PEG−免疫グロブリンFc結合体を逆相クロマトグラフィーにかけた結果、3.4K PEG−免疫グロブリンFcが結合していないアルファサブユニット、ベータサブユニットと3.4K PEG−免疫グロブリンFcが結合したサブユニットが分離した。その結果、卵胞刺激ホルモン−3.4K PEG−免疫グロブリンFc結合体の場合、濾胞刺激ホルモンに比べてベータサブユニットのピークが著しく減少したことが確認された(図14)。215nmの波長のインテグレーションを基準にベータサブユニットの80%、アルファサブユニットの20%が3.4K PEG−免疫グロブリンFcに結合したことが確認された。
Claims (12)
- ヒト卵胞刺激ホルモン及び免疫グロブリンFc領域が、末端反応基として2つのプロピオンアルデヒド基を有するポリエチレングリコールを介して連結されたヒト卵胞刺激ホルモン結合体を含む、生体内持続性及び安定性が増加したヒト卵胞刺激ホルモンの持続性製剤であって、
前記ポリエチレングリコールの前記プロピオンアルデヒド基のうちの1つが、前記ヒト卵胞刺激ホルモンのベータサブユニットのN末端と結合し、
前記ポリエチレングリコールの分子量が、3.4kDaであり、
反応基末端が2つであるポリエチレングリコールの両末端が、それぞれ免疫グロブリンFc領域及び卵胞刺激ホルモンのアミノ基に結合されたものである、
ヒト卵胞刺激ホルモンの持続性製剤。 - 免疫グロブリンFc領域が非グリコシル化されたことを特徴とする請求項1に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域が、CH1、CH2、CH3及びCH4ドメインからなる群から選択される1つ〜4つのドメインからなるものである請求項1に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域がヒンジ領域をさらに含むものである請求項3に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域が、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来するFc領域である請求項1に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域の各ドメインが、IgG、IgA、IgD、IgE及びIgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する異なる起源を有するドメインのハイブリッドである請求項5に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域が、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である請求項6に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域がIgG4 Fc領域である請求項5に記載の持続性製剤。
- 免疫グロブリンFc領域がヒト非グリコシル化IgG4 Fc領域である請求項6に記載の持続性製剤。
- 不妊治療用補助生殖技術である体外受精(IVF−ET)、配偶子卵管内移植(GIFT)、接合子卵管内移植(ZIFT)、卵細胞質内***注入法(ICSI)又は試験管ベビー技術に用いるためのものである請求項1に記載の持続性製剤。
- 低性腺刺激ホルモン性性腺機能低下症又は多嚢胞性卵巣症候群(Polycystic ovary syndrome)の治療用である請求項1に記載の持続性製剤。
- (1)両末端に末端反応基として2つのプロピオンアルデヒド基を有するポリエチレングリコールをヒト卵胞刺激ホルモンのアミノ基に共有結合させる段階と、
(2)前記(1)の反応混合物からポリエチレングリコールのプロピオンアルデヒド基のうちの1つが共有結合されたヒト卵胞刺激ホルモンを含む連結体を分離する段階と、
(3)分離した連結体のポリエチレングリコールの他方の末端に免疫グロブリンFc領域を共有結合により連結し、ポリエチレングリコールの両末端がそれぞれ免疫グロブリンFc領域及び卵胞刺激ホルモンに結合されたペプチド結合体を生成する段階とを含み、
前記ポリエチレングリコールのプロピオンアルデヒド基のうちの1つが、前記ヒト卵胞刺激ホルモンのベータサブユニットのN末端と結合し、
前記ポリエチレングリコールの分子量が、3.4kDaであり、
反応基末端が2つであるポリエチレングリコールの両末端が、それぞれ免疫グロブリンFc領域及び卵胞刺激ホルモンのアミノ基に結合されたものである、
請求項1のヒト卵胞刺激ホルモン持続性製剤の製造方法。
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